SUOMALAISTEN SCN1A-MUTAATIOPOSITIIVISTEN DRAVET’N … · 2013-03-21 · (lapset). Käypä hoito -suositus 2007). Kohtausta kutsutaan epileptiseksi sarjakohtaukseksi (status epilepticus),

SUOMALAISTEN SCN1A-MUTAATIOPOSITIIVISTEN DRAVET’NOIREYHTYMÄÄ SAIRASTAVIEN POTILAIDEN KLIININEN KUVA

Sini VanhanenTutkielma

Lääketieteen koulutusohjelmaItä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekuntaLastenneurologian klinikka

Joulukuu 2012

2

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekuntaLääketieteen koulutusohjelmaVANHANEN, SINI E.: Suomalaisten SCN1A-mutaatiopositiivisten Dravet’n oireyhtymääsairastavien potilaiden kliininen kuva, The Clinical Picture of Finnish Dravet Syndromepatients with SCN1A mutationOpinnäytetutkielma, 56 sivuaTutkielman ohjaaja: lastenneurologian dosentti (Helsingin yliopisto) Eija GailyJoulukuu 2012

Avainsanat: Dravet’n oireyhtymä, SCN1A-mutaatio, MRI-löydökset, lääkehoito, ennuste

Dravet’n oireyhtymä alkaa tyypillisesti ensimmäisenä elinvuotena pitkittyneillä kuumeentai infektiotaudin provosoimilla vaikeahoitoisilla kohtauksilla aikaisemmin terveille lapsil-le. Kognitiivinen kehitys alkaa hidastua ja EEG muuttuu poikkeavaksi toisena ikävuotena.Osalla potilaista on havaittu aivojen rakennemuutoksia kolmen vuoden iän jälkeen. Taudinetiologiaksi on löydetty SCN1A-geenin mutaatio noin 70–80 %:lla potilaista. Aktiivisestatutkimustyöstä huolimatta muun muassa taudinkuvaan vaikuttavat ulkoiset tekijät, ohimo-lohkon rakennemuutosten yleisyys ja nykytiedon mukaisilla lääkkeillä hoidettujen potilai-den ennuste ovat edelleen osittain tuntemattomia.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli analysoida suomalaisten SCN1A-mutaatiopositiivisten Dravet’n oireyhtymää sairastavien potilaiden kliininen kuva ja tutki-muslöydökset sekä selvittää eri tekijöiden vaikutusta sairauden ilmenemiseen ja ennustee-seen. Tutkimuksessa oli mukana 16 SCN1A-mutaatiopositiivista potilasta, joiden taudin-kuva täytti Dravet’n oireyhtymän kliiniset kriteerit. Potilaiden sairauskertomukset käytiinretrospektiivisesti läpi, MRI-kuvat arvioitiin uudelleen ja kerätyt tiedot analysoitiin jälkikä-teen. Potilaiden ikä sairauskertomustietojen keräyshetkellä oli keskimäärin 8,4 vuotta

Suurin osa tutkimuspotilaiden SCN1A-mutaatioista oli de novo -tyyppisiämissense-mutaatioita. Mutaatiotyypin ja fenotyypin välillä ei todettu olevan yhteyttä. Koh-taukset alkoivat keskimäärin kuuden kuukauden iässä. Ensimmäisen kohtauksen tyyppi oli75 %:lla lapsista toonis-klooninen tai klooninen, yhdellä se oli myokloninen. Kognitiivinenkehitys taantui suurimmalla osalla potilaista seurannan aikana.

Puolella potilaista todettiin aivojen rakenteellisia muutoksia: atrofiaa oli 31,5%:lla, hippokampusskleroosi 19 %:lla ja valkean ja harmaan aineen huono differentaatioanteriorisessa ohimolohkossa 12,5 %:lla potilaista. Stiripentoli vähensi merkittävästi koh-tausten määrää 87,5 %:lla, topiramaatti 46 %:lla ja levetirasetaami 12,5 %:lla potilaista,joilla oli käytetty kyseisiä lääkityksiä. Yksi potilas hyötyi okskarbatsepiinista ja yksi keto-geenisesta ruokavaliosta.

Oikean diagnoosin saamisella oli selvä yhteys kohtaustilanteen parantumi-seen. Ensimmäisten elinvuosien aikana tiheästi esiintyneiden epileptisten statusten todettiinolevan yhteydessä sekä aivojen rakenteellisten muutosten esiintymiseen että kognitiivisenkehityksen taantumiseen. Lisäksi ainakin yhdellä potilaalla perinataalinen asfyksia on saat-tanut vaikuttaa taudinkuvaan.

Tutkimustulokset lisäävät tietämystä SCN1A-mutaatioihin liittyvän Dravet’noireyhtymän kliinisen kuvan kirjosta ja ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä. Varhain tehtyoikea diagnoosi on erityisen tärkeää DS-potilailla, sillä aikaisin aloitetulla oikealla hoidollavoidaan parantaa potilaiden ennustetta. SCN1A-geenitestin tekemistä tulisi harkita sellai-sille imeväisikäisille, jotka saavat toistuvia pitkittyneitä kuumeen tai infektioiden provo-soimia kohtauksia. Mutaation löytyminen vahvistaa Dravet’n oireyhtymän epäilyä, muttanormaali testitulos ei ole poissulkeva.

3

SISÄLTÖ

LYHENTEET JA TERMIT ...............................................................................................41 JOHDANTO...................................................................................................................62 KIRJALLISUUSKATSAUS ...........................................................................................7

2.1 EPILEPSIAN MÄÄRITELMÄ JA YLEISYYS .......................................................72.1.1 Epileptiset kohtaukset ........................................................................................72.1.2 Kuumekohtaukset ja kuumeen provosoimat kohtaukset .....................................82.1.3 Epilepsiat ja epilepsiaoireyhtymät......................................................................92.1.4 Epilepsian etiologiat ..........................................................................................92.1.5 Hoito ja ennuste...............................................................................................10

2.2 DRAVET’N OIREYHTYMÄ ................................................................................112.2.1 Etiologia ja perinnöllisyys ...............................................................................122.2.2 Kliininen kuva .................................................................................................14

2.2.2.1 Kohtauksia provosoivat tekijät ..................................................................152.2.2.2 Kognitiivisen ja motorisen kehityksen hidastuminen.................................162.2.2.3 Pitkäaikainen ennuste ja kuolleisuus .........................................................17

2.2.3 EEG- ja MRI-löydökset ...................................................................................172.2.4 Hoito ...............................................................................................................18

3 TUTKIMUKSEN TAVOITE........................................................................................203.1 POTILAAT JA MENETELMÄT ...........................................................................203.2 TULOKSET...........................................................................................................21

3.2.1. Geenilöydökset...............................................................................................213.2.2 Syntymätiedot ja alkuvaiheen kehitys ..............................................................243.2.3 Ensimmäinen kohtaus......................................................................................243.2.4 Kohtaustyypit ..................................................................................................26

3.2.4.1 Kohtauksia provosoivat tekijät ..................................................................263.2.4.2 Kohtaustilanteen evoluutio........................................................................27

3.2.5 Kognitiivinen kehitys ja neurologiset, motoriset ja psykiatriset oireet ..............303.2.6 Varhaiset EEG-löydökset.................................................................................323.2.7 MRI.................................................................................................................323.2.8 Lääkehoito ja lääkehoidon vaste ......................................................................35

4 POHDINTA..................................................................................................................384.1 Geenilöydökset, mahdolliset modifioivat tekijät .....................................................384.2 Ensimmäinen kohtaus.............................................................................................394.3 Kohtaustyypit .........................................................................................................40

4.3.1 Kohtaustilanteen evoluutio ..............................................................................404.4 Kliiniset tutkimus- ja kuvantamislöydökset ............................................................42

4.4.1 EEG ................................................................................................................424.4.2 MRI.................................................................................................................43

4.5 Kognitiivinen kehitys ja neurologiset, motoriset ja psykiatriset oireet .....................444.5.1 Kognitiivisen kehityksen ennuste.....................................................................46

4.6 Lääkehoito .............................................................................................................474.7 Tutkimusasetelman heikkoudet...............................................................................484.8 Yhteenveto .............................................................................................................49

KIITOKSET ....................................................................................................................50LÄHTEET.......................................................................................................................51

4

LYHENTEET JA TERMIT

Atooninen kohtaus = epilepsiakohtaus, jossa lihasjänteys alenee johtaen tasapainon mene-

tykseen

CT = computerized tomography eli tietokonekerroskuvaus

Deleetiomutaatio = mutaatio, jonka seurauksena geenistä puuttuu yksi emäspari tai pi-

dempi DNA-ketjun pätkä

De novo -mutaatio = lapsen geenitestissä todettu uusi mutaatio, jota ei löydy lapsen van-

hempien DNA:sta

Dravet’n oireyhtymä = imeväisiän vaikea myokloninen epilepsiaoireyhtymä (sisältää

sekä SMEI- että SMEB-oireyhtymät, ks. alla), tekstissä oireyhtymästä käytetään myös ly-

hennettä DS (Dravet Syndrome)

EEG = electroencephalography eli aivosähkökäyrä

Epileptinen enkefalopatia = progressiivinen aivotoiminnan häiriö, jonka uskotaan aiheu-

tuvan epilepsiaan liittyvistä syistä. Oireina on epilepsiakohtausten lisäksi älyllisen kehityk-

sen taantuminen, joka johtuu epileptisestä aktiivisuudesta eikä taudin taustalla olevasta

patologiasta.

Fokaalinen kohtaus = paikallinen epilepsiakohtaus, joka saa alkunsa vain toisessa aivo-

puoliskossa olevista hermoverkoista

Frame shift -mutaatio = lukukehyksen muutos -mutaatio eli sellainen DNA-ketjun delee-

tio tai insertio, joka ei ole kolmelle jaollinen. Mutaation vuoksi koko loppugeenin lukuke-

hys muuttuu, mistä seuraa vääränlaisen aminohappoketjun muodostuminen ja usein ennen-

aikainen lopetuskodonin vastaantulo

GEFS+ = Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus eli kuumekohtauksin alkava yleis-

tynyt epilepsia

Insertiomutaatio = mutaatio, joka pidentää geeniä yhdellä emäksellä tai pidemmällä

DNA-pätkällä

Klooninen kohtaus = nykinäkohtaus

Konvulsiivinen = toonis-klooninen, klooninen tai tooninen, ks. edellä ja alla

Missense-mutaatio = pistemutaatio, jossa yhden nukleotidin vaihtuminen toiseen aiheut-

taa sen, että kodoni koodaa proteiinin polypeptidiketjuun alkuperäisestä poikkeavaa ami-

nohappoa

MRI = magnetic resonance imaging eli magneettikuvaus

Myokloninen kohtaus = epileptinen lihasnykäys

5

Nonsense-mutaatio = pistemutaatio, joka aiheuttaa nukleotidiketjuun ennenaikaisen gee-

ninluennan lopetuskodonin

SCN1A = hermosolujen jänniteherkän natriumkanavan alfa 1 -alayksikkö (voltage gated

neuronal sodium channel alfa 1 subunit)

SMEB tai SMEIB = SMEI-borderline eli aiemmin käytetty nimitys Dravet’n oireyhtymän

lievästä muodosta

SMEI = Dravet’n oireyhtymän aiempi nimi (Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy eli

imeväisiän vaikea myokloninen epilepsiaoireyhtymä)

Splice site- ja splice donor site -mutaatio = DNA:n mutaatio, jonka seurauksena RNA:n

silmukointi häiriintyy

Status epilepticus -kohtaus eli epileptinen sarjakohtaus eli epileptinen status = yli 30

minuuttia kestänyt epilepsiakohtaus tai useita lyhyitä kohtauksia, joiden välillä potilaan

toimintakyky ei palaudu normaaliksi

Tooninen kohtaus = jäykistyskohtaus

Toonis-klooninen kohtaus = jäykistysnykinäkohtaus

Truncation mutation = typistävä mutaatio eli sellainen DNA-ketjun muutos, joka lopettaa

geenin luennan ennenaikaisesti (esimerkiksi nonsense- ja frame shift -mutaatiot)

Versiivinen kohtaus = epilepsiakohtaus, johon liittyy silmien ja/tai pään kääntyminen

sivulle

Yleistynyt kohtaus = epilepsiakohtaus, joka alkaa ja leviää nopeasti molemmissa aivopuo-

liskoissa kulkevissa hermoverkoissa

6

1 JOHDANTO

Charlotte Dravet kuvasi vuonna 1978 ”Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy” -

oireyhtymän (imeväisiän vaikea myokloninen epilepsia eli SMEI) vaikeahoitoisilla epilep-

siapotilailla (Dravet 1978). Vuonna 2001 se luokiteltiin epileptiseksi enkefalopatiaksi, ja

oireyhtymän nimeksi vaihdettiin ”Dravet’n oireyhtymä” (Engel 2001, Guerrini ja Oguni

2011). Vuonna 2010 tauti luokiteltiin imeväisiässä alkaviin elektrokliinisiin oireyhtymiin

(Berg ym. 2010).

Dravet’n oireyhtymä (DS) alkaa ensimmäisenä elinvuotena vaikeahoitoisilla kuumeen tai

infektion provosoimilla, yleensä pitkittyneillä epileptisillä kohtauksilla. Kognitiivinen ke-

hitys alkaa hidastua toisen ikävuoden aikana, ja samaan aikaan myös EEG muuttuu poik-

keavaksi. Lähes kaikki potilaat osoittautuvat seurannassa kehitysvammaisiksi (Dravet ym.

2005).

DS:n etiologiaksi on löydetty hermosolujen jänniteherkän natriumkanavan alfa 1 -

alayksikköä koodaavan SCN1A-geenin mutaatio, joka todetaan noin 70–80 %:lla DS-

potilaista. SCN1A-mutaatiot ovat yleensä de novo -mutaatioita, mutta 5–10 %:lla DS-

potilaista mutaatio on periytynyt oireettomalta tai lieväoireiselta vanhemmalta. Harvoilla

potilailla on tavattu myös muiden geenien mutaatioita (Marini ym. 2011).

Aivojen magneettikuvauslöydös on sairauden alkuvaiheessa yleensä normaali. Osalle poti-

laista kehittyy myöhemmin aivojen tai pikkuaivojen atrofiaa, hippokampusskleroosi tai

muita harvinaisempia rakennemuutoksia.

Dravet’n oireyhtymä on ollut viime vuosina aktiivisen tutkimuksen kohteena, mutta monet

kysymykset, kuten taudinkuvaan vaikuttavat ulkoiset tekijät, magneettikuvassa näkyvien

ohimolohkomuutosten yleisyys sekä nykytiedon mukaisilla lääkkeillä hoidettujen potilai-

den ennuste, ovat edelleen osittain tutemattomia. Suomalaisista Dravet’n oireyhtymää sai-

rastavista potilaista ei toistaiseksi ole julkaistua tutkimustietoa. Tämän tutkimuksen tavoit-

teena on analysoida suomalaisten SCN1A-mutaatiopositiivisten DS-potilaiden kliininen

kuva ja tutkimuslöydökset sekä selvittää eri tekijöiden vaikutusta sairauden ilmenemiseen

ja ennusteeseen.

7

2 KIRJALLISUUSKATSAUS

2.1 EPILEPSIAN MÄÄRITELMÄ JA YLEISYYS

Epilepsia tarkoittaa taipumusta saada toistuvasti epileptisiä kohtauksia ilman erityisiä altis-

tavia tekijöitä. Se on monimuotoinen neurologinen sairaus, sillä eri epilepsiatyyppien ja

-oireyhtymien etiologia, alkamisikä, oireet ja ennuste ovat hyvin vaihtelevia (Epilepsiat ja

kuumekouristukset (lapset). Käypä hoito -suositus 2007). Epilepsiaan voi liittyä myös mui-

ta neurologisia, kognitiivisia ja psyykkisiä oireita.

Lasten epilepsian esiintyvyyden on todettu olevan 0,6–1 % (Sillanpää 2004c). Suomalaisil-

la alle 16-vuotiailla lapsilla aktiivisen epilepsian (ainakin yksi epileptinen kohtaus viimeis-

ten viiden vuoden aikana) esiintyvyys on 2,3–3,9 /1 000 ja vuosittainen ilmaantuvuus (in-

sidenssi) on 0.35/1 000/v (Epilepsiat ja kuumekouristukset (lapset). Käypä hoito -suositus

2007). Ilmaantuvuus on ensimmäisten ikävuosien aikana suurempi kuin myöhemmällä

iällä, ja epilepsian riski on suurempi, jos suvussa on epilepsiaa sekä eräissä tautitiloissa

(muun muassa älyllinen kehitysvammaisuus ja vaikea spastinen CP) (Gaily 2004, Sillanpää

2004c).

2.1.1 Epileptiset kohtaukset

Epileptinen kohtaus on aivotoiminnan ohimenevä häiriö, joka johtuu tiettyjen neuroniryh-

mien liiallisesta tai hypersynkronoituneesta purkaustoiminnasta laajuudeltaan vaihtelevalla

aivoalueella. Kohtauksen kliinisiä oireita voivat olla tajunnan osittainen tai täydellinen

häiriintyminen, motoriset oireet (esimerkiksi nykiminen, jäykistyminen), automatismit

(esimerkiksi nieleskely, liikehdintä), itsestään syntyvät aistielämykset, affektiiviset ilmiöt

(esimerkiksi pelko) ja paikalliset inhibitoriset oireet (esimerkiksi kyvyttömyys puhua).

Kohtaukset kestävät yleensä muutamista sekunneista muutamiin minuutteihin, mutta ne

voivat myös pitkittyä jopa tunneiksi tai vuorokausiksi (Epilepsiat ja kuumekouristukset

(lapset). Käypä hoito -suositus 2007). Kohtausta kutsutaan epileptiseksi sarjakohtaukseksi

(status epilepticus), jos se kestää yli 30 minuuttia tai jos toimintakyky ei palaudu yksittäis-

ten kohtausten välillä (Epileptinen kohtaus (pitkittynyt). Käypä hoito -suositus 2009).

8

Fokaaliset (paikallisalkuiset) kohtaukset aiheutuvat tietyn alueen tai toisen aivopuoliskon

hermoverkostojen aktivoitumisesta. Ne voivat levitä molempien aivopuoliskojen alueelle,

jolloin niitä kutsutaan usein toissijaisesti yleistyneiksi kohtauksiksi. Fokaaliset kohtaukset

luokitellaan alatyyppeihin sen mukaan, millaisia motorisia tai autonomisia oireita tai tajun-

nan ja tietoisuuden muutoksia kohtaukseen liittyy. Yleistyneet kohtaukset alkavat ja leviä-

vät nopeasti molemmissa aivopuoliskoissa kulkevissa hermoverkoissa. Yleistyneet kohta-

ukset luokitellaan toonis-kloonisiin, erilaisiin poissaolo-, erilaisiin myoklonisiin, kloonisiin,

toonisiin ja atoonisiin kohtauksiin (ks. Lyhenteet). Osasta kohtauksia (esimerkiksi epilepti-

set spasmit) ei tiedetä, ovatko ne yleistyneitä vai paikallisalkuisia; ne luokitellaan tyypil-

tään tuntemattomiksi (Berg ym. 2010).

2.1.2 Kuumekohtaukset ja kuumeen provosoimat kohtaukset

Lapsilla kuumeen yhteydessä esiintyviä tajuttomuus-, lihasten jäykistymis-, nykimis- tai

velttouskohtauksia kutsutaan kuumekohtauksiksi. Tyypillinen ikä kuumekohtausten esiin-

tymiselle on kuudesta kuukaudesta kuuteen vuoteen. Niitä tavataan seitsemän vuoden

ikään mennessä 2–5 %:lla lapsista. Yksinkertaisia kuumekohtauksia ovat neurologisesti

terveelle lapselle korkeassa kuumeessa tulevat yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset. Ne

kestävät yleensä noin kaksi minuuttia, eivät toistu saman vuorokauden aikana eivätkä lisää

epilepsian riskiä. Monimuotoisissa kuumekohtauksissa kohtaus kestää vähintään 15 mi-

nuuttia, on epäsymmetrinen tai toistuu saman vuorokauden aikana. Neurologinen status ja

EEG-löydös voivat olla poikkeavia, ja riski sairastua epilepsiaan on kohonnut (Epilepsiat

ja kuumekouristukset (lapset). Käypä hoito -suositus 2007).

Kuumekohtaukset voivat edeltää monenlaisissa epilepsioissa kuumeettomia epileptisiä

kohtauksia, joista osasta käytetään nimeä ”febrile seizures plus” (esimerkiksi GEFS+- eli

genetic epilepsy with febrile seizures plus -epilepsiassa, ks. oireyhtymän kuvaus luvussa

2.2.1 Etiologia ja perinnöllisyys) (Ito ym. 2006). Muita epilepsioita, joissa kuumekohtauk-

sia on usein ennen epilepsian alkamista, ovat muun muassa myoklonisastaattinen epilepsia

ja mesiaalinen ohimolohkoepilepsia (Waruiru ja Appleton 2004, Kelley ja Kossoff 2010).

Kuume voi myös laukaista epilepsiakohtauksia (esimerkiksi jo imeväisiässä), kuten Dra-

vet’n oireyhtymässä tapahtuu (ks. luku 2.2 Dravet’n oireyhtymä) (Dravet ym. 2005).

9

2.1.3 Epilepsiat ja epilepsiaoireyhtymät

Epilepsiaoireyhtymä tarkoittaa kohtaustyyppien, oireiden alkamisiän, tutkimuslöydösten,

muiden neurologisten oireiden sekä sukuanamneesin muodostamaa kokonaisuutta. Useim-

pien oireyhtymien etiologia on heterogeeninen. Oireyhtymätasoinen diagnoosi ei ole aina

mahdollinen, mutta diagnoosia tehtäessä tulisi aina pyrkiä vähintään määrittämään, onko

kyseessä paikallisalkuinen vai yleistynyt epilepsia ja mikä on todennäköinen etiologia.

Onnistunut lääkevalinta, hoitotulos, potilaan kohtaus-, kehitys- ja sosiaalinen ennuste pe-

rustuvat oireyhtymän tai epilepsian etiologian määrittämiseen (Epilepsiat ja kuumekouris-

tukset (lapset). Käypä hoito -suositus 2007).

2.1.4 Epilepsian etiologiat

Epilepsiat ja epilepsiaoireyhtymät luokitellaan etiologian mukaan geneettisiin, rakenteellis-

metabolisiin ja tuntemattomasta syystä johtuviin epilepsioihin (Berg ym. 2010). Tämä luo-

kittelu korvaa aiemman etiologisen jaottelun idiopaattisiin, symptomaattisiin ja krypto-

geenisiin epilepsioihin.

Geneettisissä epilepsioissa todettu tai oletettu (familiaaliset epilepsiat, joissa geeniä ei ole

tunnistettu) geenivirhe tai geeniyhdistelmä on suoraan epilepsian aiheuttava tekijä. Osa

geneettisten epilepsioiden taustalta löydetyistä virheellisistä geeneistä koodittaa jotakin

keskushermoston ionikanavaa (esimerkiksi Dravet’n oireyhtymässä). Suurin osa geneetti-

sistä epilepsioista luokiteltiin edellisessä etiologialuokituksessa idiopaattisiksi epilepsioiksi

(esimerkiksi lapsuuden poissaoloepilepsia ja niin sanottu rolandinen epilepsia) (Berg ym.

2010).

Rakenteellis-metabolisissa epilepsioissa (aiemmassa luokituksessa symptomaattiset epilep-

siat) on taustalla jokin erillinen rakenteellinen tai metabolinen tila tai sairaus, joka aiheut-

taa epilepsian. Sairauden syy voi olla geneettinen, mutta kohtauksia aiheuttavana tekijänä

pidetään geenivirheen aikaansaamia rakenteellisia tai metabolisia muutoksia. Tällaisia sai-

rauksia tai taustatekijöitä ovat esimerkiksi aivojen kehityshäiriöt, aivokasvaimet, aivoin-

farktit, traumat, infektiot, mitokondriosairaudet ja tuberoosi skleroosi (Berg ym. 2010).

10

Tuntemattomasta syystä johtuvien epilepsioiden taustalla voi olla jokin geneettinen syy tai

rakenteellis-metabolinen sairaus, jota ei vielä ole tunnistettu. Muun muassa imeväisiän

epilepsia, jossa on vaeltavia fokaalisia kohtauksia (epilepsy of infancy with migrating focal

seizures) ja imeväisiän myokloninen epilepsia kuuluvat tähän luokkaan. Aiemmassa luoki-

tuksessa osaa tämän ryhmän epilepsioista kutsuttiin kryptogeenisiksi eli todennäköisesti

symptomaattisiksi epilepsioiksi (Berg ym. 2010).

2.1.5 Hoito ja ennuste

Epilepsiahoidon tavoitteena on kohtauksettomuus ja epilepsian aiheuttamien kognitiivisten

ongelmien estäminen ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Hoitoon kuuluvat kohtausten

ehkäiseminen, kohtausten hoito ja mahdollisen kohtauksia aiheuttavan perussairauden hoi-

to. Tarkka diagnoosi on hyvän hoidon edellytys, sillä hoito valitaan epilepsiatyypin tai -

oireyhtymän mukaan. Lääkehoidon kesto vaihtelee vuodesta elinikäiseen epilepsiatyypistä

ja etiologiasta riippuen (Sillanpää 2004b, Epilepsiat ja kuumekouristukset (lapset). Käypä

hoito -suositus 2007).

Epilepsian lääkehoidon lisäksi muita hoitomahdollisuuksia ovat kiertäjähermon ärsytys eli

vagus-stimulaatio, immunoglobuliinihoito ja ketogeeninen ruokavalio (ks. luku 2.2.4 Hoito)

(Sillanpää 2004b). Lapsuusiän vaikeahoitoisissa epilepsioissa, joissa on syynä paikallinen

tai toispuoleinen aivojen rakennehäiriö, tulee harkita myös epilepsiakirurgiaa. Etiologian

selvittämisen ja leikkauskelpoisuuden arvioimisen vuoksi kaikille epilepsiapotilaille pyri-

tään tekemään aivojen MRI-tutkimus (Epilepsiat ja kuumekouristukset (lapset). Käypä

hoito -suositus 2007).

Useimmissa geneettisissä epilepsioissa (aiemmalta nimeltään idiopaattisissa) ennuste on

hyvä, mutta joukossa on myös huonoennusteisia epilepsioita. 40 vuoden seurantatutkimuk-

sessa 92 % lapsena geneettiseen epilepsiaan sairastuneista potilaista oli tullut kohtaukset-

tomiksi ja 86 % oli voinut lopettaa lääkityksen. Rakenteellis-metabolisissa (aiemmalta ni-

meltään symptomaattisissa) epilepsioissa ennuste on vaihteleva; vastaavat pitkäaikaisseu-

rannan tulokset olivat 45 % ja 19 % (Epilepsiat ja kuumekouristukset (lapset). Käypä hoi-

to -suositus 2007). Kohtausten jatkumista ennustavia riskitekijöitä ovat muun muassa koh-

tausten varhainen alkamisikä, huono varhaisvaste lääkehoitoon, viive lääkehoidon aloitta-

11

misessa, useiden kohtaustyyppien ja epileptisten sarjakohtausten esiintyminen, tiheästi

esiintyvät kohtaukset, poikkeava neurologinen kehitys ja se, että epilepsian etiologisena

tekijänä on rakenteellinen tai metabolinen vaurio (Sillanpää 2004a).

Lapsuusiässä epilepsiaan sairastuneista yli puolella älykkyys todetaan seurannassa normaa-

liksi, 10 %:lla heikoksi ja lähes 40 %:lla todetaan eriasteista älyllistä kehitysvammaisuutta.

Pitkäaikaisseurantatutkimuksen mukaan epilepsiaa sairastavien sosiaalinen ennuste on ver-

rokkeihin verrattuna huonompi, kun vertailun kohteena on peruskoulutus, suvun jatkami-

nen ja työelämään pääseminen (Sillanpää 2004a). Epilepsiaa sairastavien lasten kuolleisuus

on pääsääntöisin suurempi kuin muun lapsiväestön (Epilepsiat ja kuumekouristukset (lap-

set). Käypä hoito -suositus 2007).

2.2 DRAVET’N OIREYHTYMÄ

Charlotte Dravet kuvasi vuonna 1978 ensimmäistä kertaa ”Severe Myoclonic Epilepsy of

Infancy” -oireyhtymän (imeväisiän vaikea myokloninen epilepsia eli SMEI eli nykyiseltä

nimeltään Dravet’n oireyhtymä) itsenäisenä kokonaisuutena vaikeahoitoisilla epilepsiapoti-

lailla (Dravet 1978). Vuonna 1989 se määriteltiin epilepsiaoireyhtymäksi ILAE:n (Interna-

tional League Against Epilepsy) epilepsialuokituksessa (Commission on Classification and

Terminology of the International League Against Epilepsy 1989). Vuonna 2001 sen katsot-

tiin kuuluvaan oireyhtymäluokkaan ”epileptiset enkefalopatiat” (ks. Lyhenteet) (Engel

2001). Samana vuonna taudin nimeksi hyväksyttiin ”Dravet’n oireyhtymä” (Dravet Syn-

drome, DS), johon kuuluvat sekä klassinen SMEI että sen lievempi muoto, SMEI-

borderline (ks. seuraava kappale) (Engel 2001, Guerrini ja Oguni 2011). Vuonna 2010 DS

luokiteltiin imeväisiässä alkaviin elektrokliinisiin oireyhtymiin (Berg ym. 2010).

Klassisen Dravet’n oireyhtymän lievempää muotoa kutsuttiin aiemmin SMEI-borderlineksi

(SMEB tai SMEIB). SMEB-potilailta puuttui jokin oleellinen DS:n piirre, kuten myokloni-

set kohtaukset tai yleistyneet EEG-muutokset. Heillä on kuitenkin todettu olevan saman-

lainen ennuste, geneettinen tausta ja vain hieman lievempi taudinkuva kuin klassista Dra-

vet’n oireyhtymää sairastavilla potilailla, minkä vuoksi heitä ei luokitella enää eri diag-

noosialaluokkaan. SMEB:sta käytetään nykyään nimeä Dravet’n oireyhtymän lievä muoto

(Guerrini ja Oguni 2011).

12

Dravet’n oireyhtymän diagnoosi perustuu seuraaviin kriteereihin: kohtaukset alkavat en-

simmäisenä elinvuotena, kohtaukset ovat hankalia ja yleensä kuumeen tai infektioiden lau-

kaisemia, kehitys on ensimmäisen vuoden ajan normaalia ja alkaa sitten taantua, ja kohta-

uksille ei löydy mitään rakenteellista tai metabolista syytä (Dravet ym. 2005).

DS:n ilmaantuvuuden on arvioitu olevan alle 1/40 000. Oireyhtymä on yleisempi pojilla

kuin tytöillä suhteessa 2:1. DS-potilaiden osuus kaikista potilaista, joiden epilepsiakohta-

ukset ovat alkaneet ensimmäisen ikävuoden aikana, on kahden julkaisun mukaan 3–5 %

(Dravet ym. 2005).

2.2.1 Etiologia ja perinnöllisyys

Vuonna 2001 seitsemältä Dravet’n oireyhtymää sairastavalta potilaalta löydettiin SCN1A-

geenin mutaatio. Aiemmin saman geenin mutaatio oli havaittu GEFS+-potilailla (ks. tämän

epilepsian kuvaus luvun lopusta). Claesin tutkimusryhmä (2001) suoritti kyseisen geenites-

tin tutkimusmielessä myös DS-potilaille, sillä näissä molemmissa epilepsioissa esiintyy

kuumeen povosoimia epileptisiä kohtauksia. Nykyään DS-potilailta on löydetty jo yli 500

erilaista SCN1A-geenin mutaatiota (Marini ym. 2011).

SCN1A-geeni koodittaa hermosolujen jänniteherkän natriumkanavan 1-alayksikköä.

Geeni sijaitsee kromosomissa 2q. Hermosolujen jänniteherkät natriumkanavat ovat välttä-

mättömiä aktiopotentiaalin syntymisen ja etenemisen kannalta, sillä niiden kautta natrium

pääsee virtaamaan solun sisään. Kanavat muodostuvat - ja -alayksiköistä. -alayksikön

osat muodostavat solukalvolle natriumia läpäisevän ionikanavan ja jännitesensorin. -

alayksiköt vaikuttavat muun muassa natriumkanavan ilmentymiseen solun pinnalla (Claes

ym. 2001, Meisler ja Kearney 2005). SCN1A-geeniä pidetään tällä hetkellä kliinisesti tär-

keimpänä epilepsiaan liittyvänä geeninä. GEFS+:n ja DS:n lisäksi tämän geenin mutaatioi-

ta on havaittu harvoilla potilailla muutamissa muissakin epilepsioissa, kuten infantiili-

spasmioireytymässä, Lennox-Gastaut’n oireyhtymässä ja myoklonis-astaattisessa epilepsi-

assa (Harkin ym. 2007).

Noin 70–80 %:lla DS-potilaista on löydetty SCN1A-geenimutaatio. Mutaatioista noin 40

% on typistäviä (yleensä nonsense- tai frame shift -mutaatioita), 40 % on missense-

13

mutaatioita ja loput ovat splice site- tai splice donor site -mutaatioita (ks. Lyhenteet). Li-

säksi noin 12,5 %:lla potilaista, joilla ei ole todettu SCN1A-mutaatiota perinteisellä geeni-

testillä (eli noin 2–3 %:lla kaikista DS-potilaista), on todettu tarkemmalla testillä SCN1A-

geenin deleetiomutaatioita tai kromosomiston uudelleenjärjestäytymistä (Marini ym. 2011).

Typistäviä mutaatiotyyppejä on tavattu DS-potilailla kaikkialla SCN1A-geenissä, kun taas

missense-, splice site- ja splice donor site -mutaatiot sijaitsevat yleensä sellaisilla SCN1A-

geenin alueilla, jotka koodittavat natriumionikanavan tai jännitesensorin osaa (ionikanava-

proteiinin segmentit S4-S6) (Ceulemans ym. 2004b, Fujiwara 2006, Marini ym. 2011).

Deleetiomutaatio voi käsittää vain osan SCN1A-geenistä, koko geenin tai SCN1A-geenin

ja sen vieressä olevia geenejä (Marini ym. 2011).

SCN1A-geenimutaatio yhdessä tautiin sopivan kliinisen kuvan kanssa varmentaa DS-

diagnoosin. Negatiivinen tulos mutaatiotestissä ei kuitenkaan poissulje diagnoosia, sillä

noin 20 %:lla kaikki diagnoosikriteerit täyttävistä DS-potilaista ei ole SCN1A-mutaatiota

(Korff ja Nordli 2006, Marini ym. 2011). Vuonna 2009 Depiennen ryhmä (2009) löysi

PCDH19-geenin (protocadherin 19) mutaation Dravet’n oireyhtymän kaltaista enkefalopa-

tiaa sairastavilta tytöiltä. Tämä geenimutaatio saattaa olla etiologisena tekijänä 5 %:lla DS-

potilaista. Yksittäisiltä potilailta on löydetty myös muita, harvinaisempia geenimutaatioita.

Jäljelle jää silti noin 15 % potilaista, joilla ei todeta SCN1A- eikä PCDH19-geenin mutaa-

tiota – ainakaan nykytekniikoilla (Dravet ym. 2011).

Dravet’n oireytymää sairastavista lapsista 25–30 %:lla on perheessä epilepsiaa (Dravet

2000). Sukulaisilla esiintyvä epilepsia on usein erilainen, esimerkiksi GEFS+ (ks. tämän

luvun loppu) (Dravet ym. 2005). DS-potilaat ovat heterotsygootteja SCN1A-

mutaatioalleelille. Noin 90 %:lla potilaista mutaatio on de novo -mutaatio (ks. Lyhenteet),

ja lopuilla mutaatio on periytynyt oireettomalta tai lieväoireiselta vanhemmalta (Meisler ja

Kearney 2005, Marini ym. 2011). Saman SCN1A-mutaation on todettu voivan aiheuttaa

myös potilaiden välillä toiselle lievän epilepsian ja toiselle Dravet’n oireyhtymän (Fujiwa-

ra 2006). Muutamilla DS-lapsilla mutaatio on periytynyt oireettomalta vanhemmalta mu-

taatiomosaikismin kautta (Depienne ym. 2006, Gennaro ym. 2006, Marini ym. 2006, Mo-

rimoto ym. 2006). Mutaatiomosaikismi tarkoitaa, että lapsi perii toiselta vanhemmaltaan

kaikkiin soluihinsa geenivirheen, joka on peräisin vanhemman ituradan soluissa tapahtu-

neesta mutaatiosta (Juvonen ja Penttinen 2006).

14

GEFS+ (Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus) on suomeksi kuumekohtauksin alka-

va yleistynyt epilepsia (Uusimaa ym. 2009). Se periytyy autosomaalisesti dominantisti, ja

taudinkuva voi vaihdella suuresti suvun sisällä. GEFS+ alkaa kuumeen provosoimilla too-

nis-kloonisilla kohtauksilla lapsuusiässä, ja myöhemmin voi ilmaantua erityyppisiä kuu-

meettomia kohtauksia (Scheffer ja Berkovic 1997). GEFS+-potilaista noin 10 %:lla on

SCN1A-geenin mutaatio (Escayg ym. 2000, Wallace ym. 2001).

2.2.2 Kliininen kuva

Dravet’n oireyhtymässä ensimmäiset kohtaukset alkavat lähes aina aikaisemmin terveenä

olleelle lapselle (Dravet ym. 2005). Kirjallisuudessa on kuvattu joitakin DS-potilaita, joilla

on ollut viivästynyt kohdunsisäinen kasvu, ennenaikaisuutta, neonataalista anoksiaa tai

epänormaali raskausaika (esimerkiksi äidillä keskenmenon uhka tai raskausmyrkytys)

(Dravet ym. 2005, Ragona ym. 2010). Kohtaukset alkavat ensimmäisen elinvuoden aikana,

keskiarvoisesti kuuden kuukauden iässä. Aluksi kohtaukset ovat tyypillisesti kuumeen pro-

vosoimia pitkittyneitä (usein yli 20 minuuttia), yleistyneitä tai toispuoleisia toonis-

kloonisia tai kloonisia kohtauksia. Kohtaukset voivat esiintyä rypäinä saman päivän aikana

ja pitkittyä jopa usean tunnin pituisiksi epileptisiksi statuksiksi. Ensimmäiset kohtaukset

voivat harvemmissa tapauksissa olla myös kuumeettomia; silloin ne liittyvät yleisimmin

rokotukseen tai infektioon (ks. luku 2.2.2.1 Kohtauksia provosoivat tekijät). Kuumeettomat

kohtaukset alkavat keskimäärin 2–14 kuukauden ikäisenä, ja niitä esiintyy noin 80 %:lla

potilaista (Dravet ym. 2005).

Kohtaukset toistuvat pian ensimmäisen kohtauksen jälkeen. Ensimmäisen ja neljännen

ikävuoden välillä myös muut kohtaustyypit yleistyvät. Dravet’n oireyhtymälle tyypillisiä

kohtaustyyppejä ovat yleistyneet toonis-klooniset ja klooniset kohtaukset, puolta vaihtavat

ja toispuoleiset klooniset kohtaukset, myokloniset kohtaukset, epätyypilliset poissaolokoh-

taukset, yksinkertaiset ja monimuotoiset paikalliset kohtaukset (jotka voivat myös yleistyä)

ja epileptiset statukset (ks. Lyhenteet) (Dravet ym. 2005).

Yleistyneitä, toispuoleisia ja/tai puolta vaihtavia toonis-kloonisia ja kloonisia kohtauksia

esiintyy DS-potilailla yleensä koko elämän ajan. Näitä kohtauksia seuraa usein kohtauksen

jälkeinen toispuoleinen pareesi eli Todd’n pareesi. Myoklonisia kohtauksia esiintyy kaikil-

15

la DS-potilailla lukuun ottamatta osaa Dravet’n oireyhtymän lievää muotoa sairastavista

potilaista. Ne alkavat lähes aina ensimmäisen ja neljännen ikävuoden välillä (Dravet ym.

2005, Durón ym. 2005).

Epätyypillisiä poissaolokohtauksia esiintyy 40–93 %:lla DS-potilaista (Dravet ym. 2005).

Epätyypillisen poissaolokohtauksen alku ja loppu eivät ole helposti havaittavissa, sen aika-

na tajunnantaso on heikentynyt, ja kohtaukseen ei yleensä kuulu myoklonioita, toonisia

eikä motorisia komponentteja. Kohtausten aikana ja niiden välillä EEG:ssä näkyy yleisty-

neitä epäsäännöllisiä 2–3 Hz:n piikkiaaltoja ja tausta-aktiivisuuden hidastumista (Shorvon

ja Walker 2005).

43–78,6 %:lla DS-potilaista on yksinkertaisia motorisia tai monimuotoisia paikallisia koh-

tauksia. Yksinkertaiset motoriset paikalliset kohtaukset tarkoittavat versiivisiä kohtauksia

ja toispuoleisia, joko raajojen tai vain kasvojen kloonisia kohtauksia. Monimuotoiset pai-

kalliset kohtaukset ovat kohtauksia, joissa on mukana tajunnanhäiriö, automatismeja, oraa-

lisia automatismeja, hypotoniaa tai joskus jäykkyyttä ja silmäluomien tai vartalon myoklo-

nioita. Paikalliset kohtaukset voivat myös myöhemmin yleistyä (Dravet ym. 2005). Noin

14 %:lla DS-lapsista on myös toonisia kohtauksia (Durón ym. 2005). Niitä on havaittu

pääasiassa vain uni-EEG-tutkimuksissa (Dravet ym. 2005).

Epileptiset statukset ovat DS-lapsilla yleisiä etenkin ensimmäisen ikävuoden aikana, jol-

loin lääkevastetta ei ole vielä saatu aikaiseksi (Dravet ym. 2005). Näillä potilailla esiinty-

viä erilaisia status epilepticus -tyyppejä ovat konvulsiivinen, monimuotoinen fokaalinen,

myokloninen ja nonkonvulsiivinen status epilepticus (Dravet ym. 2005, Shorvon ja Walker

2005, Korff ja Nordli 2006).

2.2.2.1 Kohtauksia provosoivat tekijät

Kuumeen ja infektioiden lisäksi kylvyn sekä fyysisen rasituksen yhteydessä tapahtuva

ruumiinlämmön nousu voi provosoida DS-lasten kohtauksia (Oguni ym. 2001, Dravet ym.

2005). Samoin valon intensiteetin muutokset, valostimulaatio, silmien sulkeminen ja kuvi-

oihin tai televisioon katsominen voivat provosoida kohtauksia ja ylläpitää status epilepticus

-tilanteita (Dravet ym. 2005).

16

Rokotusten, etenkin hinkuyskärokotteen, on havaittu provosoivan joidenkin DS-lasten en-

simmäisiä kohtauksia. Ennen kuin taudin etiologiseksi tekijäksi löydettiin SCN1A-

geenimutaatio, joidenkin potilaiden kohdalla ajateltiin, että ensimmäistä kohtausta edeltä-

nyt rokotus olisi voinut olla epileptisen enkefalopatian aiheuttaja. Tällöin otettiin käyttöön

termi ”rokotuksen aiheuttama enkefalopatia” (vaccine encephalopathy). Berkovic’n tutkija-

ryhmä (2006) suoritti 14:lle ”rokotuksen aiheuttama enkefalopatia” -diagnoosin saaneelle

lapselle SCN1A-geenitestin, ja tuloksena 11 lapsella oli DS:lle sopiva SCN1A-mutaatio.

Tulos viittaa vahvasti siihen, että nämä lapset, kuten kaikki muutkin ”rokotuksen aiheutta-

ma enkefalopatia” -diagnoosin saaneet potilaat, olisivat sairastuneet Dravet’n oireyhty-

mään rokotuksesta huolimatta SCN1A-mutaationsa tai muiden etiologisten tekijöiden

vuoksi. Niinpä DS:n alkamista ei voida ehkäistä jättämällä rokotteita antamatta, kuten jois-

sakin tutkimuksissa on ehdotettu. On kuitenkin mahdollista, että rokotuksen aiheuttama

kuume ja/tai immuunireaktio ovat mukana provosoimassa ensimmäisen kohtauksen alka-

mista (Berkovic ym. 2006).

2.2.2.2 Kognitiivisen ja motorisen kehityksen hidastuminen

Ennen kohtausten alkamista DS-potilaiden kehitys ja käytös ovat tyypillisesti normaaleja,

mutta toisen ikävuoden aikana kognitiivinen ja motorinen kehitys alkavat hidastua. Neljän

ikävuoden jälkeen kognitiivisen kehityksen taantuminen alkaa tasaantua, mutta se jää nor-

maalia tasoa matalammaksi (Dravet ym. 2005, Wolff ym. 2006). Vanhempien tutkimusten

mukaan yli 10-vuotiaista DS-potilaista noin 50 % on vaikeasti kehitysvammaisia (Dravet

2000, Gaily 2004). Vuonna 2010 tehdyssä 37 italialaisen DS-potilaan seurantatutkimuk-

sessa yli 10-vuotiaista potilaista 12:lla (75 %) todettiin vakava, kahdella (12,5 %) keski-

vaikea ja kahdella (12,5 %) lievä kehitysvamma (Ragona ym. 2010).

DS-lapset oppivat yleensä kävelemään normaalissa iässä, mutta kävely on pitkään epävar-

maa, ja 10–20 vuoden iässä suurelle osalle potilaista tulee kumara kävelyasento ja alarajo-

jen virheasentoja (Genton ym. 2005, Rodda ym. 2012). Potilaille voi tulla ataksiaa, tremo-

ria, koordinaatiovaikeuksia ja dysartriaa (Dravet ym. 2005). Useilla lapsilla todetaan myös

oppimishäiriöitä, kielellisen kehityksen viivästymistä, keskittymisvaikeuksia ja hyperaktii-

visuutta. Esimerkiksi suurin osa potilaista ei opi koskaan muodostamaan pitkiä kokonaisia

lauseita. Osalla on myös havaittu psykoottista tai autistista käytöstä (Dravet 2000, Wolff

17

ym. 2006). Edellä mainitussa italialaisessa tutkimuksessa 21 potilaalla (57 %) havaittiin

älyllisen kehityksen viivästymisen lisäksi käytöshäiriöitä (Ragona ym. 2010).

2.2.2.3 Pitkäaikainen ennuste ja kuolleisuus

DS-potilaiden epilepsiakohtaukset jatkuvat koko elämän ajan, mutta kohtausten tiheys ja

vaikeusaste yleensä pienentyvät. Monimuotoiset paikalliset kohtaukset, myokloniset koh-

taukset sekä epätyypilliset poissaolokohtaukset useimmiten loppuvat iän myötä, ja ylei-

simmäksi kohtaustyypiksi jäävät paikalliset (usein yölliset) toonis-klooniset kohtaukset,

jotka voivat yleistyä (Ceulemans ja Cras 2004, Dravet ym. 2005, Wolff ym. 2006). DS-

potilaiden sosiaalinen tilanne ja toimintakyky jäävät yleensä heikoiksi, suuri osa potilaista

jää täysin riippuvaiseksi muiden avusta ja monet päätyvät elämään laitoksissa (Ceulemans

ja Cras 2004, Jansen ym. 2006).

Catarinon tutkimusryhmä (2011) selvitti 22 aikuisikäisen DS-potilaan (keski-ikä 39 vuotta,

vaihteluväli 20–66 vuotta, kolme potilasta oli jo kuolleita tutkimushetkellä) kliinisen kuvan.

Potilaat eivät olleet saaneet DS-diagnoosia lapsena vaan vasta myöhemmällä iällä. Heillä

todettiin kognitiivisen ja motorisen kehityksen taantumisen lisäksi dysfagiaa (eli nielemis-

häiriöitä) ja inkontinenssia. Kohtaus- ja kognitiivinen tilanne paranivat huomattavasti ai-

kuisällä tehdyn diagnoosin ja sen myötä tehtyjen lääkemuutosten ansiosta, mikä kannustaa

lääkemustosten tekemiseen myös aikuisiällä tehdyn DS-diagnoosin jälkeen.

DS-potilaiden kuolleisuus on muuhun väestöön verrattuna suurempi. Kuolemat johtuvat

pääasiassa epileptisistä statuksista (komplikaationa esimerkiksi aspiraatio tai keuhkokuu-

me), kohtausten aiheuttamista onnettomuuksista ja yhtäkkisistä selittämättömistä epilepsi-

aan liittyvistä syistä (Ceulemans ja Cras 2004, Genton ym. 2005). Eri tutkimusryhmien

pitkäaikaisissa seurantatutkimuksissa DS-potilaiden kuolleisuus on vaihdellut 5,7–18 %

(Dravet ym. 2005, Caraballo ja Fejerman 2006, Akiyama ym. 2010, Catarino ym. 2011).

2.2.3 EEG- ja MRI-löydökset

DS-potilaiden aivosähkökäyrä on tavallisesti ensimmäisen vuoden aikana normaali. Toisen

ja kolmannen vuoden aikana EEG:ssä alkaa näkyä kohtausten välillä lyhyitä yleistyneitä,

18

fokaalisia ja multifokaalisia piikkejä, monipiikkejä, teräviä aaltoja, hidasaaltoja ja/tai mo-

nipiikkihidasaaltopurkauksia. Samaan aikaan myös tausta-aktiivisuus yleensä hidastuu.

(Ceulemans ja Cras 2004, Caraballo ja Fejerman 2006). Joillakin potilailla taustassa on

theta-aktiivisuutta ja joskus delta-aaltoja. Uni-EEG on tyypillisesti normaali, mutta muu-

toksia näkyy, jos unen aikana on useita kohtauksia. Yleistyneet piikit ja piikkiaallot loppu-

vat yleensä iän myötä samoin kuin tausta-aktiivisuuden muutoksetkin (Dravet 2000, Dra-

vet ym. 2005).

Dravet’n oireyhtymässä pään magneettikuvauksen löydös on yleensä normaali. Osalla poti-

laista on kuitenkin todettu aivojen rakenteellisia muutoksia, joiden yleisyys on vaihdellut

eri tutkimuksissa 3–71 %. Yleisin poikkeava MRI-löydös on aivojen tai pikkuaivojen atro-

fia. Muita DS-potilailla havaittuja aivojen rakenteellisia muutoksia ovat lisääntynyt valkoi-

sen aineen signaali, hippokampusskleroosi, araknoidaalikystat, aivokammioiden rakenne-

muutokset, fokaalinen kortikaalinen dysplasia, choroideakystat sekä ohimolohkon hypo-

plasia (Dravet ym. 2005, Siegler ym. 2005, Striano ym. 2007b, Akiyama ym. 2010, Rago-

na ym. 2010, Catarino ym. 2011).

2.2.4 Hoito

Dravet’n oireyhtymää sairastavien potilaiden hoito perustuu kohtauksia provosoivien teki-

jöiden (kuten hypertermian ja kirkkaan valon) välttämiseen, hyvään ylläpitolääkehoitoon

sekä tehokkaaseen akuuttien kohtausten hoitoon (Ceulemans ja Cras 2004). Pitkittyneet

kohtaukset hoidetaan käypä hoito -suosituksen mukaisesti (Epileptinen kohtaus (pitkitty-

nyt). Käypä hoito -suositus 2009).

Ensimmäisten vuosien aikana DS-potilaiden kohtaustyypit ovat erittäin resistenttejä epilep-

sialääkkeille, eikä kapeakirjoisilla, natriumkanavia salpaavilla epilepsialääkkeillä saada

hyvää vastetta näille potilaille – päinvastoin ne voivat jopa pahentaa kohtaustilannetta.

Valproaatti vähentää tehokkaasti kohtausten määrää ja kestoa. Se yhdistetään usein bent-

sodiatsepiineihin (klobatsaami, klonatsepaami tai loratsepaami) (Dravet ym. 2005, Cara-

ballo ja Fejerman 2006).

19

Lääkeyhdistelmän stiripentoli, valproaatti ja klobatsaami tehosta on saatu hyvätasoista tut-

kimusnäyttöä DS-potilaiden hoidossa (Chiron ym. 2000). Stiripentoli on sytokromi P450-

inhibiittori, ja se nostaa sellaisten epilepsialääkkeiden plasmapitoisuutta, jotka metaboloi-

tuvat kyseisen entsyymin kautta (muun muassa valproaatti). Lisäksi stiripentoli inhiboi

klobatsaamin aktiivisen metaboliitin, norklobatsaamin hydroksylaatiota hydroksy-

norklobatsaamiksi, ja sillä voi olla myös omaa antiepileptistä vaikutusta. Chironin tutki-

musryhmän (2000) suorittamassa lääkeainetutkimuksessa stiripentolin, valproaatin ja klo-

batsaamin yhdistelmä vähensi kohtausten määrää merkittävästi (yli 50 %) 71 %:lla poti-

laista, ja 43 %:lla konvulsiiviset kohtaukset loppuivat seuranta-ajalla kokonaan. Kontrolli-

ryhmässä kohtaustiheys väheni vain 5 %:lla potilaista. Kaikille stiripentolia saaneille poti-

laille tuli aluksi sivuvaikutuksena väsymystä ja/tai ruokahalun heikentymistä. Ne kuitenkin

aiheutuivat todennäköisesti yhteisvaikutuksista muiden lääkkeiden kanssa, sillä suurimmal-

la osalla sivuvaikutukset loppuivat, kun toisten lääkkeiden annoksia pienennettiin.

Topiramaatti on myös osoittautunut lupaavaksi kohtaustilannetta parantavaksi lääkkeeksi

DS-potilailla, mutta tutkimusnäyttö tästä on vielä niukkaa (Nieto-Barrera ym. 2000, Cop-

pola ym. 2002). Levetirasetaamista ja fenobarbitaalista voi olla hyötyä kohtaustilanteeseen

(Ceulemans ym. 2004a, Dravet ym. 2005, Kröll-Seger ym. 2006, Labate ym. 2006, Striano

ym. 2007a). Etosuksimidi, pirasetaami ja zonisamidihoito voivat tehota myoklonisiin koh-

tauksiin ja kaliumbromidi ja vigabatriini konvulsiivisiin kohtauksiin (Dravet ym. 2005).

Lääkehoidon lisäksi ketogeeninen ruokavalio on osoittautunut tehokkaaksi hoitomuodoksi

DS-potilailla. Ketogeenisessä ruokavaliossa yhdistetään pitkäketjuisia triglyseridejä prote-

iinien ja hiilihydraattien kanssa suhteessa 4:1 (Caraballo ym. 2005).

Natriumkanavien salpaajia, karbamatsepiinia, okskarbatsepiinia ja fenytoiinia, tulisi välttää,

sillä ne yleensä pahentavat kohtaustilannetta (Dravet 2000). Harvoille potilaille niistä tosin

voi olla hyötyä, ja joillekin niistä ei ole hyötyä eikä haittaa (ks. luku 4.8 Lääkehoito). La-

motrigiinin on todettu pahentavan kohtaustilannetta suurimmalla osalla potilaista (Ruerrini

ym. 1998).

20

3 TUTKIMUKSEN TAVOITE

Tutkimuksen tavoitteena oli analysoida suomalaisten SCN1A-geenimutaatiopositiivisten

Dravet’n oireyhtymää sairastavien potilaiden kliininen kuva ja tutkimuslöydökset sekä

selvittää eri tekijöiden vaikutusta sairauden ilmenemiseen ja ennusteeseen.

3.1 POTILAAT JA MENETELMÄT

HYKS:n lasten epilepsiayksikön ja Folkhälsanin perinnöllisyystieteen laitoksen yhteises-

sä tutkimusprojektissa oli tehty kesäkuuhun 2007 mennessä SCN1A-geenianalyysi noin

70 suomalaiselle epilepsiapotilaalle, joilla oli ollut imeväisiässä Dravet’n oireyhtymään

sopiva taudinkuva tai muu vaikeahoitoinen epilepsia. Tästä joukosta jatkotutkimukseen

osallistuivat kaikki ne 16 potilasta, joilla voitiin kliinisin perustein diagnosoida DS, joilta

löytyi mutaatio tai deleetio SCN1A-geenissä ja joilla oli ollut hoitojaksoja HYKS:n las-

tenneurologian klinikassa. Kyseisten potilaiden vanhemmille on myös tehty sama geeni-

testi. Yhden potilaan isältä puuttui geenitestin tulos (ks. taulukko 1). Lähettäviä sairaaloi-

ta olivat Helsingin yliopistollinen keskussairaala, Kymenlaakson keskussairaala, Päijät-

Hämeen keskussairaala, Vaasan keskussairaala, Lapin keskussairaala, Länsi-Pohjan kes-

kussairaala, Satakunnan keskussairaala, Hyvinkään sairaala, Kajaanin keskussairaala ja

Kainuun keskussairaala.

Potilaat ovat syntyneet vuosina 1990–2002. Kävin potilaiden sairauskertomukset läpi

syntymästä vuoden 2007 loppuun asti. Sairauskertomuksista kerättiin seuraavat tiedot:

raskausaika, syntymämitat, Apgar-pisteet, varhaisvaiheen kehitys, kohtausten alkamisikä,

eri kohtaustyypit ja niiden alkamisikä, kohtauksia provosoivat tekijät, muut neurologiset

oireet, käytetyt epilepsialääkkeet (annokset ja vaste), neuropsykologiset tutkimustulokset,

kuvantamislöydökset (MRI, ensimmäiset EEG-muutokset), sukuanamneesi ja viimeisim-

pien tietojen mukainen lääkitys, kohtaustiheys ja koulumuoto. Potilaita seurattiin käytet-

tävissä olleiden sairauskertomustietojen avulla keskimäärin 8,4 vuotta (vaihteluväli 4,2–

18,5 vuotta, taulukko 4).

Kohtaustyypit luokiteltiin ILAE:n (International League Against Epilepsy) epilepsiakoh-

tausluokkien mukaisesti (Engel 2001, Berg ym. 2010). Epileptiseksi statukseksi luokitel-

21

tiin yli 30 minuutin kestoiseksi pitkittyneet kohtaukset sekä kohtaukset, joiden välillä

potilaan toimintakyky ei ollut palautunut normaaliksi. Psykomotoriseksi kohtaukseksi

luokiteltiin kohtaukset, joissa oli sekä poissaolokohtauksen että motorisen kohtauksen

piirteitä – esimerkiksi poissaolokohtaus, johon liittyi versiivinen tai paikallinen motorinen

oire. Poissaolokohtaukset ja epätyypilliset poissaolokohtaukset on molemmat luokiteltu

tässä tutkimuksessa poissaolokohtauksiksi. Yksittäiset, paikalliset motoriset kohtausoireet

luokiteltiin paikallisiksi motorisiksi kohtauksiksi.

HYKS:n neuroradiologi Leena Valanne arvioi potilaiden MRI-kuvat uudelleen ennen

aineiston analysointivaihetta. Kolmen potilaan (potilaat S088, S033 ja S006) ensimmäi-

sen MRI-tutkimuksen kuvaa ei ollut käytettävissä, joten kyseisten kuvien kohdalla tutki-

muksessa käytettiin alkuperäisen lausunnon tietoja.

Tutkimustulosten analysointia varten sairauskertomuksista kerätyistä tiedoista laskettiin

keskiarvo- ja mediaaniarvoja tilastolaskentamenetelmien avulla (Microsoft Access ja

Microsoft Excel). Arvot on kerätty taulukoihin 1–8b. Analyysivaiheessa tutkittiin, miten

potilaiden eri SCN1A-mutaatiot, sukuanamneesi, raskausajan ja syntymähetken tiedot,

alkuvaiheen kehitys, kohtaustiedot, neuropsykologiset tutkimustulokset, kuvantamislöy-

dökset ja lääkevaste olivat yhteydessä kliiniseen kuvaan ja ennusteeseen, sekä omia tut-

kimustuloksiamme verrattiin aiempiin, Dravet’n oireyhtymää kuvaaviin tutkimuksiin.

Tämä tutkimus on osa HYKS:n epilepsia-konsultaatioklinikan ja Folkhälsanin perinnölli-

syystieteen laitoksen genetiikan osaston yhteistyönä tekemää epilepsioiden genetiikkaa

selvittäävää tutkimusprojektia, jonka HYKS:n eettinen toimikunta on hyväksynyt. Kaik-

kien lasten perheet ovat antaneet kirjallisen suostumuksensa potilaiden tietojen käyttämi-

seen tutkimuksessa.

3.2 TULOKSET

3.2.1. Geenilöydökset

Tutkimuksen 16 DS-potilaasta kymmenellä oli aikaisemmin käytetyn diagnoosijaottelun

mukainen klassinen SMEI- ja kuudella SMEB-oireyhtymä (eli nykyterminologian mukaan

22

Dravet’n oireytymän lievä muoto) (taulukko 1). SCN1A-geenimutaatiotyyppi oli 10 tutki-

muspotilaalla (64,5 %) missense-, kahdella (12,5 %) nonsense-, kahdella splice site -, yh-

dellä (6,5 %) lukukehyksen muutos (frame shift) - ja yhdellä deleetiomutaatio (taulukko 1).

Mutaation perinnöllisyys oli tiedossa 15 potilaalla, joista kolmella (20 %) se oli periytynyt

toiselta vanhemmalta (taulukko 1). Kaikilla näillä vanhemmilla oli GEFS+-epilepsia, lisäk-

si potilaan K903 veljellä oli GEFS+-epilepsia. Muiden potilaiden ensimmäisen asteen su-

kulaisilla ei ollut tiedossa epilepsiaa. Kuumekohtauksia tiedettiin esiintyneen neljän poti-

laan (25 %) ensimmäisen asteen sukulaisilla.

23

TAULUKKO 1. SCN1A-geenimutaatiot ja sukuanamneesi

Tutkimus-nro

Sukupuoli Aiempi epilepsia-luokitus

SCN1A-mutaatio mutaatiotyyppi perinnöllisyys Epilepsia 1.asteen sukulaisella

Kuumekohtauksia 1.asteen sukulaisella

S006. m SMEI c.385+2T>A splice site de novo ei eiS016 n SMEI c.5375C>G missense de novo ei eiS017. n SMEB c.1178G>A missense de novo ei eiS025. n SMEB c.413T>C missense de novo ei eiS030 m SMEI c.1640dupA frame-shift de novo ei eiS032. n SMEI c.1076A>T missense ? ei tietoa äidillä lapsenaS033. m SMEI c.3705+1G>C splice site de novo ei eiS063 m SMEB c.3521C>G missense periytynyt

äidiltääiti GEFS+ äiti

S077 n SMEI c.3655_3685delinsATA deleetio de novo ei eiS088 m SMEB c.302G>A missense de novo ei eiS121 m SMEB c.3977C>A missense de novo ei eiS124. n SMEI c.4300T>C missense de novo ei eiS127 n SMEI c.5347G>A missense de novo ei tietoa ei tietoaS128 m SMEI c.1129C>T nonsense de novo ei eiS131. n SMEI c.4384T>C missense periytynyt isältä isä GEFS+ isäK903. m SMEB c.2855G>A nonsense periytynyt

äidiltääiti ja veli GEFS+ äiti ja veli

m = mies, n = nainen, SMEI = Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy, SMEB = SMEI-borderline, ? = äidin SCN1A-geenitesti normaali, isältä eiole saatu näytettä, GEFS+ = Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus

24

3.2.2 Syntymätiedot ja alkuvaiheen kehitys

Potilaat ovat syntyneet raskausviikoilla 36–41 (mediaani 40, taulukko 2). Kolmella poti-

laalla (19 %) 5 minuutin Apgar-pisteet olivat 7 tai vähemmän liittyen synnytyskomplikaa-

tioihin. Potilaalla S127 (Apgar 2/6) oli napanuora kaulan ympärillä, lapsivesiaspiraatio,

asidoosi ja hyperbilirubinemia. Potilaalla S016 (Apgar 5/7/9) oli matalat verensokeriarvot

ensimmäisinä kolmena vuorokautena syntymän jälkeen. Potilas K903 (Apgar 1/2/4) syntyi

hätäsektiolla raskausviikolla 39 ja joutui synnytyksen jälkeen happilaitehoitoon vaikean

perinataalisen asfyksian vuoksi.

Neljä potilasta oppi kävelemään viivästyneesti, yli 17 kuukauden iässä (taulukko 2). Kol-

me potilasta oppi puhumaan sanoja tavallista myöhempään, yli 18 kuukauden iässä.

3.2.3 Ensimmäinen kohtaus

Tutkimuspotilaiden epilepsiakohtaukset alkoivat keskimäärin kuuden kuukauden iässä

(vaihteluväli 2,5–9,5 kuukautta, mediaani 6 kuukautta, taulukko 2). Ensimmäisen kohtauk-

sen kesto oli keskimäärin 36 minuuttia niillä 11 potilaalla, joilta tieto oli saatavissa. Vaih-

teluväli oli 1–2 minuutin kouristuskohtauksesta 120 minuutin konvulsiiviseen epileptiseen

statukseen. Kohtaus pitkittyi yli 30 minuutin kestoiseksi kolmella potilaalla.

Puolella potilaista oli kuumetta ensimmäisen kohtauksen alkaessa (taulukko 2). Kolmella

heistä oli samanaikaisesti myös infektio (korvatulehdus potilailla S032 ja S006, lievä ylä-

hengitystieinfektio potilaalla S033). Kahdeksalla potilaalla (50 %) ei ollut kuumetta; yh-

dellä heistä kohtaus alkoi saunan lämmössä ja yhdellä suihkussa. Potilaalla S016 ensim-

mäinen kohtaus alkoi suolitulehduksen yhteydessä (ei merkintää kuumeesta). Kolmella

potilaalla (19 %) kohtaukset alkoivat ensimmäisenä PDT-rokotuspäivänä (pertussis-, dife-

teria- ja tetanus- eli hinkuyskä-, kurkkumätä- ja jäykkäkouristusrokote) ja yhdellä toisen

PDT-rokotuksen ja HiB-rokotteen (Haemophilus influenzae tyyppi b) antamispäivänä.

Kaikilla heistä oli myös kohtauksen alkuhetkellä kuumetta. Ensimmäinen kohtaus oli

yleensä tyypiltään toonis-klooninen tai klooninen (75 %:lla potilaista, taulukko 2), mutta

yhden potilaan epilepsia alkoi myoklonisin kohtauksin.

25

TAULUKKO 2. Varhaiskehitys ja ensimmäinen kohtaus

Ensimmäinenkohtaus

Tutkimus-nro

RV Apgar-pisteet

Kävelyikä 1.sanat(kk)

Kohtaustenalkamisikä(kk)

Kesto (min) Kohtausta provosoinut tekijä Kohtaustyyppi

S006 39 9 12 11 8 ei tietoa kuume, infektio määrittelemätönS016 41 5/7/9 16 15 9,5 ei tietoa infektio, kuume? bilat TCS017 41 7/8 * * 5 80 kuume (PDT-rokotuspäivä) bilat kloonS025 40 9/9 16 17 6 1–2 bilat TCS030 40 9/9 11 18

420 kuume (2. PDT- ja HiB-

rokotuspäivä)vas bilat TC + Todd

S032 39 8 16 12–13 7 10 kuume, infektio määrittelemätönS033 39 9 12 17 7,5 5 kuume, infektio bilat TCS063 36 8/9 20 11 4 ei tietoa myokloniatS077 40 9 15 14 6,5 ei tietoa vas TC +ToddS088 40 * * * 6 5–15 kuume bilat TCS121 38 7/8 14 13 5 105 kuume (PDT-rokotuspäivä) bilat TCS124 40 9/10 25 24 2,5 5 bilat kloonS127 40 2/6 15 11 3 10–15 kuume (PDT-rokotuspäivä) bilat TCS128 38 9/10 19 24 4 ei tietoa suihku poissaolokohtausS131 40 9 10 20 9 120 sauna oik TC + ToddK903 39 1/2/4 18 ei tietoa 6 30 vas TC

* = sairauskertomuksessa ei tarkkaa tietoa, mutta mainitaan, että neonataaliongelmia ei ollut ja kävely ja puhe kehittyivät normaalisti, kuume? =sairauskertomuksessa ei tietoa, liittyikö infektioon kuume, bilat/vas/oik TC = bilateraalinen/vasemman-/oikeanpuoleinen toonis-klooninen koh-taus, bilat kloon = yleistynyt, bilateraalinen klooninen kohtaus, vas bilat TC = vasemmanpuoleinen toonis-klooninen kohtaus, joka kehittyibilateraaliseksi toonis-klooniseksi kohtaukseksi, Todd = kohtauksen jälkeinen Todd’n pareesi

26

3.2.4 Kohtaustyypit

Kaikilla tutkimuspotilailla oli ollut useita erilaisia kohtaustyyppejä (taulukko 3). Muuta-

malla potilaalla oli ollut sairauskertomusmerkintöjen mukaan psykomotorista kohtausta

muistuttavia kohtauksia, mutta tutkiva lastenneurologi ei ollut täsmällisesti luokitellut ky-

seisiä kohtaustyyppejä. Tässä tutkimuksessa nämäkin potilaat on laskettu psykomotorisia

kohtauksia saaneiden potilaiden ryhmään.

Myoklonisten kohtausten alkamisikä oli keskimäärin 1,8 vuotta (vaihteluväli 4 kuukautta –

4 vuotta) Viive ensimmäisen kohtauksen ja myoklonisten kohtausten alkamisiän välillä oli

keskimäärin 1,3 vuotta (vaihteluväli 0–3,5 vuotta). Kolmella lapsella (19 %) myokloniat

alkoivat ennen yhden vuoden ikää, kuudella potilaalla (37,5 %) yhden ja kahden ikävuoden

välissä, neljällä potilaalla (25 %) kahden ja 3,5 ikävuoden välissä ja yhdellä lapsella (6,5 %)

ne alkoivat neljän vuoden iässä. Ne potilaat, joilla ei ollut koskaan ollut myoklonisia koh-

tauksia, olivat DS:n lievää muotoa sairastavia potilaita.

Konvulsiivisten epileptisten statusten alkamisiän keskiarvo oli 1,1 vuotta (vaihteluväli 4

kuukautta – 4,1 vuotta). Viive näiden kohtausten ja ensimmäisen kohtauksen alkamisiän

välillä oli keskimäärin 6,7 kuukautta (vaihteluväli 0–3,6 vuotta). Ensimmäisten elinvuosien

aikana konvulsiivisia epileptisiä statuksia esiintyi tiheimmin potilaalla S127 (jopa kaksi

kertaa viikossa, taulukko 4).

12 potilaalla (75 %) oli ollut ainakin kerran toonis-kloonisen kohtauksen jälkeinen Todd’n

pareesi (taulukko 3). Kahdeksalla potilaalla (50 %) oli ollut sekä symmetrisiä, toispuoleisia

että puolta vaihtavia kohtauksia (potilaat S006, S017, S025, S032, S033, S124, S131,

K903). Seitsemällä potilaalla (44 %) oli ollut symmetrisiä ja toispuoleisia kohtauksia (poti-

laat S016, S030, S077–S121, S127, S128). Potilaalla S063 (6,5 %) oli ollut vain symmetri-

siä kohtauksia.

3.2.4.1 Kohtauksia provosoivat tekijät

Yleisimpiä kohtauksia provosoivia tekijöitä (taulukko 3) olivat infektiot, kuume, kirkas

valo (sisältäen välkkyvän valon ja valon kontrastit) ja kuumuus/lämpö (sisältäen saunassa,

27

suihkussa ja kylvyssä provosoituvat kohtaukset). Sauna provosoi kohtauksia viidellä tut-

kimuspotilaalla (31,5 %). Lisäksi äkilliset voimakkaat äänet ja rasitus provosoivat harvojen

potilaiden kohtauksia. Ne kaksi potilasta, joilla ei ollut koskaan ollut kuumeen provosoi-

mia kohtauksia, olivat DS:n lievää muotoa sairastavia potilaita. Neljällä potilaalla ensim-

mäinen kohtaus alkoi rokotuspäivänä (taulukko 2). Jokaisella heistä oli kohtauksen yhtey-

dessä myös kuumetta, joten itse rokotteen osuus kohtausta provosoivana tekijänä jää epä-

selväksi. Tämän vuoksi rokotusta ei ole merkitty kohtauksia provosoivaksi tekijäksi taulu-

kossa 3.

3.2.4.2 Kohtaustilanteen evoluutio

Seurannan aikana eri kohtaustyyppien määrä ja epileptisten statusten määrä vähentyivät

suurimmalla osalla potilaista (taulukko 4). Taulukkoon 4 on merkitty potilaskohtaisesti

viimeisen tiedon mukainen kohtaustiheys ja kohtaustyypit.

Potilaat saivat DS-diagnoosin keskimäärin 4,6 vuoden ikäisenä (vaihteluväli 1,4–16,8

vuotta, mediaani 3,3 vuotta, taulukko 4). Epileptiset statukset loppuivat tai vähenivät mer-

kittävästi ainakin kymmeneltä potilaalta viimeistään diagnoosin saamisen jälkeen (viideltä

potilaalta ei saatu tietoa statusten määrän muutoksesta ja yhdellä potilaalla ei ollut statuksia

ollenkaan). Potilaalta S127 tiheään esiintyneet statukset vähenivät merkittävästi heti diag-

noosin jälkeen, potilaalta S077 ne vähenivät 1,5 vuotta diagnoosin jäkeen ja potilaalta

S128 viiden vuoden sisällä diagnoosin jälkeen. Potilaalta S016 epileptiset statukset loppui-

vat jo vuosi ja potilaalta K903 kaksi vuotta ennen diagnoosia. Potilailla S017, S121, S006,

S088 ja S033 oli ollut 1–2 epileptistä statusta ennen diagnoosia, eivätkä statukset uusineet

kenelläkään heistä diagnoosin jälkeen. Viimeisten sairauskertomusmerkintöjen mukaan

vain potilaalla S128 oli ollut edellisen vuoden aikana yksi epileptiseksi statukseksi pitkit-

tynyt kohtaus.

28

TAULUKKO 3. Lapsuudessa esiintyneet kohtaustyypit ja kohtauksia provosoivat tekijät

Kohtaus-tyypit

Tutkimus-nro

TC Kloon Myokl Abs Psm Fokmot

Toon Atoon Muut kohta-ukset

Konvstatus

Nkonvstatus

Provosoivat tekijät

S006 x (+T) x x x x x x x x F, Inf, KvS016 x (+T) x x x x hypomot x F, Inf, TS017 x (+T) x x x F, Inf, KvS025 x (+T) x x x x Inf, äS030 x (+T) x x x x? x x x F, Inf, KvS032 x (+T) x x x x x x x F, Inf, T, Kv, RS033 x (+T) x x x x? x x hypomot x F, Inf, TS063 x x x x x x FS077 x x x x x x x x x F, Inf, T, KvS088 x x x x x x x F, InfS121 x (+T) x x x F, Inf, TS124 x (+T) x x x x x x x x F, Inf, T, Kv, äS127 x (+T) x x x x x x x x x F, Inf, TS128 x (+T) x x x x x x F, Inf, TS131 x x x x x? x x x F, Inf, Kv, TK903 x (+T) x x x x Inf, T

TC = toonis-klooninen kohtaus, (+T) = ainakin kerran on todettu kohtauksen jälkeinen Todd’n pareesi, Kloon = klooninen kohtaus, Myokl =myokloninen kohtaus, Abs = poissaolokohtaus (sisältää myös epätyypilliset poissaolokohtaukset), Psm = psykomotorinen kohtaus, Fok mot =paikallinen motorinen kohtaus, Toon = tooninen kohtaus, Atoon = atooninen kohtaus, hypomot = hypomotorinen kohtaus, Konv status = konvul-siivinen status epilepticus, Nkonv status = ei-konvulsiivinen status epilepticus, x? = kohtaustyyppi ei ole varmasti määriteltävissä, F = kuume, Inf= infektiot, Kv = kirkas valo (sisältää myös välkkyvän valon ja valon kontrastit), T = kuumuus/ lämpö (sisältää saunassa, suihkussa ja kylvyssäsaadut kohtaukset), ä = äkilliset kovat äänet, R = rasitus

29

TAULUKKO 4. Epileptisten statusten määrä alussa, oikea diagnoosi ja viimeisimmän tiedon mukainen kohtaustiheys ja kohtaustyypit

Tutkimus-nro

SE-määräalussa

Oikea dg(ikävuosissa)

Ikä seurannanlopussa(vuosia)

Kohtaustiheysviimeisen tiedonmukaan

kohtaustyypit viimeisen tiedonmukaan

kohtausten kesto viimeisentiedon mukaan

S006 2 kpl 4,4 8,1 2–3/vko toonis-klooniset kohtaukset n. 2 minS016 1–2/v 3,2 5,9 1–3/kk psykomotoriset kohtaukset ?S017 1 kpl 3,4 4,5 1/vko toonis-klooniset kohtaukset ?S025 1/v 16,8 18,5 1/kk (+ taukojakso-

ja)toonis-klooniset kohtaukset pitkittyneitä

S030 väh. 1/2v

6,1 6,4 max 1/kk toonis-klooniset kohtaukset joskus pitkittynyt

S032 1–2/v 1,9 6 1/vko toonis-klooniset, psykomotoriset koh-taukset

lyhyet (1/vko) ja pitkittyneet (3–4/v)

S033 1 kpl 9 9,5 1/vko toonis-klooniset, myokloniset kohta-ukset

?

S063 - 4,5 5,1 1–3/kk nykinät, tonuksen menetykset lyhyitäS077 1–3/v 1,4 14,3 päivittäin toispuoleiset toonis-klooniset kohtauk-

set1–2 min

S088 1 kpl 5,4 5,4 1/vko (+ taukojakso-ja)

toonis-klooniset, psykomotoriset koh-taukset

lyhyitä

S121 1 kpl 3,2 6,6 4–8/v toonis-klooniset kohtaukset ?S124 1–3/v 1,7 7,5 päivittäin – 1/vko kouristuskohtaukset öisin lyhyitä/ sarjoinaS127 1/kk–

2/vko3,1 17,5 2/v infektioiden provosoimat pienet koh-

taukset?

S128 3–10/v 3 8,4 ”silloin tällöin” pieniä kohtauksia, 1 SE ollut 1v sisällä ?S131 1–2/v 2,2 6,4 2/vko yleistyneet toonis-klooniset kohtaukset max 10 minK903 1–2/v 4 4,2 päivittäin – 1/vko toonis-klooniset kohtaukset ?

SE = epileptinen status, dg = diagnoosi, 1 tai 2 kpl = potilaalla on ollut vain 1 tai 2 epileptistä statusta koko taudinkulun aikana, väh. = vähintään,(+ taukojaksoja) = lisäksi pitkiä kohtauksettomia jaksoja

30

3.2.5 Kognitiivinen kehitys ja neurologiset, motoriset ja psykiatriset oireet

Ensimmäinen neuropsykologinen tutkimus oli tehty potilaille keskimäärin 2,8 vuoden iässä

(vaihteluväli 1,1 vuotta – 7,3 vuotta, taulukko 5). Tuloksena kahdeksalla potilaalla (50 %)

oli normaali älykkyys ja kahdeksalla potilaalla (50 %) oli viivästynyt kehitys tai lievä kehi-

tysvamma. Viimeinen neuropsykologinen tutkimus on tehty potilaille keskimäärin 5,7

vuoden iässä (vaihteluväli 2,2 vuotta – 14,4 vuotta).

Ensimmäisessä tutkimuksessa normaalin tuloksen saaneista lapsista vain kaksi oli myös

viimeisen tutkimuksen mukaan älykkyydeltään normaaleita (taulukko 5). Potilaalla S088

oli tosin kielellistä erityisvaikeutta ja potilaalla S025 vaikeutta hienomotoriikassa. Kyseis-

ten potilaiden ikä oli viimeisen tutkimuksen aikana 5,1 ja 14,4 vuotta. Muilla aluksi nor-

maalin tutkimustuloksen saaneilla lapsilla kehitys alkoi viivästyä iän myötä. Ne potilaat,

joilla jo ensimmäisen tutkimuksen tuloksena oli viivästynyt älykkyys tai lievä kehitys-

vamma, saivat seurannassa tulokseksi saman tai vaikeamman kehitysvamma-asteen. Vii-

meisten sairauskertomustietojen mukaan suurin osa potilaista oli erityisryhmissä koulussa

tai päiväkodissa (taulukko 5).

Potilasta S063 lukuun ottamatta kaikilla tutkimuspotilailla oli ollut poikkeavia motorisia

ja/tai neurologisia oireita (muita kuin epilepsiakohtauksia, taulukko 5). Taulukkoon mer-

kittyjen oireiden lisäksi potilaalla S077 oli ollut yhden epileptisen statuksen jälkeen yli

puolen vuoden ajan kestänyt vasemmanpuoleinen hemipareesi. 14 potilaalla (87,5 %) oli

joko joskus tai pysyvästi ataksiaa tai vapinaa. Potilaalla S025 oli jatkuvasti voimakasta

vapinaa ja myoklonioita.

31

TAULUKKO 5. Neuropsykologiset tutkimustulokset ja koulutyyppi

Tutkimus-nro

Ikä seurannanlopussa(vuosia)

1. Npsy-tutkimus,ikä (vuosia)

1. Npsy-tutkimustulos

Viim. npsy-tutkimus, ikä(vuosia)

Viim. npsy-tutkimustulos

Motoriset, muut neurologisetja psykiatriset oireet

Koulutyyppi (viimeisentiedon mukaan)

S006 8,1 3,3 normaali 6,4 lievä kv ataksia/vap p EHA1S016 5,9 2,3 normaali 4,9 lievä kv ataksia/vap EHA1S017 4,5 1,9 normaali 4 kv ataksia/vap normaali päiväkotiS025 18,5 7,3 normaali 14,4 normaali ataksia/vap p, masennus yleisopetusS030 6,4 2,6 viivästynyt 5,3 kv ataksia/vap p ehkä esiopetukseenS032 6

1,7normaali

4,2lievä kv ataksia/vap p, lievä spastisi-

teetti <7kkvarhennettu esiopetus

S033 9,5 4,1 lievä kv ? ataksia/vap, autismi-piirteet EHA1S063 5,1 3 viivästynyt 5,5 keskiv kv ehkä erityiskouluunS077 14,3 2,1 viivästyntyt 5,6 lievä kv ataksia/vap p, dysfasia EHAS088 5,4 3,5 normaali 5,1 normaali ataksia/vap erityisesikouluryhmäS121 6,6 2 normaali 5 lievä kv ataksia/vap EHA1S124 7,5 2 viivästynyt 4,2 lievä kv ataksia/vap esiopetus päiväkodissaS127 17,5

1,1normaali

6,1vaikea kv ataksia/vap p, itsensä vahin-

goittamistaipumus, fraasipuheEHA erityisamk vaikea-vammaisten linja

S128 8,4 2,2 viivästynyt 6,5 keskiv kv ataksia/vap p EHA2S131 6,4 1,9 viivästynyt 2,2 viivästynyt ataksia/vap, autismi ei tietoaK903 4,2 3 viivästynyt normaali päiväkoti

Npsy-tutkimus = neuropsykologinen tutkimus, normaali = normaali ja normaalin alaraja, viivästynyt = kehitys on todettu viivästyneeksi, lievä kv= lievästi kehitysvammainen, viim. = viimeinen, kv = kehitysvammainen (kehitysvamman astetta ei ole määritelty), ? = ei saatu tutkittua käy-tösongelmien vuoksi, keskiv kv = keskivaikeasti kehitysvammainen, vaik kv = vaikeasti kehitysvammainen, ataksia/vap = ataksiaa tai vapinaa onollut joskus, ataksia/vap p = ataksiaa tai vapinaa on pysyvästi, EHA = harjaantumisopetus, erityisamk = erityisammattikorkeakoulu

32

3.2.6 Varhaiset EEG-löydökset

Kaikille potilaille oli tehty useita EEG-tutkimuksia. Ensimmäinen EEG-tutkimus oli tehty

keskimäärin 7 kuukauden iässä (vaihteluväli 0,5 kuukautta – 2,1 vuotta, taulukko 6a). Poti-

laalle K903 se oli tehty jo ennen ensimmäistä kohtausta (14 päivää syntymän jälkeen, jol-

loin vauva oli vielä synnytyskomplikaatioiden vuoksi respiraattorihoidossa). EEG-

muutokset alkoivat keskimäärin 1,4 vuoden iässä (vaihteluväli 3 kuukautta – 3,4 vuotta).

Taulukkoon 6a on merkitty potilaskohtaisesti ensimmäiset EEG-muutokset sekä ensimmäi-

sen kohtauksen ja EEG-muutosten alkamisen välinen viive.

Yhdeksällä potilaalla (56,5 %) ensimmäiset EEG-muutokset havaittiin jo ennen yhden

vuoden ikää. Kolmella heistä muutokset ilmenivät ensimmäisen epileptisen statuksen kans-

sa samana tai sitä seuraavana päivänä (potilaat S033, S077 ja S131). Suurimmalla osalla

potilaista ensimmäiset muutokset rekisteröitiin kohtausten välillä, yhdellä kohtauksen ai-

kana, osalla unessa, yhdellä nukahtaessa ja yhdellä välkkyvalon yhteydessä (taulukko 6a).

3.2.7 MRI

Pään MRI-tutkimus oli tehty vähintään kerran kaikille tutkimuspotilaille (taulukko 6b).

Ensimmäinen MRI-tutkimus oli tehty keskimäärin 1,9 vuoden iässä (vaihteluväli 4 kuu-

kautta – 13 vuotta), ja siinä oli poikkeava löydös kahdella potilaalla (taulukko 6b). Kysei-

set potilaat olivat ensimmäisen MRI-kuvauksen aikana jo yli kolmevuotiaita.

Magneettikuvaus oli uusittu 13 potilaalla (taulukko 6b). Edellisten kahden potilaan lisäksi

uudella kuvauksella löydettiin kuudelta muultakin tutkimuspotilaalta aivojen rakenteellisia

muutoksia. Yhteensä viidellä potilaalla (31,5 %) todettiin lievää yleistä, kortikaalista tai

pikkuaivojen atrofiaa (tosin potilaalla S063 tämä todettiin vain ensimmäisessä MRI-

kuvassa), kolmella potilaalla (19 %) oli hippokampusskleroosi, ja kahdella potilaalla (12,5

%) todettiin valkean ja harmaan aineen huono differentaatio anteriorisessa ohimolohkossa.

Viimeisin MRI-kuvaus oli tehty potilaille keskimäärin 4,6 vuoden iässä (vaihteluväli 2,2

vuotta – 15,9 vuotta).

33

TAULUKKO 6a. Varhaiset EEG-löydökset

Tutkimus-nro

1. EEG-tutkimus,ikä (kk)

1. EEG-löydös 1.EEG-muutos,ikä (vuosia)

1. EEG-muutoksenviive 1. kohtauksesta(kk)

1.EEG-muutokset

S006 12 normaali 2,5 22,5 lievä YHS016 10,5 normaali 1,1 3,5 ikt. etuosiin painottuvat purkauksetS017 5 normaali 0,5 0,5 välkyn yhteydessä eform. häiriötä vas TOS025 6,5 normaali 2,8 27,5 piikkejä vas hf ja oik TS030 4 normaali 1,5 14,5 vas hf hidas, vaimeaS032 7 normaali 0,7 1 hidastunutta theta-delta-aaltoa vas takaTS033 8 normaali 0,8 2,5 hidastumista oik hfS063

5Unessa teräviä beeta-aaltojapäälaella 0,4

1 (ks. 1.EEG-löydös)

S077 7 normaali 0,8 3 piikkifokus vertexissä oik>vasS088 25,5 normaali 3,4 35 kohtausten välillä ant. hidastumistaS121 5 normaali 2,3 22,5 oik frontoC piikkejäS124 3 teräviä aaltoja C vas>oik 0,2 0,5 (ks. 1.EEG-löydös)S127

4Muutama piikkinukahtaessa oik>vas 0,3


S128 4 normaali 0.7 4,5 piikkejä OS131

9unessa irritaatiota, postikt.hitautta vas C. 0,7


K903 0,5 normaali 3 30 post. hidastumista, unessa vas CP teräviä piikkejä

vas = vasen, oik = oikea, C = sentraalinen, postikt. = postiktaalinen eli kohtauksen jälkeinen, YH = yleishäiriö, ikt. = iktaalinen eli kohtauksenaikainen, eform. = epileptoforminen, TO = temporo-okkipitaalinen, hf = hemisfääri, T = temporaalinen eli ohimolohkossa sijaitseva, ant. = ante-riorinen, O = okkipitaalinen, post. = posteriorinen, CP = sentroparietaalinen

34

TAULUKKO 6b. Kliiniset kuvantamistutkimukset ja -löydökset: MRI

Tutkimus-nro 1.MRI-tutkimus(ikä vuosina)

1.MRI-löydös Viimeinen MRI-tutkimus (ikävuosina)

Viimeinen MRI-löydös

S006 1,1 norm 2,7 normS016 1,1 norm 3,3 normS017 0,5 normS025 13 norm 15,9 normS030 0,6 norm 4,1 bilat dysmyelinisaatioS032 0,6 norm 2,2 normS033 1 norm 4,1 bilat dysmyelinisaatioS063 4,1 vas HS, lievä pikkuaivoatrofia 4,7 vas HSS077 0,9 norm 4,8 normS088 0,5 norm 3,2 normS121 0,6 normS124 0,3 norm 2,4 lievä pikkuaivoatrofiaS127 1,9 norm 7,6 bilat HS, lievä yleinen atrofiaS128 1 norm 3 oik HSS131 0.7 norm 2,2 lievä kortikaalinen atrofiaK903 3,1 lievä yleinen atrofia

Norm = normaali, vas = vasen, oik = oikea, HS = hippokampuskleroosi, bilat = molemmanpuoleinen, dysmyelinisaatio = valkean ja harmaanaineen huono differentaatio anteriorisessa ohimolohkossa

35

3.2.8 Lääkehoito ja lääkehoidon vaste

Ensimmäisenä epilepsialääkkeenä oli ollut kuudella tutkimuspotilaalla valproaatti, kuudel-

la fenobarbitaali, kahdella karbamatsepiini ja kahdella okskarbatsepiini (taulukko 7). Epi-

lepsialääke tulkittiin tutkimuksessa hyödylliseksi lääkkeeksi, jos se paransi kohtaustilan-

netta niin, että kohtaustiheys väheni vähintään 50 %. Prosentuaalista kohtaustiheyden muu-

tosta ei tosin voitu laskea tarkalleen kaikilta potilailta, sillä lääkevastetta ei ollut aina kirjat-

tu sairauskertomuksiin absoluuttisina lukuina. Heidän kohdallaan lääkeaineet on luokiteltu

hyödyllisten, haitallisten ja tehottomien lääkkeiden ryhmiin sen tiedon mukaan, miten hoi-

tava lastenneurologi oli kuvannut lääkevastetta. Potilaskohtaisesti hyödylliseksi todetut

epilepsialääkkeet ovat taulukossa 7. Taulukkoon kirjatuista lääkkeistä oli ollut hyötyä poti-

laan kohtaustilanteeseen joko erikseen monoteapiana tai useimmiten yhdistelmähoitona

muiden lääkkeiden kanssa.

Potilas S124 (6,5 %) oli hyötynyt ketogeenisesta ruokavaliosta. Tämä hoitomuoto oli hä-

nellä käytössä vuodesta 2003 vuoteen 2007, minä aikana hänen kohtaustensa määrä ja kes-

to sekä ärsykeherkkyys vähenivät. Viimeisen tiedon mukaan (3/2007) kyseisellä potilaalla

saattoi olla kouristuskohtauksia jopa päivittäin, ja ketogeeninen ruokavalio lopetettiin.

Lääkitykseksi jäi neljän epilepsialääkkeen yhdistelmä (taulukko 7). Yksi tutkimuspotilas

oli hyötynyt okskarbatsepiinilääkityksestä, ja viimeisen tiedon mukaan hänellä oli vain

tämä lääke käytössä.

Epilepsialääke luettiin tutkimuksessa haitalliseksi, jos se lisäsi kohtauksia, provosoi uusia

kohtaustyyppejä ja/tai teki kohtauksista pitkittyneitä ja vaikeampia. Haitalliset epilep-

sialääkkeet on kirjattu potilaskohtaisesti taulukkoon 7. Lukuun ottamatta potilasta S063

kaikilla muilla tutkimuspotilailla jotkut epilepsialääkkeet oli todettu tehottomiksi (eli lääke

ei vähentänyt eikä lisännyt kohtausten määrää). Osalla potilaista tiettyjä lääkkeitä ei voitu

käyttää niistä aiheutuneiden sivuvaikutusten tai allergiareaktioiden vuoksi. Nämä lääkkeet

on taulukoitu potilaskohtaisesti kohtaan ”tehottomat lääkkeet” taulukossa 7. Stiripentoli

lievensi selvästi kohtausten vaikeusastetta potilaalla S017. Hänen kohdallaan lääke on

merkitty taulukossa 7 kohtaan ”tehottomat lääkkeet”, sillä se ei vähentänyt kohtausten

määrää.

36

Seitsemän klassista Dravet’n oireytymää ja yksi DS:n lievää muotoa sairastava potilas oli

käyttänyt stiripentolia (taulukko 7). Kuudella potilaalla rinnakkaislääkkeinä oli valproaatti

ja klobatsaami, yhdellä valproaatti, klobatsaami ja topiramaatti ja yhdellä valproaatti ja

klonatsepaami. Potilaat olivat stiripentolin aloituksen aikaan keskimäärin 4,8 vuoden ikäi-

siä (vaihteluväli 3,3 vuotta – 9,1 vuotta). Stiripentolin aloittamisen ja ensimmäisen kohta-

uksen välinen viive oli keskimäärin 4,3 vuotta (vaihteluväli 2,5 vuotta – 8,5 vuotta), ja se

aloitettiin keskimäärin 0,7 vuotta oikean diagnoosin saamisen jälkeen (vaihteluväli 0,1–2,6

vuotta, mediaani 0,1 vuotta). Lääkeannos oli ollut 23–79 mg/kg/vrk.

Stiripentolista oli hyötyä kohtaustilanteeseen kaikilla kahdeksalla potilaalla; kohtausten

määrä väheni merkittävästi seitsemällä potilaalla (87,5 %, taulukko 7: ”hyödylliset lääk-

keet”), kohtausten vaikeusaste lieveni kahdella potilaalla (toinen heistä on merkitty taulu-

kossa 7 kohtaan ”tehottomat lääkkeet”), ja kohtausten kesto lyheni kolmella potilaalla

(kaikilla heistä myös kohtausmäärä väheni). Lisäksi yksi potilas muuttui virkeämmäksi

stiripentolin aloituksen myötä. Sivuvaikutuksia ilmeni neljälle potilaalle (50 %); kolmelle

potilaalle tuli ruokahaluttomuutta, kahdelle väsymystä, yhdelle ärtyisyyttä, yhdelle laihtu-

mista ja yhdelle ohimenevää kehityksen taantumista. Stiripentoli piti purkaa pois potilaalta

S033 sen aiheuttamien sivuvaikutusten ja tehon vähentymisen vuoksi.

Levetirasetaami oli ollut käytössä kahdeksalla potilaalla. Se vähensi kohtausten määrää

vain yhdellä heistä (12,5 %). Kahdella potilaalla se lyhensi kohtauksien kestoa, ja toisella

heistä se myös lievensi kohtausten vaikeutta. Lääke todettiin tehottomaksi viidellä potilaal-

la (62,5 %). Topiramaattia oli käytetty 13 potilaan epilepsialääkkeenä. Kuudella potilaalla

(46 %) lääke paransi kohtaustilannetta. Lääke piti lopettaa sivuvaikutusten vuoksi yhdeltä

potilaalta (7,5 %), ja kuudella potilaalla (46 %) se todettiin tehottomaksi.

Viimeisimmän tiedon mukaan suurimmalla osalla potilaista oli epilepsialääkityksenä kah-

den tai kolmen lääkkeen yhdistelmä (taulukko 7). Kahdella potilaalla oli käytössä vain yksi

epilepsialääke, ja kahdella potilaalla oli yhä käytössä jopa neljän epilepsialääkkeen yhdis-

telmä.

37

TAULUKKO 7. Lääkehoito

Tutkimus-nro

Ensimmäinenepilepsialääke

Hyödylliset epilep-sialääkkeet ja -hoidot

Haitalliset epi-lepsialääkkeet Tehottomat epilepsialääkkeet Viimeisin lääki-

tys, ikä (vuosia)Viimeisin lääkitys

S006 VPA VPA, STI, CLB OXC, LTG GBP, TPM 8,1 STI + VPA + CLBS016 OXC VPA, CLB, STI OXC, LTG PB, TPM, PHT 5,9 STI + VPA + CLBS017 VPA VPA, CLB LTG DZP, PB, STI, LEV 4,5 STI + VPA + CLBS025 PB VGB, OXC, LTG PB, CBZ, GBP, BZP, VPA,

piras, TPM, LEV, ACE18,5 OXC

S030 VPA CLB, STI, VPA OXC LTG, TPM, LEV, CZP 6,4 STI + VPA + CLBS032 CBZ VPA, CLB, STI OXC, CBZ LTG (?), TPM (?), LEV 6 STI + VPA + CLBS033 PB VPA, STI (sivuvaik.) CBZ FB, CLB, LTG, TPM, LEV 9,5 VPAS063 VPA VPA, CLB LTG 5,1 VPA + CLBS077 VPA VPA, CLB, ESM, CZP LTG PB (?), VGB, TPM 14,3 VPA + CZP + ESMS088 PB CLB, TPM, VPA PB, OXC (?), LTG (?), GBP 5,4 VPA + TPMS121 OXC VPA, TPM LTG OXC (?), CLB (?), LEV (?) 6,6 VPA + TPMS124 PB VPA, TPM, NZP, CZP,

STI, ketogVGB, OXC PB, NZP, ESM (?), LEV,

CLB, LEV, ACE7,5 STI + VPA + TPM + CLB

S127 PB VPA, CLB LTG, VGB PHT, PB, CZP, ESM 17,5 VPA + CLBS128 CBZ VPA, TPM, CLB, STI CBZ, DZP, CZP LTG 8,4 STI + VPA + CLBS131 VPA VPA, CLB, LTG, TPM VGB OXC, DZP, PHT, CZP 6,4 VPA + CLB + TPM + LTGK903 PB VPA, TPM, CZP, LEV LTG CZP, CBZ, CLB 4,2 VPA + LEV + TPM

VPA = valproaatti, OXC = okskarbatsepiini, PB = fenobarbitaali, CBZ = karbamatsepiini, STI = stiripentoli, CLB = klobatsaami, VGB = viga-batriini, LTG = lamotrigiini, (sivuvaik.) = lääke piti lopettaa sivuvaikutusten ja tehon laskemisen vuoksi, ESM = etosuksimidi, CZP = klonatse-paami, TPM = topiramaatti, NZP = nitratsepaami, ketog = ketogeeninen ruokavalio, LEV = levetirasetaami, GBP = gabapentiini, PHT = fenyto-iini, DZP = diatsepaami, BZP = bentsodiatsepiinit, piras = pirasetaami, ACE = asetasoliamidi, (?) = lääke on pitänyt lopettaa sivuvaikutusten taiallergian vuoksi, joten sen tehoa ei ole kunnolla voitu määritellä

38

4 POHDINTA

4.1 GEENILÖYDÖKSET, MAHDOLLISET MODIFIOIVAT TEKIJÄT

Tutkimuspotilailta löydetyt mutaatiotyypit ja niiden yleisyys olivat samanlaisia kuin aikai-

semmin julkaistuissa tutkimuksissa (Meisler ja Kearney 2005, Marini ym. 2011). Yhdellä

DS:n lievää muotoa sairastavalla potilaalla todettiin typistävä nonsense-mutaatio. Tutki-

musten mukaan suurimmalla osalla lievää muotoa sairastavista potilaista on missense-

mutaatio, mutta heillä voi olla myös kaikkia muita DS:n taustalta löydettyjä mutaatiotyyp-

pejä (Guerrini ja Oguni 2011). Niinpä epilepsiapotilaalla oleva SCN1A-geeniä typistävä

mutaatio, joka johtaa tyypillisesti vakavampaan proteiinin toimintahäiriöön kuin missense-

mutaatio, ei ehdottomasti tarkoita sitä, että hänen epilepsiansa ennuste on huono (Buoni

ym. 2006).

Joidenkin tutkimusryhmien mukaan DS-potilaiden mutaatiotyypillä voi olla vaikutusta

taudinkuvaan. Esimerkiksi potilailla, joilla on typistävä SCN1A-mutaatio, on todettu ole-

van tiheämpi toonis-kloonisten kohtausten määrä, aikaisempi muiden kohtausten alka-

misikä ja lyhyempi elinikä kuin potilailla, joilla on missense-mutaatio (Fujiwara 2006,

Catarino ym. 2011, Marini ym. 2011). Tässä tutkimuksessa ei todettu merkittäviä yhteyksiä

potilaiden genotyypin ja fenotyypin välillä, joskin tutkimuksessa oli hyvin vähän potilaita,

joilla oli erilaisia SCN1A-geenimutaatiotyyppejä. Akiyaman ryhmän (2010) tutkimustulos

vastasi tätä löydöstä. Lisätutkimuksia tarvitaan muun muassa erilaisten geenimutaatioiden

ja lääkevasteen yhteydestä, jotta jatkossa voitaisiin antaa DS-potilaille mutaatiospesifistä

hoitoa (Meisler ja Kearney 2005).

Tässä tutkimuksessa periytyneiden mutaatioiden määrä (3/15 eli 20 %) on hieman suurem-

pi kuin muiden ryhmien tutkimuksissa, joissa niiden osuus on ollut 5–10 % (Marini ym.

2011). Kaikilla vanhemmilla, joilta löydettiin sama SCN1A-mutaatio kuin heidän lapsil-

taan, oli lievempioireinen GEFS+-epilepsia. Tämä vastaa aiempia löydöksiä siitä, että sa-

ma SCN1A-mutaatio voi aiheuttaa sekä lievän epilepsian että Dravet’n oireyhtymän (Fuji-

wara 2006). Edellä kuvatut löydökset osoittavat, että SCN1A-geenimutaation ohella täytyy

olla myös muita tekijöitä (esimerkiksi modifioivia geenejä, ympäristötekijöitä, elämän ai-

kana kertyviä somaattisia mutaatioita ja/tai kehitysprosessissa tapahtuvia eroja), jotka mää-

39

räävät sen aiheuttaman epilepsian vaikeusasteen (Meisler ja Kearney 2005, Marini ym.

2011).

Tutkimuspotilaalla K903, joka oli perinyt GEFS+-epilepsiaa sairastavalta äidiltään

SCN1A-mutaationsa, oli synnytyskomplikaationa vaikea asfyksia. Perinataalisen hypoksis-

iskeemisen aivovaurion on todettu voivan aiheuttaa epilepsiaa ja muita neurologisia oireita

(Oguni ym. 2008). Niinpä perinataalinen asfyksia voi olla yksi selittävä tekijä siihen, miksi

kyseiselle potilaalle on kehittynyt vaikeampi epilepsia kuin hänen äidilleen ja veljelleen,

joilla molemmilla on sama geenimutaatio.

4.2 ENSIMMÄINEN KOHTAUS

Tutkimuspotilaiden epilepsiakohtaukset alkoivat keskimäärin kuuden kuukauden iässä

(mediaani myös kuusi kuukautta) vastaten muiden ryhmien tuloksia (Genton ym. 2005,

Caraballo ja Fejerman 2006, Akiyama ym. 2010, Ragona ym. 2010, Catarino ym. 2011).

Ensimmäinen kohtaus pitkittyi lähes kaikilla potilailla vähintään viiden minuutin pituiseksi,

ja kuumeprovokaatio oli mukana 50 %:lla potilaista vastaten Dravet’n oireyhtymälle tyy-

pillistä kliinistä kuvaa (Dravet ym. 2005).

Ensimmäisen kohtauksen tyyppi oli 75 %:lla potilaista DS:lle tyypillinen yleistynyt tai

toispuoleinen toonis-klooninen tai klooninen kohtaus (Dravet ym. 2005). Yhdellä potilaalla

ensimmäinen kohtaus oli myoklonisten kohtausten sarja, millaista löydöstä ei ole julkaistu

aikaisemmissa tutkimuksissa. Muiden tutkimusryhmien tulosten mukaan myokloniset koh-

taukset alkavat tyypillisesti vasta ensimmäisen ikävuoden jälkeen (Dravet 2000, Caraballo

ja Fejerman 2006). Ragonan ryhmän (2010) 37 DS-potilaan tutkimuksessa ne tosin alkoi-

vat 5,5 %:lla potilaista jo ensimmäisenä elinvuotena. Tässä tutkimuksessa myokloniat al-

koivat jopa 19 %:lla potilaista alle yksivuotiaana. Niinpä jo alle yhden vuoden iässä alka-

vat myokloniset kohtaukset voivat olla Dravet’n oireyhtymän oire – ja jopa sen ensioire.

Osalla potilaista ensimmäinen kohtaus alkoi rokotuspäivänä ja osalla saunan lämmössä.

Rokotteen laukaisema kuume ja/tai immuunireaktio on todennäköisesti provosoinut en-

simmäisen kohtauksen alkamisen (Berkovic ym. 2006). Sen ei uskota olevan itsessään

DS:n etiologinen tekijä, sillä jokaisella näistä potilaista oli myös taudille altistava SCN1A-

40

mutaatio. Tulos vahvistaa Berkovic’n tutkimusryhmän (2006) päätelmää siitä, että DS ei

ole ”rokotteen aiheuttama enkefalopatia”. Aikaisemmissa julkaisuissa ei ole todettu, että

saunan lämpö voi provosoida DS-potilaiden kohtauksia. Saunassa elimistön lämmönnousu

on todennäköisesti kohtauksia provosoiva tekijä, sillä se provosoi kohtauksia myös fyysi-

sen rasituksen ja kuuman kylvyn yhteydessä (Dravet ym. 2005, Oguni ym. 2001). Potilai-

den etninen tausta ja sen myötä tulevat tavat voivat nostaa tietyn kohtauksia provosoivan

tekijän yleisyyttä tutkimuksissa, kuten saunominen suomalaisissa ja kuumassa vedessä

kylvettäminen (”hot water immersion”) japanilaisissa tutkimuksissa (Oguni ym. 2001, Ra-

gona ym. 2010).

4.3 KOHTAUSTYYPIT

Kaikilla tutkimuspotilailla esiintyi toonis-kloonisia kohtauksia, ja suurimmalla osalla oli

ollut poissaolokohtauksia/epätyypillisiä poissaolokohtauksia (94 %:lla), epileptisiä statuk-

sia, kloonisia ja myoklonisia kohtauksia vastaten aiemmissa tutkimuksissa todettuja kohta-

ustyyppien yleisyyksiä (Dravet ym. 2005). Epätyypillisten poissaolokohtausten esiintyvyys

on tosin vaihdellut tutkimuksissa 40–93 % johtuen todennäköisesti sen sekoittamisesta

muihin kohtaustyyppeihin, kuten tässäkin tutkimuksessa on saattanut käydä (Dravet ym.

2005). 69 %:lla potilaista oli ollut toonisia kohtauksia. Vastaava luku on ollut muissa tut-

kimuksissa vain noin 14 % (Durón ym. 2005). On mahdollista, että osa sairauskertomuk-

sissa toonisiksi luokitelluista kohtauksista on todellisuudessa ollut jotakin muuta kohtaus-

tyyppiä. Vain video-EEG-tutkimuksella voi varmuudella selvittää potilailla esiintyvien

kohtausten tyypit (olettaen, että kaikkia kohtaustyyppejä esiintyy rekisteröinnin aikana)

(Epilepsiat ja kuumekouristukset (lapset). Käypä hoito -suositus 2007).

Potilaalla S127 esiintyi tiheimmin epileptisiä statuksia ensimmäisten elinvuosien aikana.

Hänellä todettu perinataalinen asfyksia voi olla tähän yksi syytekijä (Oguni ym. 2008).

4.3.1 Kohtaustilanteen evoluutio

Akiyaman tutkimusryhmän (2010) seurantatutkimuksessa todettiin, että niillä potilailla,

joilla oli ollut lapsuudessa alle kolme epileptistä statusta, oli myös myöhemmällä iällä har-

vemmin epilepsiakohtauksia kuin muilla potilailla. Tässä tutkimuksessa epileptisten status-

41

ten määrän ja viimeisen tiedon mukaisen kohtaustiheyden välillä ei todettu olevan saman-

laista yhteyttä. Taudin klassista muotoa sairastavilla potilailla tosin todettiin useammin

huono kohtaustilanne seurannan lopussa kuin lievää muotoa sairastavilla, joten epilepsian

vaikeusaste näyttäisi olevan yhteydessä kohtaustilanteen ennusteeseen tässäkin tutkimuk-

sessa.

Aikaisin tehty diagnoosi, varhaisessa vaiheessa aloitettu tehokas epilepsialääkehoito ja

genetiikka (muun muassa modifioivat geenit) voivat mahdollisesti myös vaikuttaa kohtaus-

tilanteen ennusteeseen, sillä näiden tekijöiden uskotaan vaikuttavan DS-potilaiden kogni-

tiiviseen ennusteeseen (Wolff ym. 2006, Ragona ym. 2010). Tässä tutkimuksessa varhai-

sella diagnoosilla ei todettu olevan merkittävää yhteyttä viimeisen tiedon mukaisen kohta-

ustiheyden kanssa. Tämä voi selittyä sillä, että kaikilla viimeistään kolmevuotiaana diag-

noosin saaneilla potilailla oli taudin klassinen muoto, eli vaikeoireiset potilaat diagnosoi-

tiin yleensä muita aiemmin. Varhainen diagnoosi ei mahdollistanut heille parempaa kohta-

ustilannetta muihin potilaisiin verrattuna, mutta viivästyneemmällä diagnoosilla heidän

kohtaustilanteensa olisi todennäköisesti ollut tätäkin huonompi. Epileptisten statusten mää-

rän havaittiin vähentyneen merkittävästi tai loppuneen kokonaan ainakin 62,5 %:lla poti-

laista DS-diagnoosin saamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että oikean diagnoosin saami-

sella (ja todennäköisesti sen myötä tehdyillä lääkehoidon muutoksilla) on selvä yhteys

kohtaustilanteen paranemiseen.

Stiripentolia tai topiramaattia käyttäneillä tutkimuspotilailla ei todettu parempaa viimeisen

tiedon mukaista kohtaustilannetta kuin niillä potilailla, jotka eivät olleet käyttäneet näitä

lääkkeitä. Tämäkin johtuu todennäköisesti siitä, että näillä potilailla on alun perin ollut

vaikeampi taudinkuva kuin niillä potilailla, jotka eivät ole käyttäneet kyseisiä lääkityksiä.

Oireyhtymän tyypilliseen kuvaan sopien kohtaustyyppien määrä väheni iän myötä suu-

rimmalla osalla potilaista (Ceulemans ja Cras 2004). Osa potilaista oli seurannan lopussa

vasta alle kuusivuotiaita, joten aiempien julkaisujen mukaan on oletettavaa, että iän myötä

heidän kohtaustiheytensä vielä pienenee (Dravet ym. 2005). Tämän tutkimuksen vanhim-

milla potilailla ei tosin todettu olevan parempaa kohtaustilannetta seuranta-ajan lopussa

kuin tutkimuksen nuorimmilla potilailla. Tämä voi johtua potilaiden erilaisesta taudin vai-

keusasteesta ja siitä, että tutkimuksen vanhimpien potilaiden diagnoosihetkellä DS:n hoi-

tosuositukset ovat olleet vielä puutteellisia, joten heillä tehokkaan hoidon aloittaminen on

42

saattanut viivästyä enemmän kuin nuorimmilla potilailla. Diagnoosin saaminen ei kuiten-

kaan ollut ennen vuotta 2000 syntyneillä potilailla yleensä viivästyneempää kuin sen jäl-

keen syntyneillä. Perinataalinen asfyksia voi selittää potilaan K903 viimeisen tiedon mu-

kaista tiheää kohtaustilannetta (Oguni ym. 2008), mutta yhtä lailla syynä voi olla se, hän

oli tuolloin vasta 4,2 vuoden ikäinen, ja DS-diagnoosi oli annettu vasta juuri sitä ennen,

neljän vuoden iässä. Niinpä diagnoosin mukaisella oikealla hoidolla ei ollut vielä päästy

vaikuttamaan hänen kohtaustilanteeseensa.

4.4 KLIINISET TUTKIMUS- JA KUVANTAMISLÖYDÖKSET

4.4.1 EEG

Ensimmäiset tutkimuspotilailla havaitut EEG-muutokset vastasivat muissa tutkimuksissa

todettuja DS-potilaiden EEG-löydöksiä (taulukko 6a) (Ceulemans ja Cras 2004, Dravet ym.

2005, Caraballo ja Fejerman 2006). EEG-muutoksia oli 56,5 %:lla potilaista jo alle yhden

vuoden iässä, eli aiemmin kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa kohtausten välisten

EEG-muutosten on todettu ilmaantuvan tyypillisesti toisen tai kolmannen elinvuoden aika-

na (Ceulemans ja Cras 2004, Caraballo ja Fejerman 2006). Brunklausin ryhmän (2012)

tutkimuksessa ne tosin alkoivat myös 50 %:lla potilaista jo ensimmäisen elinvuoden aikana.

Kolmella tämän tutkimuksen potilaalla ensimmäisen vuoden aikana ilmaantuneet EEG-

muutokset havaittiin ensimmäisen epileptisen statuksen kanssa samana tai seuraavana päi-

vänä, yhdellä kohtauksen aikana ja yhdellä välkkyvalon yhteydessä. Nämä tekijät voivat

selittää heillä varhain alkaneet EEG-muutokset, sillä tutkimuksissa on todettu, että DS-

potilailla voi näkyä taustan hidastumista EEG:ssä heti pitkittyneen kohtauksen jälkeen ja

valostimulaatio voi aikaansaada EEG-muutoksia jo alle yhden vuoden iässä (Dravet ym.

2005, Caraballo ja Fejerman 2006). Selittävänä tekijänä voi myös olla se, että tämän tutki-

muksen potilaille on mahdollisesti tehty useampia, tarkempia ja/tai huolellisemmin tulkit-

tuja EEG-tutkimuksia jo ensimmäisen vuoden aikana kuin muiden tutkimusryhmien poti-

laille.

Potilaalla S127 aikaisin alkaneita EEG-muutoksia voivat selittää hänellä todettu perinataa-

linen asfyksia sekä hyvin tiheästi (jo ennen EEG-muutosten ilmaantumista) esiintyneet

epileptiset statukset (Oguni ym. 2008). Epileptiseten statusten alkamisiällä tai tiheydellä

43

ennen EEG-muutoksia ei tosin havaittu olevan yhteyttä ensimmäisenä elinvuotena alkanei-

siin EEG-muutoksiin kaikkien potilaiden kesken tehdyssä vertailussa. Mutaatiotyyppi,

MRI-löydös, neuropsykologinen tutkimustulos tai viimeisimmän tiedon mukainen kohtaus-

tiheys ei myöskään näyttänyt olevan yhteydessä varhaisiin EEG-muutoksiin. Tulos ei vas-

taa Brunklausin ryhmän (2012) tutkimustulosta, jonka mukaan ensimmäisenä vuotena al-

kavat EEG-muutokset ennustavat huonoa kognitiivista kehitystä. Tutkimusryhmän mukaan

natriumkanavan vaikea-asteiset toimintahäiriöt saattavat olla näiden molempien muutosten

takana. Muut kognitiivisen kehityksen ennusteeseen vaikuttavat muuttujat (ks. luku 4.5.1

Kognitiivisen kehityksen ennuste) sekä tässä tutkimuksessa ollut pienempi potilasmäärä

voivat selittää näitä toisistaan poikkeavia tutkimuslöydöksiä.

4.4.2 MRI

Puolella tutkimuspotilaista todettiin aivojen MRI-kuvassa rakenteellisia muutoksia, yleisin

muutos oli aivojen tai pikkuaivojen atrofia, ja kaikki potilaat olivat yli kaksivuotiaita ra-

kennemuutosten havaitsemishetkellä vastaten aiempia tutkimuslöydöksiä (Siegler ym.

2005, Striano ym. 2007b, Akiyama ym. 2010, Ragona ym. 2010, Catarino ym. 2011).

Ohimolohkon rakenteellisia muutoksia (hippokampusskleroosi tai valkean ja harmaan ai-

neen huono differentaatio anteriorisessa ohimolohkossa) todettiin yhteensä 31 %:lla poti-

laista. Hippokampusskleroosin esiintyvyys (19 %) oli suurempi kuin Caraballon ja Fejer-

manin (2006), Strianon (2007b), Akiyaman (2010), Ragonan (2010) ja Catarinon (2011)

ryhmien julkaisuissa, mutta pienempi kuin Sieglerin ryhmän (2005) tutkimuksessa, jossa

sitä esiintyi 71 %:lla potilaista. Hippokampusskleroosin ja kohtausten toispuoleisuudella ei

havaittu olevan yhteyttä vastaten Sieglerin ryhmän tulosta. Valkean ja harmaan aineen

huonoa differentaatiota anteriorisessa ohimolohkossa ei ole löydetty DS-potilailta aiem-

missa tutkimuksissa.

Tässä tutkimuksessa potilasta S063 lukuun ottamatta kaikilla muilla potilailla, joilla todet-

tiin ohimolohkon rakennemuutoksia, oli ollut konvulsiivisia epileptisiä statuksia ennen

poikkeavia MRI-löydöksiä. Suurimmalla osalla ensimmäinen MRI-löydös oli normaali.

Ohimolohkomuutokset voivat olla seurausta pitkittyneistä konvulsiivisista kohtauksista

vastaten muiden ryhmien löydöksiä (Mitchell ym. 2003, Siegler ym. 2005, Caraballo ja

44

Fejerman 2006). Sama löydös todettiin niillä potilailla, joilla oli aivojen tai pikkuaivojen

atrofiaa.

Eläinkokeet ovat osoittaneet, että tiheästi esiintyvät kouristuskohtaukset aiheuttavat hippo-

kampuksen alueelle solukuolemaa ja glioosia (Kearney ym. 2001). Tämän vuoksi on yllät-

tävää, että kolmelle DS-potilaalle tehdyssä kuoleman jälkeisessä aivojen histopatologisessa

tutkimuksessa ei todettu (pikkuaivoatrofiaa lukuun ottamatta) ollenkaan hermosolujen ka-

toa tai muita histopatologisia muutoksia ohimolohkon alueellakaan, vaikka heillä oli ollut

vuosikymmeniä lääkeresistenttejä kohtauksia ja useita epileptisiä statuksia (Catarino ym.

2011). Yhden DS-potilaan kuoleman jälkeisessä aivojen histopatologisessa tutkimuksessa

on todettu multifokaalista mikronodulaarista dysplasiaa ohimolohkon kuorikerroksella ja

glioosia hippokampusten alueella (Le Gal ym. 2010). Histopatologisia tutkimuksia tarvi-

taan jatkossa lisää ohimolohkon alueelle syntyneiden vaurioiden varmistamista varten.

Potilaalla S063 oli jo ensimmäisessä MRI-kuvauksessa löydöksenä hippokampusskleroosi.

Hänellä ei ollut koskaan ollut epileptisiä statuksia, joten ainakin hänelle syntyneen hippo-

kampusskleroosin taustalla täytyy olla jotain muita, vielä tuntemattomia syytekijöitä. Tässä

ja aiemmissa tutkimuksissa on myös todettu, että pitkittyneet kuumekohtaukset eivät ai-

heuta kaikille potilaille hippokampusskleroosia (Siegler ym. 2005, Caraballo ja Fejerman

2006). Muun muassa geneettiset syyt ja ympäristötekijät saattavat olla hippokampusskle-

roosin syntymistä modifioivia tekijöitä (Siegler ym. 2005, Caraballo ja Fejerman 2006).

Potilaalla K903 perinataalinen asfyksia on saattanut vaikuttaa MRI-muutosten syntymiseen,

sillä hänellä todettiin jo ensimmäisessä magneettikuvassa lievää yleistä atrofiaa (Barkovich

1992). Potilaalla S124 todetun pikkuaivoatrofian taustalla taas saattaa olla fenytoiinin käyt-

täminen epileptisten statusten hoitamisessa, sillä suurten fenytoiinipitoisuuksien ja sen

kroonisen käytön on todettu voivan aiheuttaa pikkuaivoatrofiaa (Ney ym. 1994).

4.5 KOGNITIIVINEN KEHITYS JA NEUROLOGISET, MOTORISET JA PSYKI-

ATRISET OIREET

Lähes kaikkien potilaiden neuropsykologinen tutkimustulos huononi iän myötä oireyhty-

män tyypilliseen kuvaan sopien (Dravet ym. 2005). Aiempien julkaisujen mukaan DS-

potilaiden älykkyysosamäärän lasku alkaa tasaantua neljän vuoden iässä ja jää lopulliselle,

45

normaalia matalammalle tasolleen noin kuuden vuoden iässä (Wolff ym. 2006, Ragona ym.

2010). Viimeisessä neuropsykologisessa tutkimuksessa alle kuusivuotiaana olleista poti-

laista potilaista yhdellä kehitys oli yhä normaalirajoissa. Niinpä edellä mainittujen julkai-

sujen perusteella hänen kognitiivinen kehityksensä saattaa vielä jatkossa taantua (ks. luku

4.5.1 Kognitiivisen kehityksen ennuste).

Potilaiden viimeisimmän tiedon mukainen koulumuoto sopii oireyhtymän vakavuuteen ja

aiempiin tutkimustuloksiin (Ceulemans ja Cras 2004, Jansen ym. 2006); kaikki DS:n klas-

sista muotoa sairastavat potilaat olivat erityisryhmissä, ja vain kaksi lievää muotoa sairas-

tavaa potilasta oli normaalissa päiväkodissa. Potilas S025 oli poikkeuksellisesti yleisope-

tuksessa vielä teini-ikäisenäkin. Poikkeuksellista on myös se, että hän hyötyi selvästi oks-

karbatsepiinilääkityksestä, joka tyypillisesti huonontaa DS-potilaiden kohtaustilannetta

(Dravet 2000). Lääkevasteen selityksenä voi olla, että kyseisellä potilaalla on sellainen DS-

potilaalle harvinainen hermosolun natriumkanavan mutaatio, joka lisää natriumin virtausta

hermosoluun, minkä vuoksi natriumkanavia salpaava okskarbatsepiini voi vähentää hänen

kohtauksiaan (Meisler ja Kearney 2005). Poikkeava geenimutaatio voisi mahdollisesti

myös selittää sen, miksi kognitiivinen kehitys ei ole taantunut tällä potilaalla. Natriumka-

navia salpaavista lääkkeistä hyötyneiden DS-potilaiden normaalia parempaa kognitiivista

kehitystä ei ole havaittu muissa tutkimuksissa, joten jatkotutkimuksia tämän yhteyden

varmistamiseksi tarvitaan.

Osa tutkimuspotilaista oppi kävelemään ja puhumaan sanoja viivästyneesti, mikä vastaa

muun muassa Wolff’n ryhmän (2006) tuloksia. Muita neurologisia, motorisia ja/tai psyki-

atrisia oireita havaittiin tässä tutkimuksessa 94 %:lla potilaista, mikä vastaa niiden esiinty-

vyyttä aiemmissakin tutkimuksissa (Dravet ym. 2005, Genton ym. 2005, Wolff ym. 2006,

Ragona ym. 2010). Suurimmalla osalla potilaista oli ollut ainakin jossain vaiheessa ataksi-

aa. Catarinon ryhmän (2011) mukaan DS-potilaiden ataksian taustalla saattaa olla sel-

käytimen dorsaalisten kolumnien vakuolaarinen demyelinisoiva myelopatia. Heidän ryh-

mänsä on löytänyt myelopatian kahdelta potilaalta, eikä muita vastaavia tuloksia ole vielä

julkaistu, joten jatkomuksia tämän yhteyden selvittämiseksi tarvitaan.

46

4.5.1 Kognitiivisen kehityksen ennuste

Useissa tutkimuksissa on havaittu, että nuoremmilla DS-potilailla älyllinen kehitys ei taan-

nu niin paljoa kuin aiemmin syntyneillä DS-potilailla, joilla diagnoosi ja tehokkaan lääke-

hoidon aloittaminen ovat viivästyneet enemmän (Ragona ym. 2010, Dravet ym. 2011).

Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu merkittävää eroa tutkimuksen vanhimpien ja

nuorimpien potilaiden neuropsykologisissa tutkimustuloksissa. Selvää eroa ei myöskään

todettu myöhemmällä iällä ja aikaisin DS-diagnoosin saaneiden potilaiden välillä eikä nii-

den potilaiden välillä, jotka olivat tai eivät olleet käyttäneet stiripentoli- tai topiramaatti-

lääkityksiä. Taudin klassista muotoa sairastavilla potilailla oli seurannan lopussa keskimää-

rin suurempi kognitiivisen kehityksen viivästymä kuin lievää muotoa sairastavilla potilailla.

Niinpä potilaskohtaiset erot taudin vaikeusasteessa voivat selittää edellä mainitut tulokset

samalla tavoin kuin kohtausennustettakin käsittelevässä kappaleessa todettiin (ks. luku

4.3.1 Kohtaustilanteen evoluutio).

Tutkimuspotilaista eniten konvulsiivisia epileptisiä statuksia ensimmäisten elinvuosien

aikana saaneille potilaille kehittyi vaikein kehitysvammaisuus. Niillä potilailla, joilla oli

ollut vain 1–2 epileptistä statusta elämänsä aikana, viimeisin neuropsykologinen tutkimus-

tulos oli normaali, lievä kehitysvammaisuus ja yhdellä potilaalla asteeltaan määrittelemä-

tön kehitysvamma. Tulos vastaa Wolff’n (2006) ja Ragonan (2010) tutkimusryhmien tu-

loksia siitä, että pienellä konvulsiivisten kohtausten ja epileptisten statusten määrällä, eten-

kin ensimmäisinä elinvuosina, on positiivinen vaikutus DS-potilaiden kognitiiviseen en-

nusteeseen.

Aivojen rakennemuutokset näyttivät olevan yhteydessä älyllisen kehityksen viivästymiseen;

kaikilla potilailla, joilla oli MRI-muutoksia, oli vähintään viivästynyt kehitys viimeisen

neuropsykologisen tutkimuksen mukaan. Kaikilla potilailla, joilla oli hippokampusskleroo-

si, oli vähintään keskivaikea kehitysvamma. Koska konvulsiivisten epileptisten statusten

on havaittu vaikuttavan sekä ohimolohkon rakennemuutosten ilmaantumiseen että älyllisen

kehityksen taantumiseen, on todennäköistä että nämä kaikki muuttujat ovat seurausta toi-

sistaan (Mitchell ym. 2003, Siegler ym. 2005, Caraballo ja Fejerman 2006, Wolff ym.

2006, Ragona ym. 2010). Niinpä pitkittyneiden kohtausten ehkäisyllä voitaisiin mahdolli-

sesti ehkäistä ohimolohkomuutosten syntymistä ja sitä kautta parantaa potilaiden älyllisen

kehityksen ennustetta. Yhdessä julkaisussa DS-potilaiden MRI-muutoksilla ja kehityksen

47

viivästymisellä ei todettu olevan yhteyttä (Brunklaus ym. 2012). Muita julkaisuja tästä

yhteydestä ei vielä ole tehty, joten lisätutkimuksia tarvitaan asian varmistamiseksi.

Tutkimuspotilaan S063 taudinkuva poikkeaa edellisitä päätelmistä (vrt. luku 4.4.2 MRI).

Hänellä ei ole ollut epileptisiä statuksia, mutta hänellä todettiin silti keskivaikea kehitys-

vamma viimeisessä neuropsykologisessa tutkimuksessa. Kyseisellä potilaalla todettiin hip-

pokampusskleroosi (ja ensimmäisessä MRI-kuvauksessa lievä pikkuaivoatrofia), joka voi

edellisen kappaleen päätelmien mukaan olla modifioiva tekijä ja lisätä kehitystaantumaa.

Kognitiivisen kehityksen keskivaikeaa taantumista voi myös selittää se, että potilaalla ei

ole ollut stiripentolia tai topiramaattia käytössä, ja DS-diagnoosi tehtiin vasta 4,5 vuoden

iässä (vaikkakin koko potilasryhmälle tehdyssä vertailussa näillä tekijöillä ei ollut yhteyttä

ennusteeseen). Genettiset tekijät (muun muassa modifioivat geenit) saattavat olla yksi ke-

hitystaantumaa selittävä tekijä (Ragona ym. 2010). Perinataalinen asfyksia on myös voinut

olla modifioiva tekijä potilaille S127 ja K903 kehittyneen vaikean ja asteeltaan määrittä-

mättömän kehitysvamman taustalla (Oguni ym. 2008). Taudinkulun aikana esiintyneiden

kohtaustyyppien määrällä ei todettu olevan yhteyttä kehitystaantumaan.

Tutkimuspotilaiden viimeisimmän tiedon mukainen kohtaustilanne ja älyllisen kehityksen

viivästyminen eivät olleet suorassa yhteydessä toisiinsa. Niinpä erilliset geneettiset syyt ja

ulkoiset tekijät vaikuttavat todennäköisesti eri vahvuisesti näihin molempiin muuttujiin.

Pelkästään yksittäisen muuttujan perusteella ei voida määritellä potilaan ennustetta (Rago-

na ym. 2010).

4.6 LÄÄKEHOITO

Valproaatti ja bentsodiatsepiinit (etenkin klobatsaami) ja näiden yhdistelmä olivat hyödyl-

lisiä lääkityksiä suurimmalle osalle tutkimuspotilaista, kuten muissakin tutkimuksissa on

todettu (Dravet ym. 2005, Caraballo ja Fejerman 2006). Samoin tulokset siitä, että stiripen-

toli ja topiramaatti olivat hyödyllisiä lääkityksiä, kun taas lamotrigiini, okskarbatsepiini ja

karbamatsepiini pahensivat kohtaustilannetta suurimmalla osalla potilaista, joilla niitä oli

käytetty, sopivat muiden tutkimusryhmien tuloksiin DS-potilaiden lääkevasteesta (Ruerrini

ym. 1998, Perez ym. 1999, Chiron ym. 2000, Dravet 2000, Dravet ym. 2005).

48

Stiripentolin yhdistäminen muuhun lääkitykseen paransi kohtaustilannetta 87,5 %:lla (7/8)

niistä tutkimuspotilaista, joilla sitä oli testattu, vastaten muun muassa Chironin (2000) ja

Perezin (1999) ryhmien lääkeainetutkimusten tuloksia. Kaikilla tästä lääkeyhdistelmästä

pitkäaikaisesti hyötyneistä potilaista oli stiripentoli mukana myös viimeisimmän tiedon

mukaisessa lääkityksessä. Stiripentolin vaikutusta epilepsian ennusteeseen ja älylliseen

kehitykseen (ks. luku 4.3.1 Kohtaustilanteen evoluutio ja 4.5.1 Kognitiivisen kehityksen

ennuste) olisi hyödyllistä tutkia plasebo-kontrolloidulla lääkeainetutkimuksella, mutta sel-

laisen tutkimusasetelman eettinen perusta olisi nykyään kyseenalainen, sillä stiripentolin

on todettu vähentävän tehokkaasti DS-potilaiden kohtauksia ainakin yhdessä laadultaan

tasokkaassa tutkimuksessa, minkä vuoksi olisi perusteetonta jättää tämä lääke pois kontrol-

liryhmän potilaiden lääkityksestä (Chiron ym. 2000, Epilepsiat ja kuumekouristukset (lap-

set). Käypä hoito -suositus 2007).

Topiramaatti vähensi kohtauksia merkittävästi 46 %:lla potilaista, joilla sitä oli käytetty,

mikä tukee muiden tutkimusryhmien löydöksiä topiramaatin tehosta (Nieto-Barrera ym.

2000, Coppola ym. 2002, Kröll-Seger ym. 2006). Levetirasetaamista oli ollut hyötyä koh-

taustilanteeseen vain 12,5 %:lla potilaista, joilla sitä oli käytetty, mikä on selvästi pienempi

osuus potilaita kuin Ceulemansin (2004a), Labaten (2006) ja Strianon (2007a) ryhmien

julkaisuissa. Uudemmassa Chhunin ryhmän (2011) julkaisussa tehtiin tämän tutkimuksen

tulosta vastaava löydös; tutkimuksen 9 DS-potilaasta vain yksi (11 %) hyötyi kyseisestä

lääkkeestä.

Ketogeenistä ruokavaliota käyttäneen potilaan kohtaustilanne parani aluksi tällä hoitomuo-

dolla. Ketogeenisen ruokavalion aloittamista suositellaan nykyään sellaisille DS-potilaille,

joille ei saada hyvää hoitovastetta oireyhtymään parhaiten soveltuvilla epilepsialääkkeillä

(Caraballo ym. 2005)

4.7 TUTKIMUSASETELMAN HEIKKOUDET

Dravet’n oireyhtymä on harvinainen epilepsiaoireyhtymä, mikä vaikeuttaa prospektiivisen

tutkimuksen tekemistä, ja yleensä joudutaan tyytymään retrospektiiviseen tukimusasetel-

maan, kuten tässäkin tutkimuksessa. Sen tyypillinen ongelma on, että kaikkia tutkimukseen

tarvittavia tietoja ei ole merkitty sairauskertomuksiin tarpeeksi täsmällisesti.

49

Suomalaisia SCN1A-mutaatiopositiivisia DS-potilaita on vähän. Sen vuoksi tutkimusai-

neistoon jouduttiin ottamaan mukaan myös muissa sairaaloissa hoidettuja potilaita, mikä

on voinut vaikuttaa jonkun verran saadun tiedon kattavuuteen ja luotettavuuteen. Esimer-

kiksi kolmelta potilaalta ei saatu ensimmäistä pään MRI-kuvaa uudelleen lausuttavaksi.

Näin pienellä aineistolla ei voida tehdä merkittäviä yleistyksiä oireyhtymän kulusta ja en-

nusteeseen vaikuttavista tekijöistä. Yhdistämällä näitä tuloksia muiden tutkimusryhmien

julkaisemiin tuloksiin voidaan kuitenkin tehdä päätelmiä oireyhtymän kliinisestä kuvasta,

tutkimuslöydöksistä, hoitomahdollisuuksista ja ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä.

Osalla tutkimuspotilaista seuranta-aika oli melko lyhyt. Tämän vuoksi muun muassa kog-

nitiivinen kehitys, kohtaustilanne, MRI-muutokset ja epilepsialääkityksen tarve saattavat

vielä muuttua jatkossa näillä potilailla.

4.8 YHTEENVETO

Tutkimuksella saatiin kartoitettua suomalaisten SCN1A-mutaatiopositiivisten Dravet’n

oireyhtymää sairastavien potilaiden kliininen kuva, ja tulokset vastaavat suurelta osin mui-

den ryhmien tekemiä löydöksiä. Tuloksia voidaan hyödyntää DS-potilaiden tunnistamises-

sa, lääkehoidon valinnassa, perinnöllisyysneuvonnassa ja ennusteen antamisessa. Useiden

tutkimusten tulokset osoittavat, että varhainen oikea diagnoosi, oikea lääkehoito sekä pit-

kittyneiden konvulsiivisten kohtausten ehkäiseminen voivat parantaa DS-potilaiden kogni-

tiivisen kehityksen ja kohtaustilanteen ennustetta. Dravet’n oireytymää tulee epäillä ime-

väisikäisillä kuumeen tai infektion yhteydessä pitkittyneitä kouristuskohtauksia saavilla

lapsilla. SCN1A-geenimutaation löytyminen vahvistaa epäilyä, mutta negatiivinen testitu-

los ei ole poissulkeva, sillä oireyhtymään on todettu liittyvän myös muita geenimutaatioita.

50

KIITOKSET

Kiitän ohjaajaani, lastenneurologian dosentti Eija Gailya asiantuntevasta tutkimustyön oh-

jauksesta, tutkimukseen osallistuneita potilaita ja vanhempia sekä professori A-E Lehesjo-

kea, LT A-K Anttosta ja radiologian ja neuroradiologian dosentti L Valannetta tutkimuk-

sen eteen tehdystä työstä.

51

LÄHTEET

Akiyama M, Kobayashi K, Yoshinaga H, Ohtsuka Y. A long-term follow-up study

of Dravet syndrome up to adulthood. Epilepsia 2010;51:1043–52.

Barkovich AJ. MRI and CT evaluation of profound neonatal and infantile asphyxia.

AJNR Am J Neuroradiol. 1992;13:959–72; discussion 973–5.

Berg A, Berkovic SF, Brodie M, ym. Revised terminology and concepts for organi-

zation of seizures and epilepsies: Report of the ILAE commission on classification

and terminology, 2005–2009. Epilepsia 2010;51:676–685.

Berkovic SF, Harkin L, McMahon JM, ym. De-novo mutations of the sodium

channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: a retrospective study.

Lancet Neurol. 2006;5:488–92.

Brunklaus A, Ellis R, Reavey E, Forbes GH, Zuberi SM. Prognostic, clinical and

demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain

2012;135:2329–36.

Buoni S, Orrico A, Galli L, ym. SCN1A (2528delG) novel truncating mutation with

benign outcome of severe myoclonic epilepsy of infancy. Neurology 2006;66:606–

7.

Caraballo RH, Cersósimo RO, Sakr D, Cresta A, Escobal N, Fejerman N. Keto-

genic diet in patients with Dravet syndrome. Epilepsia 2005;46:1539–44.

Caraballo RH, Fejerman N. Dravet syndrome: A study of 53 patients. Epilepsy Re-

search 2006;70 Suppl 1:S231–8.

Catarino CB, Liu JYW, Liagkouras I, ym. Dravet syndrome as epileptic encephalo-

pathy: evidence from long-term course and neuropathology. Brain 2011;134:2982–

3010.

Ceulemans B, Boel M, Claes L, ym. Severe myoclonic epilepsy in infancy: toward

an optimal treatment. Journal of Child Neurology 2004a;19:516–21.

Ceulemans B, Claes LR, Lagae LG. Clinical correlations of mutations in the

SCN1A gene: from febrile seizures to severe myoclonic epilepsy in infancy. Pediatr

Neurol. 2004b;30:236–43.

Ceulemans B, Cras P. “Severe myoclonic epilepsy in infancy”. Relevance for the

clinician of severe epilepsy starting in infancy. Acta Neurol belg. 2004;104:95–9.

52

Chhun S, Troude P, Villeneuve N, ym. A prospective open-labeled trial with leveti-

racetam in pediatric epilepsy syndromes: continuous spikes and waves during sleep

is definitely a target. Seizure 2011;20:320–5

Chiron C, Marchand MC, Tran A, ym. Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in

infancy: a randomised placebo-controlled syndrome-dedicated trial. The Lancet

2000;356:1638–42.

Claes L, Del-Favero J, Ceulemans B, Lagae L, Van Broeckhoven C, De Jonghe P.

De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic ep-

ilepsy of infancy. Am. J. Hum. Genet 2001;68:1327–32.

Commission on classification and terminology of the international league against

epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes.

Epilepsia 1989;30:289–99.

Coppola G, Capovilla G, Montagnini A, ym. Topiramate as add-on drug in severe

myoclonic epilepsy in infancy: an Italian multicenter trial. Epilepsy Research

2002;49:45–8.

Depienne C, Arzimanoglou A, Trouillard O, ym. Parental mosaicism can cause re-

current transmission of SCN1A mutations associated with severe myoclonic epi-

lepsy of infancy. Human Mutation 2006;27:389.

Depienne C, Bouteiller D, Keren B, ym. Sporadic infantile epileptic encephalopa-

thy caused by mutations in PCDH19 resembles Dravet syndrome but mainly affects

females. PLOS Genetics 2009;5:e1000381.

Dravet, C. Les épilepsies graves de l’enfant. Vie Méd. 1978;8:543–8.

Dravet C. Severe myoclonic epilepsy in infants and its related syndromes. Epilepsia

2000;41:7.

Dravet C, Bureau M, Oguni H, Fukuyama Y, Cokar O. Severe myoclonic epilepsy

in infancy: Dravet syndrome. Adv Neurol. 2005;95:71–102.

Dravet C, Bureau M, Bernardina BD, Guerrini R. Severe myoclonic epilepsy in

ifancy (Dravet syndrome) 30 years later. Epilepsia 2011;52:1–2.

Durón RM, Medina MT, Martínez-Juárez IE, ym. Seizures of idiopathic

generalized epilepsies. Epilepsia 2005;46:34–47.

Engel J Jr. ILAE commission report, a proposed diagnostic scheme for people with

epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE task force on classification

and terminology. Epilepsia 2001;42:796–803.

53

Epilepsiat ja kuumekouristukset (lapset). Käypä hoito -suositus. Suomalaisen lääkä-

riseuran Duodecimin ja Suomen lastenneurologinen yhdistys ry:n asettama työryh-

mä. Helsinki: Suomalainen lääkäriseura Duodecim 2007 (päivitetty 7.6.2007).

Epileptinen kohtaus (pitkittynyt). Käypä hoito -suositus. Suomalaisen lääkäriseuran

Duodecimin, Suomen lastenneurologinen yhdistys ry:n ja Suomen neurologinen

yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen lääkäriseura Duodecim

2009 (päivitetty 12.10.2009).

Escayg A, MacDonald BT, Meisler MH, ym. Mutations of SCN1A, encoding

neuronal sodium channel, in two families with GEFS+. Nat Genet 2000;24:343–5.

Fujiwara T. Clinical spectrum of mutations in SCN1A gene: Severe myoclonic epi-

lepsy in infancy and related epilepsies. Epilepsy Research 2006;70 Suppl 1:S223–

30.

Gaily E. Varhaislapsuuden epilepsioiden erityispiirteet. Kirjassa: Sillanpää M,

Herrgård E, Iivanainen M, Koivikko M, Rantala H, toim. Lastenneurologia. Hel-

sinki: Kustannus Oy Duodecim 2004, s. 468–76.

Gennaro E, Santorelli FM, Bertini E, ym. Somatic and germline mosaicisms in se-

vere myoclonic epilepsy of infancy. Biochemical and biophysical research commu-

nications 2006;341:489–93.

Genton P, Roger J, Guerrini R, ym. History and classification of “myoclonic” epi-

lepsies: from seizures to syndromes to diseases. Adv Neurol. 2005;95:1–14.

Guerrini R, Oguni H. Borderline Dravet syndrome: a useful diagnostic category?

Epilepsia 2011;52(Suppl. 2):10-2.

Harkin LA, McMahon JM, Iona X, ym. The spectrum of SCN1A-related infantile

epileptic encephalopathies. Brain 2007;130:843–52.

Ito M, Yamakawa K, Sugawara T, Hirose S, Fukuma G, Kaneko S. Phenotypes and

genotypes in epilepsy with febrile seizures plus. Epilepsy Research 2006;70 Suppl

1:S199–205.

Jansen FE, Sadleir LG, Harkin LA, ym. Severe myoclonic epilepsy of infancy

(Dravet syndrome): recognition and diagnosis in adults. Neurology 2006;67:2224–

6.

Juvonen V, Penttinen M. Epätyypilliset periytymistavat. Kirjassa: Aula P, Kääriäi-

nen H, Palotie A, toim. Perinnöllisyyslääketiede. Helsinki: Kustannus Oy Duode-

cim 2006, s. 101–117.

54

Kearney JA, Plummer NW, Smith MR, ym. A gain-of-function mutation in the so-

dium channel gene SCN2A results in seizures and behavioral abnormalities. Neuro-

science 2001;102:307–17

Kelley S, Kossoff E. Doose syndrome (myoclonic-astatic): 40 years of progress.

Developmental Medicine & Child Neurology 2010;52:988–93.

Korff CM, Nordli Jr DR. Epilepsy syndromes in infancy. Pediatr Neurol

2006;34:253–63.

Kröll-Seger J, Portilla P, Dulac O, Chiron C. Topiramate in the treatment of highly

refractory patients with Dravet syndrome. Neuropediatrics 2006;37:325–9.

Labate A, Colosimo E, Gambardella A, Leggio U, Ambrosio R, Quattrone A. Le-

vetiracetam in patients with generalized epilepsy and myoclonic seizures: an open

label study. Seizure 2006;15:214–8.

Le Gal F, Korff CM, Monso-Hinard C ym. A case of SUDEP in a patient with Dra-

vet syndrome with SCN1A mutation. Epilepsia 2010;51:1915–8.

Marini C, Mei D, Helen Cross J, Guerrini R. Mosaic SCN1A mutation in familial

severe myoclonic epilepsy of infancy. Epilepsia 2006;47:1737–40.

Marini C, Scheffer IE, Nabbout R, ym. The genetics of Dravet syndrome. Epilepsia

2011;52(Suppl. 2):24–9.

Meisler MH, Kearney JA. Sodium channel mutations in epilepsy and other neuro-

logical disorders. The Journal of Clinical Investigation 2005;115:2010–7.

Mitchell LA, Harvey AS, Coleman LT, Mandelstam SA, Jackson GD. Anterior

temporal changes on MR images of children with hippocampal sclerosis: an effect

of seizures on the immature brain? AJNR Am J Neuroradiol. 2003;24:1670–7.

Morimoto M, Mazaki E, Nishimura A, ym. SCN1A mutation mosaicism in a family

with severe myoclonic epilepsy in infancy. Epilepsia 2006;47:1732–6.

Ney GC, Lantos G, Barr WB, Schaul N. Cerebellar atrophy in patients with long-

term phenytoin exposure and epilepsy. Arch Neurol. 1994;51:767–71.

Nieto-Barrera M, Candau R, Nieto-Jimenez M, Correa A, Ruiz Del Portal L. Topi-

ramate in the treatment of several myoclonic epilepsy in infancy. Seizure

2000;9:590–4.

Oguni H, Hayashi K, Awaya Y, Fukuyama Y, Osawa M. Severe myoclonic epi-

lepsy in infants – a review based on the Tokyo Women's Medical University series

of 84 cases. Brain Dev. 2001;23:736–48.

55

Oguni H, Sugama M, Osawa M. Symptomatic parieto-occipital epilepsy as sequel

of perinatal asphyxia. Pediatr. Neurol. 2008;38:345–52.

Perez J, Chiron C, Musial C, ym. Stiripentol: efficacy and tolerability in epileptic

children. Epilepsia 1999;40:1618–26.

Ragona F, Brazzo D, De Giorgi I, ym. Dravet Syndrome: Early clinical manifesta-

tions and cognitive outcome in 37 Italian patients. Brain and Development

2010;32:71–7.

Rodda JM, Scheffer IE, McMahon JM, Berkovic SF, Graham HK. Progressive gait

deterioration in adolescents with Dravet syndrome. Arch Neurol. 2012;69:873–8.

Ruerrini R, Dravet C, Genton P, Belmonte A, Kaminska A, Dulac O. Lamotrigine

and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy. Epilepsia 1998;39:508–12.

Scheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A ge-

netic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain 1997;120:479–90.

Shorvon S, Walker M. Status epilepticus in idiopathic generalized epilepsy. Epilep-

sia 2005;46:73–9.

Siegler Z, Barsi P, Neuwirth M, ym. Hippocampal sclerosis in severe myoclonic

epilepsy in infancy: a retrospective MRI study. Epilepsia 2005;46:704–8.

Sillanpää M. Epilepsian luonnollinen kulku ja ennuste. Kirjassa: Sillanpää M,


sinki: Kustannus Oy Duodecim 2004a, s. 527–35.

Sillanpää M. Epilepsioiden lääkehoito. Kirjassa: Sillanpää M, Herrgård E, Iivanai-

nen M, Koivikko M, Rantala H, toim. Lastenneurologia. Helsinki: Kustannus Oy

Duodecim 2004b, s. 496–513.

Sillanpää M. Lastenneurologisten sairauksien yleisyys. Kirjassa: Sillanpää M,


sinki: Kustannus Oy Duodecim 2004c, s. 16–7.

Striano P, Coppola A, Pezzella M, ym. An open-label trial of levetiracetam in se-

vere myoclonic epilepsy of infancy. Neurology 2007a;69:250–4.

Striano P, Mancardi MM, Biancheri R, ym. Brain MRI findings in severe myo-

clonic epilepsy in infancy and genotype-phenotype correlations. Epilepsia

2007b;48:1092–6.

Uusimaa J, Gaily E, Ignatius J, Lehesjoki A-E. Genetiikan nykymahdollisuudet epi-

lepsian diagnostiikassa. Duodecim 2009;125:2521–30.

56

Wallace RH, Scheffer IE, Barnett S, ym. Neuronal sodium-channel alpha1-subunit

mutations in generalized epilepsy with febrile seizures plus. Am J Hum Genet.

2001;68:859–65.

Waruiru C, Appleton R. Febrile seizures: an update. Arch Dis Child 2004;89:751–

56.

Wolff M, Cassé-Perrot C, Dravet C. Severe myoclonic epilepsy of infants (Dravet

syndrome): natural history and neuropsychological gindings. Epilepsia 2006;47

Suppl 2:45–8.

Documents

SUOMALAISTEN SCN1A-MUTAATIOPOSITIIVISTEN DRAVET’N … · 2013-03-21 · (lapset). Käypä hoito -suositus 2007). Kohtausta kutsutaan epileptiseksi sarjakohtaukseksi (status epilepticus),