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Synthèse des acides gras
Cours Biochimie métaboliquePr. Sanae Bouhsain
1ière année Pharmacie, 2012-2013
Plan • Introduction
1- Rappel
2- Biosynthèse des acides gras
3- Le bilan énergétique
4- La régulation
5- Devenir des acides gras
6- Les principales anomalies
• Conclusion
Introduction
• La biosynthèse des acides gras (AG): 2 impératifs dans la cellule - fourniture des acides gras nécessaires à la synthèse des lipides de structure- mise en réserve de l’énergie lorsque la cellule est dans un contexte d’abondance énergétique (glucose)
• Le foie est le site majeur de la biosynthèse suivi par la cellule adipeuse
1- Rappels
-Les AG sont rarement à l’état libre, ils sont alors transportés par l’albumine dans ses « poches » hydrophobes.
- Le plus souvent, ils sont estérifiés à des alcools (glycérol, sphingosine, cholestérol ….) pour former d’autres lipides
Classification des AG• Nombre de carbone de l'acide gras (n compris entre 4 et
36) numérotés à partir de l’atome de carbone carboxylique
• Présence de double liaisons (Δ), leurs positions et leurs configurations (cis ou trans)
• On distingue:– Les AG saturés (sans double liaison)
– Les AG insaturés (avec une ou plusieurs doubles liaisons). La majorité sont en configuration cis (même côté de la chaine hydrocarbonée)
Nomenclature simplifiée des AG• C n : x∆m,n,o
– C: carbone
– n: nombre de carbone
– x: nombre de doubles liaisons
– ∆: double liaison
– m, n, o: positions des doubles liaisons à partir du carbone 1
• les acides gras insaturés sont classés, en diététique, par série et non par la longueur de leur chaîne. – La série est caractérisée par la première double liaison à partir de l’atome
de carbone ω
– Il existe 4 séries principales : ω3, ω6, ω7 et ω9.
Quelques AG importants
• AG saturés les plus répandus:– acide palmitique
– Acide stéarique
• AG insaturé le plus répandu:– Acide oléique:
• Acide linoléique et linolénique: indispensables chez l’Homme, doivent être apportés par l’alimentation
Caractéristiques des AG
• Caractère amphiphile (affinité pour les graisses et l’eau):– Fonction acide carboxylique: partie hydrophile
– Longue chaîne aliphatique : partie lipophile
• À pH 7, tous les AG libres sont ionisés. Ces molécules amphiphiles s’assemblent en micelles dans l’eau
Caractéristiques des AG (2)
CH2
CH
CH2
O
O
O
C
C
C
O
(CH2)16)CH3
O
(CH2)16CH3
O
(CH2)16CH3
CH2
CH
CH2
OH
OH
OH
+ 3 NaOH CH3(CH2)16COONa+ 3
-Le phénomène de saponification:-Hydrolyse des lipides en milieu alcalin-Production de sels d’acide gras ou savon
Savon: stéarate de sodium
Glycérol
-Le point de fusion des AG:-Augmente avec la longueur de la chaîne-Diminue avec le nombre de doubles liaisons
2- Biosynthèse des AG
• La majorité des AG sont exogènes
• Les AG endogènes: la plupart des tissus, surtout le foie et le tissu adipeux, sont capables de synthétiser les AG (régime hyperglucidique)
• La biosynthèse des acides gras nécessite :
– de l’énergie apportée par l’ATP
– du pouvoir réducteur: NADPH,H+ (voie des pentoses phosphates)
– des précurseurs: le seul précurseur de la synthèse des acides gras est l'acétyl-CoA.
• L'acétyl-CoA provient de :– la ß-oxydation des acides gras
– l'oxydation du pyruvate
– la dégradation oxydative des acides aminés dits cétogènes.
• L’acétyl-CoA, quelle que soit son origine, est formé dans la mitochondrie.
• Pour servir de précurseur dans le cytosol, il doit être transporté de la matrice mitochondriale dans le cytosol: navettes
Cytosol :site d’utilisation d’acetyl- CoA
Mitochondrie :production acétyl-CoA
• L’OAA ne peut retourner directement dans la matrice mitochondriale.
• L’OAA est alors réduit en malate
• Malate retourne dans la matrice mitochondriale : transporteur malate--cetoglutarate transporter.
3 mécanismes se complètent:
A- Synthèse cytosolique ou voie de wakil à partir de l’acétyl-CoA jusqu’au palmitate (C16 )
B- Elongation mitochondriale allongeant au-delà de C16 le palmitate préformé dans le cytosol
C- Elongation et désaturation microsomales formant les AG insaturés
Réactions de Biosynthèse des AG
A- La synthèse cytosolique: de l’acétyl CoA au palmitate
voie de WakilEndergonique et réductrice
• Trois phases:– Activation sous l’action de l’acétyl CoA carboxylase:
formation malonyl CoA
– Élongation sous l’action de l’AG synthase
– Terminaison sous l’action d’une thiolase
Phase 1: ActivationFormation du malonyl CoA
CH3-C-S-CoA
= O
HCO3-
-OOC-CH2-C-S-CoA
= O
Acetyl-CoA
Malonyl-CoA
Acetyl CoA carboxylaseCoenzyme: biotine ATP
Réaction irreversibleLimitante +++
Phase 2: ÉlongationFormation d’AG à longue chaîne
• Une fois le malonyl-CoA produit, l’AG à longue chaîne peut être assembler en repétant une séquence de 4 étapes: hélice de Wakil
• Dans chaque passage, la chaîne acyl est allongée de 2 C, quand la chaîne atteint 16 carbones, le palmitate (16:0) quitte le cycle.
• Complexe enzymatique: AG synthase
Phase 2: Élongation AG synthase
• Complexe multienzymatique, structure dimèrique:– 7 activités enzymatiques: AT, MT, CE,
KR, DH, ER, TE
– Acyl Carrier Protein ACP (protéine transporteuse de groupements acyles)
• 2 groupements – SH:– Un groupement périphérique: cystéine de
la β-cétoacyl synthase (KS)
– Un groupement central: du groupement prosthétique de l’ACP (bras flexible présentant les intermédiaires aux différentes enzymes)
Le premier tour de synthèse d’AG
• Réaction 1: Acétyl Transacylase (AT)
• Le groupe acétyl est transféré sur le SH de la β-cétoacyl synthase (KS)
• Réaction 2: Malonyl Transacylase (MT)
• Le malonyle est transféré sur le SH de l’ACP
H
H
Malony-CoA
Acetyl-CoA+
• Réaction3:β-cétoacyl synthase (KS)
– Irréversible
– Condensation du groupe acétyle et malonyle
– Formation de l’acétoacétyle (β-cétoacyl)lié au SH de l’ACP
– Élimination de CO2
Réaction 4: β cétoacyl réductase (KR)
• Réduction du groupe -ceto pour former β-hydroxyacyl
• Consomme NADPH, H+
Réaction 5: β-hydroxyacyl déshydratase (HD)
• Déshydratation du β-hydroxyacyl en trans ∆2 énoyl
• Réduction de la double liaison
• Formation de l’acyle
Réaction 6: Enoyl Réductase (ER)
Fin du premier tour
• Formation d’un acyle à 4 atomes de carbone lié au –SH de l’ACP
Les tours suivants• Réaction 2: transfert du groupe malonyl• Récurrence: condensation- réduction- déshydratation- réduction
• Quand on atteint 16 carbones(palmitoyl) : Réaction 7• Libération de l’acide palmitique, Enzyme: Palmityl Thioestérase (TE)
B- Modifications supplémentaires à l’AG nouvellement synthétisé
• Élongation pour former des AG plus longs
• Conversion en AG monoinsaturés ou polyinsaturés
L’élongation mitochondriale
• Le palmitoyl- CoA passe dans la matrice mitochondriale grâce la navette de la carnitine (voir catabolisme AG)
• Le donneur d’unités dicarbonées: acétyl-CoA
• Poursuite de l’élongation par simple réversion de la β-oxydation (voir
catabolisme AG) à une exception: le NADP remplace le FAD
L’élongation et la désaturation microsomales
• Réactions au niveau du réticulum endoplasmique lisse
• Élongations:– Catalysées par des élongases
– Donneur d’unités dicarbonées: malonyl-CoA
• Désaturation:– Catalysée par des acyl-Co désaturases
• Hépatocytes de mammifères:– Ne peuvent introduire des doubles liaisons
qu’entre la 9 et l’atome de carbone carboxylique ( à droite de 9)+++
• Linoleate 18:29,12 et linolenate 18:39,12,15
– ne peuvent être synthétisés par les mammifères
– Précurseurs d’eicosanoïdes
– Acides gras indispensables
– Besoin couvert par l’alimentation
AGs essentiels
3- le bilan énergétique
Réaction globale pour synthèse palmitate (16C)
• En premier: formation de 7 molécules de malonyl-CoA :
7Acetyl-CoA + 7CO2 + 7ATP 7malonyl-CoA +7ADP + 7Pi
• Après on a les 7 cycles de condensation et reduction:
Acetyl-CoA + 7malonyl-CoA + 14NADPH + 14H+
palmitate + 7CO2 + 8CoA + 14NADP+ + 6H2O
4- REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS
3 Notions essentielles à retenir
• La biosynthèse des AG peut se mettre en route quand la cellule dispose de suffisamment de glucose et d’ATP pour ses besoins énergétiques
• La biosynthèse des AG a besoin d’acétyl-CoA mitochondrial et de NADPH (fourni par la «navette» malate-pyruvate et par la voie des pentoses )
• Enzyme limitante: acétyl CoA carboxylase (ACC)– Carboxylation de l’acetyl CoA en malonyl CoA
Rappel Principaux facteurs régulant une activité enzymatique
Régulation de l’acétyl CoA carboxylase (ACC)
1- Régulation au niveau expression des gènes
2- Régulation allostérique:– Citrate: activateur
– Acyl CoA, Palmitoyl CoA, AMP: inhibiteurs
3- Régulation hormonale:forme déphosphorylée active- Insuline active l’ACC
- Glucagon et Adrénaline inactivent l’ACC
5- Devenir des Acides Gras
Devenir des AGs• Dépend des besoins de l’organisme:
– Au cours de la croissance rapide, la production de nouvelles membranes nécessite la synthèse des phospholipides membranaires
– En cas d’abondance de nourriture avec défaut d’activité physique, stockage des acides gras en graisses
• Devenirs possibles pour les AG synthétisés ou ingérés: – incorporés dans triglycérides pour le stockage de l'énergie métabolique
– Incorporés dans les composants phospholipidiques des membranes
• Production des Eicosanoïdes:– Précursseur: acide arachidonique
Formation de l’acide phosphatidique(précurseur des glycérolipides)
• Les groupes acyles sont d'abord activés par la formation de molécules d'acyl-CoA– Enzyme: acyl-CoA synthetase
– ATP
• Puis transférés grâce à une liaison ester avec le L-glycérol-3-phosphate– Enzyme: acyl transferase
Conversion Acide phosphatidique en triglycérides ou en phospholipides
Biosynthèse des Eicosanoïdes• Précursseur l’acide arachidonique:
– Dégradation des phospholipides (Phospholipase A2)
– Réactions: oxygénations et cyclisations
– Formation des Eicosanoïdes
• Exemple d’Eicosanoïdes: hormones locaux – Prostaglandines (PGE): favorisent l’inflammation
– Thromboxanes (TXB)
– Leucotriènes ….
• Exemple de facteurs de déclenchement de synthèse des Eicosanoïdes: lésion ou inflammation tissulaire
L’acétylsalicylate (Aspirine) et autres anti inflammatoires non stéroidiens (AINS):
-Inhibent l’activité cyclo-oxygénase
-inhibent la synthèse des prostaglandines
6- Anomalies de la synthèse des AG
• Si apports excessifs en glucides, alcool, protides:– Stimulation synthèse AG– Stockage sous forme de triglycérides– Pancréatite, Stéatose hépatique
• Déficit primaire en acétyl-CoA carboxylase est très rare et très grave
Résumé de la synthèse des AGS
• La biosynthèse des AG est cytoplasmique
• Necessite la formation du malonyl-CoA
• Le NADPH Cytosolique est essentiellement générée par l'enzyme malique et par la voie des pentoses phosphates.
• Les réactions de synthèse sont assemblées en une répétition d’une séquence de 4 étapes catalysées par une enzyme multifonctionnele: AG synthase
• À chaque passage dans le cycle, la chaîne acyle est prolongée par deux atomes de carbone
• Quand la longueur de chaîne atteint 16 atomes de carbone, le produit (palmitate 16:0) quitte le cycle.
• La biosynthèse des AG est régulée par l’activité de l’acetyl-CoA carboxylase
• Les AG synthétisés sont soit stockés sous forme de TG ou transformés en lipides membranaire