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Il SurreneIl Surrene
Adrenal Gland
Adrenal glands are located on the top of both kidneys.Each gland consists of a medulla, the center of the gland,
encased by a cortex.
(20%)
(80%)
Corteccia surrenaleorigine mesodermica
– zona glomerulosa aldosterone– zona fasciculata cortisolo– zona reticularis androgeni
Midollare del surreneorigine ectodermica
(cresta neurale)– catecolammine
(1) glucocorticoidi (cortisolo e corticosterone)- metabolismo glucidico e proteico -
(2) steroidi sessuali (androgeni ed estrogeni)- determinazione e mantenimento dei caratteri sessuali secondari -
(3) mineralcorticoidi (aldosterone)- omeostasi del Na+ e del K+ e controllo del volume dei fluidi extracellulari -
La corticale del surrene
Cortisol (the naturally-occurring glucocorticoid) levels are regulated by a hypothalamus-pituitary-adrenal hormone axis.Corticotropin releasing hormone (CRH) controls adrenocortioctropic hormone (ACTH) release from the pituitary.ACTH is a trophic hormone that stimulates:
-synthesis and secretion of cortisol and -growth of the adrenal gland.
When cortisol levels increase, CRH and ACTH secretion/release are reduced.
Adrenal Gland Steroids
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Adrenal Cortex: Steroid Hormone Production
Figure 23-2: Synthesis pathways of steroid hormones
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Fattori che influenzano la secrezione di ACTH
• Pulsatilità• Bioritmo giornaliero• Feedback retroattivi• Stress ed altri fattori corticali e
ipotalamici
Ritmo circadiano della secrezione di cortisolo• Ondata principale notturna (prima del risveglio): viene secreto il 50% del cortisolo giornaliero totale
• 7-13 scariche (episodi secretori) nel corso della giornata
Ora del giorno
Cor
tisol
o (n
mol
i l- 1
)
Sonno
Mechanism of Action: Glucocorticoids
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Principali effetti metabolici di gluco- e mineral-corticoidi
- omeostasi idrosalina extra ed intra-cellulareGeneraliMineralcorticoidi
- omeostasi fluidi ed elettroliti- comportamento ed attività neuropsichiche
(cognitive, umorali,ecc)
Generali
- risposta linfociti B e T- ↑ mediatori umorali immunità
Immunologici
-↑ lipolisi, glicogenolisi,gluconeogenesi- utilizzazione periferica del glucosio
MetaboliciGlucocorticoidi
Cushing’s Syndrome
- Cushing's Syndrome is EITHER a disease caused by an excess of cortisol production, or a disorder resulting from excessive use of glucocorticoids
Disease-related excess production of cortisol (2 types):1) Excess ACTH Production: Ex. A pituitary tumor producing too much ACTH stimulates adrenal growth and increases cortisol(>70%); Also "ectopic" ACTH production (30%)2) Adrenal cortex tumours: Tumours can be benign (an adenoma), or malignant (a carcinoma). Usually found on only one side.
Disorders of the Adrenal Gland
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Ipercortisolismi: classificazione
XXXXXX
XXX
XXX
Patologia ipofisaria (80% adenoma) associata a iperplasia surrenalica diffusaiperplasia surrenalica micronodulareiperplasia surrenalica macronodulare
Produzione ectopica di ACTHProduzione ectopica di CRFSomministrazione esogena di ACTHPatologia surrenalica:
tumori surrenalici: adenoma singoloadenomi multiplicarcinoma
displasia nodulare primitiva (autoimmune)Somministrazione esogena di steroidiS. da pseudocushing (depressione, alcolismo)
ACTHindip
ACTH dip
Patologia
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendente
XX X
X
ACTH-dipendente
ACTH-indipendente
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
QUANDO SOSPETTARE UN IPERCORTISOLISMO
Ipertensione arteriosaSoggetti in apparente buona salutemancato controllo nonostante una politerapiaAssente familiarità
Diabete mellito e insulino-resistenza/sindrome metabolica
Rachialgie/osteoporosi
Soggetti giovaniAssenza di familiarità e fattori predisponenti
Necessità di una terapia aggressivaNecessità di frequenti cambi di terapia
Soggetti giovani
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
QUANDO SOSPETTARE UN IPERCORTISOLISMODisturbi dell’umore
Cambiamento della conformazione corporea
mancato controllo nonostante una politerapia
Alterazioni del ciclo mestrualeComparsa di irsutismo/acneRiduzione della libido/potenza sessuale
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
acneassottigliamento dei capelli
facies lunare
aumento dei peli terminaliincremento ponderaleobesità centripeta
strie rubre
ipogonadismo
ecchimosi
Lenta guarigione delle ferite
cute sottile
ipotrofia muscolare
iperpigmentazione
infarcimento fossesopraclavicolari
gibbo di bufaloguance rosse
ipertensione
CUSHING’S SYNDROME
Adrenal Insufficiency (Addison’s disease, 1:100,000)Primary Adrenal Insufficiency:
-most common cause is autoimmune-mediated destruction of the adrenal glands (>80%)-secondary to tuberculosis, chronic fungal infections, infection by cytomegalovirus (CMV), metastasis to the glands by cancer cells (~20%)
Secondary Adrenal Insufficiency:-Addison’s Disease caused by inadequate secretion of ACTH by the pituitary gland;-may arise due to the prolonged or improper use of glucocorticoidhormones
Disorders of the Adrenal Gland
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Cause di insufficienza surrenalicaprimaria e secondaria
A lenta insorgenza -IINSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMARIA
a) Adrenalite autoimmune:- isolata- sindromi polighiandolari autoimmuni tipo I
b) TBCc) Adrenoleucodistrofiad) Infezioni fungine sistemiche (istoplasmosi,criptococcosi, blastomicosi)e) AIDS (infezioni opportunistiche, sarcoma di Kaposi)f) Metastasi da carcinoma (mammella, polmone, reni), linfomag) Deficit isolato di glucocorticoidi (spesso familiare)
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Cause di insufficienza surrenalicaprimaria e secondaria
A lenta insorgenza -II
INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIAa) Tumori ipofisari primitivi o metastaticib) Craniofaringiomac) Ipofisite linfociticad) Istiocitosi Xe) Sella vuota primaria o secondariaf) Tumori ipotalamicig) Terapia a lungo termine con glucocorticoidi
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Cause di insufficienza surrenalicaprimaria e secondaria
Ad insorgenza acutaINSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMARIA:
a) Emorragia, necrosi, trombosi surrenaliche in corso di infezioni meningococciche o altri tipi di sepsi, di coagulopatie, di terapia anticoagulante, di patologie autoimmuni (Sindrome Antifosfolipidi)
INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA:• Necrosi ipofisaria post-partum (Sindrome di Sheehan)• Necrosi o emorragia di un adenoma ipofisario• Trauma cranico, lesioni del peduncolo ipofisario• Microchirurgia ipofisaria per m.di Cushing (transitoria)
Laboratorio
• Cortisolo ore 8 e 18• ACTH ore 8 e 18• Cortisolo libero urinario• Test al desametazone• Test all’ACTH• Test al CRH • Test ITT
Basal Hormonal TestsBasal Hormonal Tests
•• Plasma cortisol (single or multiple):Plasma cortisol (single or multiple):– low sensitivity, thus, often non-diagnostic:
endogenous levels variable due to pulsatile secretion
•• 24 hour urinary free cortisol:24 hour urinary free cortisol:– often non-diagnostic: lack of sensitivity at low levels,
i.e. low cortisol excretion may be normal
– errors in 24 hour urine collections
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Valutazione del ritmo circadiano di ACTH e cortisolo (prelievo ore 8 e ore 18)
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Valutazione dell’escrezione del cortisolo liberourinario
Spiegare la modalità per una corretta raccolta delle urine delle 24 ore:In un bidone per raccolta urine 24 ore disponibile in farmacia, buttare via le prime urine del mattino e raccogliere le altre nel bidone fino e comprese le prime del mattino successivo avendo cura di svegliarsi alla stessa ora del giorno precedente.
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
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Dexamethasone
• Synthetic steroid – not measured by routine laboratory testing.
• Dexamethasone (Dex) administration shuts off CRH
• This shuts off ACTH• This lowers plasma cortisol • If not suppressed = problem
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Test di soppressione con desametasone 1 mg
Assunzione di 1 mg desametasone alle ore 23.00 della notte precedente il mattino prestabilito per il prelievo. Sottoporsi al prelievo entro le ore 9, a digiuno.
Inibizione del cortisolo = normaleNo inibizione = Cushing
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
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Dynamic TestsDynamic Tests
•• Dynamic tests of adrenocortical integrity (assesses Dynamic tests of adrenocortical integrity (assesses only adrenal gland responsiveness):only adrenal gland responsiveness):– ACTH stimulation test:
•• Dynamic tests of HPA axis integrity (assesses the Dynamic tests of HPA axis integrity (assesses the responsiveness of the hypothalamus, pituitary and responsiveness of the hypothalamus, pituitary and adrenal glands):adrenal glands):- ITT test
– Corticotropin-releasing hormone test (CRH)
ACTH TestACTH Test•• Methodology:Methodology:
– administer supraphysiologic dose synthetic ACTH, IV or IM:• 125 ug if <2 years• 250 ug if >2 years
– measure cortisol concentrations before and either 30 or 60 minutes after ACTH administration
•• Advantages: simple, fast and inexpensive:Advantages: simple, fast and inexpensive:• perform any time of day, outpatient- 30 or 60 minutes
•• peak peak cortisolcortisol >18ug/dl at 30 minutes is a normal >18ug/dl at 30 minutes is a normal responseresponse
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Insulin Tolerance Test (ITT)Insulin Tolerance Test (ITT)
•• Hypoglycemia: potent stress stimulus for ACTH releaseHypoglycemia: potent stress stimulus for ACTH release•• Methodology:Methodology:
– intravenous insulin 0.05 U/kg after an overnight fast– plasma cortisol and glucose levels before and at 30, 45, 60
and 90 minutes•• Criteria for normal response:Criteria for normal response:
– with serum glucose <40 mg/dl, plasma cortisol should rise to >18-20 ug/dl at 60 to 90 minutes post-insulin.
CorticotropinCorticotropin--Releasing Hormone Releasing Hormone (CRH) Test(CRH) Test
•• CRH stimulates release of ACTH and, hence, cortisolCRH stimulates release of ACTH and, hence, cortisol•• 1100 (adrenal) vs. 2(adrenal) vs. 200 (pituitary) vs. 3(pituitary) vs. 300 (hypothalamic):(hypothalamic):
– 10: basal ACTH is high and ↑ with CRH but not cortisol;– 20: basal ACTH is low and does not respond to CRH;– 30: basal ACTH is low and shows an exaggerated response to
CRH
•• Methodology:Methodology:– administer CRH 1 ug/kg intravenously– measure plasma ACTH and cortisol levels periodically for 90
to 180 minutes post-CRH.
• Utile anche per Cushing da ACTH ectopico
Mineralocorticoids (e.g. aldosterone)-enhance renal tubular retention of Na+, HCO3 and water and increase excretion of K+
: this increases serum Na and decreases serum K: increased blood volume and pressure
Mineralocorticoids
Removal of the adrenal glands leads to death within just a few days due to:
-the concentration of potassium in extracelluar fluid becomes dramatically elevated; -urinary excretion of sodium is high and concentrations of sodium in extracellular fluid decreases significantly; -volume of extracellular fluid and blood plummet; -the heart begins to function poorly, cardiac output declines and shock ensues
Control over aldosterone secretion is multifactorial:
-The two most significant regulators of aldosterone secretion are:
• Concentrations of K+ in extracellular fluid: Small increases in blood levels of potassium strongly stimulate aldosterone secretion.
• Angiotensin II: Activation of the renin-angiotensin system as a result of decreased renal blood flow (usually due to decreased vascular volume) results in release of angiotensin II, which stimulates aldosterone secretion
Control of Aldosterone Secretion
Physiology of Aldosterone
• Synthesis and Release controlled by Na+
and K+ in plasma via Angiotensin II
• Primary stimuli are: Na+ and K+ in plasma
• Primary Effects are to [Na+ ]P & [K+]P– (H2O follows Na+ )
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Regulation of Aldosterone Secretion
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Hypertension HeadacheWeakness/ FatigueParesthesiasMuscle CrampsPolyuria/ PolydipsiaArrhythmias
HypokalemiaNo Other Cause For Hypertension Or HypokalemiaMetabolic AlkalosisHyperaldosteronismHyporeninemia
Signs, Symptoms, and Laboratory Datain Primary Hyperaldosteronism
Laboratorio
• Aldosterone plasmatico in clino e in ortostatismo (aumento di 4-5 volte)
• Aldosterone urinario• Ionemia• Ionuria• PRA in clino e in ortostatismo
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Aldosterone-Producing Adenoma
Serum Potassium And Aldosterone /Plasma ReninActivity Ratio Should Be Determined To Evaluate For
Primary Aldosteronism
Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005
Aldosterone/PRA Ratio• Normals And Patients With Essential
Hypertension < 20
• Primary Aldosteronism > 30
• > 90% Sensitivity And Specificity