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Surveillance etévaluation du risque de transmissiondes maladies vectorielles émergentes :
apport de la capacité vectorielleExemple de la fièvre catarrhale du mouton
Par Fabienne Biteau-Coroller
Thèse de doctorat de l’Université de Montpellier II
Discipline: Épidémiologie
ln
nhma V p
µVC
p
× × ×=
−
2
Plan de la présentation� Contexte général� Questions de recherche
Méthodologie :
� Modèle « capacité vectorielle »� Sources de Données :
�Études de terrain�Étude de laboratoire�Revue bibliographique
Résultats
Discussion
Amélioration de la surveillance en zone à risque (Var)
Conclusion et perspectives
3
Contexte général
Émergence de maladies vectorielles en France� Fièvre catarrhale du Mouton (FCM) en 2000 (Corse)
Impact sanitaire important : � Forte morbidité, mortalité parfois élevée
Maladie réglementée au niveau international (Union Européenne, OIE)� Restrictions commerciales� Obligations de surveillance
�Évolution de la situation en zone infectée
�Détection précoce en zone à risque
4
La FCM ou bluetongue
Arbovirose touchant les ruminants transmise par des moucherons du genre Culicoides
3 acteurs indispensables:� Afrique / ouest méditerranéen
�Le sérotype viral
�Culicoides imicola
�Moutons1-2 mm
5
Insecte infecté Insecte infectant
Durée d’incubation extrinsèque du virus
Arrêt du cycle
Durée d’incubation intrinsèque du virus
Température
�Abondance relative des vecteurs
�Fréquence des repas�Espérance de vie infectante
ANIMAUXVIRÉMIQUES
PrPrééfféérence trophiquerence trophique
A
N
T
I
C
O
R
P
S
P
H
A
S
E
-
V
I
R
E
M
I
Q
U
E
Animaux immunisés
Culicoides imicola
Virus BTV
6
Situation dans le bassin méditerranéen
2004 4
2003 42000 2
20042001 2
2002 2
2004 2004
2001 6
4 16
2 4 92 4 162001 1
2001 1
2002 9
2004 9
2003 16
4 9
2004 16
1999 9
2000 169
Date de dernière occurrence Sérotype
Altitude
0 - 100100 - 250250 - 500500 - 10001000 - 20002000 – 30003000 - 4000
2004 4
2004 4 1999 4
2 4
1
1
82006
200616
7
La FCM en France
Légende
Virus présent dans cette zone
Risque d'implantation du vecteur
Pas de risque particulier
Vecteur et/ou virus de la FCO présents dans des zones proches
Vecteur de la FCO présent dans cette zone
Vigilance
Avant juillet 2006
Roquebrune-sur-Argens
Corse
.
8
Cycle biologiquedes Culicoides
Écologie des Culicoides
Maturation des oeufs
reproductionRepas de sang
Cycle gonotrophique des femelles adultes
Oviposition
Pupe
4 stades larvaires
œufs
50 à 300
2 à 5 j
4 à 15 j
3 à 5 j2 à 10 j
[Purse et al., 2005]
Émergence
Gîtes
larvaires ?
Fécondité ?
Longévité ?
Facteurs
d’émergence ? Préférence
trophique ?
Relations avec facteurs
environnementaux ?
9
Questions de recherche
Performance du test sérologique comme test de dépistage et/ou test de diagnostic ?Efficacité du suivi d’animaux sentinelles dans le contexte épidémiologique Corse ?
En zone infectée (Corse)
En zone à risque (Roquebrune-sur-Argens)
Confirmer l’installation de C. imicola,
Quelle est sa dynamique saisonnière ?
Quel est le risque de transmission du BTV dans cette zone ?
Peut-on définir des variables-clés pour suivre l’évolution de ce risque à différentes échelles d’étude ?
10
Objectif:� estimer le risque de transmission du BTV dans une zone où seul le vecteur est présent
Comment ?� Estimation de la capacité vectorielle
�Index synthétisant le potentiel de transmission d’une population de vecteurs pour un agent pathogène donné
� Sources de données�Étude de laboratoire�Étude de terrain�Littérature scientifique
Pourquoi ? � Identification des zones à surveiller � orienter surveillance sérologique
Améliorer la surveillance en zone à risque
11
La capacité vectorielle
Synthétise le contact vecteur/hôte et la relation pathogène/ vecteur dans un environnement donné = index entomologique� Nombre moyen d’inoculations infectantes transmises par unité de temps à partir d’un cas introduit dans une population naïve
� Index comparatif � Hypothèses sous-jacentes
ma = nombre de piqûres par hôte et par jour,a = préférence trophique (h) / délai entre 2 repas sanguins (µ) ( taux journalier de piqûres),V = compétence vectorielle,p = taux de survie journalier,
n = durée de l’incubation extrinsèque du virus
?S
S S
S
SS
SSS
SI
ln
nhma V p
CVp
µ× × ×
=−
12
« ma » vecteurs infectés en 1 jour
avec une espérance de vie infectante
de 1/-ln(p) jours
qui pourront piquer « a »hôtes par jour
mouton sensible
dont une proportion « pn »va devenir infectante
ln
nma a pCV
p
× ×=
−
Formule mathématique
Schéma de transmission
mouton virémique
13
Période d’incubation extrinsèque du virus
Durée ducycle
gonotrophique
Formule mathématique de la capacité vectorielle
Nombre de piqûres journalières par hôte
(ma)
Taux de piqûres journalières par hôte
(a)
Taux de survie journalier(p)
Compétence vectorielle
(V)
Période d’incubation extrinsèque
(n)
Source virale
- animal virémique- vecteur infecté
Animal infecté
Animal sensible
Période d’incubation extrinsèque4 – 20 j
Période d’incubation2 – 4 j
Espèce-hôte
Cycle de transmissiondu virus de la bluetongue
AbondancePréférencetrophique Parité
% de vecteurscompétents
Paramètres
mesurés
Variables
La capacité vectorielle (3)
ln
nma a V pCV
p
× × ×=
−
14
ln
nhma V p
CVp
µ× × ×
=−
Étude de terrain
Zone d’étude� Roquebrune-sur-Argens (Var – 83)� Détection d’une population installée en Octobre 2004
Objectif:� Suivi dynamique de la population� Estimation in situ de paramètres de la capacité vectorielle
Var
Vallée de l’Argens 20 km
15
centre centre ééquestre 2questre 2
——
™
™
——
centre centre ééquestre 1questre 1
éélevage ovin 1levage ovin 1
éélevage ovin 2levage ovin 2
——
1 fois par semaine, simultanément,entre mi-avrilet mi-novembre 2005
16
Abondance�Évolution du taux de piqûres journaliers, ma
Taux de femelles pares (parité, P)�Évolution du taux de survie journalier, p�p = P 1/µ (Davidson, 1954)�Suppose une population stable -> p mensuel
Données météorologiques quotidiennes�Température
�Précipitations
�Vent
� une seule station sur Fréjus
Données collectées
Efficacité du piégeage
En perspective:
Explications des
variations d’abondance?
17
Diagnose des pares et nullipares� Parité
Photo:
J.-C. DelécolleNullipare Pare Gorgée
Culicoides imicola
Données collectées (2)
18
Taux de contact hôte/vecteur
Quelle est la relation entre le nombre de C. imicola
piégé par piège lumineux (PL) et ma ?� 2 nuits consécutives, à 2 périodes (Août et Septembre)
�Première nuit: PL + piège sur appâts
�Deuxième nuit : piége sur appâts seul
19
Étude de laboratoire
Compétence de C. imicola vis-à-vis du BTV9� Aptitude d’un vecteur à acquérir, multiplier et retransmettre un agent pathogène
� Facteurs génétiques� Influence de la températureÉtude expérimentale à IAH� > 1500 spécimens capturés vivants� Souche BTV9 (Kosovo), 106,5-7,0 TCID50/mL, � Méthode du coton imbibé de sang (Venter et al., 2005)� C. imicola gorgés :
�Incubation 10 jours à 23-25°C et 80-95 % HR� Survivants : isolement viral (Carpenter et al., 2006)
20
Littérature
Synthèse des résultats publiés pour n, µ et h� Pour la même espèce� Pour d’autres Culicoides, essentiellement C. sonorensis� Études de laboratoire pour différents sérotypes
21
Intégration dans le modèle
Prise en compte de la variabilité et de l’incertitude�Modèle stochastique
�Choix d’une loi de distribution pour chaque variable
�@risk (Palissade®)
�10 000 simulations, tirage hypercube latinUniform(0.781339; 0.866331)
0
2
4
6
8
10
12
0.78
0.79
0.80
0.81
0.82
0.83
0.84
0.85
0.86
0.87
90.0%0.78559 0.86208
Loi uniforme
Pert(0.80000; 0.99000; 1.0000)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0.75
0.80
0.85
0.90
0.95
1.00
1.05
5.0% 5.0%90.0%0.9004 0.9962
DUniform({x})
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
90.0%3.000 5.000
Triang(0.69177; 0.76863;0.84550)
0
2
4
6
8
10
12
14
0.68
0.70
0.72
0.74
0.76
0.78
0.80
0.82
0.84
0.86
5.0% 5.0%90.0%0.7161 0.8212
Loi Triangulaire
Dires d’expert
Loi dePert
Rang de valeurspossibles
Une valeur centrale plus probable
22
3 semaines après pluies abondantes
2 semaines aprèspluies abondantes
Élevage ovin 1 % C. imicola
Résultats
23
Dynamique du vecteur (2)
3 semaines après pluies abondantes
Centre équestre 1
24
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
m a m j j a s o n d
mois
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Taux de parturité
Élevage ovin 1 Centre équestre 1 Élevage ovin 2
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
m a m j j a s o n d
mois
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
m a m j j a s o n d
mois
Nombre moyen de femelles piégées
Dynamique du vecteur (3)
Nombre moyen par mois
Parité
0
1000
0
1.0
25
Taux de contact
14.12.36272
23.81.81271
ma estimécorr_factovins
220
287
CA
Imicola femelles
162
355
PL
382
642
Total
25Fin septembre
014Début août
PLCA
Imicola gorgées
PL : piège lumineuxCA : Capture sur Appâts
Relation entre PL et CA
Facteur correcteur (corr_fact) = (PL+ CA) / PL
26
Compétence
Estimation de la compétence pour le BTV9� 119 C. imicola gorgés sur du sang infecté� 75 C. imicola survivants à la période d’incubation extrinsèque
� 67 échantillons avec un isolement viral valide⇒Aucun échantillon positif
Signification?− Compétence maximale estimée au vu de la taille de l’échantillon:
1( 1)
1 (1 )2
nn
Cm IC N − = − − • −
Cm = nombre maximal d’insectes positifs sachant que l’ensemble des insectes testés ont donné un résultat négatif (niveau de détectabilité)
n = Nombre d’échantillonsN = Taille de la populationIC = Intervalle de confiance
n = 67, N = 100 000 IC= 95%
4,4 %
27
Préférence trophique
Préférence trophique� Chevaux > Bovins > Ovins� Peu de données quantitatives� Dépend de la densité d’espèces, des espèces en présence�Différents scénarii:
�Si , dans le rayon d’activité, » Que des ovins � Pert(0,9;1;1)» Des chevaux et des ovins � Pert (0,1;0,4;0,5)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0.90
0.95
1.00
2.5% 95.0%0.9480 0.9995
Mean = 0.98333
Loi Pert (0,9;1;1)
0,9 1
28
Fréquence des repas
Durée entre deux repas de sang (fréquence des repas), µ
� Estimateur?�durée du cycle gonotrophique � durée de l’oogénèse�Dépend de la température�Rang de valeurs possibles défini pour chaque mois
109715.5Octobre
76519.6Septembre
54322.4Août
4,54323.9Juillet
65322.3Juin
maxiLa plus
probablemini
Durée du cycle gonotrophiqueTempérature mensuelleT°C
Mois
Braverman et al., 1985
Mullens et al., 2004
29
Période d’incubation extrinsèque
Durée d’incubation extrinsèque, n� Dépend de la température� Dépend du sérotype� Dépend de l’espèce vectrice� Rang de valeurs possibles d’après la littérature
�≤ 18°C : incompatible avec espérance de vie
Loi de distributionT°CMois
=U ([23-30])15.5octobre
=U([12-15])19.6septembre
=U([9-14])22.4août
=U([8-12])23.9juillet
=U([9-14])22.3juin
•≥ 25°C : 7 j
•22-24°C : 7-10 j,
•20-22°C : 8-11j,
•18-20°C : 11-16 j
30
Capacité vectorielle
Élevage ovin 127 ovins
0.000
0.200
0.400
0.600
0.800
1.000
1.200
1.400
1.600
1.800
2.000
Mean=0.4332202
0 1 2 30 1 2 3
90% 5% .0996 1.0671
Mean=0.4332202
Élevage ovin 2180 ovins
Paramètres communsPériode d’incubation extrinsèque (n)Durée du cycle gonotrophique (µ)
Paramètres spécifique de sitesNombre journalier moyen de piqûres (ma)
Préférence trophique (h)Taux de survie journalier moyen (p)
Distribution for CV/B18
0.000
0.050
0.100
0.150
0.200
0.250
Mean=3.921408
0 10 20 300 10 20 30
90% 5% .8875 9.7408
Mean=3.921408
Courbe de densité de probabilité de VC en Septembre 2005
Moyenne: 3,9 Moyenne: 0,4
95 % de chances que VC soit inférieure à 1
90 % de chances que VC soit entre 1 et 10
31
Analyse de sensibilité
Diagramme de Tornado : � Représente le degré de corrélation entre la variation d’une variable (input) et la variation observée sur le résultat final (output).
SEPTEMBRE 2005 0.863
0.394
-0.249
0.110
-1 -0.5 0 0.5 1
ma
p
n
a
Coefficients de corrélation
Nombre de piqûres par jour
Taux de survie journalier
32
Discussion
Dynamique du vecteur� Étude préliminaire : à ce stade, essentiellement descriptif� À poursuivre sur plusieurs années ( en cours)� Nombreuses questions � expliquer :
�Forte différence d’abondance entre sites à cette échelle
�Survenue du pic : lien avec chaleur suivie de pluie ?
� Abondance et Parité comme indicateurs de l’évolution du risque?�Abondance observée � suivi du ma
» Existence d’une valeur seuil pour une transmission ?
�Taux de survie journalier» Parité : approximation suffisante?
» Différence entre sites : explications?
33
Discussion (2)
Capacité vectorielle : estimation du potentiel de transmission� Index comparatif : entre zones, dans le temps� Simplification possible
�Identifier les paramètres les plus sensibles
�Nécessité d’appliquer l’approche sur une zone où transmission présente : paramétrage, validation
�Variable à tester :» Abondance � Moyenne ? Maximum ? Sur la base de combien de piégeages ?
» Parité � Existence d’un « profil annuel-type » selon la dynamique de la population (en croissance, stabilisation etc.) ?
34
Capacité vectorielle et surveillance� Identification des zones les plus à risque
�Orientation de la surveillance sérologique � « risk-based
surveillance »
� En pratique?�Suppose de collecter des données entomologiques
» Fréquence ? Période ? Paramètres à mesurer?
� Axes de recherche à développer et/ou poursuivre�Facteurs expliquant dynamique du vecteur
» Météo, animaux, sol etc.
�Ex: Prédiction de l’abondance � modèle prédictif du risque
Discussion (3)
35
Conclusion
2 approches complémentaires:� Évaluative
�Capacité du dispositif de surveillance à détecter les animaux infectés» Méthode adaptée (plan d’échantillonnage, population cible etc.)
» Outil adapté : performance du test, interprétation des résultats
� Intégrative�Capacité de transmission d’une population de vecteurs (CV)
�Identification des zones à risque
�Synthèse de l’ensemble des résultats obtenus sur le vecteur» Écologie du vecteur : méthode classique, télédétection
» Dynamique du vecteur : in situ, autres zones
» Biologie du vecteur
�Relations avec les données environnementales
36
Espèce-hôteDensitéanimale
Disponibilitéressources
Période d’incubation extrinsèque du virus
Durée ducycle
gonotrophique
Formule mathématique de la capacité vectorielle
Nombre de piqûres journalières par hôte
(ma)
Taux de piqûres journalières par hôte
(a)
Taux de survie journalier(p)
Compétence vectorielle
(V)
Période d’incubation extrinsèque
(n)
Source virale
- animal virémique- vecteur infecté
Animal infecté
Animal sensible
Période d’incubation extrinsèque4 – 20 j
Période d’incubation2 – 4 j
Espèce-hôte
Cycle de transmissiondu virus de la bluetongue
Abondance
Préférencetrophique
Parité % de vecteurscompétents
SaisonMétéo
RessourcesHabitatFécondité
…
TempératureHumiditéDisponibilitéressources
…
SaisonMétéo…
Population vecteursSérotype viral
…
Température… Facteurs
devariation
Paramètresmesurés
Variables
ln
nma a V p
p
× × ×
−
37
Conclusion (2)
Surveillance sérologique� Adaptée pour maladie pouvant circuler à bas bruit avant épizootie
� Test approprié en terme de sensibilité et de spécificité� Nécessité d’orienter la surveillance (coût/efficacité)Approche entomologique : « capacité vectorielle »� Suppose :
�Identification d’une population de vecteurs» Apport des modèles prédictifs de zones favorables aux vecteurs
�Identification du risque : maladie émergente géographiquement» Analyse des risques en amont � intérêt d’une approche pluridisciplinaire
» Pas applicable aux émergences « vraies » (nouvel agent)
38
Perspectives
Changement d’échelle� Préalable : identifier 1 ou 2 variables-clés� Localisation des élevages� Cartographie du risque : par pixel? Taille du pixel ?
�Première approche : cartographier CV dans élevages ovin du Var
Validation du modèle
Intégration d’autres sources de données� Apport de télédétection � facteurs expliquant la répartition, les
différences d’abondance entre sites etc.
Autres cycles épidémiologiques� Ex: épizootie dans le nord de l’Europe
�Compétence pour le BTV8 des Culicoides locaux ?
�« Capacité » des populations d’insectes identifiés comme compétents ?» Dynamique des pop (abondance, taux de survie) de Culicoides d’intérêt
39Merci de votre attention