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M. Gómez Bueno
Hospital Universitario Puerta de HierroMajadahonda. Madrid
¿Sustituirán los Inhibidores de la neprilisina a los IECAs en todos
los pacientes con FEVI reducida?
23 de Mayo de 2017
Varónde69años.
Antecedentespersonales:ü HTA.Dislipémico.Exfumador.Monorreno congénito.Historiacardiológica:– Septiembre2004: IAManterior extenso tratadoconfibrinolisis.
OclusiónDA(stent).FEVIseveramentedeprimida.ImplanteDAI.
– Diciembre2015:IngresaenU.CoronariaporEAP trasneumoníaquesetrataconVMNI,NTGi.v.,diuréticosyAntibióticos.• ECG:
• ANALÍTICA:Creatinina1.7mg/dl,Sodio136mmol/L,Potasio5.30mmol/L,TroponinaI:1,33mcg/L,NTproBNP 4115pg/ml
CASO
CLÍNICO
– Diciembre2015:• ECOCARDIOGRAMA:FEVIseveramentedeprimida,aneurisma
anteroapical.IMleve.VDnormal.
CASO
CLÍNICO
– Marzo2016:Acudealaconsulta.Máslimitadodesdeelingreso.Subeunpisodeescalerascondificultad.Ortopnea2almohadas.Hadejadodetrabajar.CFIII/IVdelaNYHA.
Exploración:TA100/70mmHg.82lpm.AC.Arrítmico,sinsoplos.AP:Crepitantesbibasales. EEIImínimoedemaentobillos.
• ANALITICA: Urea91mg/dl,Creatinina1.63mg/dl,F.Glomerular42mL/min/1.73m2,Sodio130mmol/L,Potasio5.2mmol/L,GPT20U/L,GOT20U/L,NTproBNP2101pg/mlLeucos7.45x10E3/microL,Hb 13.80g/dL,Plaq 236.0010E3/microL
• ECG:FAa82lpm.HARI.QRS120mg. EVfrecuente
• Rx.Tórax: ICTaumentado.DAI.Redistribuciónvascular
Diagnósticos:ü ICCRÓNICAenCFIII/IVNYHAü FEVIseveramentedeprimidaü C.Isquémicacrónicaestableü PortadordeDAIprofilácticoü FAcrónicaconRVcontroladaü Ins.Renalcrónica(F.G.42mL/min/1.73m2)
CASO
CLÍNICO
– Marzo2016:• Tratamiento:
ACENOCUMAROLsegúnINR,ENALAPRIL10mgr cada12horas,CARVEDILOL25mgr cada12h,EPLERENONA50mgcada24h,FUROSEMIDA40mg:3comp aldía,DIGOXINA0.25½c/día,ROSUVASTATINA40mg/noche,ALOPURINOL100mg/día.
CASO
CLÍNICO
NuevasestrategiasterapéuticasElsistemadepéptidosnatriuréticos
SRAA
Sistema depéptidosnatriuréticos (PNs)
VasodilataciónPresiónsanguíneaTonosimpáticoNatriuresis/diuresisVasopresinaAldosteronaFibrosisHipertrofia
RPNs PNs
SNSEpinefrinaNorepinefrina
Receptoresα1,β1,β2
VasoconstricciónActividadSRAA
VasopresinaFrecuenciacardiaca
ContractilidadSÍNTOMAS Y
PROGRESIÓN IC
VasoconstricciónPresiónsanguínea
TonosimpáticoAldosteronaHipertrofia
Fibrosis
AngII AT1R
β-bloqueantes
Inhibidores delSRAA(IECA,ARAII,AAs)
LosPNssehanempleadohastaahoraenelabordajeclínicodelainsuficienciacardiacaparasudiagnóstico yestadiajepronóstico. Perotambiénpuedentenerunpapeleneltratamiento delaIC.
Diagnóstico Pronóstico
Tratamiento
Vasodilatación� Presión sanguínea� Tono simpático� Niveles de aldosterona� Fibrosis� Hipertrofia� Natriuresis/diuresis
fragmentosinactivos
ANP, BNP, CNP, otrospéptidos vasoactivos*
Receptor AT1
Vasoconstricción� Presión sanguínea� Tono simpático� Aldosterona� Fibrosis� Hipertrofia
Angiotensinógeno(secreción en hígado)
Ang I
Ang II
SRAA
SACUBITRILO/VALSARTAN(ARNI)InhibesimultáneamenteNEPybloquealosReceptoresAt1
LCZ696
Sacubitril (AHU377; pro-fármaco)
InhibiendoEstimulando
LBQ657(inhibidor de NEP)
OH
OHN
O
HO
O
Valsartán
N
NHNN
N
O
OH
O
*Sustratos de neprilisina listados en orden de relativa afinidad por NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullna, sustancia P, bradiquinina, endotelina-1, BNPLevin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier & Abraham N Engl J Med 1999;341:577–85; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9;Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275–6
PARADIGM-HFEl mayor ensayo de mortalidad-morbilidad en pacientes con
IC y FEVI deprimida
McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25
01000
30004000
2000
50006000
80009000
10,000
7000
Núm
ero
de p
acie
ntes
N=2569
N=3834
N=1798N=2548
N=6505
N=2737
N=8442
RAFTHEAALCHARM-AddedSOLVD-T PARADIGM-HFEMPHASIS-HFSHIFT
2003–20092001–20051999–20011986–1989 2009–20132006–20102006–2009Reclutamiento
IC=Insuficiencia cardíaca;
N Engl J Med 2014;371:993-1004
• ICcrónicaconclasefuncionalNYHAII-IV+FEVI≤35%• BNP(NTproBNP):>150(600)pg/mló>100(400)siHosp.porICenúltimoaño• 4semanasentto conIECA/ARAII(equivalentea≥10mgenalapril aldía)yβB.• Antagonistasdealdosteronarecomendados
• ICagudadescompensadaactual• Síndromecoronarioagudoocirugíacardiacaenlos3últimosmeses• CualquierhipotensiónsintomáticaóTA<100mmHg• Insuficienciarenal(Filtradoglomerularestimado<30ml/min/1.73m2)• Hiperpotasemia >5.3mmol/L• HistoriadeAngioedema• Usoconcomitantedealiskireno
PARADIGM-HFCriteriosdeinclusión yexclusión
1. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25
Aleatorizaciónn=8442
2 Semanas 1–2 Semanas 2–4 Semanas
Periodo activo de pre-inclusiónsimple ciego
Periodo de tratamientodoble ciego
Sobre terapia convencional de IC sistólica(excluyendo IECAs y ARA II)
Seguimiento medio de 27 meses
LCZ696 200 mg BID‡
LCZ696 100 mg BID†
Enalapril 10 mg BID*
Enalapril 10 mg BID§
LCZ696 200 mg BID‡
Periodo de lavado 36h
Periodo de lavado 36h
ARA II= antagonistas de los receptores de la angiotensina II; BID = dos veces al día; IC = insuficiencia cardíaca; IECA = inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; DDT = dosis diaria total*Enalapril 5 mg BID (10 mg DDT) durante 1–2 semanas seguido de enalapril 10 mg BID (20 mg DDT) como pre-inclusión inicial opcional para aquellos pacientes que son tratados con ARA II o con una dosisbaja de IECA; †200 mg DDT; ‡400 mg DDT; §20 mg DDT.
ENDPOINT PRIMARIO ENDPOINTS SECUNDARIOS
• Muerte cardiovascular y hospitalización por IC
• Muerte por cualquier causa • Calidad de Vida (KCCQ) • Fibrilación Auricular• Insuficiencia renal
La muestra fue calculada para detectar una reducción de riesgo relativo en mortalidad CV de al menos el 15%. Se estimó que el seguimiento sería de 34 meses para obtener 1229 muertes CV con una potencia estadística del 80%
ANÁLISIS
PARADIGM-HF Diseñodelestudio
PARADIGM-HFResultados:objetivoprimario
McMurrayetal.NEnglJMed.2014;371:993-1.004.
Objetivoprimario:muerteCVoprimerahospitalizaciónpor IC
MuerteCV Primerahospitalizaciónpor IC
↓ RR 21% ↓ RR 20%
↓ RR20%
Díasdesdelaaleatorización
Probabilidadacum
ulada
Prob
abilidadacum
ulada
Prob
abilidadacum
ulada
Díasdesdelaaleatorización Díasdesdelaaleatorización
Enalapril
LCZ696
Enalapril
LCZ696
Enalapril
LCZ696
NNT: 21
NNT: 32 NNT: 36
Función renal en parámetros de laboratorio
Hipotensión y tos
3,3 1,5
16,1
4,34,52
17,3
5,6
02468101214161820
Creatininasérica(≥2.5mg/dL)
Creatininasérica(≥3.0mg/dL)
Potasiosérico(>5.5mmol/L)
Potasiosérico(>6.0mmol/L)
PARADIGM-HF: Eventosdeseguridaddefinidosprospectivamente
14
2,7
11,39,2
1,4
14,3
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Hipotensiónsintomática
SintomáticaconPAS<90mmHg
Tos
Proporció
ndepacientes
LCZ696 (n=4187)Enalapril (n=4212)
*p<0.001#p=0.007*
*
*
##
1. McMurray, et al. N Engl J Med 2014;371(11):993-1004;
Hipotensión raramente precisó cese de tratamiento (<1%) Descenso de TAs 3.2 mmHg mayor con LCZ696 vs. Enalapril
0,20,1 0,1
00,1 0,1 0,1
00
0,25
0,5
0,75
1
Sintratamiento ousosolode
antihistamínico
Catecolaminas oglucocorticoidessinhospitalización
Hospitalizado sincomprometer la
víaaérea
Víaaéreacomprometida
Angioedema
Jhund et al. Eur J Heart 2015;36(38):2576-2584CV=Cardiovascular; IC=Insuficiencia Cardiaca
0
4
8
12
16
<55years 55-64years 65-74years ≥75years
Tasapor
100años
pacie
ntes
Muerte CVuhospitalización por IC
0
4
8
12
<55years 55-64years 65-74years ≥75years
Tasapor100años
pacie
ntes
Muerte CV
0
4
8
12
<55years 55-64years 65-74years ≥75years
Tasapor100años
pacie
ntes
Hospitalización por IC
0
4
8
12
16
<55years 55-64years 65-74years ≥75years
Tasapor100años
pacie
ntes
Muerte por todas lascausas
EnalaprilLCZ696
Se analizaron los resultados de eficacia y seguridad de los pacientes del PARADIGM-HF (edad 18-96 años) según 4 categorías arbitrarias de edad:
< 55 años (n=1624); 55-64 años (n = 2655); 65-74 años (n = 2557); ≥ 75 años(n=1563)
El beneficio de LCZ696 vs. enalapril fue consistente en todos los grupos de edad
PARADIGM-HF:Análisisporsubgruposdeedad
1
Left ventricular ejection fraction (LVEF) remains the most commonly utilized metric of cardiac function1 and has
been related to outcomes in patients across the spectrum of heart failure (HF).2 In patients with HF and reduced ejec-tion fraction (EF), LVEF had been shown to be predictive of
cardiovascular death, HF hospitalization, and all-cause mor-tality in a relatively linear fashion, with those patients at the lowest end of the EF spectrum at the greatest risk.3,4
Original Article
© 2016 American Heart Association, Inc.
Circ Heart Fail is available at http://circheartfailure.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002744
Background—The angiotensin receptor neprilysin inhibitor sacubitril/valsartan (LCZ696) reduced cardiovascular morbidity and mortality compared with enalapril in patients with heart failure (HF) and reduced ejection fraction (EF) in the Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) trial. We evaluated the influence of EF on clinical outcomes and on the effectiveness of sacubitril/valsartan compared with enalapril.
Methods and Results—Eight thousand three hundred ninety-nine patients with New York Heart Association class II to IV HF with reduced EF [left ventricular EF (LVEF) ≤40%] were randomized to sacubitril/valsartan 97/103 mg twice daily versus enalapril 10 mg twice daily and followed for a median of 27 months. The primary study end point was cardiovascular death or HF hospitalization. LVEF was assessed at the sites and recorded on case report forms. We related LVEF to study outcomes and assessed the effectiveness of sacubitril/valsartan across the LVEF spectrum. The mean LVEF in PARADIGM-HF, reported by sites, was 29.5 (interquartile range, 25–34). The risk of all outcomes increased with decreasing LVEF. Each 5-point reduction in LVEF was associated with a 9% increased risk of cardiovascular death or HF hospitalization (hazard ratio, 1.09; 95% confidence interval, 1.05–1.13; P<0.001), a 9% increased risk for CV death (hazard ratio, 1.09; 95% confidence interval, 1.04–1.14), a 9% increased risk in HF hospitalization (hazard ratio, 1.09; 95% confidence interval, 1.04–1.14) and a 7% increased risk in all-cause mortality (hazard ratio, 1.07; 95% confidence interval, 1.03–1.12) in adjusted analyses. Sacubitril/valsartan was effective across the LVEF spectrum, with no evidence of heterogeneity, when modeled either in tertiles (P interaction=0.87) or continuously (P interaction=0.95).
Conclusions—In patients with HF and reduced EF enrolled in PARADIGM-HF, LVEF was a significant and independent predictor of all outcomes. Sacubitril/valsartan was effective at reducing cardiovascular death and HF hospitalization throughout the LVEF spectrum.
Clinical Trial Registration—URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01035255. (Circ Heart Fail. 2016;9:e002744. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002744.)
Key Words: heart ■ heart failure ■ humans ■ mineralocorticoid receptor antagonists ■ neprilysin
Received October 14, 2015; accepted January 21, 2016.From the Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA (S.D.S., B.C., A.S.D.); Baylor Heart and Vascular Institute, Baylor
University Medical Center, Dallas, TX (M.P.); Medical University of South Carolina and RHJ Department of Veterans Administration Medical Center, Charleston (M.Z.); Department of Molecular and Clinical Medicine, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden (K.S.); National Hearth and Lung Institute, Imperial College, London, UK (K.S.); Institut de Cardiologie de Montreal, Université de Montreal Canada (J.L.R.); Heart and Vascular Institute, Cleveland Clinic, OH (R.C.S.); Dokuz Eylül University Medicine Faculty Izmir, Turkey (O.K.); Second Department of Internal Medicine, Comenius University, Bratislava, Slovakia (A.D.); Novartis, East Hanover, NJ (V.C.S., M.P.L.); BHF Cardiovascular Research Centre, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom (J.J.V.M.).
Guest Editor for this article was Mariell Jessup, MD. Correspondence to Scott D. Solomon, MD, Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis Street, Boston, MA 02115. E-mail
Influence of Ejection Fraction on Outcomes and Efficacy of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) in Heart Failure with
Reduced Ejection FractionThe Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) Trial
Scott D. Solomon, MD; Brian Claggett, PhD; Akshay S. Desai, MD, MPH; Milton Packer, MD; Michael Zile, MD; Karl Swedberg, MD, PhD; Jean L. Rouleau, MD; Victor C. Shi, MD;
Randall C. Starling, MD, MPH; Ömer Kozan, MD; Andrej Dukat, MD; Martin P. Lefkowitz, MD; John J.V. McMurray, MD
See Clinical Perspective
Solomon etal.Circ HeartFail.2016
FEVI= Fracción de eyección del ventrículo izquierdo;
RangodeFEVI:5%- 40%FEVImedia:29.5%± 6.2%
25%
En 25% de los pacientes entraron con FEVI > 35%
PARADIGM-HF• Tras una enmienda al protocolo inicial del ensayo, los criterios de inclusión de FEVI fueron
modificados de <40% a ≤35% (≈1 año después del comienzo del estudio)
Vardeny etal.Eur JofHeartFail2016
Cualquier reduccióndedosis serelacionó conmayorriesgodeleventoprimario
Elbeneficio deLCZ696vsenalapril semantieneenlospacientescondosis reducidasenlamismamagnitudquecondosismáxima
6 O. Vardeny et al.
Figure 2 (A) Kaplan–Meier curves showing primary outcome events censored at dose reduction by treatment assignment. Individuals takingsacubitril/valsartan had fewer events compared with the enalapril group [hazard ratio (HR) 0.79, 95% confidence interval (CI) 0.71–0.88].(B) Kaplan–Meier curves showing primary outcome events following dose reduction by treatment assignment. Individuals randomized tosacubitril/valsartan had fewer events relative to enalapril after dose reduction (HR 0.80, 95% CI 0.70–0.93).
Figure 3 Hazard ratios (HR; sacubitril/valsartan relative toenalapril) of the primary outcome measure by time-updated meandose post-randomization. Participants taking lower than targetsacubitril/valsartan doses had a lower risk of the primary eventcompared with those taking lower than target doses of enalapril.CI, confidence interval.
Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart failure(MERIT-HF), patients unable to achieve target doses of metopro-lol had a higher event rate but a similar benefit from beta-blockadecompared with patients who were successfully titrated to targetdoses.11 In the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET)study, target doses of carvedilol and metoprolol tartrate werereached in 75% and 78% of participants, respectively. Failure toachieve target doses was associated with worse outcomes, but thebenefit of carvedilol relative to metoprolol in lowering all-causemortality was maintained at lower doses of beta-blocker.12 Datafrom several heart failure registries show that despite guideline ..
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.... recommendations, less than half of patients are treated with tar-
get doses for both ACE inhibitors and beta-blockers.9,13 Thus,despite the very large number of patients achieving target dosesin PARADIGM-HF, the number of patients who will achieve thesetargets in a real-world setting will probably be lower. Neverthe-less, our data suggest that even if dose reduction is indicated,sacubitril/valsartan remains effective compared with enalapril atreducing the composite of cardiovascular death or heart failurehospitalizations.
This analysis was post-hoc and thus needs to be interpretedwith caution. In particular, our comparison of patients who haddose reductions was a post-randomization comparison; yet it isnoteworthy that the baseline characteristics of the patients whounderwent a dose reduction in the two treatment arms weresimilar. Furthermore, in earlier studies exploring achieved dose,MERIT-HF and COMET, patients received subtarget doses of thestudy medication because they failed to be successfully up-titratedduring the first few weeks of the trial, and, thus, such a failuremay have been a reflection of patient frailty. In the PARADIGM-HFtrial, only patients demonstrated to be able to tolerate targetdoses of the study medications could be randomized. Despitethis, a substantial proportion of patients did require dose reduc-tions following months of sustained treatment. Yet, the reasonsfor post-randomization dose reduction in patients taking sacubi-tril/valsartan or enalapril were similar to the reasons for intoler-ance of target doses of these drugs during the run-in period. Ifdose reduction resulted in any diminution of the advantage of sacu-bitril/valsartan over enalapril, we found no evidence for this in thepatients studied in the PARADIGM-HF trial.
In conclusion, in patients with heart failure with reduced EFenrolled in the PARADIGM-HF trial, dose reductions of studymedications were frequent, but the efficacy of sacubitril/valsartanrelative to enalapril was maintained even among participants taking
© 2016 The Authors. European Journal of Heart Failure published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of European Society of Cardiology.
97/103
49/51
DurantelafasededobleciegodelPARADIGM-HF,sepermitiótitularelfármacodelestudioadosisdelfármacomásbajas
100%dedosisobjetivo
Nivel dosis2:50-<100%dedosisobjetivo
Niveldosis1:<50%dedosisobjetivo
Niveldosis0
*Temporalopermanente
SACUB/VALS Enalapril
49/51 mg bid
97/103 mg bid
5 mg bid
10 mg bid
24/26 mg bid 2,5 mg bid
Discontinuación* Discontinuación*
SACUBITRILO24mgVALSARTÁN26mg
SACUBITRILO49mgVALSARTÁN51mg
SACUBITRILO97mgVALSARTÁN103mg
SAC-VALS- 3Preguntasparasaber dosisdeinicio1.Dosis previadeIECA/ARAII
Bajas(Enalapril ≤10mg/dValsartán≤160mg/d
oequivalentes)
MediasoAltas(Enalapril >10mg/dValsartán >160mg/d
oequivalentes)
2.PAS 100 a110mmHg >110mmHg
3.TFG ≤60ml/min/1,73m2 >60ml/min/1,73m2
Cualquieradelas 3anteriores=
SACUB/VALSDOSISBAJAS24/26mg/12h
Sisecumplenlas 3anteriores=
SACUB/VALSDOSISMEDIAS49/51mg/12h
Titulaciónalasiguientedosiscada2-4semanasConproblemasdetolerabilidad(PAS<90mmHg,hipotensiónortostática,hiperpotasemia,disfunciónrenal)serecominedaunajustedelosmedicamentosconcomitantes,reduccióntemporaldeladosisointerrupcióndeNeparvis
ASPECTOS PRÁCTICOS A TENER EN CUENTA AL INICIO y TITULACIÓN
Equivalencias de enalapril y valsartán
ASPECTOS PRÁCTICOS A TENER EN CUENTA AL INICIO y TITULACIÓN
– Marzo2016:• Tratamiento:
ACENOCUMAROLsegúnINR,ENALAPRIL10mgr cada12horas,CARVEDILOL25mgr cada12h,EPLERENONA50mgcada24h,FUROSEMIDA40mg:3comp aldía,DIGOXINA0.25½comp aldía,ROSUVASTATINA20mg:2comprimidos porlanoche,ALOPURINOL100mg1comprimido aldía.
OPTIMIZACIÓNDELTRATAMIENTOMÉDICOdeICSEGÚNGUÍAS
• Tratamiento:ACENOCUMAROLsegúnINR,CARVEDILOL25mgr cada12h, EPLERENONA50mgcada24h,FUROSEMIDA40mg:3comp aldía, DIGOXINA0.25½comp aldía,ROSUVASTATINA20mg:2cp.porlanoche,ALOPURINOL100mg1c.aldía.SesustituyeENALAPRILporSACUBITRILO/VALSARTAN24/26mg/12h(tras36hdeventana)CA
SOCLÍNICO
EstudioTITRATION:titulacióndelasdosisdesacubitrilo/valsartánInitiatingSacubitril/Valsartan (LCZ696)inheartfailure:resultsofTITRATION,
adouble-blind, randomizedcomparisonoftwouptitrationregimens
Estudiomulticéntrico,aleatorizado,dobleciego,queevaluólaseguridaddelatitulacióndesacubitrilo/valsartán durante3o6semanasenpacientesconinsuficienciacardiaca.
ElestudioTITRATIONproporcionadatosdeseguridadytolerabilidadenlatitulaciónyajusteascendentedeladosisdesacubitrilo/valsartánenunapoblacióndepacientessimilaralaqueseobservaenlaprácticaclínicadiaria.
• AdiferenciadelPARADIGM-HF,enesteestudioseincluyeronun6,6%depacientes«naive»(esdecir,sintratamientocon IECA/ARA IIalmenos4semanasantesdelainclusión).
LCZ69650 mg BID
LCZ696100 mg BID
LCZ696100 mg BID
Titulación lenta: 6 semanas
Endpoint principal: perfil de seguridad y tolerabilidad
Titulación rápida: 3 semanas
LCZ69650 mg BID
Estu
dio
TITR
ATIO
N
5 días 2 semanas 3 semanas 3 semanas 3 semanas
Screening
LCZ696 200 mg BID
LCZ696 200 mg BID
Aleatorización 1:1n= 498
Abierto periodode run-in
SenniM,etal.EurJHeartFail.2016;18:1.193-1.202.
ARAII:antagonistasdelosreceptores delaangiotensinaII;BID:dosvecesaldía;IC:insuficiencia cardiaca;ICFEr:insuficiencia cardiacaconfracción deeyecciónreducida; IECA:inhibidor delaenzimaconversora delaangiotensina.
Incidenciadeacontecimientosadversospreespecificados,segúndosisdeIECA/ARAIILaincidenciadehipotensión, disfunciónrenalehiperpotasemiafuemásfrecuenteenpacientescondosisbajaspreviasdeIECA/ARAII,conlamayortasadeacontecimientosadversosenlosdetitulaciónrápida.
Proporció
ndepacientes,%
(n)
Titulaciónrápida,N= 247:DosisaltasIECA/ARA II(n=120)DosisbajasIECA/ARA II(n=127)
TitulaciónlentaN=251:DosisaltasIECA/ARA II(n=127)DosisbajasIECA/ARA II(n=124)
4,2%(n=5)
15,0%(n=19)
4,2%(n=5)
10,2%(n=13) 6,7%
(n=8)
8,7%(n=11)
0,0% 0,0%
5,5%(n=7)
11,3%(n=14)
7,1%(n=9)
8,1%(n=10)
3,9%(n=5)
4,8%(n=6)
0,8%(n=1)
0,8%(n=1)
0
5
10
15
20
25
Hipotensión
Dosisaltas Dosisbajas Dosisbajas Dosisbajas DosisbajasDosisaltas Dosisaltas Dosisaltas
Disfunciónrenal Hiperpotasemia Angioedema
Dosisbajas:dosisdiariatotalde≤160mgdevalsartáno≤10mgdeenalapril,odosisequivalentesdeotrosIECA/ARAII.Dosisaltas:dosisdiariatotalde>160mgdevalsartáno>10mgdeenalapril,odosisequivalentesdeotrosIECA/ARAII.
EstudioTITRATIONEvaluacióndelatolerabilidad
SenniM,etal.EurJHeartFail.2016;18:1.193-1.202.
ARAII:antagonistasdelosreceptores delaangiotensinaII;IC:intervalodeconfianza;IECA:inhibidor delaenzimaconversoradelaangiotensina;OR:oddsratio.
– Abril2016:Acudearevisión.Lleva3semanasconsacubitrilo/valsartán.Refiereligeramejoría.Menosdisnea.Haperdido1Kgyhaempezadoatrabajardenuevo.CFII-III/IV
• Exploración:TA100/75mmHg.71lpm.MVC.EEIIsinedemas
• ANALITICA: Creatinina1.50mg/dl,FG:47mL/min/1.73m2,Sodio142mmol/L,Potasio5.3mmol/L,NTproBNP 1208pg/ml.
• Tratamiento:ü Acenocumarol segúnINRü SACUB/VALSART24/26mgcada12hü CARVEDILOL25mgr:1comprimidos cada12hü EPLERENONA50mg:uncomprimido almediodía.ü FUROSEMIDA40mg:2comp endesayunoy1encomidaü DIGOXINA0.25½comp aldíaü ROSUVASTATINA20mg:2comprimidos porlanoche.ü ALOPURINOL100mg1cimprimido aldía
SACUB/VALSART49/51mgc/12h
1-1-0CASO
CLÍNICO
– Mayo2016:Acudearevisión.Lleva6semanasconsacubitrilo/valsartán.Refieremejoría.Haempezadoahacerbiciestática.Haperdidootrokilo.CFII-III/IVNYHA
• Exploración:TA100/70mmHg.74lpm.MVC.EEIIbien
• ANALITICA:Creatinina1.40mg/dl,FG56mL/min/1.73m2,Sodio136mmol/L,Potasio5.2mmol/L,NTproBNP 1116pg/ml.
• Tratamiento:ü Acenocumarol segúnINRü SACUB/VALSART49/51mgcada12hü CARVEDILOL25mgr:1comprimidos cada12hü EPLERENONA25mg:uncomprimido almediodía.ü FUROSEMIDA40mg:1comp endesayunoy1encomidaü DIGOXINA0.25½comp aldíaü ROSUVASTATINA20mg:2comprimidos porlanoche.ü ALOPURINOL100mg1cimprimido aldía
SACUB/VALSART97/103mg/12h
1-0-0CASO
CLÍNICO
– Octubre2016:Acudearevisión.Lleva7mesesconSacubitrilo/Valsartán.Refiereclaramejoría.Estuvodevacacionescontodalafamiliaysehareincorporadoasutrabajoactivamente.CFII/IVNYHA
• Exploración:TA100/70mmHg.70lpm.AC:arrítmico,sinsoplos.MVC.AbdomenyEEIIbien(sinedemas)
• ANALITICA:Urea82mg/dl,Creatinina1.32mg/dl,FiltradoGlomerular52mL/min/1.73mE2,Sodio143mmol/L,Potasio4.6mmol/L,NTproBNP 865pg/ml.Leucos7.65x10E3/microL,Hb 14.0g/dL,Plaq.1550010E3/microL
• ECG:FA73lpm.QV1-V3.Similaraprevios.
• Ecocardiograma:FEVI25%.Sincambios.
• Ergoespirometria:RER:1,18- RESPUESTATENSIONAL:Normal-SATURACIÓNO2:Normal- PendienteVE/VCO2:33.- VO2PICO:12,8ml/kg/min (46%delvalorteóricomáximo).
CASO
CLÍNICO
Evoluciónvaloresanalíticos
1,51,4
1,61,5
1,41,3
0
0,5
1
1,5
2
2011 2015 2016Marzo 2016Abril 2016Mayo 2016Octub
Creatinina(mg/dl)
CASO
CLÍNICO
Evoluciónvaloresanalíticos
4,1
4,6
5,2 5,3 5,2
4,6
2,5
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
2011 2015 2016Marzo 2016Abril 2016Mayo 2016Octub
Potasio(mmol/L)
CASO
CLÍNICO
Evoluciónclínica
130
115
100 100 100 100
80
90
100
110
120
130
140
2011 2015 2016Marzo 2016Abril 2016Mayo 2016Octub
TAsistólica(mmHg)
CASO
CLÍNICO
Evoluciónvaloresanalíticos
1108
1539
2101
12081116
865
0
500
1000
1500
2000
2500
2011 2015 2016Marzo 2016Abril 2016Mayo 2016Octub
NT-proBNP(pg/ml)
CASO
CLÍNICO
Evoluciónclínica
II
II-III
III
II-III II-III
II
0
1
2
3
4
2011 2015 2016Marzo 2016Abril 2017Mayo 2016Octub
Clasefuncional(NYHA)
CASO
CLÍNICO
SAC/VALesunaopcióndetratamientoenlospacientesconICcrónicasintomáticaconfraccióndeeyección
reducida (FEVI≤35%)ynivelesplasmáticoselevadosdeBNPodeNT-proBNP quepresentenunmalcontrol(deformaquecontinúensintomáticoscongradoII-IIIde
laNYHA)peseal tratamientocondosisestablesdeIECAoARAIIencombinaciónconbetabloqueantesyantagonistasdelaaldosterona(salvointoleranciaocontraindicaciónalosmismos) alasdosismáximastoleradas, trashabervaloradoqueelmalcontrolnoesdebidoaincumplimientoterapéutico.
CONCLUSIONES
SAC/VAL:InformedePosicionamientoTerapéutico(IPT)
¿Cuándo empezar sacubitrilo-valsartán?
Casi en cualquier momento de la historia natural de la IC:
Paciente con reciente diagnóstico y mala respuesta al tratamiento.
Paciente estable sintomático (NYHA II ó III).
Paciente con síntomas progresivos a pesar de tto. óptimo
En primera consulta tras ingreso o Urgencias por descompensación.
SI, pero ……
¿Sustituirán los Inhibidores de la neprilisina a los IECAs en todos
los pacientes con FEVI reducida?
No existe suficiente evidencia para iniciar sacubitrilo/valsartan…
≤ 3 meses post- SCA, ACV, AIT, cirugía cardiovascular vascular o angioplastia coronaria o carotídea
≤ 4 semanas de dosis estable de IECAs/ARA II y BB (e idealmente de ARM)
Intolerantes a una dosis mínima de IECA/ARA II (≥10 mg enalapril día o equivalente)
IC descompensada que requiera tto i.v.
TAs < 100 mmHg
K > 5,4
Cl creat <30 ml/min
Mensajesfinales
ü Después de muchos años disponemos de una nueva familia de fármacos (ARNI) que en un estudio bien diseñado ha demostrado ser más eficaz y seguro que los IECAS/ARA-2 para tratar un grupo seleccionado de pacientes con IC y fracción de eyección severamente deprimida
ü Es recomendable incorporar los beneficios de esta evidencia científica a la vida real con precaución, seleccionando a los pacientes (por ahora) según los criterios de los estudios y las recomendaciones de las guías de práctica clínica, adaptándolas a nuestro entorno y posibilidades
ü Las precauciones que debemos tener en el inicio y titulación de este fármaco y seguimiento de estos pacientes no son muy diferentes a las que ya tenemos con otras familias de fármacos de uso habitual (iSRAA)
ü La experiencia propia, los registros de vida real y los nuevos ensayos en marcha nos ampliaran nuevas estrategias, indicaciones, formas de titulación, modo de actuación ante efectos adversos, etc. y nos permitirán evaluar nuestros propios resultados en la práctica clínica.
Muchasgracias