1969 G. Habermehl und A. Huuf 181 Liebigs Ann. Chem. 723, 181 -191 (1969)

Synthese von 2-Aza-, 3-Aza- und 4-Aza-A-homo-5a .IOU-androstan

yon Gerhard Habermehl*) und Arthur Haaf

Aus dem Institut fur Organische Chemie der Technischen Hochschule, D-61 Darmstadt

Eingegangen am 7. Januar 1969

Im Rahmen von Arbeiten iiber Aza-A-homo-steroide mit der unnatiirlichen I0a-Konfigura- tion werden 2-Aza- (13), 3-Aza- (18) und 4-Aza-A-homo-5a.lOa-androstan (19) aus Dehydro- epiandrosteron dargestellt. NMR-Spektren und die CD-Kurven der Lactam-Vorstufen (12, 16, 17) dieser Verbindungen werden diskutiert.

Synthesis of 2-Aza-, 3-Aza-, and 4-Aza-A-homo-5a.IOa-undrostane

In the course of investigations on aza-A-homo-steroids with anomalous IOa-configuration, we have synthetized 2-aza- (13), 3-aza- (18), and 4-aza-A-homo-5a.lOa-androstane (19), starting from dehydroepiandrosterone. NMR-spectra and the circular dichroism of the lactam pre- cursors (12,16, 17) of these compounds are discussed.

Aus Dehydroepiandrosteron wurde zunachst 17-Jod-3P-hydroxy-hs.16-androstadien (1) dargestelltl). Bei dessen Reduktion mit Raney-Nickel in Athanol wird die As- Doppelbindung nicht angegriffen ; man erhalt, wie IR- und NMR-Spektrum beweisen, 3P-Hydroxy-As-androsten (2). Oppenauer-Oxidation (zu 3) und Dehydrierung mit 2.3-Dichlor-5.6-dicyan- 1.4-benzochinon fuhren zum Dienon 4. Aus diesem bildet sich durch photochemische Umlagerung 1.5-Cyclod3-lOa-androsten-2-0n2) (9, das durch Hydrierung mit Pd/C in Athanol in die Verbindung 6 ubergeht, aus der sich uber die Chlorverbindung 7 das A~-lOa-Androsten-2-on (8) leicht gewinnen laBt3). Die Hy- drierung dieser Verbindung mit Pt in Essigester unter Zusatz von Perchlorsaure liefert quantitativ 2a-Hydroxy-5a. 10a-androstan (9).

Den Beweis, daB die Hydroxygruppe an C-2 a-standig ist, liefert die Photoreaktion der Verbindung 9 mit Blei(IV)-acetat/J* in CycIohexan4). Hierbei entsteht in guter

*) Herrn Prof. Dr., Dr. h. c. Clemens Schlipf in Verehrung und Dankbarkeit zum 70.Ge-

1) D. H. R . Burton, R. E. O'Brien und S. Sternhell, J. chem. SOC. [London] 1962, 410. 2 ) W. Dutler, C. Ganrer, H . Ryf, E. C. Utzinger, K . Weinberg, K . Schufner, D. Arigoni

3) G. Habermehl und A. Haaf, Z. Naturforsch. 23b, 1315 (1968). 4) 4a) K. Heusfer, J . Kafvoda, P. Wieland, G. Anner und A. Wefsrein, Helv. chim. Acta 45,

2575 (1962). - 4b) H. Ueberwusser, K . Heusler, J . Kalvoda, Ch. Meystre, P . Wieland, G. Anner und A. Wettstein, ebenda 46, 344 (1963).

burtstag gewidmet.

und 0. Jeger, Helv. chim. Acta 45, 2346 (1962).

182 G. Habermehl und A . Haaf Bd. 723

Ausbeute das Lacton 10, das sich aus sterischen Grunden nur dann bilden kann, wenn die Hydroxygruppe auf der gleichen Seite des Molekuls steht wie die Methylgruppe an C-10. Dabei fanden wir, da8 die bei 2P-Hydroxy-IO~-steroiden be~chr iebene~~) , auf die Bestrahlung folgende Chromsaureoxidation des als Zwischenprodukt auf- tretenden cyclischen Athers zum Lacton durch Iangere Bestrahlung ersetzt werden kann; wir erhielten so nach 6 Stunden in guter Ausbeute direkt das Lacton 10.

- - Rsney-Ni

HO 1 2 3

HCI - - Dioxan \ Pd/C Ather

4 5 6

11 12 13

Durch Oppenauer-Oxidation von 9 gelangt man zum 5a.lOa-Androstan-2-on (11). Bei der Beckmannschen Umlagerung seines Oxims mit Thionylchlorid konnten wir als einziges Reaktionsprodukt das in guter Ausbeute entstehende 2-Aza-3-oxo-A- homo-5a. I0a-androstan (12) fassen.

Die Stellung des Stickstofls von 12 in Position 2 ergibt sich aus folgenden Uber- legungen :

Irn NMR-Spekrrum von 12 findet man ein Dublett von Dubletts bei T = 6.45 und ein Du- blett von Dubletts bei T = 7.2. Die groRe Kopplungskonstante des Dubletts von Dubletts betragt Jgroo = 12 H z , die kleine Jklein = 4 Hz. Diese Signale stammen von hem axialen Pro- ton und dern aquatorialen Proton an C-I, deren gerninale Kopplungskonstante J,, = 12 - 18

I969 Svnthese von 2-Aza-. 3-Aza- und 4-Aza-A-homo-Sa. I0a-androstan 183

Hz betragen sollte. Und zwar stamrnt das Dublett von Dubletts bei T = 6.45 vom uquaforiulen Proton an C-1 und das Dublett von Dubletts bei T = 7.2 vom axialen Proton an C-I. Die Auf- spaltung Jklein = 4 Hz stammt von der Kopplung des benachbarten NH-Protons mit den Protonen an C- 1.

Strahlt man nun die Resonanzfrequenz des NH-Protons bei T = 2.95 ein, so vereinfachen sich diese Signale. Aus den Dubletts von Dubletts werden Dubletts mit J,, = 12 Hz. Da- durch ist die Annahme, daB die Aufspaltung des Dubletts rnit J = 4 Hz von der Kopplung rnit dem NH-Proton herriihrt, bewiesen und die Position 2 des Stickstoffs gesichert.

Ein zusatzlicher Beweis fur die 2-Stellung des N-Atoms wird auf S. 185 beschrieben.

Durch Reduktion des Lactams 12 mit Lithiumalanat erhielten wir 2-Aza-A-homo- 5a.IOa-androstan (13). Auf die Reinigung der nicht-kristallisierenden Base wurde ver- zichtet; sie wurde als N-Acetyl- Verbindung charakterisiert.

Die D a r s t e h n g der 3-Aza- und der 4-Aza- Verbindung erfolgte ebenfalls iiber 1.5- Cyclo-lOa-androstan-2-on (a), das analog friiheren Arbeitens) in A4-l0a-Androsten- 3-on (14) iibergefiihrt wurde. Dessen Hydrierung rnit Pd/C fiihrte zum 5a.lOa-Andro- stan-3-on (15), dem wir aufgrund des schwach positiven Cotton-Effekts (A = 294.5 m p ; AE = +0.230) die 5x-Konfiguration zuordnen. Bei der Beckmannschen Umlagerung des Oxims in Polyphosphorsaure erhielten wir die beiden isomeren Lactame 16 und 17, die sich im Gegensatz zu den analogen 109-Verbindungen6) durch Chromatogra- phie an SiOz trennen lienen. Die Stellung des Stickstoffs in diesen beiden Verbindungen ergibt sich, wie bei der 2-Aza-Verbindung, aus den NMR-Spektren.

Im Falle der 3-Aza-Verbindung 16 findet man fur die Protonen an C-2 im Bereich von T =

6.9 verbreiterte Signale, die den bei der 5P.lOP-Verbindung gefundenen entsprechenden Sig- nalen analog sind7). Die Signale der Protonen fur die Methylgruppen C-18 und C-19 treten bei T = 9.35 und T =- 8.95 auf.

Irn Kernresonanzspektrurn der 4-Aza- Verbindung 17 treten die Signale fur die angularen Methyl-Protonen an C-18 und C-19ebenfalls bei T = 9.35 und T = 8.95 auf. Ferner findet man Multipletts im Bereich von T = 6.0-6.4 und im Bereich von T = 7.0-7.9; auch diese Signale sind den bei der Sp. 109-Verbindung gefundenen entsprechenden Signalen analog’).

Die Resonanzen der C-18- und C-19-Methyl-Protonen treten bei beiden Verbindungen an der gleichen Stelle auf; dies ist auch bei den Aza-steroiden der S$lO$-Reihe der Fall’). Es 1st daher - im Gegensatz zu den Angaben der Literaturg) - nicht moglich, Gemische von 4-AZa- 3-0x0- und 3-Aza-4-0x0-steroiden an der Lage der Signale von C-18- bzw. C-19-Methyl- Protonen irn Kernresonanzspektrum zu erkennen.

Die Reduktion der Verbindungen 16 bzw. 17 mit Lithiumalanat fiihrte schlieDlich zum 3-Aza- (18) bzw. 4-Aza-A-homo-5a.lOa-androstan (19). Diese Basen wurden im

5 ) R . Wenger, H . Dutler, H . Wehrli, K . Schaffner und 0. Jeger, Helv. chim. Acta 45, 2420

6) Vgl. hierzu auch N. J. Doorenbos und M . T. Wu, J. org. Chemistry 26, 2548 (1961). 7, G. Habermehl und A . HaaJ Liebigs Ann. Chern. 722, 155 (1969). 8) H. R. Nace und A . C. Warrerson jr., J. org. Chemistry 31, 2109 (1966).

(1962); G. Habermehl und A . Haaf, 2. Naturforsch. 23b, 880 (1968).

184 G. Habermehl und A. Haaf Bd. 123

t w 4

-1

Falle der 3-Aza- Verbindung 18 als N-Acetyl- Verbindung, im Falle der 4-Aza- Verbin- dung 19 anstelle der schlecht kristallisierenden N-Acetyl-Verbindung als Hydrojodid charakterisiert.

/ , \ \ . ,--.

\ / \

\ - /'

........ . . . . . . . . . '. .......... > '' -.-.- -

, I . . . . . . . . . . . 210 ........ 220 230 2LO

l '

m)l- -

14 15 16 17 I L i A l H 4 l L i A l H 4

PPS = Polyphosphorsaure

18 19

Vergleicht man die CD-Kurven der drei Lactame 12, 16 und 17 (Abb. l), so findet man, daI3 diese - wie zu erwarten - praktisch spiegelbildlich zu denen der entspre- chenden SP. 10P-Verbindungen verlaufen7), d. h., daI3 sie fur die R-Bande positive Cotton-Effekte um 220 mp besitzen. Untereinander unterscheiden sie sich charak- teristisch nach Lage und Intensitat des Cotton-Effekts.

c -3 I

kl.aoi]

Abbildung 1. CD-Kurven von 2-Aza-3-oxo-A-homo-5a. I0a-androstan (12, - ), 3-Aza- 4-0x0-A-homo-5a. I0a-androstan (16, - - - ) und 4-Aza-3-oxo-A-homo-5a.1Oa-androstan

(17, . . * .)

Auf dern gleichen Weg wie Verbindung 12 stellten wir schlieBIich noch die ent- sprechende 17B-Acetoxy- Verbindung 20a dar, die durch Verseifung in 20b und an- schlieoende Oxidation in das Keton 21 iibergefiihrt wurde. Diese Verbindung IaBt sich mit Acetylen/Kalium-tert.-amylat glatt zur 17a-Athinyl-l7/3-hydroxy-Verbindung 22 umsetzen ; die Lactamgruppierung wird dabei nicht angegriffen.

1969 Synthese von 2-Aza-, 3-Aza- und 4-Aza-A-homo-SLY. I0.x-androstan 185

. .* uq t I H H

20a: R = COCH3 21 w n- ten .- amyrar

22 H

Einen zusatzlichen Beweis (vgl. S. 183) fur die 2-Stellung des Stickstoff-Atoms in 12 erbringt der Hofmannsche Abbau des quartaren Jodmethylats vom Amin 23. Im 100-MHz-Kern- resonanzspektrum der dabei allein entstehenden des-Base 24 treten bei T = 8.9 und T = 9.29 die Signale fur die Methyl-Protonen an C-19 und C-18 auf. Bei T = 7.85 tritt ein Signal rnit der Intensitat von 6 Protonen auf, das den beiden Methylgruppen am Stickstoff zuzuordnen ist. Die Methylen-Protonen der - CH2-N(CH~)+ruppe ergeben ein Signal fur 2 H bei T = 7.7. Die olefinischen Protonen rufen ein kompliziertes ABCD2-Spektrum hervor. Proton 1 koppelt mit Proton 3 und liefert ein Dublett bei T= 5.08 rnit J,,,,, = 16 Hz; Proton 2 koppelt rnit Proton 3 und ergibt ebenfalls ein Dublett bei T = 5. I2 rnit J,i, GZ= 10 Hz. Diese Dubletts sind durch die geminale Kopplung H-I -H-2 (J = I Hz) verbreitert. Proton 3 ergibt durch Kopplung rnit H I , H2 und H4 ein Multiplett zentriert urn 7 = 4.29. Damit ist die Stellung des Stickstoffs in Position 2 festgestellt.

Dem Fonds der Chemischen Industrie, der Deutschen Forschungsge,neinschaft sowie der E. Merck AG danken wir fur die Unterstutzung dieser Arbeit; Herrn Dozent Dr. G. Snarzke, Organisch-chemisches Institut der Universitat Bonn, danken wir fur die Aufnahme der CD- Kurven, Frl. G. Manke fur experimentelle Mithilfe.

Beschreibung der Versuche DBnnschichrchromnfogru~hie (DC): Die Dunnschichtchromatogramme wurden auf Glas-

platten (20 x 20 cm) angefertigt, die 0.2 mm stark rnit Kieselgel HF254+366 (Merck) bzw. A1203 PF254 -366 Typ T (Merck) beschichtet worden waren. Die Entwicklung erfolgte auf- steigend, das Laufmittel wird bei den einzelnen Beispielen angegeben. Die Flecke wurden unter der UV-Lampe (254 oder 366 mp) identifiziert bzw. durch Anspriihen rnit Vanillin/ Phosphorsaure9) oder rnit einer IOproz. Mischung von 60proz. waBr. Perchlorsaure in Me- thanol und anschlieBender Trocknung bei 110" sichtbar gemacht. - Prupararive Schichf-

9' H . Merz, Naturwissenschaften 48,569 (1961); K . Randerath, Diinnschichtchromatographie, S. 109, Verlag Chemie, Weinheim 1962.

186 G . Hubermehl und A . Huuf Bd. 723

chromafographie (PSC)lO): Es wurden Glasplatten (20 x 4 0 crn) benutzt, die 1.5 rnrn stark rnit Kieselgel PF254 +366 (Merck) oder rnit Alurniniurnoxid PF254+366 Typ T (Merck) beschichtet worden waren. Das zu trennende Substanzgernisch wurde in wenig Losungsrnittel (zweck- rnaBigerweise in CHCI,) gelost und strichforrnig ca. I S c r n vorn unteren Rand der Platte ent- fernt aufgetragen. Die aufsteigende Entwicklung erfolgte rnehrfach. Die Menge der auf- getragenen Substanz pro Platte richtete sich nach der Schwierigkeit der Trennung und bewegte sich zwischen 100-300 rng. Das Laufrnittel wird bei den einzelnen Beispielen angegeben. Die Zonen wurden unter der UV-Larnpe (254 oder 366 rnp) identifiziert und rnit dern Spate1 oder einern Zonenkollektor abgehoben; anschlieflend wurde die Substanz rnit Chloroform/ Methanol ( I : 1) aus dern Kieselgel eluiert.

2-Am-A-homo-5a.lOa-androstan (13)

3p-Hydroxy-A5-androsten (2). - 50 g 17-Jod-3~-hydroxy-..Is.16-undrosradien (1) wurden in 31 absol. Athanol gelost, 37.8 ccrn Triathylarnin zugefiigt und in Gegenwart von 75 g Runey- Nickel hydriert. Nach 5 Stdn. waren 2 Molaquivv. Wusserstqf aufgenornrnen worden. Nach Abfiltrieren und Eindarnpfen wurde in CHzClz aufgenomrnen und rnit 2 n H2SO4, Wasser, gesatt. NaHCO3-Losung und Wasser gewaschen. Trocknen iiber Na2S04 und Eindarnpfen ergaben 33.7 g (98%) 2; Schrnp. 142-143" (aus Methanol).

A4-Androsten-3-on (3). -- I 1 3 g 2 wurden in 2.8 I Benzol gelost und rnit 123 g rohern A/- tert.-butylut versetzt. Nun wurde wie bei Oppenauer-Oxidationen iiblich verfahren und auf- gearbeitet: 74 g (65%) 3 als schwach gelbes 81, welches beirn Anreiben rnit Methanol durch- kristallisierte; Schrnp. 106 - 108" (aus Methanol).

C19H280 (272.4) Ber. C 83.77 H 10.36 Gef. C 83.82 H 10.16

Al.4-Androsfadien-3-on (4). - 61.4 g 3 wurden in I . 3 I absol. Benzol gelost, 77 g 2.3-Dichlor- 5.6-dicyan-1.4-benzochinon eingetragen und 15 Stdn. unter RiickfluB gekocht. Nach dern Er- kalten wurde abgesaugt und rnit Ather nachgewaschen. Das Filtrat wurde je dreimal rnit Wasser, IOproz. Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen iiber Na2S04 und Abdarnpfen des Losungsrnittels kristallisierte der braunliche Riickstand in 12 Stdn. Er laBt sich wegen der leichten Loslichkeit aus Methanol, CHCI3, Aceton, Essigester, Petrolather oder Ather nicht urnkristallisieren. 4 wird durch Sublimation bei 60"/0.01 Torr gereinigt: 47g (77%) 4; Schmp. 83 -84".

C19H260 (270.4) Ber. C 84.39 H 9.69 Gef. C 84.79 H 9.57

1.5-Cyclo-A~-IOa-androsten-2-on (5). - 46 g 4 wurden in 1180 ccrn absol. Peroxid-freiern Dioxan gelost und unter Stickstoff 50 Stdn. rnit einern Hg-Niederdruckbrenner (A,,, =

254 rnp) bestruhlt. Danach wurde das Losungsrnittel i. Vak. bei 40" (Bad) abdestilliert. Der gelbliche, olige Riickstand wurde auf 50 praparative Schichtplatten (20 x 100 cm) aufgetragen und vierrnal rnit CHCI3/Petrolather (40-60") = 1 : 1 entwickelt. Nach dern Abheben der Zonen und Eluieren rnit CHCI3/Methanol (1 : 1) erhielt man neben 14.2g Ausgangsrnaterial 19.8 g (43 %) 5 vorn Schrnp. 78 --79" (aus Aceton).

C19H26O (270.4) Ber. C 84.39 H 9.69 Gef. C 84.1 1 H 9.54

10) H. Holpaap, Chernie-1ng.-Techn. 35, 488 (1963); Cherniker-Ztg. 89, 835 (1965).

1969 Synthese von 2-Aza-, 3-Aza- und 4-Aza-A-homo-53. IOa-androstan 187

I.5-Cyclo-J0a-androsfan-2-on (6). - 5.73 g 5 wurden in 200 ccrn absol. Athanol gelost und in Gegenwart von 0.57 g vorreduziertern PdlAktivkohle (IOproz.) hydriert. Nachdern inner- halb von 2 Stdn. 1 Molaquiv. Wassersfofaufgenornrnen worden war, wurde die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und das Losungsrnittel abgedarnpft : 5.7 g (100%) 6 als farbloses 0 1 , das beim Anreiben rnit Methanol kristallisierte; Schmp. 75-78" (nach Sublimation bei 85"/0.01 Torr).

C19Hzs0 (272.4) Ber. C 83.77 H 10.36 Gef. C 83.95 H 10.07

A5-JOa-Androsten-2-on (8). - Die Darstellung erfolgte aus 6 iiber 7 analog Lit.,): farbloses, nicht kristallisierendes 01. Zur Analyse wurde das Oxim dargestellt. Schmp. des Oxirns 138 bis 139" (aus Methanol/Wasser).

C19H290N (287.5) Ber. C 79.39 H 10.17 N 4.87 Gef. C 79.56 H 9.80 N 5.00

2a-Hydroxy-Sa.lOa-androstan (9). - 3.2 g 8 wurden in 200 ccrn Athylacetat gelost, 10 Tropfen konz. Perchlorsaure zugegeben und in Gegenwart von 300 ccrn vorreduziertern PtOz hydriert. Sehr rasch wurden 2 Molaquivv. Wasserstofl aufgenornmen. Danach wurde filtriert und das Filtrat rnit gesatt. NaHCO3-Losung gewaschen. Nun wurde rnit Na2S04 getrocknet und das Losungsmittel abdestilliert: 3.15 g (100%) 9, welches sofort kristallisierte. Es wurde bei 1 lO"/O.Ol Torr sublirniert und dann aus Methanol/Wasser urnkristallisiert; Schmp. I 14'.

C19H320 (276.5) Ber. C 82.54 H 11.66 Gef. C 82.52 H 11.62

2a.19-Epoxy-Sa.1Oa-androstan-19-on (10). - 1.06 g Blei(IV)-acetat und 0.35 g CaCO3 wurden in 45 ccm wasserfreiern Cyclohexan suspendiert und kurz zum Sieden erhitzt. Nach- dem die Suspension etwas abgekiihlt war, wurden 0.175 g 9 und 0.234 g J o d zugegeben. Bei Bestrahlung (Nitraphot-Larnpe) wurde 6 Stdn. unter Rucktluf3 gekocht, durch Kieselgur filtriert, rnit Ather und das Filtrat rnit IOproz. Na2S203-Losung gewaschen und nach dern Trocknen iiber Na2S04 i. Vak. eingedarnpft. Man erhielt ein oliges Reaktionsprodukt, welches durch PSC a n Kieselgel mit CHC13/PetrolHther (40-60") = 1 : 1 gereinigt wurde: 0.105 g (57%) 10 vorn Schrnp. 122- 123" (aus Methanol/Wasser).

C19Hzs02 (288.4) Ber. C 79.12 H 9.79 Gef. C 79.16 H 9.75

5a.lOa-Androstan-2-on (11). - 2.7g 9 wurden in 70ccrn absol. Benzol gelost, rnit 2.7 g AI- terr.-butylat und 35 ccm Aceton (p. a.) versetzt, 10Stdn. unter Ruckfluf3 gekocht und wie bei Op- penauer-Oxidationen aufgearbeitet. Durch PSC auf drei Platten (20 x 100 cm) rnit Kieselgel konnte I1 nach zweirnaligern Entwickeln rnit CHC13 abgetrennt werden. Man erhielt 2 g (75%) farbloses Kristallisat welches, nach Sublimation bei 8S0/O.0l Torr, bei 73-74"

C19H300 (274.5) Ber. C 83.15 H 11.02 Gef. C 83.50 H 11.12 schrnolz.

Das Oxim schrnolz nach zweimaligern Urnkristallisieren aus Methanol/Wasser bei 170 bis 171" (Ausbeute 9 5 % d.Th.).

C19H3lNO (289.5) Ber. C 78.84 H 10.79 N 4.84 Gef. C 78.60 H 10.62 N 4.91

2-Aza-3-oxo-A-horno-5a.l0a-andros~an (12). - Zu 1.7 g Oxirn yon 11 wurden 12 ccrn ge- kiihltes (-30") Thionylchlorid auf einrnal zugegeben. Nach 5 Min. bei -30" wurde in kleinen Anteilen in 135 ccrn 25proz. eisgekiihlte Kalilauge eingetragen und I 5 Min. geruhrt. Extrak- tion rnit Methylenchlorid, Waschen rnit Wasser, Trocknen iiber Na2S04 und Eindampfen ergaben ein hellbraunes 01, welches beim Anreiben rnit Ather kristallisierte. Das Kristallisat

188 G. Habermehl und A . Haaf Bd. 723

wurde abgesaugt, getrocknet und aus Methanol/Wasser urnkristallisiert: I . I 5 g (67 %) farb- lose Kristalle; Schmp. 172- 174".

C19H31NO (289.5) Ber. C 78.84 H 10.79 N 4.84 Gef. C 78.59 H 10.28 N 5.00

N-Acefyl-Derivat von 2-Aza-A-homo-Sa.IOa-androsfan (13). - 1 g 12 wurde in 40 ccrn absol. Tetrahydrofuran gelost und zu einer Suspension von 1.6 g LiAIH4 in 40 ccrn absol. Tetrahydro- furan getropft. Nach 20 stdg. Kochen (Riickflun) wurde wie iiblich aufgearbeitet: 0.9 g (90%) farbloses 0 1 , das nicht kristallisierte. Es wurde in 10 ccrn absol. Pyridin gelost, mit 10 ccrn Acefanhydrid versetzt, 24 Stdn. bei Raumternperatur aufbewahrt, in 100 ccm Wasser ein- geriihrt und rnit Ather extrahiert. Die vereinigten Ltherischen Ausziige wurden rnit 2 n HCI und NaHCO3-Losung gewaschen. Nach dern Trocknen iiber Na2S04 wurde das Losungsmittel abgezogen. Man erhielt ein braunes, rnit Kristallen durchsetztes Harz, das rnit Ather an- gerieben und abgesaugt wurde. Nach dern Kochen mit Aktivkohle in rnethanolischer Losung erhielt man 0.05 g (5 %) farblose Kristalle vorn Schrnp. 153 - 154".

C ~ ~ H ~ J N O (317.5) Ber. C 79.44 H 11.1 1 N 4.42 Gef. C 79.94 H 11.25 N 4.57

3-Aza- und 4-Aza-A-homo-Sa.lOa-androstan (18 bzw. 19)

Sa-Acefoxy-lOa-androsfan-.?-on. - 12.2 g 1.5-Cyclo-l0a-androstan-2-on (6) wurden in 490ccrn Acefanhydrid gelost, auf -50" bis - 60' im COz/Methanol-Bad gekiihlt, 1.25 ccm BF,-diiifhyliifherat zugetropft und 5 Stdn. bei -50 bis - 6 0 geriihrt. Nach Zersetzen von iiberschiissigern BF3-diathylatherat mit Eis wurde ausgeathert, die atherische Losung rnit Wasser gewaschen und nach dern Trocknen iiber Na2S04 destilliert. Durch azeotrope Destil- lation unter Zusatz von Benzol wurden die Acetanhydrid-Reste entfernt: 15.4 g (92%) oliges Enolacefaf, welches sofort in 700 ccrn Eisessig gelost, rnit 8 ccrn konz. Schwefelsaure + 80 ccm H2O versetzt, 5 Tage bei Raurnternperatur aufbewahrt und in die zehnfache Menge Eis/Wasser eingeriihrt wurde. Die Substanz fie1 sofort kristallin aus. Absaugen und Trocknen ergaben 10.9 g rohes 5x-Acetoxy-10ax-androstan-2-on, welches nach dreimaligern Urnkristallisieren aus Methanol bei 179-180' schrnolz.

C21H3203 (332.5) Ber. C 75.86 H 9.71 Gef. C 76.07 H 9.75

Sa-Hydroxy-lOa-androsfan-2-on. -- 0.55 g voransfehendes Sa-Acefoxy-IOa-androsfan-2-011 wurden in 100 ccm 0.5 n methanol. KOH 2 Stdn. unter RiickfluB gekocht. Danach wurde bis zur beginnenden Triibung rnit Wasser verdiinnt und abgekiihlt. Man erhielt quantitativ 5a-Hydroxy-lOx-androstan-2-on, das nach Urnkristallisieren aus Methanol/Wasser bei I39 - 140" schmolz.

2~-Acefoxy-A4-IOa-androsten-3-on. - 12.12 g Sa-Acefoxy-1Oa-androstan-2-on wurden in 730 ccm Eisessig (99- loo%, p. a., Merck) gelost, unter Riihren und N2 rnit 21.4g Blei(IV)- acefaf versetzt, 22 ccrn BF~-diathylatheraf zugetropft und 31/4 Stdn. bei Raumtemperatur tinter N2 geriihrt. Danach wurde in 5 I Eis/Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt und rnit Wasser gewaschen. Nach dern Trocknen iiber K O H im Vakuurnexsikkator erhielt man 14.9g rohes Diacetaf. Dieses wurde in Benzol gelost und iiber 450g AI2O3 (neutral, Aktiv.- Stufe I1 -111) chrornatographiert. Es wurden Fraktionen zu 25 ccrn abgenornrnen: Mit Benzol + 10% Ather wurden 1.16 g Ausgangsrnaterial und danach 3.7 g (30%) 2&Acefoxy-A4-IOa- androsfen-3-on erhalten. Nach dreirnaligern Urnkristallisieren aus Methanol schrnolz die Substanz bei I75 - 176".

CzlH3003 (330.5) Ber. C76.33 H 9.16 Gef. C 76.12 H 9.07

1969 Synthese von 2-Aza-, 3-Aza- und 4-Aza-A-homo-5%. IOwandrostan 189

54-10a-Androsten-3-on (14). -- 3.7 g voranstehendes 2&Acetoxy-d4-IOa-androsten-3-on wurden in 180ccm Eisessig (99-100%; p. a., Merck) gelost, 3.7 g Zn-Staub zugefiigt und 3 Stdn. unter Riihren und RiickfluB gekocht. Danach wurde die Hauptmenge a n Eisessig i.Vak. abgezogen, der Riickstand in CHzClz aufgenommen und das Filtrat rnit NaHCO3- Losung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen uber NazS04 wurde das Losungsmittel abgezogen. Der olige Riickstand wurde durch PSC an Kieselgel PF254+366 (Merck) rnit CHCI3/ Petrolather (40- 60') = 7 : 3 $- 2 % Aceton (zweimal entwickelt) gereinigt. Man erhielt 2.18 g (70%) 14. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol schmolz die Substanz bei 97 bis 98". Durch Sublimation bei 15O'/O.I Torr kann 14 ebenfalls gereinigt werden.

C19Hz80 (272.4) Ber. C 83.77 H 10.36 Gef. C 83.61 H 10.30

5a.lOa-Androstan-3-on (15). - a) 0.2 g 14 wurden in 40 ccm Athanol gelost und in Gegenwart von 0.02 g vorreduziertem Pd/C (IOproz.) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Molaquiv. Hz kam die Hydrierung nach 2 Stdn. zum Stillstand. Nach dem Abdestillieren des Losungsmittels verblieben 0.165 g (84%) 15; Schmp. l o l o (aus Metha- nol). C19H300 (274.5) Ber. C83.15 H 11.02 Gef. C83.20 H 10.86

b) 0.2 g 14 wurden in 30 ccm k'thanol gelost, 0.06 g KOH zugegeben und in Gegenwart von 0.05 g vorreduziertem Pd/C (IOproz.) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Molaquiv. H2 kam die Hydrierung nach 2 Stdn. zurn Stillstand. Nun wurde wie unter a) aufgearbeitet: 0.19 g (95%) 15; Schmp. 101".

c) 0.2 g 14 wurden in 40 ccm Isopropylalkohol gelost, 0.6 ccm waBrige konz. Bromwasserstoff- suure zugefiigt und in Gegenwart von 0.1 g Pd/C (IOproz.) bei Raumternperatur und Norrnal- druck hydriert. In 24 Stdn. wurde 1 Molaquiv. H2 aufgenommen. Es wurde rnit CH2CIz ver- diinnt und mit NaHCO3-Losung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Losungsmittel abgezogen. Man erhielt 0.185 g (93 %) 15 als braunes Kristallisat, das durch PSC an Kieselgel rnit CHCI;/Petrolather (40-60') = 2 : 8 + 1 % Aceton gereinigt wurde; Schmp. 101". - Die IR-Spektren der nach a)-c) gewonnenen Substanzen waren identisch.

Oxint: Schmp. 176- 177' (aus Methanol/HzO).

3-Azu-(16) und 4-Aza-A-homo-5a.IOa-androstan-3-on (17). - 0.48 g Oxim von 15 wurden in 1 I g Polyphosphorsuure (ca. 84% P 2 0 5 , Merck) unter gelegentlichem Umriihren 45 Min. auf 110.- 120" erwarmt. Die heiBe Losung wurde auf Eis gegossen, rnit 50proz. Natronlauge neutralisiert, wobei ein Niederschlag ausfiel, und rnit CHzClz extrahiert. Der Extrakt wurde rnit NaHCO3-Losung sowie Wasser gewaschen und nach dem Trocknen iiber Na2S04 das Losungsmittel abgezogen. Man erhielt 0.4 g farbloses Kristallisat, welches nach D C auf SiOz rnit CHCI,/Aceton = 10 : 1 aus zwei Substanzen bestand. Durch PSC an Kieselgel PF254+366 (Merck) rnit CHCIj/Aceton = 10 : 1 (viermal entwickelt) erhielt man0.185 g16, Schmp. 224 bis 226" (Zers., aus Aceton oder Methanol/Wasser), und 0.18 g 17, Schmp. 242-2246' (Zers., aus Methanol/Wasser).

C19H31NO (289.5) Ber. C 78.84 H 10.79 N 4.84 16: Gef. 79.00 10.80 4.87 17: Gef. 78.66 10.69 5.05

N-Acetyl-Derivat von 3-Aza-A-homo-5a.IOa-androstan (18). - 0.185 g 16 wurden in 12 ccm absol. Tetrahydrofuran gelost und 0.35 g LiAIH4 in 12 ccm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach

190 G. Habermehl und A . Hanf Bd. 123

20 Stdn. unter RiickfluB wurde wie iiblich aufgearbeitet: 0.1 I g (67%) 3-Aza-A-homo-5a.lOa- androsfan (18), welches schlecht kristallisierte. Es wurde in 1 ccm absol. Pyridin gelost und rnit 1 ccm Acefonhydrid acetyliert. Man erhielt quantitativ N-Aceryl-3-om- A-homo-5a.IOa-androsfan. Zum Umkristallisieren wurde in Methanol gelost und so vie1 Wasser zugegeben, bis in der Hitze eine bleibende Triibung entstand. Durch Abkiihlen im Eisbad kristallisierte die N-Acetyl-Verbindung aus. Nach zweimaligem Umkristallisieren schmolz sie bei 89-91",

C ~ ~ H ~ J N O (317.5) Ber. C 79.44 H 11.1 1 N 4.41 Gef. C 79.33 H 11.06 N 4.41

4-Aza-A-homo-5a.lOa-androsfan-hydrojodid (19. HJ). - 0.18 g 17 wurden in 50 ccm absol. Tetrahydrofuran rnit 0.45 g LiAIH4 wie voranstehend reduziert. Man erhielt 0.16 g (90%) 19 als schmierige Kristalle. Die Base wurde warm in 10 ccm 0.5 n Essigsaure gelost und rnit ge- satt. waBriger KJ-Losung versetzt. Das Hydrojodid fie1 sofort aus, wurde abgesaugt, rnit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert : 0.06 g 19. HJ vom Schmp. 282 -284" (Zers.).

C19H34JN (403.4) Ber. C 56.57 H 8.50 N 3.47 Gef. C 56.37 H 8.37 N 3.57

Derivate von 17~-Hydroxy-2-aza-A-homo-Sa.lOa-androstan

17/?-Acefoxy-2-aza-3-oxo-A-homo-5a.l0a-androsfan (20a). - Die Darstellung erfolgte analog 12, jedoch aus nl-Tesfosferon-acefaf; Schmp. 218 ---220° (aus CH3OH/HzO).

C21H33N03 (347.5) Ber. C 72.58 H 9.57 N 4.03 Gef. C 72.06 H 9.26 N 4.44

I7/?-Hydroxy-2-uza-3-oxo-A-homo-5a. 10a-nndrostan (20b). -- 2.46 g 20a wurden in 50 ccni Athanol rnit 11.5 g K O H in 20 ccm Athanol versetzt, 2 Stdn. unter RiickfluB gekocht und rnit dem doppelten Vol. Wasser verdiinnt. Beim Abkiihlen wurden gelbliche Kristalle erhalten. Absaugen, Waschen rnit Wasser und Trocknen ergaben 1.735 g rohes 20b, das, wie D C an SiOz mit CHCIj/Aceton = 10 : I zeigt, durch zwei Substanzen verunreinigt war. Daher wurde die Substanz auf 3 praparative Schichtplatten (20 x 4 0 cm, Si02) aufgetragen und 6mal entwickelt: Als Laufmittel wurde zuerst CHCI,/Aceton = 10: I verwendet, da- nach wurde der Acetonzusatz erhoht, bis a m Ende das Laufmittel aus CHCI3/Aceton =

10 : 3 bestand. Unter der UV-Lampe konnten 3 Zonen identifiziert werden. Nach Abheben und Eluieren erhielt man 60% d.Th. 20b vom Schmp. 260-262" (aus Methanol/Aceton).

C19H31N02 (305.5) Ber. C 74.71 H 10.23 N 4.58 Gef. C 74.57 H 10.29 N 4.56

2-Aza-A-hotno-Sa.IOa-androsfan-3.17-dion (21). - 2 g CrO3 wurden in 37 ccm absol. Py- ridin eingetragen und 1.26 g 20b in 37 ccm absol. Pyridin zugefiigt. Nach 20stdg. Riihren bei 45-50" und Abkiihlen auf Raumtemperatur wurde auf 30 g Eis gegossen. Dazu wurde unter Riihren irn Verlauf von 15 Min. ,so vie1 NaHSO3-Losung gegeben, bis die dunkel- braune Losung griin geworden war. Es wurde mehrmals rnit CHzCl2 extrahiert und die ver- einigten Ausziige rnit 2 n H2S04 Pyridin-frei und nacheinander rnit Wasser, gesatt. NaHCO3- Losung sowie Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen iiber Na2S04 und Entfernen des Losungsmittels i.Vak. erhielt man 0.967 g (76%) farbloses krist. 21. Nach dreimaligem Um- kristallisieren aus Aceton schmolz die Verbindung bei 239 -240".

C19H29N02 (303.5) Ber. C 75.20 H 9.63 N 4.62 Gef. C 75.13 H 9.70 N 4.36

1969 Synthese von 2-Aza-, 3-Aza- und 4-Aza-A-homo-Sa. I0a-androstan 191

I7a-A'thinyl-I7~-hydroxy-2-uzu-3-oxo-A-honio-5~.I0a-undros~un (22). - Acerylen wurde durch konz. SchweJelsoure, eine Kiihlfalle (C02/Methanol) und Atzkali in 50 ccm absol. Ather unter Riihren mit dem Magnetriihrer eingeleitet. 0.73 g Kalium in 15 ccm absol. ferf.- Amylalkuhol und 0.73 g 21 in 35 ccm Dioxan i . 15 ccm Ather wurden in 30 Min. aus zwei getrennten Tropftrichtern gleichzeitig zum CzHZ/Ather gegeben. Danach wurde 5 Stdn. bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Acefylen geriihrt, mit gesatt. NH4CLLosung, die etwas konz. Salzsaure enthielt, angesauert und mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten Ex- trakte wurden nacheinander mit Wasser, gesatt. NaHCO3-Losung sowie Wasser gewaschen und nach dem Trocknen iiber Na2S04 i.Vak. eingedunstet. Man erhielt 0.8 g (100%) gelbliches 22, welches nach dem Kochen mit Aktivkohle in Methanol und zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol in farblosen Kristallen erhalten wurde, die bei 269 -270" schmolzen.

C21H31N02 (329.5) Ber. C 76.55 H 9.48 N 4.26 Gef. C 76.60 H 9.45 N 4.15

I7/?-Hydroxy-2-azu-A-homo-5a. I0a-androstan (23). - 0.57 g 20 in 50 ccm absol. Tetra- hydrofuran wurden unter Eiskiihlung tropfenweise mit I g LiAfH4 in 20ccm absol. Tetra- hydrofuran versetzt und 19 Stdn. unter RiickfluB gekocht. Unter Eiskiihlung wurde das iiber- schiissige LiAIH4 mit Essigester zersetzt und die Suspension abgesaugt. Der Riickstand wurde griindlich, aber schnell mit Ather gewaschen, das Filtrat nach dem Trocknen mit NazS04 eingedampft. Man erhielt 0.44 g (80%) gelbliches krist. 23, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 154" schmolz.

Hydrojodid: 200 mg 23 wurden in 5 ccm O.5n Essigsaure heiB gelost und danach 200 mg KJ zugegeben. Das Hydrojudid fie1 sofort aus und lieB sich aus heiBem Wasser umkristallisieren: Schmp. 322-323" (Zers.).

Hofmannscher Abbau von 23. - I ) Jodmethylut von 23: 0.34 g 23 wurden mit 3 ccrn Methy!- jodid versetzt. Das schmierige Produkt wurde in Ather suspendiert, rnit 3 ccm Methyljodid und 6 ccm 2 n Na2CO3 versetzt und unter gelegentlichem Umschiitteln bei 20" stehen gelassen. Nach 3 Tagen wurde der olige Niederschlag fest und lie0 sich absaugen: 0.22 g Jodmethyluf von 23; Schmp. 237-244" (Zers.).

2) des-Base 24: 0.165 g Jodmethylaf von 23 wurden in 6 ccm 50proz. Athanol gelost, mit Ag2O versetzt (aus 0.3 g AgNO, und 4n K O H frisch gefallt) und 12 Stdn. unter haufigem Umschiitteln bei 20" stehen gelassen. Danach wurde abfiltriert und mit heiBem, COz-freiem Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde i. Vak. unter N2 eingedampft, der Riickstand langsam auf 200" erhitzt und bei dieser Temperatur 30 Min. aufbewahrt.

Durch PSC auf SiOz (Platte 20 x 40 cm) mit Chloroform (NHJ-gesattigt)/Petrolather (40 bis 60') = 6 : 4 (dreimal entwickelt) wurde das Reaktionsprodukt aufgetrennt. Nach Abheben der Hauptzone und Eluieren rnit Chloroform/Methanol = 1 : 1 erhielt man 0.07 g des-Base 24. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser schmolz die Substanz bei 136- 137".

C2lH37NO (319.5) Ber. C 78.94 H 11.67 Gef. C 78.94 H 11.46 [1/69I