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30/08/2018
1
Vincent AudardService de Néphrologie et Transplantation
Inserm U955Centre de référence SNICHU HENRI-MONDOR
Syndrome Néphrotique Idiopathiqueà Rechute : de l’atteinte immunitaire à
l’atteinte podocytaire
HSFPHyalinose Segmentaire et
Focale PrimitiveSNLGM
Syndrome Néphrotique Idiopathique
Altérations du Podocyte
10-15% des SN de l’adulte
75% enfant30% des SN de l’adulte
20% enfant
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Espace urinairePodocytes
Cellules endothéliales
MBG
• SNI d’origine génétique
corticorésistant:
- Altérations des gènes codant pour des
protéines constitutives du diaphragme
de fente (Néphrine, Podocine, Alpha
actinine 4, TRPC6, CD2AP,
phospholipase C epsilon, Formin )
• SNI à rechutes corticosensible ?
Structure du filtre glomérulaire et mécanismes du S NI
Kerjashki D JCI 2001
Dysfonction T
Altérations Podocytaires
Dysfonction B
Syndrome Néphrotique
Terrain atopique
Expansion T et B
(sans profil oligoclonal)
Sensibilité aux corticoïdes
et aux immuno-suppresseurs
Effet bénéfique des
anti-CD20
Association Mie Hodgkin
Association Thymome FACTEUR DE PERMEABILITE
Polarisation T helper
anormale (déviation TH2)
Baisse des Ig
Déficit prolifération LT
Audard et al MS 2008
Syndrome néphrotique idiopathique à rechutes(LGM, HSF primitives)
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Dysfonction T
Altérations Podocytaires
Dysfonction B
Syndrome Néphrotique
Terrain atopique
Association Thymome FACTEUR DE PERMEABILITE
Polarisation T helper
anormale (déviation TH2)
Déficit prolifération LT
Audard et al MS 2008
Syndrome néphrotique idiopathique à rechutes(LGM, HSF primitives)
• Maladie à expression immunologique et rénale caractérisée par un syndrome néphrotique à rechutes. Altération du podocyte sans lésions inflammatoires nidépôts de complexes immuns dans les glomérules.
• Altérations fonctionnelles des lymphocytes T, évoquant un déficit Th1
– Allergie (30% des patients)
– Rechutes déclenchées par des épisodes viraux
– Association thymome,
– Inhibition de l’hypersensibilité de type retardée
– Incapacité des lymphocytes T malades à développer une réponse proliférative en présence de mitogéne
– Expansion des LT CD4+ CD25, LT mémoires (CD45RO)
• Sensibilité aux corticoïdes et aux immuno-suppresseurs dans environ 80% des LGM et moins de 50% des HSF
• Risques évolutifs : rechutes très fréquentes, insuffisance rénale, récidive après transplantation rénale (30-50%) :
Anomalies Lymphocytaires T
Zhang SY Contr Nephrol 2011
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Anomalies Lymphocytaires T• Gènes induits dans les LT� Clonage soustractif et criblage différentiel
• 84 transcrits (42 gènes connus, 12 connus mais fn inconnu, 30 inconnus
� Induction de Fyb/slap Grancalcine L plastine
(organisation cytosquelette LT)
� Répression du R IL12 (champ activation TH2)
� Découverte du gène c-mip
Sahali D JASN 2002
� SAGE
• 200 ARNm induits en P
• RTPCR induction de L Selectine (CD62L), MalT (T cell differentiation p) NFkB
Mansour H KI 2005� Microarrays
• Induction (x2) de 171 gènes sur 24446 analysés
• 21 impliqués dans transduction du signal LT
• RT PCR chemokine ligand 13, galectin related p Komatsuda A Am J Nephrol 2008
Manque de reproductibilité :
� Fond immunogénétique des patients ??
� Manque appariement P/R ??
� Liées aux Techniques ??
• Facteurs de transcription
Anomalies Lymphocytaires T
� NFkB
• Activée au cours des Poussées
� Suractivation du protéasome
� Dégradation accrue de l’ARNm IkBa
� C-maf
Sahali D JASN 2001
Valanciute A JI 2004Grimbert J Ex Med 2002
� L’induction de c-maf est liée l’activation de c-mip
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Le Berre JCI 2002
Le Berre JASN 2008
La diminution de la protéinurie dans le modèle
du rat,Buffalo/Mna par un analogue de la
deoxyspergualine
- Est associée à l’induction de cellules T reg
Rôle des cellules T régulatricesRat Buffalo/MNA HSF ,thymome et myopathie
Le transfert de Treg induit une diminution de
la Protéinurie
Ahmed B J of Autoimmunity 2017
A inclusion pas de différence
Treg placebo /ritux
Expansion des LT régulateurs sous Rituximab au cours SNI de l’enfant
Rituximab
group:
9/10 remission
free-therapy
One relapse at
day 2 post P1
Placebo group:
13/13 relapse
Moy 4,3 semaines
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Dysfonction T
Altérations Podocytaires
Syndrome néphrotique idiopathique à rechutes(LGM, HSF primitives)
Dysfonction B
Syndrome Néphrotique
FACTEUR DE PERMEABILITE
Audard et al MS 2008
Baisse des Ig
Association Mie Hodgkin
Effet bénéfique des
anti-CD20
� Association Maladie de Hodgkin et SNLGM
1) Survenue rapprochée dans le temps
2) Le SN-LGM apparaissait avant le diagnostic de MH dans près
de 40% des observations. Dans cette situation, le SN-LGM était
cortico-résistant ou -dépendant dans les 2/3 des cas.
3) Traitement efficace MH : disparition SNLGM
4) Similitudes physiopathologiques
Anomalies Lymphocytaires B
�L’association SNLGM et Maladie de Hodgkin lié à
un défaut d’expression de la SRC kinase Fyn ??
Audard V Blood 2010
Audard V Kidney International 2006
Cellules tumorales RS (dérivent d’un LB)
� Association SNLGM et LNH
� Etude rétrospective multicentrique 10 centres 18 patients ont été inclus
Majoritairement des lymphomes B•6 MW / 5 LZM / 4 LLC•1 Lymphome du manteau/ 1 Myélome/ 1 Lymphome T
Kofman T Medicine 2015
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Anomalies Lymphocytaires B
� Efficacité du Rituximab
Munyentwali H KI 2013
Iijima K Lancet 2014
réduction par rapport au placebo le délai
médian sans rechute (267 jours versus 101
jours, p<0,0001)
24 Ritux (4 X 375mg/m2) et 24 placebo
Bruchfeld A NDT 2013
Anomalies Lymphocytaires B� Baisse des Immunoglobulines
� Expansion des LB ?
Patients en première poussée NAIFS de Tout Traitemen t
Li et al Molecular Immunol 2018
Patients en première poussée NAIFS de Tout Traitement
Avant Ritux patients multitraités
Colucci M JASN 2015
Audard données personnelles
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Dysfonction T
Altérations Podocytaires
Syndrome néphrotique idiopathique à rechutes (LGM,
HSF primitives)
Dysfonction B
Syndrome Néphrotique
FACTEUR DE PERMEABILITE
Audard et al MS 2008
� Protéinurie induite chez le rat par le surnageant de lymphocytes T
de malades (Lagrue 1975, Yoshizawa 1989, Koyama 1991)
� Transmission mère-enfant (Lagrue et Lang 1991, Kemper 2001)
� Rémission du syndrome néphrotique après transplantation de
reins de patients atteints de LGM (Ali 1994) ou de HSF (Rea 2001)
� Récidive après transplantation (Hoyer 1972 ) et efficacité des EP et
immuno-adsorption sur colonne (Dantal NEJM 1994)
Facteur de perméabilité
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� Augmentation de l’IL13 en phase
de poussée
� Expression du récepteur de l’IL4 et 13
sur les podocytes (Patients)
Facteurs de perméabilité : Rôle de IL13 ?
Yap et al JASN 1999
Van den Berg et al JASN 1999
La surexpression de l’IL13 induit un
phénotype «MCNS like »
Lai et al JASN 2007
>3000 pg/ml spécifique de HSF !!!
Facteurs de perméabilité : SuPAR or not SuPARSerum soluble urokinase receptor (augmenté chez 70% des HSF MAIS Pas au cours SNLGM)
Wei C, Reiser J Nat Med 2011 Plutôt un bioamarqueur des MRC
??
Wei C, Reiser J NEJM 2015
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Spectrométrie de
masse 5 candidats
Localisé dans RE des
podocytes
Souris
Jamin A J of Autoimmunity 2018
Facteurs de perméabilité : AC anti UCHL1
Dysfonction T
Altérations Podocytaires
Syndrome néphrotique idiopathique à rechutes (LGM,
HSF primitives)
Dysfonction B
Syndrome Néphrotique
Terrain atopique
Association Thymome FACTEUR DE PERMEABILITE
Polarisation T helper
anormale (déviation TH2)
Déficit prolifération LT
Audard et al MS 2008
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Néphrine
Fyn
Nck
PI3Kp110p85
podocine
CD2AP
synpoAkt
Réorganisation du cytosquelette
Wasp
Activation de facteurs Anti-apoptotiques
Wt1Bcl2
VEGF
ARP2/3RhoA
?
Altération de la signalisationPodocytaire au cours du SNI
Sahali D Seminars Immunopathol 2014
Rôle de c-mip dans l’atteinte podocytaire du SNI à rechutes
Nephrin C-mip Merge
MCNS
Zhang SY Science signaling 2010
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x400x400
x400x400
Proteinuriamg/dl
Wt 0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
Tg+Tg+/-
Tg+/-Tg+ Alb
Proteinuria Profile
(10%) SDS-PAGE
Wt
86 kDa
62 kDaAlb
WT Tg+
PAS
HIS
x4000
Wt
x4000
Tg
ME
Zhang SY Science Signaling 2010
Rôle de c-mip dans l’atteinte podocytaire du SNI à rechutes
L’induction de c-mip est associée à des anomalies de la signalisation podocytaire
Lipid rafts
??
?
P417
P528Fyn
Cmip
Switch offOf nephrinsignaling
P417
Fyn
Akt
podocin
Nck
PI3Kp110p85
CD2AP
synpo
CytoskeletonOrganization
Activation ofProsurvival factors
Wt1 NF-kB
Zhang SY Science Signaling 2010
Uchida et al KI 2008
Sendeyo K Ki 2013
Ory AM J Pathol 2012
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�La synaptopodine phopsphorylée
se lie à la p 14-3-3
�La calcineurine dephosphoryle
la synaptopodine provoquant
sa dégradation par la cathepsine L
(protéinurie)
Faul et al Nat Med 2008
Isseurs et cytosquelette podocytaire
�Les corticoides se lient à leur récepteur présent a la surface des podocytes
- Augmentent l’activité RhoA favorisant la polymérisation des filaments d’actine
-Induisent des voies antiapototiques
- Augmentent la phosphorylation de la néphrine Mathieson PW Nature Review nephrol 2012
•Efficacité de la CsA
•Efficacité des corticoides
PKA
cathepsine L
RHN et Récidive CD20 -
Sphingomyelin
phospshodiesterase
acide like 3b SMPDL 3B
Diminution de SMPDL
sur les biopsies de récidive
Le sérum en Recidive est responsable d’une
diminution de l’expression de SMPDL (désorganisationdu cytosque podocytaire)
Ritux se lie et protège SMPDL
Fornoni A Science Trans Med 2011
Isseurs et cytosquelette podocytaire
•Efficacité du Rituximab
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Conclusion
SNI à rechutes
Dysfonction LT et LB
Activation NfkB,
anomalies methylation ADN
Déviation Th2
Induction de cmaf
Facteur de perméabilité
IL13 ??
Su PAR ??
Autres ??
(Cardiotrophin like
cytokine 1)
Dysfonction podocytaire
Induction de c-mip (SNLGM et HSF)
Activation ΒΒΒΒ3 integrin (suPAR) (HSF)
Induction de CD80 (SNLGM)
Synthèse de ANGPTL4 (SNLGM)
Altération podocytaire
Anomalies de la signalisation
podocytaire
Perte des charges négatives de la MBG
Lésions podocytaires : Effet direct des ISSEURS ???
Facteur de perméabilité