Subklinische Funktionsstörungen der Schilddrüse · PDF fileEngland 1977 2 779 3,3 USA 1979 344 3 Neuseeland 1979 396 1,3 Brabant et ... Struma nodosa Autonomieprävalenz: bei Strumen

Subklinische Subklinische Subklinische Subklinische Funktionsstörungen der Funktionsstörungen der Funktionsstörungen der Funktionsstörungen der

SchilddrüseSchilddrüseSchilddrüseSchilddrüse

Pathophysiologie, Diagnostik & TherapiePathophysiologie, Diagnostik & Therapie

Abteilung Nuklearmedizin Universität, Göttingen

Definition

• Subklinische Hypothyreose: – TSH++– FT3/FT4: n– FT3/FT4: n

• Subklinische Hyperthyreose– TSH < 0,1 mIU/l, – FT3/FT4: n

• Individueller Sollwert• TSH zeigt sensitiv

Abweichungen vom Sollwert an

TSH: Circadiane Rhythmik

De Groot 2007

TSH: Neuer Referenzbereichs ?

Spencer, NACB 2003

(2,5-97,5 Perzentile)

• Sensitive Labortests (aTPO)• Anamnese• Auschluß TPO positive• Kein Iodmangel

TSH: Neuer Referenzbereichs ?

SHIP: 0,25-2,12

Zöphel et al.: 0,3-3,3

• Sensitive Labortests (aTPO)• Anamnese• Milder Iodmangel• Ausschluß echoarme SD

Subklinische HypothyreoseLaborbefund oder milde

Schilddrüsenunterfunktion?Schilddrüsenunterfunktion?

Erhöhtes TSH: EpidemiologieErhöhtes TSH: EpidemiologieErhöhtes TSH: EpidemiologieErhöhtes TSH: Epidemiologie

Region Jahr N Häufigkeit (%)

Finnland 1971 1 137 2

England 1977 2 779 3,3

USA 1979 344 3

Neuseeland 1979 396 1,3

Brabant et al. 2006

Neuseeland 1979 396 1,3

Schweiz 1981 955 3,1

Stuttgart 1981 1 455 1,3

Heide 1983 396 5,2

NHANES III (USA) 2002 16 533 4,3

Mecklenburg-Vorpommern

2003 3 941 0,5

Nordrhein-Westfalen 2004 5 000 6,1

Risiko für manifeste Risiko für manifeste Risiko für manifeste Risiko für manifeste

HypothyreoseHypothyreoseHypothyreoseHypothyreose

• Einflussfaktoren:

– Höhe des TSH– Antikörperpositivität

Wickham-Studie

– Antikörperpositivität– Thyreoidale Reserve– Weibliches

Geschlecht– Alter > 60

TSH erhöht:

Thyreoidale Ursachen

• AIT und andere Thyreoiditiden• Z.n. RIT• Z.n. OP• Z.n. Radiatio• Z.n. Radiatio• Organifizierungsstörungen• Angeborene Missbildungen• Inaktivierende TSH-R Mutation• SD-Hormonresistenz

TSH erhöht:

Extrathyreoidale Ursachen

• NTI ( Rekonvaleszenz)• Schlafentzug• Amiodarone• Exzessive Iodzufuhr• Lithium• Lithium• Interferon• Metoclopramid• Valproat• Carbamazepin• Kalziumkarbonat

TSH erhöht:

Kardiovaskuläres System

• Myocardiale Kontraktilität --

• Myocardiale Compliance --

• SV unter Belastung –Reversibel unter Substitution

Übersicht in Thyroid 2001,86:4585

• SV unter Belastung –

• LVH

• Endotheliale Dysfunktion

• eingeschränkte körperliche Belastungsreserve

Substitution

TSH erhöht:

Kardiovaskuläres System

Hak et al. 2000 Rotterdam Studie

TSH erhöht:

Lipide (Cholesterol, LDL)

Reversibel unter Substitution

Colorado Thyroid Disease Prevalence Study ( n> 2500 0)

Substitution

TSH erhöht:

Allgemeine klinische Symptome

Reversibel unter

Colorado Thyroid Disease Prevalence Study ( n> 2500 0)

Reversibel unter Substitution in einigen Studien

TSH erhöht:

Neuropsychologische

Symptome

• Depression• Kognitives Defizit Reversibel unter • Kognitives Defizit• Nervenleitgeschwindigkeit• Neuromuskuläre Beschwerden

Übersicht in Thyroid 2001,86:4585


• Werden (subklinisch) hypothyreote Frauen schwanger, weisen ihre Kinder im Vergleich zu SD-gesunden Kontrollen einen geringeren IQ auf

• Werden (subklinisch) hypothyreote Frauen in der

TSH erhöht: Gravidität

• Werden (subklinisch) hypothyreote Frauen in der Frühschwangerschaft unzureichend substituiert, weisen ihre Kinder im Vergleich zu den Kindern ausreichend substituierter Patientinen einen geringeren IQ auf

• Direkte Korrelation von FT4-Werten in der Frühschwangerschaft und späterem IQ der Kinder

Pop et al. 1995, Haddow et al. 1999, Pop et al. 1999

• Subklinische Hypothyreosen sind mit einer erhöhten

TSH erhöht: Infertilität

Reversibel unter einer erhöhten Infertilitätsrate verbunden

• Hypo-, Oligomenorrhoe

Pop et al. 1995, Haddow et al. 1999, Pop et al. 1999


Subklinische Hyperthyreose

Laborbefund oder milde

Schilddrüsenüberfunktion?Schilddrüsenüberfunktion?

Supprimiertes TSHSupprimiertes TSHSupprimiertes TSHSupprimiertes TSH

EpidemiologieEpidemiologieEpidemiologieEpidemiologie

• Von 1210 Patienten (>60 Jahre) einer allgemeinmedizinischen Praxis (UK) hatten 16 Patienten (1,3%) eine subklinische Patienten (1,3%) eine subklinische Hyperthyreose– Bei 14 Patienten (87.5%) persistierte der Befund

nach einem Jahr– 1 Patient wurde hyperthyreot (6,25%)– 1 Patient normalisierte sich (6,25%)

Clin Endocrinology 1991; 34:77-83

TSHTSHTSHTSH----ErniedrigungErniedrigungErniedrigungErniedrigung

EpidemiologieEpidemiologieEpidemiologieEpidemiologie

• Von 1210 Patienten hatten 50 Patienten (4,1%) ein erniedrigtes TSH: bei 38 (76%) der Patienten: Normalisierung nach 12 Mon (1)Patienten: Normalisierung nach 12 Mon

• bei 28/53 (53%) Patienten einer anderen Studie mit niedrigem TSH hatte sich der Wert nach 2-3 Wochen normalisiert (2)

1. Clin Endocrinology 1991; 34:77-832. Br Med J 1988; 297:1586-1592

• M. Basedow (TRAK)• Schilddrüsenautonomie (Aktivierende

TSH-R Mutation)

TSHTSHTSHTSH----Erniedrigung:Erniedrigung:Erniedrigung:Erniedrigung:

Thyreoidale UrsachenThyreoidale UrsachenThyreoidale UrsachenThyreoidale Ursachen

TSH-R Mutation)• Z.n. Hyperthyreose • Thyreoiditis• Interferon u.a. Interleukine

• Schilddrüsenhormone• Iodhaltige Röntgenkontrastmittel • NTI / Hungerzustände

TSHTSHTSHTSH----Erniedrigung:Erniedrigung:Erniedrigung:Erniedrigung:

Extrathyreoidale UrsachenExtrathyreoidale UrsachenExtrathyreoidale UrsachenExtrathyreoidale Ursachen

• NTI / Hungerzustände• β-HCG• Amiodarone• Dopamin, L-Dopa, Bexarotene, Glukokortikoide,

Ca-Antagonisten• Sekundäre Hypothyreose

• Kontraktilität ++

• LVHReversibel unter

Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH:

Kardiovaskuläres RisikoKardiovaskuläres RisikoKardiovaskuläres RisikoKardiovaskuläres Risiko

• Sinustachykardie

• SVES/SV-Tachykardien (exogene latente Hyperthyreose)

• eingeschränkte körperliche Belastungsreserve

Biodi et al. 1993, 1995, 1999, Faber et al. 2001

Reversibel unter ß-Blockade

Reversibel nach RIT

• Vorhofflimmern: kumulative Inzidenz über 10 Jahre bei 2007 Patienten > 60 Jahre :– TSH< 0,1 mU/l: 21% (Relatives Risiko: 3,1%)– TSH 0,1 - 0,4 mU/l: 12%

Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH: Supprimiertes TSH:

VorhofflimmernVorhofflimmernVorhofflimmernVorhofflimmern

– TSH 0,1 - 0,4 mU/l: 12%– TSH> 0,4 mU/l: 8%

• Vorhofflimmern: Prävalenz bei 23638 Patienten > 60 Jahre :– TSH > 0,4 mU/l: 2,3%– TSH <0,4 mU/l: 13,3% (Relatives Risiko: 5,2%)– manifeste Hyperthyreose: 12,7%

N Engl J Med 1994; 331 :1249-1252Am Heart J. 2001; 142: 838-842.

T3

T3R-αααα1/ ββββ1

ZytokineT3

Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der Supprimiertes TSH und der

KnochenstoffwechselKnochenstoffwechselKnochenstoffwechselKnochenstoffwechsel

Osteoblast

Osteoklast

T3

T3

genomisch T3R-αααα1+2/ ββββ1

T3

nicht genomisch

T3/T4

KnochenCa++

PTH



KnochenOsteoklasten+Osteoblasten+

Ca

PO4-

Niere

Auscheidung Ca ++ PO4-

VIT D3

Intestinale Ca ++ Resorbtion

• komplexe Datenlage– unterschiedliches Studiendesign– unterschiedliche Meßmethoden– heterogene Kollektive



– heterogene Kollektive

• “ eine exo oder endogene latente Hyperthyreose scheint insbesondere bei postmenopausalen Frauen zu einer verminderten Knochendichte zu führen”

Ann Intern Med. 1999;130:750-708

Ann Intern Med. 2001;134:561-568

TSH erniedrigt: 15%

HCGTSH

Supprimiertes TSH und Supprimiertes TSH und Supprimiertes TSH und Supprimiertes TSH und

SchwangerschaftSchwangerschaftSchwangerschaftSchwangerschaft

Glinoer 1990; n= 606

TSH supprimiert: 7%

Hyperthyreot: 0,1%HCG

• „Subklinische“ Funktionsstörungen der Schilddrüse sind eigentlich milde Formen einer Hyper oder Hypothreose

• Sie führen zu ähnlichen Veränderungen

Vorläufiges FazitVorläufiges FazitVorläufiges FazitVorläufiges Fazit

• Sie führen zu ähnlichen Veränderungen wie manifeste Funktionsstörungen ( Kontinuum!)

• Diese Veränderungen sind unter adäquater Therapie reversibel

Diagnostische Strategien

Anamnese (NTI, Iod, I-131, Z.n. OP, Medikamente?)

Kontrolle: Persistenz?

TSH erhöht: Diagnostik

Kontrolle: Persistenz?

Sonographie, (Szintigraphie)(TRAk), Anti-TPO, Anti-TG, (genetische Analysen)

Anamnese (Frühschwangerschaft, NTI, Iod, KM, Cytokine, Amiodarone,Retinoide?)

Sonographie

Erniedrigtes TSH: DiagnostikErniedrigtes TSH: DiagnostikErniedrigtes TSH: DiagnostikErniedrigtes TSH: Diagnostik

Sonographie

Kontrolle der Werte nach 8-12 Wochen

Persistenz oder Suppression

Sonographie, SzintigraphieTRAk, Anti-TPO, Anti-TG

Sonographie als Sonographie als Sonographie als Sonographie als

BasisdiagnostikBasisdiagnostikBasisdiagnostikBasisdiagnostik

Struma nodosaStruma nodosaStruma nodosaStruma nodosa

Autonomieprävalenz: bei

Strumen von 30-40 ml: 30%

• Immunogene Hyperthyreose• Autoimmunthyreoiditis (AIT)• Z.n. Operation

echoarme Schilddrüseechoarme Schilddrüseechoarme Schilddrüseechoarme Schilddrüse

echonormal

diffus echoarm

• Z.n. Radioiodtherapie• fortgeschrittene Thyreoiditis

De Quervin

Sonographie bei Sonographie bei Sonographie bei Sonographie bei

ImmunthyreopathieImmunthyreopathieImmunthyreopathieImmunthyreopathie

Sonographie bei subakuter Sonographie bei subakuter Sonographie bei subakuter Sonographie bei subakuter

ThyreoiditisThyreoiditisThyreoiditisThyreoiditis

TPO

Intravasalraum

Stroma

FollikellumenKolloid

Grundlagen der SzintigraphieGrundlagen der SzintigraphieGrundlagen der SzintigraphieGrundlagen der Szintigraphie

TPO

Pendrin

TSH-R

NIS

c-AMP

T3/T4

J- J

Organifizierung

TG

T3/T4

NIS-ExpressionTG-Expression

TPO-Expression

J- / 99mTc

TSH

• Qualitativer Aspekt: Knotenabklärung• Quantitativer Aspekt: 99 mTc-Uptake unter

Basisbedingingen (TcTU) oder Suppression: (TcTUs):

Grundlagen der SzintigraphieGrundlagen der SzintigraphieGrundlagen der SzintigraphieGrundlagen der Szintigraphie

%

Basisszintigramm(TSH normal)

TSHHypopyse

BasisszintigrammBasisszintigrammBasisszintigrammBasisszintigramm

T3/T4SchilddrüseUptake: 0,5-7%

TSHHypopyse

SuppressionsszintigrammSuppressionsszintigrammSuppressionsszintigrammSuppressionsszintigramm

T3/T4Schilddrüse

Endogen Exogen

Uptake: <0,6%Repräsentiert TSH

unabhängiges Gewebe

Quantitative Szintigraphie zur Quantitative Szintigraphie zur Quantitative Szintigraphie zur Quantitative Szintigraphie zur

RisikostatifizierungRisikostatifizierungRisikostatifizierungRisikostatifizierung

TSH: 0,3

Uptake: 4%

TSH: 0,01

Uptake: 2,0%

L-T4

Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei

subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner

HyperthyreoseHyperthyreoseHyperthyreoseHyperthyreose

Uptake:12 %

TcTUs bei AIT und MB

12

14

16

18

20

Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei Quantitative Szintigraphie bei

subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner subklinischer autoimmuner

HyperthyreoseHyperthyreoseHyperthyreoseHyperthyreose

10% / 90% Perzentile

25% / 75% Perzentile

Median

Tc-U

ptake in %

0

2

4

6

8

10

12

M. Basedow

AIT

Sahlmann, Meller et al. 2004

TBII (Patient)

I-125 TSH

TSHR

Autoantikörper: TRAKAutoantikörper: TRAKAutoantikörper: TRAKAutoantikörper: TRAK

TSH-Rezeptorpräparation

TSHR

Keine Trennung stimulierender und inhibierender Autoantikörper möglich

Unbehandelter Morbus Basedow: bei 90-100%

AIT: bei 10-14%

• Anti-TPO– M. Basedow: 60-80% positiv, bleibt nach

durchgemachtem Schub länger positiv als TRAK– AIT: bei 70-80% positiv; Echoarmes Schallmuster ist

Autoantikörper: Autoantikörper: Autoantikörper: Autoantikörper:

AntiAntiAntiAnti----TPO; AntiTPO; AntiTPO; AntiTPO; Anti----TGTGTGTG

– AIT: bei 70-80% positiv; Echoarmes Schallmuster ist sensitiver (>90%)!

• Anti-TG– Im Vergleich mit anti-TPO unspezifischer und weniger

sensitiv.– Bis zu 20% der AITs sind anti-TG positiv und anti-

TPO negativ

Therapeutische Strategien

• Schilddrüsenautonomie– Z.n. Hyperthyreose– hohes Risiko einer Hyperthyreose in absehbarer Zeit

(TCTUs > 2%)

Supprimiertes TSH: Definitive Supprimiertes TSH: Definitive Supprimiertes TSH: Definitive Supprimiertes TSH: Definitive

TherapieTherapieTherapieTherapie

(TCTUs > 2%)

– ältere Patienten (> 60 Jahre) insbesondere bei bekannter Osteoporose oder Vorhofflimmern

– Geplante Amiodarone-Therapie

• Immunthyreopathie– primär keine Indikation

Erhöhtes TSH: SubstitutionErhöhtes TSH: SubstitutionErhöhtes TSH: SubstitutionErhöhtes TSH: Substitution

• Hohes Risiko für Übergang in manifeste Hypothyreose ( SD-Größe, aTPO, TSH > 5)

• nach Radiojodtherapie • Postoperativ• unter medikamentöser Therapie

(Amiodaron, Lithium)• Schwangere• unerfüllter Kinderwunsch• erhöhtes Cholesterin/LDL• Patienten mit anderen kardiovaskulären

Risikofaktoren

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