27.9.2016

1

Sypké látky

Inženýrství farmaceutických výrob

Úvod

• Vlastnosti tuhých látek

• Úprava

• Třídění

• Skladování

• Doprava

Sypké hmoty

partikulární látky (částicové systémy)

vlastnostmi a fyzikálními projevy se liší od známých forem hmot (nové skupenství?)

lože sypké hmoty se může chovat jako kapalina nebo pevná látka

důsledkem dopravy, skladování, atd. změny některých vlastností sypkých hmot…

Neobvyklé chování sypkých hmot

• Přesýpací hodiny

» G ... hmotový tok otvorem

» D0 ... průměr otvoru

» h ... výška sloupce látky

» Naplněné kapalinou» průtok je závislý na výšce sloupce

kapaliny

» b = 0,5

» Naplněné pískem (sypkou hmotou)» rychlost sypání je přibližně konstantní,

závislá na průměru otvoru

» b = 0 – 0,05

?

Sypké hmoty (prášky)

• Sypká hmota (složená z pevných částic)= zvláštní stav hmoty

• Lože sypké hmoty• v různých aspektech se chová podobně jako kapaliny nebo

pevné látky

• lože sypké hmoty odolá určitému smykovému napětí (v závislosti na těsnosti uspořádání)

• zanedbatelná pevnost lože v tahu

• řada charakteristik nemá stavové chování (závisí na procesu)

Partikulární látky ve farmacii

stojí u zrodu většiny pevných lékových forem

prášky

zrněné prášky (granuláty)

tablety

tobolky a mikroformy

27.9.2016

2

Požadavky na farmaceutické sypké hmoty

Musí dobře téci (sypat se)aby mohlo zařízení pracovat s vysokým výkonem a

spolehlivostí

aby bylo přesné objemové odměřování

Musí být homogenníaby byla léková dávka konstantní

Musí mít dostatečný povrchaby se léčivá látka dobře rozpouštěla

Charakteristiky sypké hmoty

• Specifická (měrná) hustota ρs• Hmotnost neporézní částice vztažená na její objem

• průměr hustot porézní částice a tekutiny v pórech

• Sypná hustota (bulk density) ρB• Hmotnost daného objemu volně sypaného prášku

• Setřesná hustota (tapped density) ρT• Určí se z objemu jednotkového množství látky po určitém počtu

vibrací nebo době působení otřesů na zkoumaný materiál

• Hustota vrstvy včetně volného prostoru po sklepání

Charakteristiky sypké hmoty

Součinitel zaplnění

objem pevných částic / objem lože

Mezerovitost = 1 -

podíl volného prostoru v loži

Hausnerův poměr

podíl setřesné a sypné hustoty

charakterizuje stlačitelnost prášku

špatná tokovost pro H > 1,25

Distribuce velikosti částic

statistická veličina

Metody charakterizace DVČ

Metody charakterizace DVČ

• Sítová analýza• měření frakcí částic prošlých do různých vrstev sloupce sít s

klesajícím rozměrem ok

• Omezení sítové analýzy• částice do 150 μm (pro menší velikosti „mokrá sítová analýza“)

Metody charakterizace DVČ

• Reprezentace výsledků charakterizace

• Histogram

• Kumulativní distribuce

• Výsledky různých metod se liší• vliv tvaru a fyzikálních vlastností částic

• metody měřící počet vs. objem (hmotnost)

27.9.2016

3

Vlastnosti sypkých hmot

• Charakterizace tvaru částic

• Angularita – členitost• Charakteristický rozměr nepravidelných částic

• Sféricita – • poměr povrchu kuličky o stejném objemu jako

částice k povrchu částice

angularita

sféricita

Hodnocení velikosti částic

• Povrchový průměr dS

• průměr koule, která má

stejný povrch jako částice

• Prosevný průměr dA

• minimální šířka otvoru

čtvercové tkaniny, kterou

je možné částici prosítovat

• Martinův průměr

• délka čáry, která půlí plochu průmětu disperzní částice

• Feretův průměr

• vzdálenost bodů, v nichž se dvě paralelní tečny dotýkají obvodu průmětu částice

Tokové vlastnosti látek

• Dobře tekoucí látky• větší velikost částic (s omezením)

• hladké částice

• kulovité, pravidelné částice

• Špatně tekoucí látky• velmi jemné

• výrazná textura povrchu

• jehličkovitý, destičkovitý tvar

Měření tokových vlastností prášků

• Sypný úhel (úhel přirozené sklonitelnosti)

• velký úhel = špatná tokovost

• Měření času sypání látky standardní nálevkou (lékopisná metoda)

Vlastnosti sypkých hmot – Sypné úhly• Statické

násypná skluzová metoda

výtoková sedimentační metoda

Vlastnosti sypkých hmot – Sypné úhly

• Dynamickérotační vibrační ventilační metoda

27.9.2016

4

Fyzikální vlastnosti – Doprava

Smykové třeníCharakterizuje odpor ke „klouzání” materiálu po

nějakém těleseZávisí především na kvalitě styčných ploch

(hladkosti, drsnosti,…)

Statické třeníSíla, která působí odpor proti uvedení tělesa do

pohybu

Valivé třeníUplatňuje se při kutálení tělesa po podložceZávisí na tvaru částice a povaze styčných ploch

Skladování sypkých látek

• V kontejnerech• menší objemy

• zpracování a logistika na úrovni malých šarží

• dlouhodobější skladování

• V zásobnících (silech)• velké objemy (např. sušené byliny)

• vstup do kontinuálních procesů

• rozhraní mezi kontinuální a vsádkovou částí procesu

• např. zásobník u tabletovačky

Skladování

• Plnění sypkých látek do zásobníku• Dochází k segregaci komponent

• Jemné podíly uprostřed a hrubé u stěn

• Vypouštění sypkých látek ze zásobníku• Koncentrace jemných podílů různá v různých fázích výtoku

(závisí na charakteru toku)

• Velký význam ve farmaceutickém, potravinářském a chemickém průmyslu

Skladování

• Objemový tok

• Jádrový tok

Schematické znázornění mechanismu toku sypké látky při vyprazdňování zásobníku

Objemový tok – stěnová oblast Jádrový tok – osová oblast

Posloupnost vyprazdňování zásobníku s kombinovaným tokovým mechanismem

Isochronní plochy v zásobníku sypkého materiálu při jeho vypouštění

hf ...výška výtokové oblasti u stěny [m]t …čas, za který se jednotlivé objemy

zásobníku vyprázdní [hod]

Všechny částice ležící na křivce t = 1; t = 2; atd. se sejdou ve výpustním otvoru ve stejnou dobu

Mechanismy tokuZ tvaru izochron je zřejmý výskyt dvou

charakteristických tvarů:

• Objemový výtok materiáluIzochrony pro čas t = 1 až t = 20 mají tvar přibližně

eliptický

• Jádrový tok materiáluIzochromy pro čas t > 20 se v horní části rozevírají

• Postupným vyprazdňováním se hladina materiálu v zásobníku přibližuje sledované vrstvě. Jakmile hladina předběhne sledovanou vrstvu, pak vnější část sledované vrstvy sklouzne po povrchu výtokového kužele do tekoucího jádra

• První 4 vrstvy (viz předchozí obrázek) vytékají objemovým mechanismem toku a poslední dvě vrstvy mechanismem sklouzávání po povrchu nehybné části materiálu

27.9.2016

5

Poruchy toku sypkých látek

• Zablokování výsypného otvoru

• Snížení využitelného prostoru zásobníku

• FIFO -> LIFO režim vyprazdňování• možnost degradace, expirace skladovaného materiálu

• Nekontrolovaný tok (flooding)

• Segregace • různě velikých částic

• složek směsí

Příklady poruchy toku sypkých látek

• Tvorba můstků (bridging, arching)

zaklíněnýmůstek

kohezivnímůstek

stagnantní

Tvorba děr (ratholing)

Volba režimu toku při návrhu

Nálevkový tok = ekonomické řešenímalé zkosení ve spodní části = prostorová úspornost

pohyblivé částice mimo kontakt se stěnou = nízká abraze

!!! nepůsobí problémy pouze pokud hmota obsahujehrubé částice

nelepivé částice

nedochází k segregaci

materiál se nekazí, nedegraduje, nemění vlastnosti

Ve většině farmaceutických aplikací je třeba zajistit objemový tok

Zajištění objemového toku

• Překonání tření na výsypce

• Dostatečná velikost výsypného otvoru• zamezení tvorby můstků

• překonání kohezní síly vrstvy

• Modifikace výsypky

• Modifikace tokových vlastností aditivy• stearan hořečnatý

• koloidní oxid křemičitý – „Aerosil“

Modifikace výsypky

• Pro dosažení objemového toku

obrácená kuželovávestavba

uspořádání kuželv kuželu

více výsypek

Skladování - Kontrola teploty ve farmaceutických prostorech

• Teplota ovlivňuje koncentraci API, stabilitu, oxidaci, hydrolýzu, polymorfismus, fyzikální vlastnosti léčiv, absorpci vlhkosti…

závislost koncentrace API (%) na čase (roky) při různých teplotách skladování

závislost rozkladu API v tabletách včase při různých skladovacíchpodmínkách

27.9.2016

6

Skladování - Kontrola teploty ve farmaceutických prostorech

Prostorové snímačeměření teploty a vlhkosti

záznam každých 30 minumístěné na stěně skladu

Nevýhodybodové měření teploty

rozmístění jen na základě expertního odhadu

ověření rozmístění jen na základě času

potřeba velkého počtu termočlánků

vysoký objem a tok číselných dat

Skladování - Kontrola teploty ve farmaceutických prostorech

• Aplikace termovizního měření

Skladování - Kontrola teploty ve farmaceutických prostorech

• Aplikace termovizního měření

Doprava

Dávkování sypkých látek ze zásobníkůDávkovací zařízení napojeno na výtokový otvor

zásobníku

Různá konstrukce Kryté / otevřené

Ploché / konvexní / se zarážkami

Dopravníky s vodorovnou dopravní plochouŠnekové

Pásové

Vibrační

PodavačeTalířové

turniketové

Šnekový dopravník

• Na krátké vzdálenosti (pevnost hřídele v kroucení)

• Současné promíchávání, kypření

• Vhodné i pro zrnitý a kašovitý materiál a těstovité hmoty

Podavače

Talířový podavač

Pásový podavač

limitujícím faktorem je maximální sklon, který závisí na materiálu (smykové tření)

27.9.2016

7

Vibrační podavač

Spojení dopravy s tříděním

Ne pro prašné, mokré a lepkavé látky

Může docházet k segregaci prášků

Doprava

• Dopravníky se svislou dopravní drahou• kapsové, korečkové, košíkové dopravníky, elevátory

• Gravitační• skluznice, tobogany, válečkové dráhy

• Pneumatické dopravníky

Hydraulická doprava

Pro suspenze, samovznětlivé látky

Odstranění prašnosti

Problémem je eroze zařízení

Splavování spádem 3 – 6 %

dopravní výkon [kg/h]

Gs = S · u · s· x

S....průřez potrubí

u....rychlost proudění materiálu

s...specifická hmotnost materiálu

x....Procento rozptýlení (objemový vzorek)

Pneumatická doprava

Dispergace do proudu plynu

Na velké výkony

Podtlaková (vakuová)

Přetlaková

Výhody

Pružnost dopravy, jednoduchá instalace

Možnost změny směru

Bezprašný provoz, větrání materiálu při dopravě

Jednoduchá obsluha a údržba

Pravidelný tichý chod a nízké investice

Nevýhody

Eroze

Musíme vložit více energie než do mechanické

Nevhodné materiály

Hydroskopické, lepivé, kašovité, podléhající segregaci

Nebezpečí statické elektřiny

Doprava - bezpečnost

• Statická elektřina• Představuje problém při manipulaci se sypkými látkami

• Vznik elektrického náboje na částicích materiálu podporuje jeho nízká elektrická vodivost a nevodivé prostředí, ve kterém se pohybuje

• Nezbytné uzemnění dopravních cest a zařízení

Fyzikální vlastnosti – úprava velikosti

• Tvrdost• Odolnost k průniku jiné látky do struktury materiálů

• Křehkost• Snadnost rozdrobení materiálu aniž by se předtím

významně deformoval

• Houževnatost• schopnost materiálů odolávat bez porušení

deformační práci

27.9.2016

8

Úprava velikosti částic

• Účinek léku závisí na velikosti částic účinné látky, ze které je složen

• Velikost částic se projevuje v jakosti konečného výrobku proto je distribuce velikosti části důležitým parametr pro hodnocení kvality účinné látky

• Před aplikací tuhých látek do lékových forem je nutné upravit a zkontrolovat průměr částic tuhé fáze

Rozdrobňování – zmenšování velikosti částic

Zahrnuje drcení a mletí, vzrůstá účinný povrch,

aplikace suchou i mokrou cestou

Volba metody rozmělňování podle materiálu

Namáhání

Napětí

mate

riálu

Elastickádeformace

Plastickádeformace

lom

1) Tažné materiály

výrazná plastická deformace

snižování vel. částic

řezání

strouhání

2) Křehké materiály

snižování vel. částic

drtiče

mlýny

Mechanismy rozdrobňování

• Třením, roztíráním (síly působí soustavně a současně shora a z boku)

• Rozmačkáváním, tlakem (síla působí z jedné strany trvale)

• Nárazem,úderem (síla působí z jedné strany krátce ale opakovaně)

• Štípáním, řezáním, sekáním, střihem (síla působí na ostré pracovní plochy)

Spotřeba energie

• Fragmentace• přibližně úměrná vznikajícímu povrchu

• Ztráty• elastická deformace částic

• kompaktace částic

• tření

• plastická deformace částic

Energetické nároky rozdrobňování

Závislost práce nutné k dispergaci materiálu na původní

velikosti částic (dE/dX) = -kX-n

E ... Energie X ... velikost částic n ... řád procesu

v případě hodnoty n=1 je vynaložená práce funkcí dispergačního

poměru X2/X1. (Kick) E = Kk ln (X2/X1)KK ... Kickova konstanta

fc ... pevnost materiálu v tlaku [N.m-2]

popis drcení (X > 50 mm)

v případě hodnoty n=2 (Rittinger) E = Kr fc (1/X2 – 1/X1)KR ... Rittingerova konstanta

popis jemného mletí (X < 0,05 mm)

Úprava

• Drcení• Rozdrobňování tvrdého a křehkého materiálu (nad 20 mm)

• Malé množství se obvykle drtí v třecí misce nebo hmoždíři

• Pro hrubé drcení se využívá čelisťový drtič

27.9.2016

9

Kuželový drtič

Typy zařízení

Válcový mlýnRozmačkává materiál stálým tlakem

DvouválcovýPoužívá se k drcení sypkých hmot

TrojválcovýPoužívají se k rozdrobňování materiálu

ulpívajícího na válcích (mastě a čípkoviny)

Maximální výkonnost válcových mlýnůV = bcω (b- výška pláště válce, c- šířka mezery mezi válci, ω- obvodová

rychlost)

Typy zařízení

Typy zařízení

• Kladivový mlýn• Nárazový odstředivý mlýn

• Materiál se rozdrobňuje nárazy a štípáním o kladiva otáčející se velkou rychlostí

• Materiál nesmí být vlhký (max. 15% vlhkosti)

Typy zařízení

• Nárazový kolíkový mlýn• Rozmělňuje materiál mezi

kolíky upevněných na rychle

se otáčejících kotoučích

• 2 typy:• Oba kotouče se otáčejí

• Jeden kotouč se otáčí

a jeden je pevný

Fluidní mlýn (mikronizér)

• Srážky částic uvedených do vysoké rychlosti• Hnací silou – tlakový vzduch

(jednotky až desítky bar)

• Vel. částic <30 m

Kulový mlýn• Používá se k jemnému mletí

• Materiál se rozdrobňuje pohybem a dopadem koulí, které se rozpohybují otáčením mlýna

• Diskontinuální i kontinuální provoz

• Materiál koulí – ocel, kámen

• Řeší se kritická obvodová rychlost μ (ot/min)

27.9.2016

10

Kulový mlýn

Optimální pokud má koule co nejdelší dopadovou dráhu

Stupeň naplnění mlýnu bývá cca 0,4 objemu

Opotřebení: mlýn 100-500 g/t ; koule 50-100 g/t

Výhody: přesně dané použití

značný výkon

konstantní jakost mletí

Nevýhody: velký objem

hlučné zařízení

V laboratorním měřítku se

používají tzv. planetové kulové mlýny.

Zvláštní požadavky na aparáty

Podle vlastností zpracovávané látkyvelmi tvrdá

nízkorychlostní, nízkokontaktní aparáty

plastická, vláknitáneúčinkuje náraz, tlak

vlhká, kohezníšpatné tokové vlastnosti

teplotní citlivostnevhodné tření, vhodné zpracování za vlhka

lepkavákvůli údržbě je lepší jednoduché zařízení

kluzkádrcení bude neúčinné kvůli nízkému tření

výbušnánutná inertní atmosféra

zdraví škodlivádobré ohraničení procesu, bezprašnost

Třídění

• Vibrační třídiče

• Pneumatické• S využitím fluidace se sérií cyklonových komor

Prosévání – aparáty

• Nehybná síta• materiál se prosévá pohybem kartáčů

• Pohyblivá síta • třasadla, vibrační síta

Cyklónový separátor

• Tangenciální proud vzduchu unáší částice

• Malé částice tvoří fluidní vrstvu

• Velké částice propadnou na dno