Cari studenti,

come vi è stato già comunicato, nonché ampiamente pubblicizzato, la rilevazione

sull’Opinione degli Studenti sulla didattica, unitamente alla rilevazione sull’Opinione dei

Docenti, segue la procedura di compilazione on-line.

Ciascuno di voi dovrà valutare solo gli insegnamenti previsti dal Corso di Studi, per i

quali non avete ancora sostenuto l’esame, in coerenza con il vostro anno di iscrizione:

non saranno, quindi, proposti questionari relativi ad insegnamenti di anni precedenti a

quello di iscrizione, anche se non avete ancora sostenuto l’esame.

Il questionario sarà diverso a seconda che abbiate frequentato o meno il 50%

delle lezioni.

Il Presidio ha predisposto un calendario generale delle rilevazione Opinione degli

Studenti e dei Docenti a.a. 2014-2015, calendario che contempla le attività bimestrali e

che risulta essere il seguente:

Periodo Data inizio compilazione Data fine compilazione

I bimestre 27 ottobre 2014 30 settembre 2015

I semestre 24 novembre 2014 30 settembre 2015

II bimestre 19 gennaio 2015 30 settembre 2015

III bimestre 30 marzo 2015 28 febbraio 2016

II semestre o annuali 04 maggio 2015 28 febbraio 2016

IV bimestre 01 giugno 2015 28 febbraio 2016

In questi periodi per gli studenti la compilazione del questionario è requisito per la

prenotazione agli esami.

Tutte le informazioni sulla procedura da seguire sono presenti ai link:

• http://www.uniba.it/ateneo/presidio-qualita/op_st/2015;

• http://www.uniba.it/ateneo/presidio-qualita/op_doc/2015

Si segnala che la compilazione del questionario è assolutamente anonima

e i dati rilevati saranno elaborati e presentati solo in forma aggregata.

Il vostro contributo serve:

1. a voi per esprimere la vostra opinione sulla qualità della didattica e sul

nostro (?) rapporto studente/docente;

2. agli Organi di Governo e al Nucleo di Valutazione per monitorare l’attività

didattica;

3. ad ogni docente per individuare punti di forza e di debolezza dei propri

insegnamenti analizzando le impressioni di chi ha partecipato all’attività

didattica su aspetti rilevanti dell’organizzazione e dei contenuti

dell’insegnamento;

4. ai Gruppi del Riesame dei Corsi di Studio e alle Commissioni Paritetiche.

Vi ringrazio fin d’ora per la preziosa collaborazione che, sono certo, non mancherete

di assicurare per individuare iniziative finalizzate al miglioramento delle attività

formative.

Il Coordinatore

del Presidio della Qualità di Ateneo

f.to Prof. Leonardo Angelini

Antitumorali

Ciclo cellulare, oncogeni, oncosoppressori.

Classificazione dei farmaci antitumorali;

Agenti citotossici: Alchilanti; antimetaboliti

Chimica Farmaceutica e Tossicologica II (CTF)

Antitumorali I parte

Tumore (crescita tissutale anormale, neoplasia, blastoma)

NOMENCLATURA E CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI

MALIGNO: cancroBENIGNO

(adenomi – fibromi)

Tumori solidi

CarcinomiCellule epiteliali della

pelle, della mucosa,

degli organi

parenchimatosi

SarcomiTessuto

mesenchimale:

tessuto fasciale

protettivo ….

EmoblastosiTessuto emopoietico

(Leucemia-Linfomi …)

Tumori del sangue

Cancer statistics (USA, 2012)

END OF LIFE (Mortality) Most common cancers

• Breast (female) Falling 2004-2008

• Colon and rectum (female) Falling 2004-2008

• Colon and rectum (male) Falling 2004-2008

• Lung and bronchus (female) Falling 2004-2008

• Lung and bronchus (male) Falling 2004-2008

• Prostate Falling 2004-2008

Brain and other nervous system Falling 2004-2008

• Leukemia Falling 2004-2008

• Non-Hodgkin lymphoma Falling 2004-2008

• Ovary Falling 2004-2008

• Stomach Falling 2004-2008

• Urinary bladder Falling 2004-2008

• Corpus and uterus Rising 2004-2008

• Liver and bile duct Rising 2004-2008

• Pancreas Rising 2004-2008

Trends di sopravvivenza bambini <15

Costi di alcuni recenti farmaci AT

http://ntp.niehs.nih.gov./?objectid=72016262-BDB7-CEBA-FA60E922B18C2540

Criteri di classificazione dei carcinogeni

• Sostanze note per essere carcinogene per gli umani:Ci sono sufficienti evidenze di carcinogenicità da studi in vivo (animal/uomo) che indicano

una relazione causa-effetto tra esposizione all‟agente, sostanza o miscela e cancro.

• Sostanze cautelativamente ritenute carcinogene per gli umani : There is limited evidence of carcinogenicity from studies in humans*, which indicates

that causal interpretation is credible, but that alternative explanations, such as chance,bias, or confounding factors, could not adequately be excluded,orthere is sufficient evidence of carcinogenicity from studies in experimental animals, whichindicates there is an increased incidence of malignant and/or a combination of malignant and benign tumors (1) in multiple species or at multiple tissue sites, or (2) by multiple routes ofexposure, or (3) to an unusual degree with regard to incidence, site, or type of tumor, or ageat onset,orthere is less than sufficient evidence of carcinogenicity in humans or laboratory animals; however, the agent, substance, or mixture belongs to a well-defined, structurally relatedclass of substances whose members are listed in a previous Report on Carcinogens aseither known to be a human carcinogen or reasonably anticipated to be a human carcinogen, or there is convincing relevant information that the agent acts through mechanisms indicating itwould likely cause cancer in humans.

ALCUNI CARCINOGENI

CHIMICI

3,4-BENZOPIRENE 2-NAFTILAMMINA

NH2

4-DIMETILAMMINO-AZOBENZENE

(Giallo burro)

N N N(CH3)2

N-METIL-N-NITROSOUREA

N C

NH2

OH3C

ON

DIESTERI DEL FORBOLO

H3C

OOH CH2OH

O

H3C

H

H

CH3

CH3

O CO R2

OH

CO R1

Imatinib > TKIs

Louis Goodman and Alfred Gilman

Classificazione FARMACI ANTITUMORALI(codice ATC*: L01-farmaci antineoplastici)

Sintetici

L01A:

Agenti alchilanti

L01AA (Analoghi della mostarda azotata): Melfalan,Ciclofosfamide, Ifosfamide, Clorambucile,L01AB (Alchilsulfonati): Busulfano.L01AC (Etilenimine): Tiotepa.L01AD (Nitrosouree): Fotemustina.L01AX (altre sostanze alchilanti): Dacarbazina, Temozolomide,Pipobromano.

L01B:Antimetaboliti

L01BA (analoghi dell‟acido folico): Pemetrexed, Metotrexato,Raltitrexed.L01BB (analoghi della purina): Fludarabina, Cladribina,Mercaptopurina, Tioguanina.L01BC (analoghi della pirimidina): Citarabina, Fluorouracile,Gemcitabina, Tegafur uracile, Capecitabina.

L01D:Antibiotici

citotossici e sostanze correlate

L01DA (actinomicine): DactinomicinaL01DB (antracicline e sostanze correlate):

Strutture varie

Derivati dell‟idrazinaUree e uretaniAltri

* ATC: Classificazione Anatomica Terapeutica Chimica delle specialità medicinali

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTITUMORALISecondo il MECCANISMO d‟AZIONE

Agenti alchilanti

(Radiomimetici)

Mostarde azotate

Aziridine (Mitomicina)

Nitrosouree (Streptozotocina)

Solfonati

Carbazine

“Cis-platino”

Antimetaboliti

Inibitori della trasduzione del segnale

Antimetaboliti purinici;Antifolici

Antimetaboliti pirimidinici

Inibitori di protein chinasi

Intercalanti-Inibitori

Topoisomerasi

Antracicline Actinomicine Acridine

Antrachinoni

Mitramicina

Antimitotici

Alcaloidi della vinca

Tassoli

Podofillotossine

(anti)OrmoniSessuali (Steroidici, ipotalamici)

Corticosurrenali

ImmunomodulatoriCitochine (Interleuchine, interferoni)BCG, Levamisolo

Vari

Bleomicine

Asparaginasi

Mitotano

MECCANISMO DI AZIONE DEI PIU’ IMPORTANTI FARMACI ANTITUMORALI

Target Principio attivo Meccanismo d’azione

Biosintesi delle basi puriniche

Metotressato Inibisce il trasporto di una unità monocarboniosa indispensabile nellabiosintesi dell’anello purinico

Mercaptopurina e Tioguanina

Inibisce la sintesi del nucleo purinico e la interconversione delle basi puriniche

Idrossiurea Inibisce la conversione dei ribonucleotidi a desossiribonucleotidi

Biosintesi delle basi pirimidiniche

Metotressato Inibisce il trasporto di una unità carboniosa indispensabile alla sintesi di dTMPda dUMP

Fluorouracile Inibisce la formazione di dTMP attraverso il blocco della timidilato sintetasi

Idrossiurea Inibisce la conversione dei ribonucleotidi a desossiribonucleotidi

Azaribina Inibisce la formazione di UMP

DNA polimerasi Citarabina Inibisce in modo competitivo l’incorporazione di CTP nel DNA

Interazione diretta con il DNA

[Interazione-indiretta:epigenetica , ….HDAC)]

Mostarde azotate

Nitrosouree

Busulfan

Dacarbazina

Tiotepa

Mitomicina C

Reagiscono covalentemente con il DNA, formando legami inter and intra elica

Bleomicina Produce rottura dell’ elica del DNA

Dactinomicina

Daunorubicina

Adriamicina

Si intercalano tra le coppie di basi e inibiscono la sintesi degli acidi nucleici

Mitramicina Non si intercala, ma legandosi al DNA inibisce la sintesi degli acidi nucleici

Sintesi proteica L-asparaginasi Produce deaminazione dell’asparagina, privando la cellula tumorale di questoamminoacido vitale

Ciclo cellulare Vincristina

Vinblastina

Interagiscono con i microtubuli, producendo l’ arresto della metafase

Inibizione dei processi di trasduzione del segnale cellulare : Inibitori di tirosin chinasi

….

EFFETTI TOSSICI NELLA CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE

La tossicità si manifesta in particolare nei confronti di tessuti a rapida proliferazione

Tessuti o sistemi coinvolti Effetti tossici

Midollo osseo Leucopenia e linfocitopenia con aumentato rischio di infezioni o

ritorno di infezioni quiescenti

Immunosoppressione

Trombocitopenia con conseguenti emorragie

Anemia

Apparato digerente Ulcerazioni orali e intestinali, diarrea

Cuoio capelluto Alopecia

Gonadi Alterazioni del ciclo mestruale, amenorrea, infertilità. Alterazioni

nella spermatogenesi, sterilità

Tessuti in rimarginazione

(interventi chirurgici ecc.)

Ritardata guarigione

Massa tumorale Nel caso di leucemia e linfomi, la rapida distruzione delle cellule

tumorali può portare al rilascio in grande quantità di prodotti di

demolizione degli acidi nucleici con conseguente incremento di

acido urico (danni renali)

Feto Teratogenesi

RESISTENZA

Ciclo Cellulare

Il ciclo di divisione cellulare è definito dai principali eventi che controllano laproliferazione. Le cellule in attiva divisione passano dalla fase G1 alla sintesi del DNA (S),alla fase G2 e quindi alla mitosi (M). A livello di vari checkpoints, indicati con ?, il processoviene controllato e, qualora vengano rilevati danni, la cellula può andare incontro adapoptosi. G0 è una riserva di cellule quiescenti, che non si dividono

I farmaci che agiscono in modo specifico su una determinata fase vengono definiti “ciclo cellulari specifici” (CCS).Quelli che risultano citotossici in ogni fase del ciclo vengono definiti “ciclo cellulare non specifici” (CCNS).

Azacitidina, Citosina arabinoside (Citarabina), Fluorouracile, Idrossiurea, 6-mercaptopurina, Antibiotici peptidici (Bleomicina), Metotressato

Alcaloidi della Vinca (Vincristina, Vinblastina, Vindesina), Tassolo, Lignani podofillinici (Etoposide, Teniposide)

• G1- fase intermitotica(periodo compreso tra la mitosi e l‟inizio della sintesi del DNA)

• G0 - subfase di G1

(periodo di riposo (latenza) della cellula che non si sta attivando per la divisione cellulare)

• S - fase di sintesi degli acidi nucleici (periodo di sintesi del DNA)

• G2 - fase premitotica(intervallo che precede la mitosi, sintesi dell‟ RNA e di materiale proteico)

• M - fase mitotica(periodo della mitosi)

Agenti alchilanti (Busulfan, Ciclofosfamide, Clormetina, Melfalan,

Tiotepa); Nitrosouree; Antibiotici antitumorali (Actinomicina,

Daunorubicina, Doxorubicina, Mitramicina, Mitomicina); Procarbazina;

Cis-platino; Dacarbazina

Esempi di farmaci CCNS (citossici)

Meccanismo d‟azione comune degli agenti alchilanti: formazione di un legame covalente trale “mostarde azotate” e DNA tramite alchilazione di basi puriniche e conseguente cross-linking inter-(intra) catena

a) (http://www.fda.gov/cder/cancer/approved.htm); b) usi principali;c) generalmente quale componente in multiterapia

ALL= leucemia linfoblastica acuta

Imatinib 2001 CML TKY

Nitrosouree

Bis-cloroetil ammine

AGENTI ALCHILANTI

N

CH2CH2Cl

CH2CH2Cl

Rdove R è:

C (CH2)3HO

O

C CHO

O

CH2

H

NH2

O

P

N OH

Clormetina Clorambucile MelfalanCiclofosfamide

CH3

O N

N

CO

N

R

CH2 CH2Cl

H

CH2CH2Cl CH3

Metil-CCNU

(semustina)

CCNU,

cicloesil cloroetil nitrosourea

(lomustina)

R = R =

R =

BCNU,

biscloroetil nitrosourea

(carmustina) Streptozocina

O

CH2OH

OH

NH

OHOH

C

N CH33

NO

O

lfosfamide

2,3 di-betacloroetil deriv.

Glc

[CH3-N2+]

Bendamustina

Bis-cloroetil ammine

Tumori ematologici, tumore al seno

Clorambucile

Alchilsolfonati

O S

O

O

CH3

(CH2)4

O S

O

O

CH3

Busulfan

AGENTI ALCHILANTIAziridine

Tiotepa

P

N

S

NN N

N

N

N

N N

MitomicinaTrietilenmelamina

MECCANISMO D’AZIONE DELLE MOSTARDE AZOTATE

La mostarda azotata, in soluzione, forma un intermedio ciclico molto reattivo ( ione aziridinio) che viene attaccato

dall’azoto in posizione 7 di una guanina presente nella catena del DNA, formando un legame covalente.

Successivamente lo stesso processo avviene sull’altra catena presente nella mostarda; il carbocatione formato

interagirà con una nuova guanina presente nella stessa o nell’ altra elica di DNA. I ponti inter- o intra-elica non

permettono piu’ al DNA di espletare le sue funzioni biologiche (duplicazione e trascrizione).

Mostarda azotata

N

CH2CH2Cl

CH2CH2Cl

CH3

Guanina alchilata in posizione 7

N

NN

N

H

O

R

H2N

CH2 CH2 N CH2

CH3

CH2 Cl..

carbocatione

CH2N

C

CH2

CH3

CH2 Cl

H2

Guanina

N

NN

N

H

O

R

H2N

[carbocatione]

[Ione immonio]

Reazione con un’altra guanina

N

NN

N

R

H2N

CH2 CH2 N CH2

CH3

CH2OH

N

NN

N

R

NH2

OH

Ione immonio

(Aziridinio)

Cl -

pH neutro

o alcalinoCH2N

C

CH2

CH3

CH2 Cl

H2

METABOLISMO DELLA CICLOFOSFAMIDE

Ciclofosfamide

O

P

NH CH2

CH2

CH2O

M

M = N(CH2CH2Cl)2Sistema epaticocitocromo P-450

4-idrossiciclofosfamide

O

P

NH CH

CH2

CH2O

M

OH

ox enzimatica

4-chetociclofosfamide

O

P

NH C

CH2

CH2O

M

O

aldeide ossidasi epatica

carbossifosfamide

O

P

NH2 C

CH2

CH2O

M OOH

mostarda semplice (più attiva)

fosfatasi metaboliti tossicimetaboliti inattivi

ox non enzimatica

Fosforamide

mostardaacroleina

O

P

NH2

O

M

CH2 CH CHO+

aldofosfamide

O

P

NH C

CH

CH2O

M

H

HO2

Cytochrome P450, family 2,

subfamily A, polypeptide 6

NH2

PO

OR

HO

NHP

O

OR

OH

HO

ClHH

OHO

ClHH

NHP

O

OR

O

© 2009 PharmGKB

http://www.pharmgkb.org/do/serve?objId=PA2034

NH2

PO

OR

OH

OH

O

NH2 N

O

ON

N-metil-N-nitrosourea

NH N

O

ON

Cl

N-(2-cloroetil)-N'-cicloesil-N-nitrosoureaLomustina

N, N„ bis(2-cloroetil)-N-nitrosoureaCarmustina

NH N

O

ON

ClCl

NH

O

N

N

O

O

OH

OH OH

OH

Streptozocina( derivato della 3D-glucosammina)

nN-Nitrosouree

MECCANISMO D’AZIONE DELLE NITROSOALCHIL UREE

NitrosoureaN

N

C

O

N

O

R

H

CH2CH2Cl

NCH2CH2Cl N OH

H2OCH2CHCl

--

OH-

CH2CH2Cl OH

2-cloroetanolo

Proteine (NH2, OH)

carbamoil derivati delle proteine

Proteina C N R

H

O

Acidi nucleici e

proteine alchilati

proteine

Acidi

nucleici

DNA monoalchilato

CH2CH2Cl X

DNA

X

2-cloroetildiazeneidrossido

N

N

CH2CHCl

OH

H

isocianato

O C N R

DNA cross-legato

interfilamento

CH2CH2

X X

Cl-

carbocatione+ + CH2CH2Cl

N

N

C

O

N

O

R

H

CH2CH2Cl

H O

OH-

H+

N2

N2

Vinil cloruro

H

+

H2O

AGENTI PROALCHILANTI

N

N N

NN

O

CH3

CH2N O

N

N N

NN

O

CH2CH2Cl

CH2N O

CH2

CN

O

CH

CH3

CH3

NH

NHH

H3C

Temozolomide (TMZ)Dacarbazina (DTIC)

MitozolomideProcarbazina

N

N

NN

N

CH3

CH3

H2N O

H

(MTZ)

Meccanismo di AzioneInibizione della sintesi del DNA (antimetabolita)Attività alchilante sul DNA (dovuta alla formazione di diazometano, suo metabolita)Interazione con i gruppi –SH (importanti nei processi di sintesi proteica)Effetti collaterali:Depressione midollare (anche con esito infausto), tossicità epatica, anoressia, nausea,vomito, diarrea, astenia, cefalea, mialgie, alopecia, paresi facciali, arrossamento del voltoE‟ fotodegradabile

Dacarbazina (DTIC)

N

N

NN

N

CH3

CH3

H2N O

Hspontanea

N

N

NH2

H2N O

H

CH3

N

N

+

guanina

N

N N

N

O

H2N

DNA

H+

DACARBAZINA (Deticene)

enzimatica

(MTIC)

N

N

N

H2N O

N N

CH3

H

N2 + H+

N

N N

N

H2N

DNA

OCH3

5-(3,3-dimethyltriazeno) imidazol-

4-carboxamide

AIC

5,3-hydroxymethyl-3-methyl-

triazeneimidazol-carboxamide

methyl-triazeno-

imidazolecarboxamide

Principale metabolita

urinario

RNA /DNA e proteine

+H2O,-CO2

Basi metilate formate in vivo dalla DTIC

O6-metilguanina è la principale responsabile dell’effetto antineoplastico e mutagenico

della DTIC perché è capace di determinare un accoppiamento errato delle basi

X

Dacarbazina

N

N

NN

N

CH3

CH3

H2N O

H

OCH3 O

O

OH

OH

COCH2R

OH

H O

O

CH3

NH2

HO

H

N N

N

CONH2 NH2

CONH2

CH3

H2N

N

OO

N

O

HO

CH3

O

CH3

O

N

VH3

NH

O

H

N

NH

H

H

H

N

S

N

S

R

O

OHO

OH

OH

O

O

HO

OH

OHO

O NH2

OOCH3N

NC2H5

OH

C

CH3O N

N

C2H5

OCOCH3

OHCOOCH3

R

R

Adriamicina

Bleomicina

Vinblastina

ABVD

Linfoma di Hodgkin

N

N N

NN

O

CH3

CH2N O

Temozolomide

E’ una imidazotetrazina, profarmaco della dacarbazina (DTIC).

Ha un meccanismo d’azione ed efficacia simili al DTIC. Puo’ considerarsi un agente

alchilante monofunzionale.

Puo’ essere assunto oralmente ed attraversare la barriera emato-encefalica.

Usi principali : melanoma maligno metastatico e glioma maligno.

TEMOZOLOMIDE

spontanea

N

N

NH2

H2N O

H

CH3

N

N

+

guanina

+

enzimatica

(MTIC)

N

N

N

H2N O

N N

CH3

H

N2 + H+

N

N N

N

H2N

DNA

OCH3

Dacarbazina (DTIC)

N

N

NN

N

CH3

CH3

H2N O

H

N

N N

N

O

H2N

DNA

H

8-carbamoyl-3-methylimidazo

[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one

N

N N

NN

O

CH2CH2Cl

CH2N O

Mitozolomide

DTIC

Conversione

non-enzimatica

a pH fisiologico

+ H2O, -CO2

PROCARBAZINA (Natulan)

CO NH CH(CH3)2CH2NHNHCH3

Procarbazina

CO NH CH(CH3)2HOOC CH3 NH NH2

in vivo

+

CH3 N NH

N2 H++ +

Derivato della metilidrazina utilizzato in combinazione con altri chemioterapici nel

linfogranuloma di Hodgkin.

CH3+

P450

CHO>

Ha un meccanismo d’azione analogo a quello degli agenti alchilanti, in quanto il metallo lega

due residui di guanina presenti sulla stessa catena o su due diverse catene di DNA.

Produce tossicità renale (prevenuta con idratazione).

Può essere condotta una azione detossicante con agenti contenenti gruppi sulfidrilici.

DIAMMINO-DICLORO-PLATINO(Citoplatino, Platinex, Platamine)

Stereoisomeri

Inattivo

TRANSCIS

Attivo

H3N

Cl Cl

NH3

Pt

H3N

Cl NH3

Cl

Pt

Citoplasma

nucleo

Cl

Cl NH3

NH3

Pt

Cl

H2O NH

3

NH3

Pt

+

H2OCl-

H2O

H2O NH

3

NH3

Pt

2+

Diffusione passiva

Cl

Cl NH3

NH3

Pt

H2O

Cl-

NHNH33

NHNH33

PtG7

33

33G7

CISPLATINO: MECCANISMO D‟AZIONE

•Il complesso di platino

deve contenere due

leganti labili (i due

cloruri) e due leganti

inerti (le due ammine).

•Sia i leganti labili che

quelli inerti devono

essere in posizione cis.

• I leganti inerti devono

avere almeno un atomo

di idrogeno sull’atomo

donatore

Interazione di complessi del Platino con il DNA…

Adenina

Citosina

Timina

Guanina

...le modificazioni strutturali in seguito alla platinazione inibiscono il processo di trascrizione.

Addotti Pt-DNA: si formano importanti leg.H tra i gruppi NH3 e gruppi accettori di leg.H nel DNA

ANALOGHI PIU’ RECENTI DEL CIS- PLATINO

Sono complessi del platino di seconda generazione, per il trattamento di un ampia varietà di

tumori (polmoni, esofago, prostata, testicoli, vescica, utero).

Tutti i complessi antitumorali del platino vengono idrolizzati a diammino platino mono o

diidrato, reagiscono con i centri nucleofili del DNA, formando legami sulla stessa catena, o tra

catene diverse, o tra DNA e proteine.

Sono più attivi del cisplatino nei confronti di molti tumori solidi e mostrano minore

tossicità renale e gastrointestinale in vivo.

OxaliplatinoNedaplatino

Carbaplatino

O

Pt

O

OH3N

H3N

O

Pt

O

ONH2

NH2

O

Pt

O

H3N

H3N

O

O

O