Survey of Pharmaceutical Water System Users on the Use of

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Reprinted with permission from Pharmaceutical Engineering,Nov/Dec 2011, Vol. 31 No. 6, www.pharmaceuticalen-gineering.org.

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PDA Journal of GMP and Validation in Japan Vol. 14, No. 1 (2012)

Survey of Pharmaceutical Water System Users on the Useof NonDistillation Systems for the Production of WFI

by Dr. Anthony Bevilacqua and Dr. Teri C. SoliThis article presents the results of a jointly sponsored USP/ISPE survey of the pharmaceutical industry and

analyzes the potential to use alternative methods of production (other than distillation) as the ˆnalpuriˆcation in the preparation of Water for Injection (WFI).

A jointly sponsored USP/ISPE survey of the pharmaceutical industry is presented and analyzed on the topic of the poten-tial to use alternative methods of production (other than distillation) as the ˆnal puriˆcation process in the preparation ofWater for Injection (WFI). The survey was prepared by USP Expert Committee members. It was reviewed, supported,and administered by the ISPE Critical Utilities Community of Practice (CU COP) leadership to the CU COP, and theresults were collected and analyzed. The purpose of the survey was not only to acquire data related to the design, main-tenance, and reliability of alternative non-distillation approaches for making WFIquality water, but also to collect viabledata from engineering end users so that the discussion could be removed from private unpublished anecdotes and broughtto lightfor better or worsefor eventual public dialogue among the industry, compendia, and regulatory groups.

Typically, past discussions centered about the topic of ``distillation vs Reverse Osmosis (RO) and/or UltraFiltration(UF)'' as the ˆnal step and arbiter of microbiological and endotoxin control in WFI production. The current survey asked aseries of diŠerent questions. Instead of focusing on the ˆnal puriˆcation step, the entire water system design, its operationand control strategies, and testing data was studied.

Of the non-distillation systems that met all of the testing attributes of WFI, though validated as another type of water sys-tem, the analysis of the results shows a fascinating variability in the number and types of puriˆcation system designs, distri-bution designs, and sanitization strategies. The analysis also demonstrates that the goals of the survey were met, whichwere: 1. to expand the discussion to consider the entire water system and 2. achieve a meaningful dialogue based on data ofreal water systems.Keywords: USP (United States Pharmacopeia), Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA, Japan), Europe-an Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), WFI (Water for Injection), RO (Reverse Osmosis), UF (Ultraˆltra-tion), and JP (Japan Pharmacopeia)

■Background

The ˆnal puriˆcation step in the production of Water for

Injection, i.e., WFI, is largely relegated to distillation, and

distillation is estimated to be the ˆnal step in ＞99 of

WFI systems for manufacturers for US, EU, and Japan

markets. The motivation for the nearly exclusive use of

distillation is due to pharmacopoeial standards, regulatory

expectations (perceived or real), and the industry's history

and inertia. Historically, distillation was the deˆnitive

puriˆcation process for removing pyrogens from the water.

Standards setting bodies such as the USP, Pharmaceuti-

cals and Medical Devices Agency (PMDA, Japan), and

European Directorate for the Quality of Medicines

(EDQM) have provided some speciˆcity regarding the

production of WFI. Until 2004, USP permitted the use of

distillation or Reverse Osmosis (RO) as a ˆnal puriˆcation

step. Since 2004, USP has revised the allowable methods

of production to ``distillation or a puriˆcation technology

that is equivalent or superior to distillation in the removal

of chemicals and microorganisms.'' In Japan, the PMDA

allows the use of distillation or RO and/or UF; however,

recent surveys in Japan have reported that RO/UF is rare-

ly utilized. Ph. Eur. requires the use of distillation exclu-

sively in the production of WFI although the use of RO is

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Vol. 14, No. 1 (2012)

permitted to make Highly Puriêd Water, a compendial

water that meets the same chemical and microbiological

requirements of WFI, but has its usage restricted to limited

processes and products according to EU law.

Other historical factors are necessary to be included in

the discussion:

Distillation is generally recognized as a gold standard for

the removal (separation) of micro-organisms.

Distillation has been the standard/default ˆnal puriˆca-

tion step to make WFI. The historical performance of

distillation is well known.

The reduction of micro-organisms and their cellular com-

ponents (pyrogens) comes from a phase change and sub-

sequent separation, in addition to the heat that is applied

to kill organisms.

Membrane systems are described to retain bacteria

upstream by mechanical separation which can be ‰awed,

though modern membrane assembly methods greatly

reduced this possibility.

Some distillation technologies are more tolerant to

incoming water variability.

Maintaining microbial and endotoxin control after the

water is produced is as important as the water puriˆca-

tion process itself, regardless of the puriˆcation process

used.

As a result, deviations by the industry from accepted

norms are considered risky, and the life sciences industry is

well-known to historically be averse to risk.

■History

The introduction of water was in the ˆrst USP in 1820.

Aqua Distillata was described as `Àqua distilleteur vasis

permundis, donec ejus duo circiter trientes stillaverint.

Aquam distillatum in lagena vitrea servato.'' Translated

``Let water be distilled in very clean vessels until about

two thirds have come over, which is to be kept in a glass

bottle.'' At that time, this was not an o‹cial compendium

of the US. Nonetheless, it is noted that the water deˆnition

describes the method of preparation and storage, yet there

are no tests to ascertain the quality of the water. Chemical

tests for chloride, sulfate, calcium, and several other com-

mon water impurities were eventually included beginning

in the 1860s.

The ˆrst WFI monograph (Agua pro Injectione) was

presented in USP XII in 1942, likely as a result of the eŠort

for World War II. The monograph called for water to be

produced by distillation, packaged, sterilized, and tested

for pyrogens (USP〈151〉), in addition to the chemical

tests. At that time, distillation was the only known method

of removing pyrogens when applied properly.

Today, all pharmacopoeias have speciˆc requirements

for the production methods of WFI. This is an unusual

phenomenon in the major compendia since the phar-

macopoeias typically only specify the identity, purity, and

strength of an excipient, drug product, or drug substance.

The pharmacopoeias do not ―as a rule― describe how to

produce an excipient, drug product, or drug substance.

This is left to private ˆling between a producer and regula-

tory authorities. WFI remains the exception to an other-

wise very consistent pharmacopoeial rule.

The net result has been that, especially for global

producers, a distillation system was a virtual requirement

as the ˆnal step in the production of WFI. This would meet

all compendial and regulatory standards with the least

amount of resistance or controversy.

■Today

In recent years, there has been discussion and commen-

tary among various professional organizations, seminar

meetings, and standards-setting groups about the potential

for other technologies to oŠer safe and consistent and

potentially cost-eŠective production of WFI. Various moti-

vations for this discussion are included here:

Green Engineering. The motivation here is to use a

smaller carbon footprint by using less heat, electricity,

cooling water, etc... As total cost of ownership (capital,

cost of operation, cost of maintenance) is prevalent in

engineering discussions, additional consideration is

given to the drain on natural resources.

Open technologies. It is reasonable to assume that the

desire of the industry is to apply the minimum amount of

restrictions while maintaining product and human safe-

ty. Any restrictions that can be removed are potentially

1818

PDA Journal of GMP and Validation in Japan

beneˆcial to the patient in the form of lower costs, wider

distribution, and faster drug discoveries. Limiting the

production of WFI is a form of a restriction. This also

may serve as a barrier to innovation.

Advances in materials of construction for membrane sys-

tems allow the possibility of hot water sanitization.

Emerging precedent. Recent papers have gone on the

record to demonstrate that the use of non-distillation

methods can produce WFI quality water consistently.1,2

Engineering versus academic argument. This is a discus-

sion that is more philosophical than practical, but both

positions are based on some fundamental principles. The

academic argument is based on the fact that distillation is

fundamentally and inherently better than other technol-

ogies since 1. distillation involves a phase change and

separation, whereas other membrane-based processes

are subject to mechanical failures, 2. distillation is

always hot, and 3. distillation is more robust and less sus-

ceptible to failure than any other technology. All these

points are generally accepted and accurate, but with the

caveat that distillation can fail if it is not designed,

utilized, and maintained properly. The engineering argu-

ment is ``don't tell me how to make it, just tell me the

quality attributes that the product needs to achieve.''

This is consistent with the discussion point above about

not restricting technologies and a potential barrier to

innovation.

Ultimately, total cost (or cost/volume produced)

becomes a factor. The costs include those cited above-

engineering design, capital, cost of labor and materials

for operation and maintenance, sanitization costs,

instrumentation, and testing to meet the peak and

average demand to sustain operations. Other costs also

will consider expansion possibility, cost of production

shutdown, water usage, and risk assessment of impact to

ˆnal product.

In addition, in past years, the USP Pharmaceutical

Water Expert Committee has considered the beneˆts and

concerns regarding the practical aspects of implementing a

``no technology limitation'' into the WFI monograph. The

points above that are related to product safety, quality, and

consistency were reviewed. A signiˆcant consideration

was the fact, even though the USP modiêd the WFI

monograph in 2004 to indicate that WFI `ìs water puriêd

by distillation or a puriˆcation process that is equivalent or

superior to distillation in the removal of chemicals and

microorganisms,'' the overwhelming majority of water

producers prescribe distillation either to meet the Europe-

an market requirements to meet internal corporate stan-

dards or to avoid regulatory resistance.

In parallel with these discussions, there have been other

discussions at other compendial groups. The most con-

troversial paper, and the genesis of the USP/ISPE survey,

was published in 2008 when the European Medicines

Agency (EMA) produced a ``Re‰ection Paper on Water

for Injection Prepared by Reverse Osmosis.''3 In this

paper, the inspection agency presents its views on ``why it

is currently not considered acceptable to use reverse

osmosis for the production of water for injections'' and that

the paper aims to stimulate further discussion on the topic.

The paper is focused on the merits of distillation versus RO

insofar as microbial and endotoxin controls are concerned.

Little is said (for or against) regarding the chemical con-

trols. The statements in the re‰ection paper are controver-

sial, as re‰ected in some of the responses published in PDA

Letter.4 As a result of this type of public feedback, the

EMA eventually followed up with an industry survey (not

the subject of this paper). This survey requested speciˆc

feedback about speciˆc statements made in the re‰ection

paper and to provide references or data to disprove the

Re‰ection Paper's statements.

■USP/ISPE Survey Rationale

The position we hold is that the issue of ``distillation

versus RO'' is the wrong question to consider. While distil-

lation has a robust and long history of operation in the

production of WFI, it is not perfect or fail-proof, as is some-

times perceived to be the case. The discussion should not

be focused on the last step in the water puriˆcation

process; rather it should be on the ``system'' as a whole. In

this case, ``system'' is the entire water generation hard-

ware (pre-treatment, puriˆcation, distribution, controls,

and instrumentation), the sanitization system, and main-

tenance practices. It is the entire ``system'' that determines

the robustness and consistency of the water production

19

Figure 1. Responses to survey question 1.

19

Vol. 14, No. 1 (2012)

process and the water quality.

To validate this position, we conceived a strategy to pre-

pare a survey whose questions would generate industry

feedback on water systems currently in use that make

WFIquality water. The survey includes several questions

regarding the normal performance statistics of the water

system. Some examples include:

What is the normal/typical cfu counts per 100 mL?

What is the normal/typical Endotoxin units per mL?

How many years has this system been in operation with

this level of control?

We also included non-numerical questions such as:

What is your water source type?

Indicate all uses of your water.

If you had to restore micro/endotoxin control to your

generation/distribution system, what remedial sanitiza-

tion methods would be used?

What are the complete order of unit operations in your

entire pre-treatment, puriˆcation, and distribution sys-

tem?

It was questions such as the latter two that would allow us

to gain insight about the details of the water ``system'' and

not just the last step in the process.

The second part of the strategy was to ˆnd the means to

acquire the data from the largest possible pool of potential

respondents with such non-distillation WFIquality water

systems. The ISPE Critical Utilities Community of Prac-

tice was the ideal source to acquire the data. The CU COP

has a strong following of more than 3,300 members. The

engineers that use the site have access to the micro/

endotoxin data (so does QA), but the water engineering

group understands the puriˆcation system, the sanitization

methods and frequencies, the remedial methods, the

hardware changes, and more. The CU COP Steering Com-

mittee approved the strategy, and the ISPE administration

provided extensive survey tools to assist the authors in

developing an online survey with a simple user-friendly

interface. We beta tested the survey on a few parties, and

then the ISPE CU COP Steering Committee released the

survey to the entire CU COP.

After a reasonable response period of several weeks, the

raw survey response data was compiled by ISPE staŠ and

provided to the authors for in-depth analysis.

■Results of Survey

Question 1. For non-distillation based endotoxin con-

trolled system, the level of endotoxin/microbial control it

achieves is (check all that apply).

Of the survey responses to this question (Figure 1), the

majority of the systems were designed with the intention to

achieve, or originally validated to achieve, endotoxin and

microbial control that is consistent with WFI speciˆca-

tions. The minority responses indicate that such WFI

speciˆcations were also met, albeit unintentionally, and

maintained consistently.

The distinction between total and qualiêd responses is

20

Figure 2. Qualiêd responses for survey question 2.


20


based on the fact that:

1. Every respondent did not answer every question so

there are a variable number of respondents for each

question.

2. Some survey responses were too incomplete to be usa-

ble with crucial questions aimed at revealing system

reliability left unanswered.

3. Some survey responses were completed for distillation

systems or did not describe the system unit operations at

all; these were omitted since the purpose was to gather

data on non-distillation-based systems.

The remaining graphs are for qualiêd responses only.

Question 2. The endotoxin levels from this water system

meet:

These qualiêd responses (Figure 2) show that these

water systems can meet WFI speciˆcations consistently.

Question 3. Indicate your TYPICAL value in EU/mL.

These responses (Figure 3) quantify the results from

Question 2 with speciˆc typical Endotoxin results.

Question 4. Indicate your Endotoxin speciˆcation.

More than 90 of respondents (33/36) are testing to

WFI speciˆcations for endotoxin control, despite not

being validated as a WFI systemTable A.

21

Table A Qualiêd responses for survey question 4.

Speciˆcation Respondents Comment

less than ``lessthan 0.25'' 4 Responses were 0.03, 0.125,

0.125, and 0.2 EU/mL

less than 0.25 29 Responses were 0.25 EU/mLor ＜0.25 EU/mL

more than 0.25 3 Responses were 0.5, 0.5, and＜1 EU/mL


Table B Qualiêd responses for survey question 6.

Response Respondents

Never 18 42.9

Once or Twice 19 45.2

Sporadically (indicate frequency: timesper month) 5 11.9

1 respondent indicated 4 in 3 years, 2 respondents indicated1/month, 1 respondent indicated 6/month, another no reply.

Table C Qualiêd responses for survey question 6a.

Response Respondents

No 28 75.7

Yes, explain 9 24.3

There were 6 responses with details:1. various Pseudomonadaceae2. Pseudonoma. Ralstonia insidiosa, Stenotrophomonas mal-

tophilia. Sphingomonas echinoides. Mostly associated withone user point only.

3. ＞0.8 CFU/100 ml4. Ralstonia Pickettii5. Ralstonia Pickettii6. Acinetobacter baumannii, Sphingomonas paucimobilis,

Brevundimonas diminuta, Pseudomonas boreopolis,brevundimonas species

21

Vol. 14, No. 1 (2012)

Question 5. What is the typical microbial count in cfu/

100 mL?

Analogous to the Q4 endotoxin question, ＞90 of the

respondents (27/29) are achieving microbial test results

that meet recommended action levels for WFIFigure 4.

Question 6. While still achieving the level of endotoxin

control noted above, indicate how often you have exceeded

a bacterial level of 10 cfu/100 mL with Gram negative bac-

teria?

See Table B for responses.

Question 6a. Were these Gram negative bacteria identi-

êd?

See Table C for responses.

Question 8. If you had to restore endotoxin or microbial

control in the distribution system by remedial sanitization

of the distribution system, please indicate which remedial

approaches were or would be used (indicate all that apply).

See Figure 5 for responses.

Question 8b. If you had to restore endotoxin/microbial

control in the ˆnished water by remedial approaches within

22


Figure 6. Qualiêd responses for survey question 8a.

22


the puriˆcation part of the system, indicate which remedial

approaches were used?

There is no single approach taken to restore microbial

control, despite the common notion to apply heat. A variety

of methods are used to control the bacteria/endotoxin

range from various common sanitization methods to back-

washing and regeneration to replacement of ˆlters/mem-

branesFigure 6.

Question 9. How many years has this water system been

operating with this level of endotoxin control and microbial

control?

The survey results shown in Figure 7 indicate that the

majority of the responses are from mature systems, albeit

far from the intended life (assumed to be 20 years).

Question 10. What is this water grade o‹cially called?


Question 11. Please indicate all uses of your endotoxin/

microbially controlled water that apply.

The number of responses (Table D) indicates that water

is multi-functional at each site, though cleaning processes

and feed water (to other devices) are most prevalent.

23



23

Vol. 14, No. 1 (2012)

Question 12. What is the source of the feedwater for your

water system?


Question 15. What is the geographical area where the

products made in association with this water are marketed?


■Analysis of Results

The following section reviews the survey results and

provides a deeper insight into the survey responses by

looking for trends, commonality, or consistencies with

respect to the design and control of the water system.

Question 13. Describe your puriˆcation unit operation

sequence here.

This response was submitted in the form of a coded

sequence of numbers, where a number was assigned to

each possible unit operation, and the sequence of numbers

would describe the order of operations of the entire water

system, starting from the pretreatment through the prima-

ry puriˆcation and ˆnally to the distribution system. This

data was decoded and then analyzed several waysFigure

11.

In the primary puriˆcation loop, as expected, we

observed a wide range of unit operations. This includes a

large constituency of DI/EDI operations (21 of 23 sys-

tems). We also observed a surprisingly high number of

chemical sanitization approaches compared to hot water

(more on this later).

Question 14. List the sanitization methods used in your

water system.

The graph examines the survey for detailed responses to

the sanitization control in the distribution loopFigure 12.

In a graph prepared from digging deeper into the

survey responses, the combination of primary puriˆcation

methods and various sanitization strategies are examined.

24

Table D Qualiêd responses for survey question 11.

Response # Response #

Human Drugs 19 8.0

Veterinary Drugs 4 1.7

Medical Devices 5 2.1

Diagnostics 2 0.8

Biologics 6 2.5

Large Volume Parenterals (LVPs) 1 0.4

Small Volume Parenterals (SVPs) 4 1.7

Ophthalmics 3 1.3

Topicals 5 2.1

Homeopathics or Cosmeceuticals 1 0.4

Prescription Drugs 4 1.7

NDA or BLA Drugs 2 0.8

Generic Drugs 4 1.7

OTC Drugs 3 1.3

IND Drug Development 4 1.7

R&D or PreIND Drug Development 8 3.4

Drug Product Ingredient 3 1.3

API or Intermediate Manufacturing 9 3.8

Excipient Manufacturing 2 0.8

Bulk Biological Manufacturing or Puriˆcation 7 2.9

RinsingBased Depyrogenation Process 4 1.7

CIP Process 15 6.3

Equipment Washing Machine 16 6.7

Manual Cleaning Process 13 5.5

Vial or Stopper Washer 5 2.1

Medical Device Rinsing Process 3 1.3

Analytical Reagent Preparation 9 3.8

Sanitant or Sterilant Preparation 6 2.5

Cell/Tissue Culture Media Preparation 6 2.5

Laboratory Water 8 3.4

Feedwater for Autoclave 10 4.2

Feedwater for Pure Steam Generator 13 5.5

Feedwater for Still 8 3.4

Water for Humidiˆcation 3 1.3

Applications not Requiring Endotoxin control 13 5.5

Other Applications (50 words or less) 0 0.0

Total 238


24


The message in the following graph is that there are multi-

ple approaches to producing well controlled WFI quality in

the puriˆcation system. Many combinations using chemical

sanitization are shown in Figure 13.

Combining sets of data into broader categories results in

the next graphFigure 14. While there was a high degree

of use of individual methodologies (heat or chemical or

ozone), there was an ample set of users who applied multi-

ple techniques.

A diŠerent analysis of the same data focused on the

25


Figure 11. Unit operations used in main puriˆcation train.

Figure 12. Sanitization/control used in distribution loop.

25

Vol. 14, No. 1 (2012)

puriˆcation control methods of UPW (it is considered con-

trol by starving or greatly slowing microbial growth),

ultraˆltration, UV, and microˆltration. These four control

methods, and combinations thereof, demonstrate a wide

diversity of endotoxin and microbial control methods

Figure 15.

Note: Due to the categorization, a single water system

could ˆt into multiple categories. For example, a system

with UV, UF, and microˆltration could be assigned to

three categories: UF＋2 others, UV＋2 other, microˆltra-

tion＋2 others.

■Conclusions of Survey and Analysis

In recent years, a common discussion in pharmaceutical

water circles has been ``can you make WFI quality water

using methods other than distillation?'' A typical answer to

this question may have been ``standard pre-treatment with

continuous hot water utilizing 2pass RO, electro-deioniza-

tion, UV, and ultra-ˆltration.'' This basic design concept ―

with many details not listed here― could provide the

26

Figure 13. Critical puriˆcation train combinations and properties.

Figure 14. Loop sanitization combinations.

Figure 15. Loop micro/endo control/polishing combinations.

26


2727

Vol. 14, No. 1 (2012)

necessary puriˆcation steps to reduce the ionic and organic

chemical impurities, microbes, and endotoxins to meet

compendial expectations. However, in the survey results

and analysis, we reached a set of conclusions that did not

meet some of the previously held expectations.

The primary conclusion that we make is that there is not

one single approach to achieve the target of reliably

producing WFI by alternative methods. Rather, it is evi-

dent that there are multiple puriˆcation sequences, multi-

ple sanitization methods, and multiple microbial/endotoxin

control strategies, and there is no overriding commonality

in the design or microbial/endotoxin mitigation strategy.

To substantiate this point, we review the following results

of the survey.

First, there was little commonality in the system design.

We would ˆnd that 1pass or 2pass RO with DI (or EDI)

was common, but this was not exclusive. There were multi-

ple exceptions to this design, including the use of DI

without sanitization in the generation system or the use of

DI without the use of RO. The latter were in the minority,

but the fact is that there are multiple design approaches to

make WFI quality water.

Second, in this survey, the number of chemically sani-

tized systems exceeded the number of hot water sanitizable

systems. Though the number of surveys is not statistically

signiˆcant to interpret this point quantitatively, the fact

that hot water sanitization was not the dominant method

further emphasized the lack of commonality in successful

water systems.

Third, the number of systems utilizing UF was roughly

equivalent to the number of systems that did not. It was

clear that RO and perhaps EDI/DI were eŠective at main-

taining endotoxin control, in combination with eŠective

bioˆlm reduction strategies.

Next, in the distribution loop, the use of hot water was

greater than the use of chemical and ozone sanitization.

But again, this reinforces the argument that there are a

multitude of approaches to produce these waters with

su‹cient microbial and endotoxin and chemical control.

We do see that in the generation and distribution loops,

there are multiple puriˆcation steps used for microbial and

endotoxin control. Combinations of UPW/DI, UF, UV,

and microˆltration were used in the polishing loop. Multi-

ple sanitization methods including combinations of heat,

chemicals, and ozone were used.

As a result of these analyses, the conclusion we continue

to reach is that there are multiple approaches to achieve

WFI quality. There is not one type of unit operation

sequence or loop polishing design or sanitization strategy

that would necessarily work. Instead, we found a distinct

lack of consistency in these surveyed systems, or in other

words, no silver bullet or pre-deˆned recipe to achieve the

necessary microbial and endotoxin control. Rather, it is a

holistic and systemic view by the water system designers

and owners that the entire water system design, puriˆca-

tion strategy, sanitization strategy, remedial sanitization

programs, and backup plans are necessarily integrated to

achieve the desired result, but not isolated to a single

approach. No doubt, some of these approaches required

more diligence than others in maintaining WFIquality

water, but they nevertheless have demonstrated that they

achieved that goal.

At a recent EDQM Workshop, a controversial concern

was voiced regarding the possibility that membrane-based

puriˆcation approaches could generate bioˆlms with

unknown biological toxins, other than endotoxins, and thus

adversely aŠect the water. The concern was ampliêd

when it was suggested that these types of unknown toxins

would have been eliminated by distillation-based puriˆca-

tion. This potential phenomenon calls into question the

adequacy of the long-standing and proven WFI speciˆca-

tions that focus on control of chemical and endotoxin

contaminants. Though the production of other toxins by

mature, uncontrolled bioˆlms in aquatic environments is

theoretically possible, their presence in water systems

(whether using distillation or not) is unsupported. There-

fore, it is speculative to be concerned about a hypothetical

contaminant, especially where its potential source, bioˆlm,

is being actively controlled. The current WFI speciˆca-

tions that focus on chemical and endotoxin control (which

relate closely to microbial control) have proven to be

adequate speciˆcations for this water, regardless of how it

is produced. Therefore, these USP/ISPE survey results

have relevance to the stated goal of an open public dialogue

of suitable alternative, non-distillation methods of making

2828


WFI.

■Acknowledgements

It has been our quest to have an open discourse on the

subject of alternative (to distillation) methods to produce

WFI, without advocating for any technology. We took the

approach that we needed to acquire highly detailed

engineering data about the water system from knowledgea-

ble parties. We needed input about the engineering of

the water system, the quality data, and sanitization and

remediation methods. To do this, we knew the ISPE Criti-

cal Utilities Community of Practice (CU COP) would be

the ideal forum to seek the data, and we validated that idea

with the Steering Committee of the ISPE CU COP. Addi-

tionally, ISPE StaŠ and the ISPE COP leadership support-

ed the initiative and provided extensive resources and

hours of support to help us create the online survey in a

way to make the data analysis possible. Finally, we thank

the USP staŠ and management (too many to name) who

encouraged our initiative, supported our costs, and permit-

ted us the freedom to design the survey and present the

results in various forums.

■About the Authors

Dr. Anthony Bevilacqua is the

Head of R&D at MettlerToledo

Thornton. Dr. Bevilacqua earned

a PhD in physical and analytical

chemistry at Tufts University. For

more than 25 years, Dr. Bevilacqua

has been active in the development

of analytical techniques, specializ-

ing in ultra-low-level detection systems and high purity

water impurity analysis. He is also active with the ISPE as

a Steering Committee member of the CU COP, and he is

also active as a participant and organizer of seminars with

ISPE, PDA, and other organizations internationally. Dr.

Bevilacqua was a technical contributor to development of

methods and limits for the USP〈645〉Water Conductivity,

he was elected as the Chair of the ˆrst USP Pharmaceutical

Water Expert Committee from 2000 to 2005 and 2005 to

2010, and he is currently elected to the USP Chemical

Analysis Expert Committee for the 2010 to 2015 cycle. Dr.

Bevilacqua has been a regular contributor to multiple ISPE

Baseline and Good Practice Guides. He may be contacted

by email: anthony.bevilacqua＠mt.com.

MettlerToledo Thornton Inc, 36 Middlesex Turnpike,

Bedford, Massachusetts 01730, USA.

Dr. Teri C. (``TC'') Soli is the

principal of Soli Pharma Solutions, a

consulting company with expertise

founded on more than 31 years of

experience at DSM, Catalytica, Glaxo

Welcome, Burroughs Wellcome, Pˆz-

er, and as an independent consultant.

Dr. Soli holds a PhD in microbiology

and immunology from the University of Arizona. Dr. Soli's

experience covers chemical and microbiological analytical

development, validation, water and steam systems, QC/

QA, regulatory aŠairs, and project management. Dr. Soli is

a past member of the USP Microbiology advisory panel,

past Vice-Chair for the USP Pharmaceutical Water Expert

Committee (2000 to 2010), and current member of the

USP Chemical Analysis Expert Committee. He was also a

member of the PhRMA Water Quality Committee that col-

laborated with the USP in the early 1990s and developed

the current〈643〉Total Organic Carbon and〈645〉Water

Conductivity general chapters. Dr. Soli has been a

regular contributor to multiple ISPE Baseline and Good

Practice Guides. He may be contacted by email: tcsoli＠

earthlink.net.

Soli Pharma Solutions, Inc., 3520 Post Oak Rd., Stokes,

North Carolina 27884, USA.

References

1) Brush, H., and Zoccolante, G., ``Methods of Producing Waterfor Injection,'' Pharmaceutical Engineering, July/August 2009,Vol. 29, No. 4, pp. 2028, www.ispe.org.

2) Schmidt-Nawrot, J., ``Production of Water for Injection (WFI)Without Distillation,'' presented at the ISPE Frankfurt Confer-ence, Frankfurt, Germany, 1314 April 2011.

3) http://www.emea.europa.eu/pdfs/vet/qwp/2827108en.pdf.4) PDA Letter, Vol XLIV (7), pp 1516.

29

製薬エンジニアリング，2011 年 11 月/12 月，第 31 巻 No. 6,www.pharmaceuticalengineering.org から許可され再版された。

29

Vol. 14, No. 1 (2012)

和訳訳者村上大吉郎

WFI 製造のための非蒸留システムの使用に関する製薬用

水システムユーザーの調査

アンソニー・ベビラッカ博士とテリ C. ソリ博士

本稿は製薬産業の共同で後援され USP/ISPE 調査の結

果を提示し，注射用水（WFI）の準備における終的なろ

過として製造（蒸留以外の）する代替法を使用する可能性

を分析する。

■概要

製薬産業の共同後援された USP/ISPE 調査は，注射用

水（WFI）のための準備の終的な濾過工程として製造

する（蒸留以外の）の代替方式を使用する可能性のトピッ

クについて発表され分析される。この調査は，USP 専門

委員会の委員によって準備された。CU COP の指導力を

持つ実践に関する ISPE 重大ユーティリティコミュニティ

（CU COP）によってレビューされ，支援され，管理され，

その結果は集められ，分析された。この調査の目的は，設

計，メンテナンス，WFI 品質の水を作るための代替の非

上流手法に関するデータを得るだけでなく，エンジニアリ

ング・エンドユーザーからの実行可能なデータを収集する

ことでもあったので，議論は個人的な未発表の逸話から排

除される可能性があり，産業，解説と規制グループの間の

終的な公開討論のために ―よかれあしかれ ―表面化さ

れる可能性がある。

一般的に，過去の議論は，WFI 製造の終的なステッ

プで微生物学的およびエンドトキシン管理の高権威とし

て『蒸留対逆浸透（RO）や限外ろ過（UF）』のトピックに

ついて集中した。現在の調査は，一連の異なる質問を実施

した。終的な浄化ステップに集中する代わりに，全ての

水システム設計，その運営と管理戦略そして，試験データ

は研究された。

WFI の試験特性の全てに合致した非蒸留システムに関

して，もう一つの水システムとして認証されるけれども，

結果の分析はろ過システム設計，配布デザインと衛生化戦

略の数とタイプにおいて興味深い可変性を示す。この分析

も調査の目標が次に合致したことを証明する。それらは

1. 全ての水システムを考慮する議論を拡大すること。2.

実際の水システムのデータに基づく有意義な対話を実現す

ること

■背景

注射用水（すなわち WFI）のための水製造における

終的なろ過ステップは主に蒸留行きになり，蒸留は US，

EU と日本市場向けのメーカーのための WFI システムの

99を超えて，終的なステップであると推定される。

ほぼ蒸留専用に対する動機は，薬局方の基準，規制要件

（認められたか実際の）と産業の歴史と惰性による。歴史

的に，蒸留は水から発熱物質を除去する決定的なろ過法で

あった。

USP，独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）

と欧州医薬品品質理事会（EDQM）のような基準を設定す

る組織は，WFI の製造に関して，いくつかの特性を提供

した。2007 年まで，USP は終的なろ過ステップとして

蒸留または逆浸透（RO）の使用を許可した。2007 年以降，

USP は『化学製品と微生物の除去において蒸留と同等か

より優れている蒸留またはろ過技術』に対して許される

製造方法を改正してきた。日本では，PMDA が蒸留また

は RO や UF の使用を許可しているが，日本での近の調

査は，RO/UF がめったに利用されないと報告した。Ph.

Eur. は，WFI 製造においてだけ蒸留の使用を求める。

しかしながら，RO の使用が高純水，WFI の同じ化学

的，微生物学要件を満たす簡易検査水を製造するために認

められているが，その使用は，EU の法律に従って，限ら

れた工程と製品に制限されている。

他の歴史的要因は，議論に含む必要がある

蒸留は，通常，微生物の除去（分離）のための究極の基

準と認識されている。

蒸留は，WFI を作る基準/既定の終的なろ過法であっ

た。蒸留の過去の実績は，有名である。

有機体を殺すために適用される熱に加えて，微生物とそ

れらの細胞構成要素（発熱物質）の削減は，フェーズ変

更と以降の分離によってもたらされる。

たとえ新の膜一体法が非常にこの可能性を減らしたと

しても，膜システムは損なう可能性のある機械的分離に

よって上流でバクテリアを保持することが記述される。

いくつかの蒸留技術は，入って来る水の可変性に対して

4 もっと寛容である。

水が製造された後，微生物およびエンドトキシン管理を

維持することは，使用されたろ過工程に関係なく，浄水

3030


工程そのものと同じくらい重要である。

その結果，産業による認められた基準からの逸脱は危険

であると思われ，生命科学産業は歴史的に危険に反してい

ることは有名である。

■歴史

製薬用水の導入は，1820 年に USP が初であった。水

の蒸留は，『Aqua distilleteur vasis permundis, donec ejus

duo circiter trientes stillaverint. Aquam distillatum in lage-

na vitrea servato.』と評された。翻訳すると『硝子瓶に保

管しなければならない，およそ 3 分の 2 になるまで，非

常に綺麗な容器で水を蒸留する。』当時，これは米国の公

定書ではなかったとはいえ，水の定義は，準備と保管の方

法を記述していたが，水質を確かめる試験がないというこ

とに注意すべきである。塩化物，硫酸塩，カルシウムとい

くつかの他の一般的な水中不純物に対する化学試験は，結

局，1860 年代から含まれた。

初の WFI 研究論文（注射用水）は，おそらく第二次

世界大戦のための努力の結果として，1942 年に USP XII

で発表された。化学試験に加えて，研究論文は，蒸留に

よって製造され，包装され，殺菌され，発熱物質（USP

〈151〉）を試験するための水を求めた。その時，正しく適

用される場合，蒸留は発熱物質を除去する唯一の既知の方

法であった。

今日，すべての薬局方は，WFI の製造方法のための特

定要件がある。これは，薬局方がただ一般的に添加剤の同

一性，純度と強度を指定する時から，主要な公定書の変わ

った現象である。薬局方は，―概して―どのように添加

剤，医薬品または医薬品成分を製造するかを記載しな

い。これは，製造者と規制当局の間の個人的なファイリ

ングに委ねられる。WFI は，それ以外は非常に一貫した

薬局方の規則に対する例外のままである。

この結果は，特にグローバル製造者，蒸留システムが

WFI の製造における終的なステップとしての仮想要件

であったということであった。これは，小限の抵抗また

は論争で，すべての公定書と規制基準を満たす。

■今日の状況

近年，WFI を安全で一貫して潜在的に費用効率が高い

製造の可能性を提供するために，他のテクノロジーへの可

能性について，色々な専門組織，セミナー会議と基準設定

グループの間で，議論と解釈があった。この議論に対する

色々な動機は，以下の通り

環境技術。この動機はより少ない熱，電気，冷却水等…

を用いることにより，より少ない二酸化炭素排出量を活

用することである。所有者（資本，運営費，維持費）の

総経費は，エンジニアリング議論で普及しているので，

更に天然資源の浪費が考慮される。

オープンテクノロジ。産業の要求は，製品と人間の安全

性を維持している間，小限の規制を適用することを仮

定することは，合理的である。取り除かれるどんな規制

も，低コスト，より広い配布とより速い創薬の形式で患

者に潜在的に有益である。WFI の製造を制限すること

は，規制の形式である。これも，革新に対する障害の役

割を果たすかもしれない。

膜システムのための建設材料の進歩は，温水浄化の可能

性を与える。

新たな慣例。近の書類は，非蒸留方法の活用が WFI

品質水を一貫して製造できることを証明する記録をし続

けてきた1,2)。

エンジニアリング対学問的議論。これは実践より哲学的

な議論であるが，両方の位置はいくつかの基本原則に基

づく。学問的議論は，1. 他の膜ベースの工程は機械的

な故障を被るのに対して，蒸留はフェーズ変更と分離を

伴う，2. 蒸留は常に熱い，3. 蒸留は他のどのテクノロ

ジーよりも失敗に対してより堅牢で影響されにくいか

ら，蒸留は，他のテクノリジーよりも基本的で本質的だ

とういう現実に基づいている。すべてのこれらの点は通

常，受け入れられて正確であるが，それが正しく設計さ

れていなく，活用されず，維持されないならば，その蒸

留は失敗することがありえることに注意する。エンジニ

アリング議論は『どのように作るかを言わないで，製品

が達成しなければならない品質特性を述べて下さい。』

ということである。これは，テクノロジーを制限せず

に，革新に対する障壁の可能性について，上の討議点と

一致している。

後に，総コスト（または製造コスト/製造量）は要因に

なる。コストは上記の通り―エンジニアリング設計，資

本，労務費と運営資材費と維持費，衛生化経費，計装と

運営を継続するために必要なピークと平均に合致する試

験。他のコストも，拡大の可能性，製造停止のコスト，

水使用と終製品に対する影響のリスク評価とみなす。

そのうえ，この数年で，USP 製薬水専門委員会は，

WFI の研究論文に『テクノロジーを制限しない』ことを

3131

Vol. 14, No. 1 (2012)

実践する実用面に関して，利益と懸念事項を考慮してき

た。製品安全性，品質と一貫性に関連がある上記のポイン

トは，レビューされた。重要な懸念事項は事実であった，

たとえ USP が 2004 年の WFI 研究論文を，WFI『水は，

化学物質と微生物の除去において蒸留と同等かより優れて

いる蒸留や精製工程により浄化される』ことを示すために

修正したとしても，水製製造者の圧倒的大多数は会社内部

の標準を満たすために欧州市場条件を満たすか，規制抵抗

を避けるために蒸留を規定する。

これらの議論と平行して，他の議論が，他の公定書グ

ループであった。も議論を呼んだ文書で USP/ISPE 調

査の発端は，欧州医薬品庁（EMA）が『逆浸透により準備

された注射用水に関するリフレクションペーパー』を作成

した 2008 年に発行された3)。この文書で，検査機関は『な

ぜ現在注射用水のために逆浸透を使用することが考慮され

ないのか』，また，その文書がそのトピックに関するさら

なる議論をシミュレーションすることを目標としていると

いうことについてのレビューを発表する。その文書は，微

生物およびエンドトキシン規制の限りにおいて，蒸留対

RO のメリットに重点的に取り組む。化学的制御に関して

ほとんど何も言われない（賛成または反対）。リフレクシ

ョンペーパーの声明は PDA レターで発行された反応のい

くつかを反映しており，議論の的となっている4)。この種

の公的なフィードバックの結果，EMA は終的に引き続

き工業統計を行った（この文書の対象でない）。この調査

は，リフレクションペーパーで作られた特定の声明につい

ての特定のフィードバックを求め，リフレクションペー

パーの声明に反証する参考文献またはデータを提供するこ

とを求めた。

■USP/ISPE 調査論拠

私達が持つ見解は，『蒸留対 RO』の問題が考慮するには

間違った問題であるということである。蒸留は WFI 製造

において堅牢で長い歴史の運営がある一方，時々そうであ

ると理解されているように，それは完璧でないか，失敗に

耐えない。この議論は，浄水工程の後のステップに集中

してはならない，むしろ，全体として『システム』上にな

ければならない。この場合，『システム』は全ての水製造

ハードウェア（前処理，精製，配布，管理と計装），衛生

化システムとメンテナンス実践である。水製造工程と水質

の堅牢性と一貫性を決定する全『システム』である。

この位置を確認するために，私達は調査を準備するため

に，戦略を抱き，その質問は WFI の品質の水を製造する

現在の水システムに使用に関する業界にフィードバックす

る。この調査は，水システムの通常の性能統計に関して，

いくつかの質問を盛り込む。例は以下の通り

何が，100 mL につき通常の/典型的な cfu 数であるか

何が，1 mL につき通常の/典型的なエンドトキシ単位で

あるか

何年，このシステムは，このレベルの制御で作動してき

たか

私達は，以下のように数値ではない質問も盛り込んだ

あなたの水源タイプは，何か

あなたの水のすべての使用を示すこと。

あなたがミクロ制御/エンドトキシン管理を発生/流通シ

ステムに戻さなければならないならば，どんな治療的な

衛生方法が使われるか

あなたの全ての前処理，精製と流通システムの完全な順

序の単位操作何であるか

例えば私達に水『システム』の詳細について洞察を得る

ことを可能にし，単に後のステップでないということの

ような質問があった。

戦略の第 2 のパートは，そのような非蒸留 WFI品質の

水システムで潜在的回答者の大の可能な予備要員から

データを得る手段を見つけることであった。ISPE 重要な

ユーティリティ委員会の実践は，データを得る理想的な源

であった。CU COP は，3,300 人以上の強力なメンバーが

いる。このサイトを使うエンジニアはミクロ/エンドトキ

シン・データ（だから QA 行う）にアクセスするが，水

エンジニアリンググループは精製システム，衛生化方法と

頻度，治療的な方法，ハードウェア変更等々を理解する。

CU COP 運営委員会は戦略を承認し，ISPE 当局は単純で

使いやすいインターフェースでオンライン調査を展開する

援助を著者にするために広範囲な調査ツールを提供した。

私達は 2，3 の関係者で調査をベータテストし，それか

ら，ISPE CU COP 運営委員会は全ての CU COP に調査

を公表した。

数週間相当の回答期間の後，生の調査回答データは，

ISPE スタッフによって編集され，徹底的に分析するため

に著者に提供された。

■調査の結果

質問 1。非蒸留ベースのエンドトキシンに制御されたシス

32

図 1 調査質問 1 に対する回答

図 2 調査質問 2 に対する正規の回答

32


テムについて，それを成し遂げるエンドトキシン/微生物

管理のレベルは，（あてはまるすべてをチェックする）。

この質問に対する調査回答（図 1）に関し，大部分のシ

ステムは成し遂げる意図で設計され，あるいは，当初達成

するためにバリデーションされた。エンドトキシンと微生

物管理は WFI 仕様と一致している。少数回答は，たとえ

故意ではなくても，そのような WFI 仕様が満たされ，一

貫して維持されたことを示す。

総数と正規の回答の区別は，以下の事実に基づく

1. 可変的な数の回答者が各質問にいるように，すべての

回答者がすべての質問に答えたというわけではなかっ

た。

2. いくつかの調査質問は，未解答のままにされたシステ

ム信頼性を明らかにする目的の重要な質問に用いるには

あまりに不完全だった。

3. いくつかの調査質問は蒸留システムについては完全で

あった，あるいは，まったくシステム・ユニット操作を

記述しなかった。その目的が非蒸留ベースのシステムに

関するデータを集めることになった時から，これらは省

略された。

残りのグラフは，正規の回答についてである。

質問 2。この水システムからのエンドトキシン濃度に該当

するもの

これらの正規の回答（図 2）は，これらの水システムが

一貫して WFI 仕様を満たすことができることを示す。

33


表 A 調査質問に対する正規の回答

仕様回答者コメント

『0.25 未満』未満 4 回答は 0.03, 0.125, 0.125 と0.2 EU/mL

0.25 未満 29 回答は 0.25 EU/mL あるいは＜0.25 EU/mL

0.25 以上 3 回答は 0.5, 0.5 と＜1 EU/mL

図 4 調査質問に対する正規回答

33

Vol. 14, No. 1 (2012)

質問 3。EU/mL の貴社の典型的な数値を示して下さい。

これらの回答（図 3）は，特定の典型的なエンドトキシ

ン試験結果で質問 2 から結果を定量化する。

質問 4。あなたのエンドトキシン仕様を示して下さい。

WFI システムとしてバリデーションされないことにも

かかわらず，90以上の回答者（33/36）は，エンドトキ

シン管理のための WFI 仕様に対する試験をしている―表

A。

質問 5。cfu/100 mL の典型的な微生物数は，何である

か

Q4 エンドトキシン問題に類似して，回答者の 90を超え

て（27/29），WFI のために推奨された限界水準に合致す

る微生物試験結果を成し遂げている―図 4。

質問 6。上記に記されたエンドトキシン管理のレベルをま

だ成し遂げる一方で，どのくらいの頻度で，あなたはグラ

ム陰性菌で 10 cfu/100 mL の細菌レベルを上回ったか

回答については表 B を参照。

34

表 B 調査質問 6 に対する正規の回答

反応回答者

一度もない 18 42.9

一二度 19 45.2

散発的に（頻度を示して下さい月毎の時間） 5 11.9

1 人の回答者は，3 年で 2 回と示した，2 人の回答者は 1 回/

月と示した，1 人の回答者は 6 回/月と示した，もう 1 人は

回答しなかった。

表 C 調査質問 6a に対する正規の回答

反応回答者

いいえ 28 75.7

はい，説明 9 24.3

6 人の回答者が詳細を示した

1. いろいろなシュードモナス科

2. 偽水癌。ラルストニア・インシドーサ，ステノトロフォモ

ナス・マルトフィリア。スフィンゴモナス・エチノイデ

ス。大部分は 1 人のユーザーポイントだけに関連する。

3. ＞0.8 CFU/100 ml4. ラストニアピケッティ

5. ラストニアピケッティ

6. アシネトバクター・バウマニー，スフィンゴモナス・パウ

チモビリス，ブレブンディモナス・ディミヌタ，シュード

モナス・ボレオポリス，ブレブンディモナス種


34


質問 6a。これらのグラム陰性菌は特定されたか

回答については表 C を参照。

質問 8。貴社が流通システムの衛生管理によって流通シス

テムにエンドトキシンまたは微生物管理を戻さなければな

らないならば，どのようなアプローチが使われたか，示し

て下さい（あてはまるすべてを示す）。

回答については図 5 を参照。

質問 8b。あなたがシステムの精製パートの範囲内で治療

的なアプローチによって処理済水にエンドトキシン/微生

物管理を戻さなければならないならば，どの治療的なアプ

ローチが使われたかについて示して下さい。

熱を加える一般の概念にもかかわらず，微生物管理を戻す

ために行う単一のアプローチも何もない。様々な方法は，

フィルタ/膜の交換のために，いろいろな一般の逆流洗浄

と再生の衛生化法からバクテリア/エンドトキシンを管理

するために用いられる―図 6。

質問 9。何年，この水システムは，エンドトキシン制御と

微生物管理のこのレベルで作動してきたか

意図された寿命（20 年であるとされる）から程遠いが，

図 7 に示される調査結果は大部分の回答が成熟したシス

テムからであることを示す。

質問 10。この水等級は，公式に何と呼ばれているか


質問 11。適用するあなたのエンドトキシン/微生物管理さ

れた水のすべての使用を示して下さい。

回答数（表 D）は，水は洗浄工程と供給水（他の装置へ

35

図 6 調査質問に対する正規の回答



35

Vol. 14, No. 1 (2012)

の）がも一般的であるけれども，各サイトで多機能であ

ることを示す。

質問 12。あなたの水システムのための給水源は，何であ

るか


36

表 D 調査質問 11 に対する正規の回答

反応 # 反応 #

人の薬 19 8.0

獣医薬 4 1.7

医療機器 5 2.1

診断法 2 0.8

生物製剤 6 2.5

体容量非経口剤（LVPs） 1 0.4

小容量非経口剤（SVPs） 4 1.7

目薬 3 1.3

局所剤 5 2.1

ホメオパシーまたは薬用化粧品 1 0.4

処方薬 4 1.7

NFDA または BLA 薬 2 0.8

ジェネリック医薬品 4 1.7

OTC 医薬品 3 1.3

IND 医薬品開発 4 1.7

R&D または治験前医薬品開発 8 3.4

製剤成分 3 1.3

API 中間体の製造 9 3.8

賦形剤製造 2 0.8

バルク生物製剤または精製 7 2.9

洗浄ベースの非ピロゲン化工程 4 1.7

CIP 工程 15 6.3

器材洗浄機 16 6.7

手動洗浄工程 13 5.5

バイアルまたはストッパー洗浄機 5 2.1

医療機器洗浄工程 3 1.3

分析試薬調合 9 3.8

衛生用品または滅菌剤準備 6 2.5

細胞/皮膚培養媒体準備 6 2.5

研究所用水 8 3.4

オートクレーブのための給水 10 4.2

純粋蒸気発生器のための給水 13 5.5

静寂のための給水 8 3.4

加湿用水 3 5.5

エンドトキシン管理が必要ないアプリケーション 13 5.5

他のアプリケーション（50 語未満） 0 0.0

合計 238


36


質問 15。この水に関連して製造される製品が市場に出さ

れる地理的地域はどこか


■結果の分析

以下のセクションは調査結果を概説し，水システムの設

計と管理に関する傾向，共通性または一貫性を探すことに

よって，調査反回答で深い洞察を提供する。

37


図 11 主要な精製において使われる単位操作

図 12 流通ループで使われる衛生化/管理

37

Vol. 14, No. 1 (2012)

質問 13。あなたの浄化装置作動シーケンスをここで記述

しなさい。

この回答はコード化された一連の数字の形式で提出され

た。そこで，数字は各可能な単位操作に割り当てられ，一

連の数字は，前処理から開始し，主要な精製を通じ，終

的に流通システムへの全ての水システムの操作の順序を記

述する。このデータは解読されて，それから，いくつかの

方法を分析した―図 11。

主要な精製ループでは，予想通りに，私達は広範囲にわた

る単位操作を観察した。これは，大きな支持を得た DI/

EDI 操作（23 システムのうちの 21）を含む。私達も，温

水と比較して，驚くほど高い数の化学衛生化手法を観察し

た（さらにはこの後で）。

質問 14。あなたの水システムで使用した衛生化法をリス

トして下さい。

このグラフは流通ループの衛生化管理に対する詳細な回

答のための調査を観察する―図 12。

38

図 13 重要な精製トレイン組合せと特性

図 14 衛生化の組合せを丸で囲む

38


調査質問を深く掘り下げて準備したグラフで，主要な精

製方法と様々な衛生化戦略の組み合わせは，試験される。

以下のグラフが知らせることは，精製システムでうまく管

理された WFI 品質を製造する多重の手法があるというこ

とである。化学的衛生化を用いた組み合わせは図 13 で表

される。

広範囲なカテゴリーへのデータセットの組み合わせは次

のグラフになる―図 14。高度の個々の方法論の使用があ

った一方で（熱や化学物質やオゾン），多重テクニックを

適用する十分な設定のユーザーがいた。

同じデータに関する異なる分析は，UPW の精製管理法

（微生物成長を餓死させる，あるいは大幅に遅らせること

によって制御すると考えられる）限界ろ過，UV，精密ろ

過に重点的に取り組んだ。これらの 4 つの管理法と組み

合わせは，そこから，幅広いエンドトキシンと微生物管理

手法を立証する―図 15。

注記カテゴリー化により，単一の水システムは多重の

カテゴリーに当てはまる可能性がある。例えば，UV，

UF，精密ろ過でのシステムは，UF＋2 その他，UV＋2

その他，精密ろ過＋2 その他の 3 つのカテゴリーに割り当

てられる

■調査と分析の結論

近年，製薬用水の一般的議論は，『貴社は，WFI 品質の

水を蒸留以外の方法を用いて製造できるか』であった。

この質問に対する典型的な回答は，『2パス RO，電子脱

イオン，UV と限外ろ過を活用した連続的な温水による標

準的な前処理』であったかもしれない。この基本的なデ設

計概念は ―ここでリストされない多くの詳細で ― 公定

書の期待値に合致するためにイオン，有機化学不純物，微

生物とエンドトキシンを減らすのに必要な精製ステップを

提供する可能性がある。しかしながら，調査結果と分析で

39

図 15 マイクロ/エンド管理/研磨の組み合わせを丸で囲む

39

Vol. 14, No. 1 (2012)

は，私達は以前に維持した期待値のいくつかに合致しなか

った一連の結論に達した。

私達が下す主な結論は，代替方によって確実に WFI を

製造する目標を達成するために唯一のアプローチはないと

いうことである。むしろ，多重の精製シーケンス，多重の

衛生化法と多重の微生物/エンドトキシン管理戦略があ

り，設計または微生物/エンドトキシン緩和戦略に圧倒的

な共通性がないことは明白である。この点を立証するため

に，私達は調査の以下の結果を概説する。

初に，システム設計にはほとんど共通性がなかった。

私達は DI（または EDI）を伴う 1パスまたは 2パス RO

が一般的だったことがわかるが，これは唯一ではなかっ

た。発生システムで衛生化せずに DI を使用する，あるい

は，RO を使わずに DI を使用することを含むこの設計に

対する複数の例外があった。後者は少数派だったが，実の

ところ，WFI 品質の水を製造するために多重の設計アプ

ローチがあった。

第 2 に，この調査において，化学的に衛生化されたシ

ステムの数は，温水衛生化可能なシステムの数を上回っ

た。調査の数がこのポイントを量的に解釈するために統計

学的に有意でないけれども，温水衛生化が更なる優位な方

法でなかったという事実は，成功した水システムの共通性

の欠如を強調した。

第 3 に，UF を活用しているシステムの数は，活用しな

かったシステムの数にざっと等しかった。RO とおそらく

EDI/DI が，効果的バイオフィルム縮小戦略と組み合わせ

て，エンドトキシン管理を維持することで効果的だったこ

とは，明らかだった。

次に，流通ループでは，温水の使用は，化学的およびオ

ゾン衛生化の使用より多かったが，繰り返すが，これはア

プローチの多数が十分に微生物およびエンドトキシンと化

学物質管理され，これらの水を製造するために存在すると

いう議論を補強する。

私達は発生と流通ループでは，微生物およびエンドトキ

シン管理のために使用される複数の精製ステップがあるこ

とがわかる。UPW/DI，UF，UV と精密ろ過の組合せが，

研磨ループにおいて使用された。熱，化学物質とオゾンの

組合せを含む多重の衛生化法が使用された。

これらの分析の結果，私達が達成し続ける結論は，多重

のアプローチが WFI 品質に達成するために存在するとい

うことである。単位操作や作業しなければならないループ

研磨設計または衛生化戦略は唯一のタイプではない。

その代わりに，私達は，これらの調査されたシステムの

一貫性の欠如，または，換言すると，必要な微生物および

エンドトキシン管理を達成するための特効薬やあらかじめ

定義された処方箋がないことがわかった。むしろ，全ての

水システム設計，精製戦略，衛生化戦略，治療的な衛生化

プログラムとバックアップ計画が必然的に望ましい結果を

成し遂げるためにまとめられるが，一つのアプローチに孤

立しないという，水システム設計者と所有者による全体論

で全体的な見方である。間違いなく，これらのアプローチ

のいくつかは WFI品質の水を維持する他の手法より多く

の努力を必要としたが，それらはそれでも，の目標を達成

したことを証明した。

4040


近の EDQM ワークショップで，論争の的となる懸念

事項は，膜ベースの精製アプローチがエンドトキシン以外

の未知の生物学的毒素でバイオフィルムを生み出すことが

できて，このように水に悪影響を与える可能性に関して表

明された。この種の未知の毒素が蒸留ベースの精製によっ

て除去されたことが示唆されたとき，懸念は拡大した。こ

の潜在的現象は，化学物質およびエンドトキシン汚染物質

の管理に集中する長年証明されてきた WFI 仕様の適性に

異議を唱える。水環境の円熟した，規制されていないバイ

オフィルムによる他の毒素の生成が理論的に可能であるけ

れども，水システムのそれらの存在は（蒸留を使うかどう

かに関係なく）サポートされていない。したがって，特に

その潜在的源，バイオフィルムが活発に管理されている所

では，仮定的汚染物質について関係することは推論であ

る。化学物質およびエンドトキシン管理（密接に微生物管

理に関する）に注目する現在の WFI 仕様は，どのように

製造されるかに関係なく，この水のための適切な仕様であ

ることを証明した。したがって，これらの USP/ISPE 調

査結果は，WFI を作る適切な選択肢，非蒸留法のオープ

ンな公開討論の公言している目標への関連がある。

■謝辞

あらゆるテクノロジーを主張することなく，WFI を製

造するための蒸留の代替法の対象に関して率直な会合をす

ることが，私達の探究であった。私達は，知識のある関係

者から水システムについて非常に詳細なエンジニアリン

グ・データを得る必要があるというアプローチを行った。

私達は，エンジニアリングの水システムについて，品質

データと衛生化と改善法を入力しなければならなかった。

このために，私達は（CU COP）の ISPE における重要な

ユーティリティ委員会の実践がデータを捜す理想的なフ

ォーラムであるということを知っていた，そして，私達は

ISPE CU COP の運営委員会とともにその考えを確認し

た。その上，ISPE スタッフと ISPE COP 指導部は，主導

を支援し，私達がデータ分析を可能にする方法でオンライ

ン調査をする援助のために，広範囲な資源と何時間もの支

援を提供した。後に，私達は私達の主導を奨励し，私達

の経費を支援し，調査設計し，色々なフォーラムで結果を

発表する自由を私達に許可した USP スタッフと経営陣

（名前を挙げるにはあまりに大勢である）に感謝します。

■著者について

アンソニー・ベビラッカ博士は，

メトラートレド・ソーントンの

R&D の部門長である。ベビラッカ

博士は，タフツ大学で物理と分析化

学の博士号を得た。25 年以上の間，

ベビラッカ博士は特に，超低濃度の

検出システムと高純度水の不純物分

析を専門とし，解析手法の開発に積

極的であった。博士は CU COP の運営委員会メンバーと

して ISPE でも活動しており，国際的に ISPE，PDA その

他の組織によるセミナーに参加し主催者としても忙しい。

ベビラッカ博士は USP〈645〉水導電率の方法と限界の開

発の技術的な貢献者であり，2000 年から 2005 年と 2005

年から 2010 まで，初の USP 製薬用水専門員会の委員

長として選ばれ，2010 年から 2015 年の USP 化学分析専

門委員に現在選出されている。ベビラッカ博士は，複数の

ISPE ベースライと適性実践基準に対する規制の貢献者で

あった。以下の電子メールで博士と連絡をとれる

anthony.bevilacqua＠mt.com。

メトラートレド・ソーントン社，36 Middlesex Turnpike,

Bedford, Massachusetts 01730, USA。

テリ C. ソリ博士（『TC』）は，独立

したコンサルタントとして，DSM，

Catalytica，グラクソ・ウェルカム，

バロウズ・ウェルカム，ファイザーで

31 年以上の経験に基づいた専門知識

を持つコンサルティング会社のソリ・

ファルマソリューションズ社長であ

る。ソリ博士は，アリゾナ大学で，細

菌学と免疫学の博士号を得た。ソリ博士の経験は，化学と

微生物学的な分析開発，バリデーション，水と蒸気システ

ム，QC/QA，規制関連業務とプロジェクト管理を網羅す

る。ソリ博士は，元 USP 微生物諮問委員会の委員，元

USP 製薬用水専門委員会副委員長（2000～2010），また，

現在 USP 化学分析専門員会のメンバーである。博士は，

1990 年代初期に USP と協力し，現在の〈643〉全有機体

炭素と〈645〉水導電率について展開した PhRMA 水質委

員会の委員でもあった。ソリ博士は，複数の ISPE ベース

ラインと適性基準ガイドにいつも貢献してきた人物であ

る。博士と電子メールで連絡をとれる

4141

Vol. 14, No. 1 (2012)

tcsoli＠earthlink.net.

ソリ・ファルマソリューションズ社，3520 Post Oak Rd.,

Stokes, North Carolina 27884, USA。

参考文献

1) ブラシ H. とゾッコランテ，G.，『注射用水製造法』，製薬エン

ジニアリング，7 月/2009 年 8 月，第 29 巻，No. 4, 2028pp., www.ispe.org.

2) シュミットナウロット，J.（『蒸留しない注射用水（WFI）の製造』），は 2011 年 4 月 1314 日にドイツのフランクフル

トの ISPE フランクフルト会議で発表された。

3) http://www.emea.europa.eu/pdfs/vet/qwp/2827108en.pdf.4) PDA レター，XLIV(7)号，pp 1516.

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