P. Zimmermann, R. R. Schmidt

Synthese von Sphingosinen, 4

Synthese von erythro-Sphingosinen uber die Azidoderivate Peter Zimmermann und Richard R. Schmidt *

Fakultat fur Chemie der Universitat Konstanz, Postfach 5560. D-7750 Konstanz

Eingegangen am 4. Februar 1988

Aus D-Galactose und ~-Xylose wurden in zwci Stufen die 24-0- geschiitztcn D-Threosen 3a bzw. 3b erhalten, die durch Wittig- Reaktion in Anwesenheit von uberschussigem Lithiurnbromid die rroris-Entriole 4aA. 4aB und 4bA liefern. Triflat-Aktivierung der frcicn 7-Hydroxygruppe. Azideinfuhrung und Abspaltung der 0- Schutzgruppe fihrte zu den Azidosphingosinen 6A,B dic durch Azidreduktion in die D-rryrhr~sphingosine 7 A, B iibergefiihrt wurden. Fur die Glycosphingolipidsynthese durch Azidosphin- gosin-Glycosylierung wurden BUS Verbindung 6 A durch 1-0-Tri- tylierung. 3-O-Schu~~ruppencinfuhrung uod anschlieknde 1-U- Detritylierung die 3-U-geschutacn Azidosphingosine I I u- 1 I y hergestcll t .

Glycosphingolipide werden in der Natur in grol3er Zahl und in grorjer struktureller Vielfalt angetroffen; dadurch ist die Isolierung von strukturell im Oligosaccharid- und im Ceramidteil einheitlichen Substanzen fur biologische und pharmakologische Untersuchungen schwierig. Deshalb sind effiziente Synthesemethoden fur diese Verbindungen drin- gend erf~rderlich~-~). Wir haben uns dieser Aufgabe zuge-

Die erforderlichen D-erytkro-Sphingosine wurden teils durch vielstufige Synthesemethoden erhalten1'%'2). Wir haben uber eine erythro-spezifische Aldolreaktion von N,O-persi- lyliertem Glycin und a$-ungesattigten Aldehyden eine Zweistufensynthese fur racemisches Sphingosin entwickelt 'I. Dieser effiziente Weg liefert die Ceramide in drei Stufen; aurjerdem kann die erforderliche Racemattrennung mit der 3-0-Schutzgruppeneinfuhrung kombiniert werden2,6). Mit Hilfe der Trichloracetimidatmethode gelang die 1-0-Gly- cosylierung erfolgreicher als b i ~ h e r ~ , ~ , ' ~ ) ; dennoch waren die Ausbeuten bei der Ceramid-0-Glycosylierung bislang ins- gesamt noch nicht befriedigend. Grund dafur scheint die Komplexierung des Katalysators am Ceramidmolekul zu sein, was zu unvollstandiger 1 -0-Glycosylierung fuhrt 2,8,9).

Wir haben deshalb eine neue und wesentlich erfolgreichere Methode zur Glycosphingolipidsynthese entwickelt, bei der die 0-Glycosylierung auf der Sphingosinstufe statt- findet2,*-10). Als N-geschutzte Sphingosine haben sich dabei Azidosphingosine bewahrt, die als Zwischenstufen einer neuen und effizienten Sphingosinsynthese erhaltlich sind2'7,10,14), uber die hier im Detail berichtet werden soll.

Fiihrt man bei der retrosynthetischen Analyse des Sphin- gosins zuerst einen invertiven NH,/OH-Austausch und dann eine Spaltung der CC-Doppelbindung durch, so zeigt

wandt 1.2.5- 10)

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Syntbesii of Sphingosines, 4 'I. - Synthesis of eryrhro-Sphingosines via Their Azido Derivatives

The 2,4-U-protccted D-thrcoses 3 a and 3b were obtained from D-galaCtOSe and u-xylose, respectively. in two-step procedures. Wittig reaction in the presence of an excess or lithium bromidc aflorded the from-enetriols 4aA, 4n6, and 4bA. Triflatc activation of the unprotected 2-hydroxy group, azidc group introduction. and cleavage of the U-protective groups yielded the azidosphin- gosines 6A, B which provide after azide group reduction tllr o-erythro-sphingosines 7A,B. For the glycosphingolipid synthcsiz through azidosphingosine glycosylation, compound 6 A was trims- formed by 1-0 tritylation, 3 - 0 protection, and suhsequcnt 1 - 0 dctritylation into the 3-U-protected azidosphinposines I 1 u - I I y.

sich, dal3 eine 2,4-O-geschiitzte D-Threose und ein einfaches Wittig-Reagenz fur eine effiziente D-erytkro-spezifische Syn- these der 4,5-ungesattigten trans-2-Amino-1,3-diole erfor- derlich sind (Schema 1). Als 2,4-O-geschiitzte D-Threose kommt die 2,4-O-Benzyliden-~-threose (3a) oder die 2,4-0- Isopropyliden-D-threose (3 b) in Frage, die bequem in einer Zweistufensynthese aus D-Galactose uber die entsprechende 4,6-O-Benzylidenverbindung 1 bzw. aus D-Xylose uber die 3,5-O-Isopropylidenverbindung 2 und nachfolgend jeweils durch Natriummetaperiodat-Spaltung zuganglich sind (Schema 1, Weg A und Weg B)7,14315). Aus D-Arabinose konnte eine dreistufige Synthese fur die Verbindung 3a ent- wickelt werden (Weg C) 16). Offensichtlich erfordert jedoch die auf der D-Glucose basierende Sphingosinsynthese von Ogawa und Mitarb.l2), bei der formal eine 2,4-O-geschutzte D-Threose als Zwischenstufe durchlaufen wird, eine hohere Stufenzahl, da zwei separate CC-Bindungsspaltungen durchgefiihrt werden mussen (Weg D).

Die auf diese Weise erhaltenen D-Threosederivate 3a, b sind im Gleichgewicht mit einem Dimer, dessen Struktur aufgeklart werden konnte16). Die Wittig-Reaktion dieses Ge- misches aus 3a bzw. 3 b mit Tetradecanyliden- und Hexa- decanyliden-triphenylphosphoran lieferte auch bei Zugabe von Lithiumbromid 17) ein Gemisch der beiden cisltrans-iso- meren Octadecen- bzw. Eicosentriole. Erst durch Erzeugung eines Uberschusses an Lithiumbromid (4 Aquivalente) in ,,molekulardisperser Form" (Bildung der Phosphorane aus dem Phosphoniumbromid mit Phenyllithium, das zuvor aus Brombenzol und Lithium in situ hergestellt wurde) wurden nahezu ausschlierjlich die trans-Octadecen-1,2,3-triole 4 a A und 4 b A und entsprechend das trans-Eicosen-1,2,3-triol4aB mit guten Ausbeuten erhalten (Schema 2). Bei der anschlie-

Liebigs Ann. Chem. 1988, 663 -667 0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1988 0170-2041/88/0707-0663 $ 02.50/0

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Schema 1

A OH

n (bevorzugt) = 12, 14

D-Galactose D-Xylose

OH

Ph Me

D-Ambinose D-Glucose CHO

LOH LOH

1. NaBH4

2. Ph-CHO Weg Dll,:

OH HO OH

HO

Denden Stickstoff-Einfuhrung

&H 3a ,b

in die 2-Stellung wurden methylsilyl-(TBDMS-)Gruppe geschutzt. Dazu wurden zu- durch Trifluormethansulfonat-(Tf-)Aktivierung und nach- folgenden Azidaustausch bessere Ergebnisse erzielt als bei der entsprechenden Reaktionsfolge mit den Methansulfo- naten oder den Toluolsulfonaten '*). Die Isolierung der Tri- fluormethansulfonate war nicht erforderlich; sie konnten mit Natriumazid in N,N-Dimethylformamid (DMF) bei Raum- temperatur direkt und erythro-spezifisch in die 1,3-0-ge- schiitzten Azidosphingosine 5aA, 5aB bzw. 5bA ubergefuhrt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppen aus 5aA und 5bA bzw. aus 5aB durch einfache Salzsaurebehandlung lie- ferte dann die gesuchten Azidosphingosine 6A und 6B, wel- che die Ausgangsprodukte fur die Glycosphingolipidsyn- these durch Azidosphingosin-Glycosylierung sind2'8-10).

Durch Reduktion mit Schwefelwasserstoff/Pyridin konn- ten die Verbindungen 6A,B bequem in die bereits bekannten naturlichen CIS- bzw. Czo-Sphingosine 7A und 7B umge- wandelt werden. Die hier vorgestellte Sphingosinsynthese ist auch zur Herstellung von groDeren Mengen geeignet. Aus kauflicher L-Xylose wurde entsprechend auch das zu 7A enantiomere Sphingosin (ent-7A) in identischen Ausbeuten synthetisiert 15). Die D-Threose-Zwischenstufe 3a wurde au- I3erdem mit Erfolg fur eine kurze Phytosphingosinsynthese genutzt I).

Untersuchungen zur selektiven 1 -0-Glycosylierung von 6A und 6 B lieferten als Nebenprodukte 1,3-di-O-glycosy- lierte Produkte 15). Wir haben deshalb, wie am Beispiel der Verbindung 6A gezeigt, das 3-0-Atom durch die Benzoyl- (Bz-), durch die Pivaloyl-(Piv-) und durch die tert-Butyldi-

nachst durch selektive 1-0-Tritylierung bzw. 1-0-Pivaloy- lierung die Verbindungen 8 und 9 hergestellt und dann die

Schema 2

3a, b + Ph,P-CH-[CH,],-CH, --+ 0 0 LiBr

R' R'

H3C'

5 a A , 5 a B , 5bA 6 A , 68

H2S Py R3-CI Py / L A: n = 12 ~ 4 0 3"'3 B: n = 14

6: R4 = Piv H3C/ H3C/ a: R4 = Bz [CH2In [CHZI 12

7: R4 = TBDMS 7A, 78 8-1 1

8 : R3 = Trt, R4 = H; 9: R3 = Piv, R

107 : R3 = Piv

- - R4-Cl JTBDMS-CI

'10a.B: R3 = Trt; 2 NaOMe. MeOH 117 : R 3 = H BF3* c1 R 3 = H;

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Synthese von Sphingosinen, 4 665

obengenannten Schutzgruppen an das 3-0-Atom gekniipft und dadurch die Verbindungen lOa - 1Oy erhalten. Die Tri- tylgruppen-Abspaltung erfolgte nach dem Verfahren von Weidmann und Mitarb. 19) rnit Bortrifluorid-Ether/Metha- nol; es lieferte problemlos die 3-0-geschutzten Azidosphin- gosine l l a und l l p . Die Pivaloylgruppe von Verbindung 10 y wurde mit Natriummethanolat/Methanol entfernt. Alle diese Reaktionen konnten nahezu quantitativ durchgefiihrt werden. Die erhaltenen Verbindungen 11 a - 11 y bewihrten sich in der Glycosphingolipidsynthese durch Azidosphin- gosin-Glycosylierung * - lo).

Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Industrie fur die Unterstutzung dieser Arbeit.

Experimenteller Teil Die verwendeten Losungsmittel wurden nach ublichen Methoden

gereinigt. Petrolether: Siedebereich 35 - 60°C. - ‘H-NMR-Spek- tren: Bruker W 250 Cryospec; Tetramethylsilan als innerer Stan- dard. - Saulenchromatographie: Kieselgel 60 (Fa. Merck; Korn- groae 0.063 - 0.2 mm). - Mitteldruckchromatographie: Li- Chroprep Si 60 (Fa. Merck; KorngroDe 15-25 pm). -

Flashchromatographie: Kieselgel 60 (Fa. Merck; KorngroBe 0.040 -0.063 mm). - Dunnschichtchromatographie: DC-Plastik- folien, Kieselgel 60 FZj4 (Fa. Merck; Schichtdicke 0.2 mm), FlieB- mittel sind bei den einzelnen Verbindungen angegeben. - Schmelz- punkte wurden im Kupferblock bestimmt; sie sind unkorrigiert. - Drehwerte: Perkin-Elmer 241 MC.

2,4-O-Benzyliden-~-threose (3a): 30.0 g (1 11 mmol) 4,6-0-Benzy- liden-~-galactose’~’ werden in ca 1.2 1 Phosphatpuffer rnit pH = 7.6 gelost. 55.0 g (257 mmol) Natriumperiodat werden unter kraf- tigem Ruhren hinzugegeben. Der pH-Wert wird durch Zutropfen von 2 N Natronlauge auf ca. 7 bis 8 gehalten. Man laBt 1.5 h bei Raumtemp. ruhren. Danach wird im Wasserstrahlpumpenvakuum bis zur Trockene eingeengt. Der feste Ruckstand wird viermal rnit je 250 ml Tetrahydrofuran (THF) extrahiert. Der Extrakt wird fil- triert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nachste Stufe eingesetzt; Ausb. 20.0 g (85%), DC (Kieselgel; Toluol/Ethanol, 3: 1) Rf = 0.64.

2,4-O-Isopropyliden-~-threose (3b): 30.0 g (158 mmol) 3,5-0-Iso- propybden-D-xylofuranose”) werden in einem Gemisch aus 400 ml Methanol und 600 ml Phosphatpuffer rnit pH = 7.6 gelost. 42.0 g (1 96 mmol) Natriumperiodat werden unter kraftigem Ruhren hin- zugegeben. Der pH-Wert wird durch Zutropfen von 2 N Natron- lauge auf ca. 7-8 gehalten. Man la& 1.5 h bei Raumtemp. riihren. Danach wird im Wasserstrahlpumpenvakuum bis zur Trockene eingeeagt. Der feste Ruckstand wird viermal rnit je 250 ml THF extrahiert. Der Extrakt wird filtriert, rnit Magnesiumsulfat getrock- net und eingeengt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung ver- wendet; Ausb. 24.0 g (94%), DC (Kieselgel; Toluol/Ethanol = 3: 1)

(2R,3R,4E)-1,3-O-Benzyliden-4-octadecen-l,2,3-triol (4aA): 70.0 g (1 30 mmol) Tetradecyltriphenylphosphoniumbromid werden un- ter Stickstoff in ca. 1 1 wasserfreiem, stickstoffgesattigtem Toluol suspendiert. Phenyllithium, welches aus 6.50 g (940 mmol) Lithium und 74.0 g (470 mmol) Brombenzol in ca. 200 ml wasserfreiem Ether dargestellt wurde, wird ohne weitere Reinigung hinzugetropft. Gleichzeitig wird das Gemisch auf - 30°C abgekuhlt. Danach wer- den 21.6 g (104 mmol) 3a in ca. 150 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff wahrend 20 min zugetropft. Nach weiteren 20 min werden zunachst 150 ml Methanol und danach 250 ml Wasser hinzuge- geben. Es wird kraftig geruhrt. Die organische Phase wird nach Abtrennen der wa5rigen Phase eingeengt. Zur Reinigung wird uber

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Rf = 0.58.

Kieselgel mit Petrolether/Essigester (9: 1) chromatographiert; Ausb. 27.0 g (68%), DC (Kieselgel; Petrolether/Essigester, 9: 1) Rf = 0.21, Schmp. 54-55°C (aus Ethanol), [a]? = -3.8 (c = 0.5, CHC13). - ‘H-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 7.52, 7.38 (2 m, 5H, C6HS), 5.87 (m, IH, CHzCH=), 5.65 (m, 2H, CHzCH=CH, CH-Ph), 4.42 (d, l H , OCHCH=, J = 6.1 Hz), 4.25 (dd, IH, OCH2, J = 1.8 Hz, J = 12 Hz), 4.07 (dd, l H , OCHz, J = 1.2 Hz, J = 12 Hz), 3.53 (dd, IH, CHOH, J = 1.8 Hz, J = 10.4 Hz), 2.62 (d, l H , OH, J =

10.4 Hz), 2.08 (m, 2H, C=CHCH,), 1.50-1.18 (m, 22H, 11 CHz),

C2sH4003 (388.6) Ber. C 77.28 H 10.37 Gef. C 77.17 H 10.23 (2R,3R,4E)-1,3-0-Benzyliden-4-icosadecen-i,2,3-triol(4aB): Ver-

bindung 4aB wird nach dem Verfahren wie fur 4aA beschrieben dargestellt; Ausb. 68%, DC (Kieselgel; Petrolether/Essigester, 9: 1) Rf = 0.21, Schmp. 61°C (aus Ethanol), [a]:: = -3.6 (c = 2, CHC13). - ‘H-NMR (250 MHz, CDCl,): 6 = 7.52, 7.38 (2 m, 5H, C6Hj), 5.87 (m, l H , CHzCH=), 5.65 (m, 2H, CHzCH=CH, CH- Ph), 4.42 (d, I H, OCHCH=, J = 6.1 Hz), 4.25 (dd, l H , OCHz, J = 1.8 Hz, J = 12 Hz), 4.07 (dd, IH, OCHz, J = 1.2 Hz, J = 12 Hz), 3.53 (dd, 1 H, CHOH, J = 1.8 Hz, J = 10.4 Hz), 2.62 (d, 1 H,

0.87 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz).

OH, J = 10.4 Hz), 2.08 (m, 2H, C=CHCH2), 1.50-1.18 (m, 26H,

C27H4403 (416.6) Ber. C 77.84 H 10.63 Gef. C 77.73 H 10.59 (2R,3R,4E)-i,3-O-Isopropyliden-4-octadecen-1,2,3-triol (4bA): Ver-

bindung 4bA wird nach dem Verfahren wie fur 4aA beschrieben und rnit Verwendung von 3b dargestellt; Ausb. 43%, DC (Kieselgel; Petrolether/Essigester, 9:l) Rf = 0.14, [a]? = -23.9 (c = 2.5, CHC13), Schmp. 44-45°C. - ‘H-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 5.80(m, l H , C=CHCHz), 5.60(dd, 1 H, CH=CHCHz,J = 6.4 Hz,

13 CHz), 0.87 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz).

J = 15.5H~),4.36(d,1H,OCHCH=C,J=6.4Hz),4.08(dd,1H,

Hz, J = 12.2 Hz), 3.37 (dd, l H , CHOH, J = 1.9 Hz, J = 10.3 Hz), OCHZ, J = 1.2 Hz, J = 12.2 Hz), 3.85 (dd, l H , OCHZ, J = 2.1

2.58 (d, l H , OH, J = 10.3 Hz), 2.07 (m, 2H, C=CHCH,), 1.49 (s, 3H, CH3), 1.45 (s, 3H, CH3), 1.45-1.15 (m, 22H, 11 CH3, 0.87 (t,

C Z ~ H ~ O ~ (340.6) Ber. C 74.07 H 11.84 Gef. C 74.21 H 11.68

(2S,3R,4E)-2-Azido-i,3-O-benzyliden-4-octadecen-i,3-diol (5 aA): 10.0 g (25.0 mmol) 4aA werden in ca. 70 ml wasserfreiem Dichlor- methan, welches 5 ml wasserfreies Pyridin enthalt, gelost. Es wird unter Stickstoff auf -15°C gekuhlt. 8.70 g (31.0 mmol) Trifluor- methansulfonsaureanhydrid werden langsam zugetropft. Nach 15 min wird rnit 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid verdiinnt. Danach werden 7.50 g (100 mmol) Natriumazid hinzugegeben. Man 1aBt 5 h bei Raumtemp. ruhren. Es wird auf ca. 1 1 Wasser gegossen und dreimal rnit je 100 ml Petrolether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach Trocknen mit Magnesiumsulfat eingeengt. Zur Reinigung wird uber Kieselgel rnit Petrolether/Es- sigester (9: 1) chromatographiert; Ausb. 8.5 g (82%) farbloses 61, DC (Kieselgel; Petrolether/Essigester, 9: l ) Rf = 0.80, [a]$’ = - 11.7 (C = 3, CHC13). - ‘H-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 7.48, 7.37 (2 m, 5H, C&), 5.97 (m, l H , C=CHCHz), 5.58 (dd, IH, CH=CHCH2, J = 7.3 Hz, J = 15.6 Hz), 5.49 (s, l H , CH-Ph), 4.33 (dd, 1 H, OCH2, J = 4.8 Hz, J = 11 Hz), 4.05 (dd, 1 H, OCHCH = C, J = 7.3 Hz, J = 9.1 Hz), 3.61 (dd, l H , OCH2, J = 11 Hz, J = 11 Hz), 3.48 (ddd, IH, CHN3, J = 4.8 Hz, J = 9.1 Hz, J = 11

3H, CH3, J = 6.4 Hz).

Hz), 2.11 (m, 2H, C=CHCHz), 1.50-1.10 (m, 22H, 11 CH2), 0.87 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz).

C Z ~ H ~ ~ N ~ ~ ~ (413.6) Ber. C 72.59 H 9.50 N 10.15 Gef. C 72.28 H 9.58 N 10.49

(2S,3R,4E) -2-Azido-i,3-O-benzyliden-4-icosadecen-i,3-diol (5aB): Verbindung SaB wird nach dem Verfahren wie fur 5aA be- schrieben dargestellt; Ausb. 82% farblose Kristalle, DC (Kieselgel;

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Petrolether/Essigester, 9: 1) Rf = 0.70, [a]? = - 11 (c = 3, CHCl,), Schmp. 42-43°C. - ‘H-NMR (250 MHz, CDCI3): 6 = 7.48, 7.37 (2 m, 5H, C&), 5.97 (m, IH, C=CHCHz), 5.58 (dd, 1H, CH=CHCH2, J = 7.3 Hz, J = 15.6 Hz), 5.49 (s, 1 H, CH-Ph), 4.33 (dd, 1 H, OCH2, J = 4.8 Hz, J = 11 Hz), 4.05 (dd, 1 H, OCHCH= C, J = 7.3 Hz. J = 9.1 Hz), 3.61 (dd, IH, OCHZ, J = 11 Hz, J =

(2S,3R,4E)-2-Amino-4-icosadecen-1,3-diol (7B): Verbindung 7B wird aus 6 B wie fur 7A beschrieben dargestellt; Ausb. 95%. - Verbindung 7 B wurde nach dem Verfahren von Klenk und Huang”) in das Triacetylderivat ubergefuhrt; [a]; = -22.3 (c = 2, HOAc) (Lit.? [a]; = -22.86 (3% in HOAc)), Schmp. 104°C (Lit.22): Schmp. 106-107°C).

11 Hz), 3.48 (ddd, 1H, CHN3, J = 4.8 Hz, J = 9.1 Hz, J = 11 Hz), 2.11 (m, 2H, CH=CHCH2), 1.50-1.10(m, 26H, 13 CH2),0.87 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz).

C27H43N302 (441.7) Ber. C 73.43 H 9.81 N 9.51 Gef. C 73.51 H 9.82 N 9.39

(2S,3R,4E) -2-Azido-l,3-O-isopropyliden-4-octadecen-l,3-diol (5bA): Verbindung 5bA wird nach dem Verfahren wie fur Verbin- dung 5aA beschrieben aus Verbindung 4bA dargestellt; Ausb. 70% farbloses 61, DC (Kieselgel; Petrolether/Essigester, 9: 1): Rf = 0.63, [a]? = -42.6 (c = 1.5, CHC13). - ‘H-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 5.92 (m, 1 H, C=CHCH2), 5.45 (dd, I H , CH=CHCH2, J = 7.6 Hz, J = 15.3 Hz), 4.07 (dd, IH, OCHCH=C, J = 7.6 Hz, J = 9.4 Hz), 3.93 (dd, IH, OCH2, J = 5.8 Hz, J = 11.6 Hz), 3.65 (dd, IH, OCH2, J = 11.6 Hz, J = 11.6 Hz), 3.32 (ddd, l H , CHN3, J = 5.8 Hz, J = 9.4 Hz, J = 11.6 Hz), 2.10 (m, 2H, CH=CHCH2), 1.47 (s, 3H, CH3), 1.41 (s, 3H, CH,), 1.41-1.15 (m, 22H, 11 CHJ, 0.89 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz).

CZ1H39N302 (365.6) Ber. C 68.99 H 10.75 N 11.49 Gef. C 69.14 H 10.52 N 11.25

(2S,3R,4E)-2-Azido-4-octadecen-1,3-diol (6A). - a) Aus Verbin- dung 5aA: 8.00 g (19.3 mmol) 5aA werden in 200 ml absol. Methanol gelost. Es werden ca. 50 ml absol. Dichlormethan und 170 mg p- Toluolsulfonsaure zugegeben. Man la& 12 h bei Raumtemp. ruh- ren. Es wird durch Zugabe von festem NaHC03 neutralisiert. Da- nach wird filtriert und eingeengt. Zur Reinigung wird uber Kieselgel rnit Dichlormethan/Methanol (97.5: 2.5) chromatographiert; Ausb. 4.30 g (68%), Schmp. 49 -SOT, DC (Kieselgel; Dichlormethan/ Methanol, 95: 5) Rf = 0.46, [a12 = -32.9 (c = 4, CHC13). - ‘H- NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 5.83 (m, I H, C =CHCH2), 5.55 (dd, IH, CH=CHCH2, J = 6.5 Hz, J = 15.5 Hz), 4.27 (m, IH, OCHCH=C),3.80(m,2H,0CH2),3.54(m, 1H,CHN3),2.15-1.95 (m, 4H, C=CHCH2, 2 OH), 1.47-1.15 (m, 22H, 11 CH2), 0.88 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz).

C18H35N302 (325.5) Ber. C 66.43 H 10.83 N 12.91 Gef. C 66.26 H 10.88 N 12.96

b) Aus Verbindung 5bA Wie oben beschrieben; Ausb. 75%.

(2S,3R,4E)-2-Azido-4-icosadecen-f ,3-dioJ (6B): Verbindung 6 B wird aus 5aB nach dem Verfahren wie fur 6A beschrieben darge- stellt; Ausb. 68%, DC (Kieselgek Dichlormethan/Methanol, 95 : 5) Rf = 0.48, [a12 = -30.4 (c = 4, CHC13), Schmp. 56-57°C. - ‘H-NMR (250 MHz, CDCI,): 6 = 5.83 (m, I H, C = CHCH2), 5.55 (dd, 1H, CH=CHCH2, J = 6.5 Hz, J = 15.5 Hz), 4.27 (m, IH, OCHCH=C), 3.80(m,2H, OCH2),3.54(m, 1H,CHN3), 2.15-1.95 (m, 4H, C=CHCH,, 2 OH), 1.47-1.15 (m, 26H, 13 CH2), 0.88 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz).

C20H39N302 (353.5) Ber. C 67.95 H 11.11 N 11.88 Gef. C 67.62 H 11.12 N 11.85

(2S,3R,4E)-2-Amino-4-octadecen-l,3-diol (7A): 0.20 g (0.61 mmol) 6A werden in 15 ml eines Gemisches aus PyridiniWasser (2: 1) gelost. Die Losung wird rnit HIS gesattigt und 48 h bei Raum- temp. geruhrt. Danach wird eingeengt. Zur Reinigung wird uber Kieselgel chromatographiert. Man eluiert zunachst rnit Chloro- form/Methanol (9: I), dann rnit Chloroform/Methanol/asser (6.5: 3:0.5); Ausb. 0.18 g (95%). Die physikalischen Daten stimmen mit denen in iiberein; Schmp. 79-82°C (Lit.”): Schmp. 82.5% [a]:: = -2.5 (c = 6, CHC13); Lit.”): [a]:: = -3 (CHCI3)).

(ZS,3R,4EJ-2-Azido-l- (triphenylmethyloxy)-4-octadecen-3-0~ (8): 9.50 g (29.2 mmol) 6A und 10.6 g (37.9 mmol) Tritylchlorid werden in 100 ml eines Gemisches aus Pyridin/THF/Dichlormethan (1 : 1 : 1) 48 h bei Raumtemp geruhrt. Danach wird eingeengt und der Ruck- stand in 200 ml Diethylether aufgenommen. Man schuttelt mit 100 ml waI3riger Natriumhydrogencarbonat-Losung aus. Die organi- sche Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung chromatographiert man iiber Kieselgel. Es wird zu- nachst mit Petrolether/Essigester (95: 5), dann rnit Petrolether/Es- sigester (4: I) eluiert; Ausb. 15.0 g (go%), DC (Kieselgek Petrolether/ Essigester, 9: 1) Rf = 0.38, [a]? = -2.4 (c =2, CHC13). - ‘H- NMR (250 MHz, CDCI3): 6 = 7.50- 7.20 (m, 15H, C6H5), 5.66 (m,

Hz),4.20(m, IH, CHOH), 3.53 (m, l H , CHN3), 3.28 (d, 2H, OCH2, J = 5.5 Hz), 1.97 (m, 3H, OH, C=CHCH,), 1.40-1.14 (m, 22H, 11 CH2, 0.88 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz).

1 H, C=CHCHZ), 5.33 (dd, 1 H, CH=CHCHZ, J = 7 Hz, J = 15.5

(&Hd9N302 (567.8) Ber. C 78.27 H 8.69 N 7.40 Gef. C 78.34 H 8.61 N 7.50

(2S,3R,4E)-2-Azido-I-(pivaloyloxy)-4-octadecen-3-01 (9): 1.00 g (3.1 mmol) 6A werden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelost und auf - 10°C gekuhlt. 0.52 g (4.3 mmol) Pivaloylchlorid werden lang- sam zugetropft. Nach 6 h gieBt man auf 150 ml Wasser und extra- hiert zweimal rnit je 50 ml Diethylether. Der Etherextrakt wird rnit 50 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und ein- geengt. Zur Reinigung chromatographiert man uber Kieselgel rnit Petrolether/Essigester (9: 1); Ausb. 0.92 g (75%), DC (Kieselgek Pe- trolether/Essigester, 9: l) Rf = 0.33, [a]g = - 10.2 (c = 3, CHCI3). - ‘H-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 5.80 (m, 1 H, C = CHCH2),

(m, 3H, OCH2, CHOH), 6.68 (m, I H , CHNJ, 2.07 (m, 3H, OH, C=CHCH,), 1.47-1.10 [m, 31H, 11 CH2, OC(CH,),], 0.88 (t, 3H,

5.50 (dd, IH, CH=CHCHz, J = 7.3 Hz, J = 15.5 Hz), 4.32-4.10

CH3, J = 6.4 Hz).

C23H43N303 (409.6) Ber. C 67.45 H 10.57 N 10.26 Gef. C 67.60 H 10.42 N 10.36

(2S,3R,4E) -2-Azido-3- (benzoy1oxy)-1- (triphenylmethyloxy) -4- octadecen (10~) : 15.0 g (26.4 mmol) 8 werden in 100 ml eines Ge- misches aus Toluol/Pyridin (4: l) gelost. Man gibt 7.40 g (52.6 mmol) Benzoylchlorid hinzu und 1aBt 12 h bei Raumtemp. ruhren. Danach wird eingeengt und der Ruckstand in ca. 300 ml Diethyl- ether aufgenommen. Man schuttelt zweimal mit jeweils 100 ml waBriger Natriumhydrogencarbonat-Losung aus. Die waBrige Phase wird rnit 50 ml Diethylether ausgeschiittelt. Die vereinigten organischen Phasen werden rnit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung chromatographiert man uber Kieselgel mit Petrolether/Essigester (95: 5); Ausb. 17.3 g (97%), DC (Kieselgel; Petrolether/Essigester, 9:l) Rf = 0.61, [a]LO = -16.2 (c = 7, CHC13). - ‘H-NMR (250 MHz, CDC1,): 6 = 7.95, 7.55, 7.42, 7.23 (4 m, 20H, C6H5), 5.82 (m, 1 H, C = CHCH,), 5.64 (dd, 1 H, CH-

7.6 Hz, J = 15.3 Hz), 3.88 (m, IH, CHN,), 3.28 (dd, IH, CH20,

9.8 Hz), 1.98 (m, 2H, C=CHCH,), 1.40-1.14 (m, 22H, 11 CH2),

OBz, J = 4.9 Hz, J = 7.9 Hz), 5.43 (dd, IH, CH=CHCHz, J =

J = 6.7 Hz, J = 9.8 Hz), 3.19 (dd, l H , OCH2, J = 5.2 Hz, J =

0.88 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz).

C44H53N303 (671.9) Ber. C 78.65 H 7.95 N 6.25 Gef. C 78.69 H 7.91 N 6.25

Liebigs Ann. Chem. 1988, 663-667

Synthese von Sphingosinen, 4 667

(2S,3R,4E)-2-Azido-3-(pivaloyloxy)-f - (triphenylmethy1oxy)-4- octadecen (108): 0.90 g (1.58 mmol) 8 und 0.23 g (1.90 mmol) Pi- valoylchlorid werden in 5 ml eines Gemisches aus Toluo1,'Pyridin (4: 1) 48 h bei Raumtemp. geruhrt. Danach wird eingeengt und in 50 ml Diethylether aufgenommen. Man schuttelt rnit 20 ml wal3riger Natriumhydrogencarbonat-Losung aus und trocknet die organi- sche Phase mit Magnesiumsulfat. Es wird eingeengt und uber Kie- selgel rnit Petrolether/Essigester (95 : 5) chromatographiert. Die Ver- bindung wird unmittelbar zur Synthese von 118 eingesetzt; Ausb. 0.8 g (77%), DC (Kieselgel; Petrolether/Essigester, 9: 1) R f = 0.71.

(2S,3R,4E) -2-Azido-3- (tert-butyldimethylsilyloxy j -1- (pivaloyl- oxy)-4-octadecen (1Oy): 0.73 g (1.78 mmol) 9 werden zusammen mit 0.30 g (4.50 mmol) Imidazol und 0.32 g (2.12 mmol) tert-Butyldi- methylsilylchlorid in 20 ml absol. Dichlormethan 72 h bei Raum- temp. geruhrt. Danach schuttelt man rnit 20 ml Wasser aus, trock- net die organische Phase mit Magnesiumsulfat und engt ein. Zur Reinigung wird iiber Kieselgel rnit Petrolether/Essigester (95: 5) chromatographiert; Ausb. 0.87 g (90%), DC (Kieselgel; Petrolether,' Essigester, 9: 1) R f = 0.84. - 'H-NMR (290 MHz, CDCI3): 6 =

5.66 (m, IH, C=CHCH,), 5.41 (dd, l H , CH=CHCH2,J = 7.6 Hz, J = 15.5 Hz), 4.20, 4.02, 3.51 (3 m, 4H, OCH,, CHN,, CHOSi), 2.04 (m, 2H, C=CHCH2), 1.45-1.10 [m, 31H, 11 CH,, C(CH3)J, 0.88 [m, 12H, CH,, SiC(CH,),], 0.02, 0.03 (2 s, 6H, Si(CH,),].

(2S,3R,4E)-tAzido-3-(benzoyloxy)-4-octadecen-l-ol ( l la ) : 6.70 g (9.97 mmol) 10a werden in 50 ml eines Gemisches aus Toluol/ Methanol (3:2) gelost und mit 1.3 ml Et20-BF, versetzt. Nach 5 h wird rnit 20 ml wal3riger Natriumhydrogencarbonat-Losung ausgeschiittelt. Die organische Phase wird rnit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man chromatographiert uber Kieselgel zunachst rnit Petrolether/Essigester (9: 1) und dann rnit Petrolether/ Essigester (8: 2); Ausb. 3.8 g (90%), DC (Kieselgel; Petrolether/Es- sigester, 9: 1) Rf = 0.12, [a]E = -46 (c = 4, CHCI3). - 'H-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 5.08, 7.60, 7.46 (3 m, 5H, C6HS), 5.95 (m, IH, C=CHCH2), 5.60 (m, 2H, CH=CHCH2, CH-OBz), 3.78, 3.62 (2 m, 3 H, OCH,, CHN3), 2.05 (m, 3 H, C = CHCH2, OH), 1.46 - 1.12 (m, 22H, 11 CH,), 0.88 (t, 3H, CH3, J = 6.4 Hz).

C2sH39N303 (429.6) Ber. C 69.90 H 9.14 N 9.78 Gef. C 69.92 H 9.16 N 9.65

(2S,3R,4E)-2-Azido-3-(pivaloy~oxy)-4-octadecen-l-ol(ll p): Ver- bindung l l p wird nach dem Verfahren wie fur 11 a beschrieben aus 108 dargestellt; Ausb. 87%, DC (Kieselgel; Petrolether/Essigester, 9: 1) Rf = 0.12, [a]g = -52.5 ( C = 1.5, CHC13). - 'H-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 5.83 (m, 1 H, CH=CHCH2), 5.47 (dd, l H , CH=CHCH2, J = 7.6 Hz, J = 15.2), 5.33 (m, lH , CH-OPiv), 3.75-3.47 (m, 3H, OCH,, CHNJ, 2.12-1.92 (m, 3H, C=CHCH,, OH), 1.46-1.10 [m, 31H, 11 CH,, C(CH,),], 0.88 (t, 3H, CH,, J = 6.4 Hz).

C2,H4,N3O3 (409.6) Ber. C 67.45 H 10.57 N 10.26 Gef. C 67.28 H 10.50 N 10.30

(2S,3R,4E) -2-Azido-3- (tert-butyldimethylsilyloxy)-4-octadecen- I-ol (lly): 0.80 g (1.53 mmol) 10y werden in 10 ml eines Gemisches aus absol. Methano1,'Dichlormethan (1 : 1) gelost und mit 1 ml 0.2 N Natriummethanolat-Losung in Methanol versetzt. Nach 5 d wird rnit Ionentauscher (IR 120, He -Form) neutralisiert. Man filtriert vom Ionentauscher ab und engt ein. Zur Reinigung chromatogra- phiert man uber Kieselgel rnit PetroletherlEssigester (9: 1); Ausb. 0.58 g (86%), DC (Kieselgel; Petrolether/Essigester, 9: 1) R f = 0.46, [a]?! = -42.3 (C = 1.5, CHC13). - 'H-NMR (250 MHz, CDC1,): 6 = 5.65 (m, 1 H, CH = CHCHJ, 5.40 (dd, 1 H, CH = CHCH,, J = 7.6 Hz, J = 15 Hz), 4.18 (dd, IH, CHOSi, J = 5.2 Hz, J = 7.6

Hz), 3.65 (m, 2H, OCH,), 3.35 (m, 1 H, CHN3), 2.12-1.95 (m, 3H, C=CHCH,,OH), 1.42-1.10(m,22H, 11 CH2),0.85 [m, 12H,CH3, SiC(CH3)3], 0.02, 0.03 [2 s, 6H, Si(CH3),].

C24H49N302Si (439.8) Ber. C 65.55 H 11.23 N 9.55 Gef. C 65.74 H 11.27 N 9.65

CAS-Registry-Nummern

1: 102419-17-0 / 2: 62410-07-5 / 3a: 99274-32-5 ,' 3b: 97672-51-0 ,' 4aA: 114215-39-7 ,' 4aB: 103411-89-8 / 4bA: 104826-27-9 ,' 5aA: 114275-40-0 ,' 5aB: 103411-91-2 / 5bA: 104826-31-5 / 6A: 103348-

57-4 / 9: 114275-41-1 / 1Oa: 108283-58-5 / 108: 114299-45-5 / 107:

64-8 / Tetradecyltriphenylphosphoniumbromid: 25791-20-2 / Hexadecyltriphenylphosphoniumbromid: 14866-43-4

49-8 / 6B: 103411-92-3 / 7A: 123-78-4 / 7B: 6918-49-6 / 8: 108283-

114275-42-2 / 1 1 ~ : 103348-50-1 / 118: 114275-43-3 / 117: 114299-

') 3. Mitteilung: R. R. Schmidt, T. Maier, Carbohydr. Res. 174 (1988) 169.

2, R. R. Schmidt, Angew. Chem. 98 (1986) 213; Angew. Chem., Znt. Ed. Engl. 25 (1986) 212; R. R. Schmidt in Stereochemistry of Organic and Bioorganic Transformations, Workshop Conferen- ces Hoechst (Hrsg. W. Bartmann, K. B. Sharpless) Bd. 17, S. 169, VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim 1987; R. R. Schmidt in Lectures of the 31st ZUPAC Meeting, Sofia, Bulgarien, Juli 1987, Industrial Section, S. 336- 348.

3, S. Hakomori, Cancer Res. 45 (1985) 2405; Sci. Am. 254 (1986) Nr. 5, S. 32; Ann. Rev. Immunol. 2 (1984) 103; Chem. Phys. Lipids 42 (1986) 209. - T. Feizi, Nature (London) 314 (1985) 53; T. Feizi, R. A. Childs, Trends Biochem. Sci. 1985, 24. - J. Kos- cielak, Glycoconjugate J . 3 (1986) 95.

41 N. K. Kochetkov, G. P. Smirnova, Adv. Carbohydr. Chem. Bio- chem. 44 (1986) 387. R. R. Schmidt, R. Klager, Angew. Chem. 94 (1982) 215; Angew. Chem., Znt. Ed. Engl. 21 (1982) 210.

6, R. R. Schmidt, R. Klager, Angew. Chem. 97 (1985) 60; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 24 (1985) 65.

7, R. R. Schmidt, P. Zimmermann, Tetrahedron Lett. 27 (1986) 481. 8, R. R. Schmidt, P. Zimmermann, Angew. Chem. 98 (1986) 722;

Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 25 (1986) 725. 9, P. Zimmermann. R. Bommer. T. Bar. R. R. Schmidt. J. Carbo-

hydr. Chem., im Druck.

Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 26 (1987) 793. lo) R. R. Schmidt, T. Bar, H.-J. Apell, Angew. Chem. 99 (1987) 813;

'') Siehe Lit.3,4,6,7) in Lit.'): M. Obavashi. M. Schlosser. Chem. Lett. (1985) 1715; G. Cardillo, M. Or&a, S. Sandri, C. Tamasini, Te- trahedron 42 (1986) 917; A. Dondoni, Vortrag, Vth European Symposium on Organic Chemistry, Tel Aviv, Israel, Aug. 1987. K. Koike, Y. Nakahara, T. Ogawa, Glycoconjugate J. 1 (1984) 107.

13) M. Sugimoto, T. Ogawa, Glycoconjugate J . 2 (1985) 5; M. Su- gimoto, T. Horisaki, T. Ogawa, ibid. 2 (1985) 11; K. Koike, M. Sugimoto, Y. Nakahara, T. Ogawa, ibid. 2 (1985) 105; K. K. Sadozai, T. Nakuda, Y. Ito, Y. Nakahara, T. Ogawa, Carbohydr. Res. 157 (1986) 101.

14) Uber eine Sphingosinsynthese ausgehend von D-Xylose wurde anschliel3end berichtet: M. Kiso, A. Nakamura, J. Nakamura, Y. Tomita, A. Hasega, J. Carbohydr. Chem. 5 (1986) 335. P. Zimmermann, Diplomarbeit, Univ. Konstanz, 1984; P. Zim- mennann, Dissertation, Univ. Konstanz, in Vorbereitung.

16) J. Thiem, H.-P. Wessel, Liebigs Ann. Chem. 1981,2216; ibid. 1982, 595; Tetrahedron Lett. 21 (1980) 4571.

17) M. Schlosser, K. F. Christmann, Anaew. Chem. 77 (1965) 682: ~, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 4 (1965r689.

18) Siehe dazu Lit. 14).

19) E. G. Gros, V. Deulofeu, J. Org. Chem. 29 (1964) 3647. M. Kiso, A. Hasegawa, Carbohydr. Res. 52 (1976) 95. E. Klenk, W. Diebold, Hoppe-Seyler's Z . Physiol. Chem. (1931) 25. E. Klenk, R. T. C. Huang, Hoppe-Seyler's Z . Physiol. Chem. (1969) 1081.

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