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hongyuu-lee
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āļāļĨāļđāļāļēāđāļĄāļ (Glutamate) āđāļāđāļāļŠāļēāļĢāļŠāļ·āđāļāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļāļĩāđāļĄāļĩāļāļ§āļēāļĄāļŠāļģāļāļąāļāđāļāļĩāđāļĒāļ§āļāđāļāļāļāļąāļāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļļāđāļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļāļāļāļĢāđāļēāļāļāļēāļĒāļĄāļāļļāļĐāļĒāđ āļāļķāđāļāļāļąāļ§āļĢāļąāļāļāļĨāļđāļāļēāđāļĄāļāļāļāļīāļāļāļĩāđāđāļāļĩāđāļĒāļ§āļāđāļāļāļāļąāļāļāļēāļĢāđāļāļĨāļ·āđāļāļāļāļĩāđāļāļāļāđāļāļāļāļ (Ionotropic receptor) āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāđāļāļĒāđāļāļĒāđāļāđāđāļāđāļ 3 āļāļāļīāļ āļāļ·āļ Îą-amino-3-hygroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA), N-methyl-D-aspatic acid (NMDA) āđāļĨāļ° Kainic acid (KA) āđāļāļĒāđāļĄāļ·āđāļāđāļĄāđāļāļēāļāļĄāļēāļāļĩāđāļĄāļĩāļŦāļĨāļąāļāļāļēāļāļŠāļāļąāļāļŠāļāļļāļāļ§āđāļēāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļļāđāļāļāļąāļ§āļĢāļąāļāļāļāļ AMPA āļāļĩāđāļĄāļēāļāđāļāļīāļāđāļāļāļ°āļŠāđāļāļāļĨāđāļŦāđāđāļāļīāļāļāļēāļĢāđāļāļīāđāļĄāļāļķāđāļāļāļĒāđāļēāļāļĄāļēāļāļāļāļāđāļāļĨāđāļāļĩāļĒāļĄāđāļāļāļāļ (Ca2+) āļ āļēāļĒāđāļāđāļāļĨāļĨāđ āđāļĨāļ°āđāļāđāļāļāļĨāđāļŦāđāđāļāļīāļāļāļēāļĢāļāļģāļĨāļēāļĒāđāļĨāļ°āļāļēāļĢāļāļēāļĒāļāļāļāđāļāļĨāļĨāđāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāđāļāđ āļāļķāđāļāđāļāđāļāļŠāļēāđāļŦāļāļļāļāļĩāđāļāļāļ§āđāļēāļŠāļąāļĄāļāļąāļāļāđāļāļąāļāļāļēāļĢāđāļāļīāļāđāļĢāļāđāļĨāļ°āļāļēāļāļēāļĢāļāļēāļāļŠāļĄāļāļāļāđāļēāļāđ āđāļāđāļ āđāļĢāļāļĨāļĄāļāļąāļ, āļāļēāļĢāđāļāļīāļāļŠāļąāļ āđāļĨāļ°āļ āļēāļ§āļ°āļŠāļĄāļāļāļāļēāļāđāļĨāļ·āļāļ āđāļāđāļāļāđāļ āļāļąāļāļāļąāđāļāļāļąāļ§āļāđāļēāļāļāļāļāļāļąāļ§āļĢāļąāļ AMPA (AMPA receptor antagonist) āļāļķāļāļāļ·āļāđāļāđāļāļāļĩāļāđāļāđāļēāļŦāļĄāļēāļĒāļŦāļāļķāđāļāļāļĩāđāļāđāļēāļŠāļāđāļāđāļāļāļēāļĢāļĻāļķāļāļĐāļēāđāļāļ·āđāļāļāļ°āļāļģāļĄāļēāļāļąāļāļāļēāđāļāđāļāļĒāļēāļĢāļąāļāļĐāļēāđāļĢāļāļāļēāļāļŠāļĄāļāļ āļāļķāđāļ AMPA receptor antagonist āđāļāđāļāđāļāđāđāļāđāļ 2 āļāļāļīāļāļāļ·āļ AMPA Competitive antagonist āđāļĨāļ° Non-competitive antagonist āđāļāļĒāļāļāļīāļ Non-competitive antagonist āļāļ°āļĄāļĩāļāđāļāļāļĩāļāļ·āļ āļāļĢāļīāļĄāļēāļāļāļāļāļāļĨāļđāļāļēāđāļĄāļāļāļĩāđāļĄāļēāļāļāļķāđāļāļāļ°āđāļĄāđāļĄāļĩāļāļĨāļāđāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāļīāđāļāļāļāļŠāļēāļĢ AMPAR antagonist āđāļāļĢāļēāļ°āļāļąāļāļāļāļĨāļ°āļāļģāđāļŦāļāđāļāļāļąāļ glutamate binding site āļāļķāļāļāļģāđāļŦāđāļĄāļĩāļāļēāļĢāļĻāļķāļāļĐāļēāļĄāļļāđāļāļĻāļķāļāļĐāļēāļĄāļēāļĒāļąāļāļāļąāļ§āļāđāļēāļāļāļāļīāļāđāļĄāđāđāļĒāđāļāļāļąāļāļĄāļēāļāļāļķāđāļGYKI52466 āļŦāļĢāļ·āļ 1-(4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine āđāļāđāļāļŠāļēāļĢāļāļĨāļļāđāļĄ 2,3-benzodiazepine āļāļąāļ§āđāļĢāļāļāļĩāđāļāļđāļāļāđāļāļāļāļ§āđāļēāđāļāđāļ Non-competitive AMPAR antagonist āđāļĨāļ°āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļĨāļāļāļēāļāļēāļĢāļāļąāļāđāļāļŦāļāļđāļāļāļĨāļāļāđāļāđāļāļĒāđāļēāļāđāļĢāļāđāļāļēāļĄ GYKI52466 āļĒāļąāļāļāļāļĄāļĩāļĪāļāļāļīāđāļāļĩāđāđāļĄāđāđāļĢāļ āđāļĨāļ°āļĄāļĩāļāļ§āļēāļĄāđāļāđāļāļāļīāļĐāļāđāļāļāļēāļĢāđāļāļĨāļ·āđāļāļāđāļŦāļ§ āļāļģāđāļŦāđāļĄāļĩāļāļēāļĢāļĻāļķāļāļĐāļēāđāļāļĒāļāļĢāļąāļāđāļāļĨāļĩāđāļĒāļāđāļāļĢāļāļŠāļĢāđāļēāļāļāļāļ GYKI52466 āđāļāļāļģāđāļŦāļāđāļāļāđāļēāļāđ āđāļāļ·āđāļāļāđāļāļŦāļēāļŠāļēāļĢāđāļŦāļĄāđāļāļĩāđāļĄāļĩāļĪāļāļāļīāđāļāļąāļāļāļąāļāļāļĩāđāļāļĩāļāļķāđāļ āđāļĨāļ°āļĄāļĩāļāļ§āļēāļĄāđāļāđāļāļāļīāļĐāļāļĩāđāļāđāļāļĒāļĨāļāđāļāļĒāļāļĢāļąāļāđāļāļĨāļĩāđāļĒāļāļāļĩāđāļāļģāđāļŦāļāđāļ C-7āđāļĨāļ°C-8, āđāļāļāļāļĩāđāļŦāļĄāļđāđāđāļĄāļāļīāļĨāļāđāļ§āļĒāļŦāļĄāļđāđāļāļ·āđāļāđāļāļāļĩāđ C-4, āļāļēāļĢāļāļģāļŦāļĄāļđāđāļāđāļēāļāđāļĄāļēāđāļāļēāļ°āļāļąāļNitrogen āļāļĩāđāļāļģāđāļŦāļāđāļN-3 āđāļāđāļāļāđāļ āļāļĨāļāļēāļĢāļĻāļķāļāļĐāļēāļāļąāļāļāļĨāđāļēāļ§āļāļģāđāļŦāđāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļĢāļēāļāļāļķāļāļāļ§āļēāļĄāļŠāļąāļĄāļāļąāļāļāđāļĢāļ°āļŦāļ§āđāļēāļāđāļāļĢāļāļŠāļĢāđāļēāļāđāļĨāļ°āļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāļīāđāļāđāļēāļāļāļēāļĢāļāļąāļāđāļāļŦāļāļđāļāļāļĨāļāļ (Structure-Activity Relationship ; SAR) āļāļāļāļŠāļēāļĢāļāļĨāļļāđāļĄ 2,3-benzodiazepine āđāļāđ āļāļķāđāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļĻāļķāļāļĐāļēāļāļāļ§āđāļē āļŦāļĄāļđāđāđāļāļāļāļĩāđāđāļāļāļģāđāļŦāļāđāļ C-3 āļāļ§āļĢāļāļ°āđāļāđāļāļŦāļĄāļđāđ alkylcarbamoyl āļŠāļēāļĒāļŠāļąāđāļ, āļāļēāļĢāđāļāļāļāļĩāđāļŦāļĄāļđāđāđāļĄāļāļīāļĨāđāļāļāļģāđāļŦāļāđāļāļāļĩāđ C-4 āļāđāļ§āļĒāļŦāļĄāļđāđ carbonyl āļŦāļĢāļ·āļ thiocarbonyl āļāļ°āđāļŦāđāļĪāļāļāļīāđāļāđāļēāļāļāļēāļĢāļāļąāļāļāļĩāđāļāļĩāļāļķāđāļ, āļŦāļĄāļđāđāļāļĩāđāđāļāļēāļ°āļāļĩāđāļāļģāđāļŦāļāđāļ C-7,8 āļāļ§āļĢāđāļāđāļāļŦāļĄāļđāđ methylenedioxy group āļŦāļĢāļ·āļ dimethoxy group, āļŦāļĄāļđāđāļāļĩāđāđāļāļēāļ°āļāļĩāđāļ§āļāđāļŦāļ§āļāđāļāļāļģāđāļŦāļāđāļ C-1 āļāļ§āļĢāđāļāđāļ amino group āđāļāđāļāļāđāļ āļāļķāđāļāļāļēāļāļāđāļāļĄāļđāļĨāļāļąāļāļāļĩāđāļāļĨāđāļēāļ§āļĄāļēāļāđāļēāļāļāđāļ āđāļāđāļāļāļĢāļ°āđāļĒāļāļāđāđāļāļ·āđāļāļāļģāđāļāļĻāļķāļāļĐāļēāđāļĨāļ°āļāļąāļāļāļēāđāļāļĢāļāļŠāļĢāđāļēāļāļāļāļāļŠāļēāļĢāļāļĨāļļāđāļĄ 2,3-benzodiazepine āđāļŦāđāļĄāļĩāļĪāļāļāļīāđāļāđāļēāļāļāļēāļĢāļāļąāļāļāļĩāđāļāļĩāđāļāđāđāļĨāļ°āļāļēāļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļąāļāļāļēāđāļāđāļāļĒāļēāđāļāļ·āđāļāļāļģāļĄāļēāđāļāđāđāļāļāļēāļĢāļĢāļąāļāļĐāļēāļāļđāđāļāđāļ§āļĒāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļąāļāļāđāļāđāļ
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1
āļāļāļ 1
āļāļĨāļāļēāđāļĄāļ (Glutamate)
āļāļĨāļāļēāđāļĄāļ (Glutamate) āđāļāļāļāļĢāļāļāļ°āļĄāđāļāļāļāļāļŦāļāļāļāđāļāļĒāļ§āļāļāļāļāļāļāļēāļĢāļŠāļĢāļēāļāđāļāļĢāļāļāđāļāļĢāļēāļāļāļēāļĒ āļāļāļāļāļēāļāļāļĒāļāđāļāļ
āļŠāļēāļĢāļŠāļāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļŦāļĨāļāļāļ§āļŠ āļēāļāļāļāđāļāļĒāļ§āļāļāļāļāļāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āļŠāļēāļ (Excitatory neurotransmitter)
Glutamate-Glutamine Cycle
āļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļŠāļāđāļāļĢāļēāļ°āļŦāļĄāļēāļāļēāļāļāļĨāļāļēāļĄāļāđāļāļĒāđāļāļāđāļāļĄ Glutaminase āļāļĢāđāļ§āļ presynaptic terminal āđāļĨāļ°āļ āļēāđāļāđāļāļ
āđāļ§āđāļāļāļ (vesicle) āđāļāļĒāļāļēāļĻāļĒ Vesicular glutamate transporter (VGLUT) āļāļāđāļĄāļāļĄāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āđāļŠāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļŠāļāļĄāļē
āļāļ°āļ āļēāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāļŦāļĨāļāļāļāļ āļāļĨāļāļēāđāļĄāļ āđāļāļĒāļāļ vesicle āļāļāļĢāđāļ§āļāļāļĨāļēāļĒāļāļĢāļ°āļŠāļē āļāļāļ°āļŦāļĨāļ glutamate āļĄāļēāļāļāļĢāđāļ§āļāļĢāļāļĒāļāļ
āļĢāļ°āļŦāļ§āļēāļāļāļĢāļ°āļŠāļēāļ (Synaptic cleft) āļŦāļĨāļāļāļēāļāļāļ āļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļāđāļāļāļāļ āļāļ§āļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļ ( Glutamate receptor )
āļāļāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āđāļŠāļāļĢāļ°āļŠāļēāļ āļŠāļāļāļĨāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāđāļāļāļāļāļāļāļāļāđāļāļāļāļ ( ion channel ) āđāļĨāļ°āļĄāļāļēāļĢāļ āļēāđāļāļēāļāļāļ
āđāļāļāļāļāļāļĢāļ°āļāļāļ§āļ āđāļāļ Na+ āđāļĨāļ° Ca2+ āļ āļēāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāđāļāļĨāļĒāļāđāļāļĨāļāļāļ§āļēāļĄāļāļēāļāļĻāļāļāđāļāļāļēāļ āļēāļĒāđāļāđāļāļĨāļĨ āđāļĄāļ āļ āļēāļĒāđāļāđāļāļĨāļĨāļĄ
āļāļ§āļēāļĄāļāļēāļāļĻāļ āļĒāļāļĄāļēāļāļāļāļāļ°āļŠāļāļāļĨāđāļŦāđāļāļ Action potential āļŠāļāļāļĢāļ°āđāļŠāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļāļāđāļ āļŠ āļēāļŦāļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļēāļāļŠāļ§āļ
āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļāļ āļēāļāļāđāļāđāļāļĒāļāļēāļĢāļ āļēāļāļĨāļāļ presynaptic neuron āļŦāļĢāļ āļāļēāļāļāļēāļ glial cell āđāļāļĒ Excitatory amino acid
transporter (EAAT) transporter āļāļāđāļāļ transporter āļāļāļāļāđāļāļāļĨāļāļāļēāļ ATP āļāđāļāļĄāļēāļāļēāļ Mitochondria āđāļāļāļēāļĢāļ āļēāļ
āļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļĨāļāļĄāļēāđāļāđāļŦāļĄ āđāļĨāļ° āļāļāļĢāđāļ§āļ glial cell āļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļ°āļāļāđāļāļĨāļĒāļāļāļĨāļāđāļāļāļāļĨāļāļēāļĄāļāđāļāļĒāđāļāļāđāļāļĄ glutamine
synthetase āļāļāđāļŠāļāļāđāļ āļĢāļāļ 2
āļĢāļāļ 1. Glutamic acid
2
āļāļ§āļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļ (Glutamate receptor)
āļāļ§āļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļ (Glutamate receptors; GluRs) āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļāđāļāđāļāļ 2 āļāļāļ āļāļ
1. Ionotropic glutamate receptor (iGluR) āđāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļāļ ligand gated ion channel
2. Metabotropic glutamate receptor receptor (mGluR) āđāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļāļ G-protein receptor
1. Ionotropic glutamate receptor:
āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļāđāļāđāļāļ 3 āļāļāļāļĒāļāļĒ āļāļēāļĄāļāļ§āļēāļĄāđāļ§āđāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļāļŠāļēāļĢ āđāļĨāļ°āļāļ§āļēāļĄāļ āļēāđāļāļēāļ°āļāļāļāļŠāļēāļĢ1 (āļĢāļāļ 3) āļāļ
1. NMDA āļŦāļĢāļ N-methyl-D-aspartic acid receptor
āđāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļāļāļāļēāļāđāļŦāļĄāļāļēāļĢāđāļāļēāļāļāļ Ca2+ āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļāļĒāļāļĒāđāļāđāļāļ NR1, NR2, NR3 subunit
2. AMPA āļŦāļĢāļ Îą-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor
āđāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļāļāļāļēāļāđāļŦāļĄāļāļēāļĢāđāļāļēāļāļāļ Ca2+āđāļĨāļ° Na+ āļāļāļāļĢāļ°āļāļāļāļāļ§āļĒ 4 subunits āļāļ GluR1-4
3. KA āļŦāļĢāļ Kainic acid receptor
āđāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļāļāļāļēāļāđāļŦāļĄāļāļēāļĢāđāļāļēāļāļāļ Na+ āļāļĢāļ°āļāļāļāļāļ§āļĒ GluR5-7, KA1-2 subunits
āļĢāļāļ 2. Glutamate-Glutamine
Cycle
3
āđāļāļĒ AMPA āđāļĨāļ° KA receptor āļāļāļāļāļāļāļēāļāļĄāļāļ§āļēāļĄāļāļĨāļēāļĒāļāļĨāļāļāļāļĄāļēāļ āļāļēāļāļāļĢāļāļāļāđāļĢāļĒāļāļĢāļ§āļĄāļāļāļ§āļē Non-
NMDA receptor
2. Metabotropic glutamate receptor
āđāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļāļ G-protein receptor āđāļāļĒāđāļĄāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļĄāļēāļāļ āļāļ°āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļĢāļ°āļāļāđāļŦāļāļĒāļ§āļ āļē G-protein āļĄāļēāđāļāļēāļ°
āđāļĨāļ°āđāļāļāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļ āļēāļĒāđāļāđāļāļĨāļĨāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļāļāđāļ mGluRs āļāļĢāļ°āļāļāļāļāļ§āļĒ 8 subunit2 āļāļ mGluR1-8 āļāļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļ
āđāļāļāļĒāļāļĒāđāļāđāļāļ 3 āļāļĨāļĄāļāļēāļĄāļāļ§āļēāļĄāđāļŦāļĄāļāļāļāļāļāļĨ āļēāļāļāļāļĢāļāļāļ°āļĄāđāļ āļĪāļāļāļāļēāļāđāļ āļŠāļāļ§āļāļĒāļē āđāļĨāļ°āļāļĨāđāļāļāļēāļĢāļŠāļāļŠāļāļāļēāļ āļāļ
group l (mGluR1&5), group ll (mGluR2&3) āđāļĨāļ° Group lll (mGluR4&6-8) āļāļāđāļŠāļāļāđāļ āļĢāļāļ 4
āļĢāļāļ 3. iGluRs diagram
āļĢāļāļ 4. āđāļāļĢāļāļŠāļĢāļēāļāļāļāļāļŠāļēāļĢ Glutamic acid, AMPA, KA
āđāļĨāļ° NMDA
āļĢāļāļ 5. mGluRs diagram
4
āļāļāļ 2
āđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ
āļāļēāļāļēāļĢāļāļ āļāļ āļ āļēāļ§āļ°āļāļāļĢāļ°āđāļŠāđāļāļāļēāļāļĢāđāļ§āļāļāļ§āļŠāļĄāļāļāđāļāļāļāļ§āļēāļĄāļāļāļāļāļāļāļāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāđāļāļĨāļĒāļāđāļāļĨāļāđāļāļāļēāļĢ
āđāļŠāļāļāļāļāļāļāļāļāļāļāļ§āļĒ āļ āļēāļ§āļ°āļāļēāļāļāļāđāļāļāđāļāļāļēāļāļŦāļĨāļēāļĒāļŠāļēāđāļŦāļ āđāļāļ āļ āļēāļ§āļ°āļāļēāļāļ āļēāļāļēāļĨ āđāļāļāļĨāļĄ āđāļāļŠāļ āđāļāļ āļāļ āļāļēāļāļēāļĢāđāļŠāļāļ
āļāļēāļāļāļ°āđāļāļāļāļāđāļāļāļāļāļāļāļāđāļāđāļāļāļĢāļ°āļĒāļ°āđāļ§āļĨāļēāļŠāļāđ āđāļĨāļ°āļāļēāļāđāļāļĒāļ§āļāļāļāļāļāļāļēāļĢāđāļāļĨāļāļāđāļŦāļ§āđāļāļĨāļāļĐāļāļ°āļāļēāļĢāļāļ āļāļēāļĢāļĢāļāļĢ
āļŦāļĢāļāđāļāļĒāļ§āļāļāļāļāđāļ3,4
āđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ āļāļ āđāļĢāļāļāļĄāļāļēāļāļēāļĢāļāļāļ āļēāđ āļāļāđāļ 2 āļāļĢāļāļāļāđāļ
āļāļĢāļ°āļāļēāļāļĢāļāļāđāļĨāļāļĢāļēāļ§1% (āļāļĢāļ°āļĄāļēāļ 50 āļĨāļēāļāļāļ) āļāļāļ§āļēāļāļ§āļĒāđāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ āļāļāđāļāļāđāļĢāļāļāļēāļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļ
āļāļāđāļāļāļāļāļŦāļēāļŠ āļēāļāļāļŦāļāļāļāļāļāđāļĨāļāđāļĨāļ°āļĢāļ°āļāļāļŠāļēāļāļēāļĢāļāļŠāļāđāļāļĒ1 āļāļāļŠāļēāđāļŦāļāļāļāļāđāļĢāļāļĄāļāļŠāļĄāļāļāļāļāļāļāļēāļĢāļāļĨāļāļĒāļŠāļāļāļēāļ
āļŠāļĄāļāļāļāļĄāļēāļāđāļĨāļ°āļāļāļāļāļ āļāļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļŠāļāđāļāļāđāļāļāļēāļāļ āļēāļāļāļĨāļāđāļāļāļēāļŠāļĄāļāļ (electroencephalogram, EEG)
āļāļēāļāļēāļĢāļāļ āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļ āļēāđāļāļāļāļēāļĄ ILAE (International league against epilepsy classification) āļ 1981 āđāļāđāļāļ5
Partial seizures
Generalized seizures
Unclassified seizures
āđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļ āļēāđāļāļāļāļēāļĄ International Classification of Epilepsies, Epileptic Syndromes and Related
Seizures Disorder āļ 1989 āđāļāđāļāļ
Localization-related (focal, local, partial) epilepsies
Generalized epilepsies
Undetermined epilepsies
Special syndromes
5
āļāļēāļāļēāļĢāļāļ
1. Partial seizure: āđāļāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļāļēāļ°āļ āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļāļĒāļāļĒāđāļāđāļāļ Simple partial seizure āļŦāļĢāļ Jacksonian
epilepsy āļāļāđāļāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāļāļĄāļāđāļĄāļ āļēāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāļŠāļāđāļŠāļĒāļŠāļāļŠāļĄāļāļāļāļāļ°āļŦāļĢāļāļŦāļĄāļāļāļ§āļēāļĄāļĢāļŠāļāļāļ§
āđāļĨāļ° Complex partial seizure āļŦāļĢāļ psychomotor epilepsy āđāļāļāļāļĢāļ°āđāļ āļāļāļĢāļāļāļ§āļāļŠāļāļŠāļĄāļāļāļāļāļ°
2. Generalized seizures: āđāļāļāļāļēāļĢ āļāļāļāļĄāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļēāļĒāđāļāļāļāļŠāļāļāļāļāļāļāļāļŠāļĄāļāļ āļāļāļĄāļāļĨāļāļāļāļēāļĢāļŠāļāđāļŠāļĒ
āļŠāļāļŠāļĄāļāļāļāļāļ°āđāļāļāļ§āļāļāļāļāļāļēāļĢāđāļāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāđāļ āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļāđāļāļŦāļĨāļēāļĒāļāļāļ āđāļāđāļ
1. Absence seizure
2. Generalized tonic-clonic seizure
3. Generalize tonic seizure
4. Generalize clonic seizure
5. Atonic seizure
6. Myoclonic seizure
āđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ
1. Localization-related (focal, local, partial) epilepsies and syndromes āđāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāļāđāļāļāļāļ§āļēāļĄ
āļāļāļāļāļāļāļāļāļāļĨāļāđāļāļāļēāļŠāļĄāļāļāđāļāļāļēāļ°āļŠāļ§āļ āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļāļĒāļāļĒāđāļāđāļāļ idiopathic, symptomatic āđāļĨāļ°
cryptogenic
2. Generalized epilepsies āđāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāļāļĄāļāļēāļāļēāļĢāļāļāđāļāļ generalized seizure āđāļāļĒāļāļāļ āļēāđāļāļāļāļāļāđāļĢāļ
āļĨāļĄāļāļāđāļāļāļāļāļāļ§āļāļāļŠāļĄāļāļāļāļĢāļāļĄāļāļ
3. Undetermined epilepsies āđāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāļāđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļ āļēāđāļāļāđāļāđāļāļāļāļ§āļēāđāļāļāļāļĢāļ°āđāļ āļāļāļēāļĄāļāļ 1 āļŦāļĢāļ 2
āđāļāļāļāļāļēāļāļāļēāļāļĄāļāļēāļāļēāļĢāļāļāļŠāļāļāđāļāļāđāļāļāļāđāļāļĒāļ§āļāļ
4. Special syndromes āđāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāļāļĨāļĄāļāļāđ āđāļāļ āļāļāđāļĄāļāļĄāđāļāļŠāļ āđāļāļāļāļ
6
āļŠāļēāđāļŦāļāļāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ
āļāļēāļāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļ§āļē āļŠāļ§āļāđāļŦāļāđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļŦāļēāļŠāļēāđāļŦāļāļāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāđāļ āđāļāļĒāļĄāļāļĢāļ°āļĄāļēāļ 23-39% āđāļāļēāļāļāļāļāļĢāļēāļ
āļŠāļēāđāļŦāļ āđāļāļĒāļŠāļēāđāļŦāļāļŠāļ§āļāđāļŦāļāđāļāđāļāļāļāļāļāļēāļĢāļāļēāļāđāļāļāļāļāļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļāļēāļāļāļēāļĢāđāļāļ āđāļāļāļāļ°āļāļ§āļĒāļĢāļāđāļĨāļ°āļāđāļŦāļ āļŠāļēāđāļŦāļ
āļŠāļ§āļāđāļŦāļāļĄāļēāļāļēāļāļāļāļāđāļŦāļāļāļāļĻāļĢāļĐāļ° āđāļĨāļ°āļŠāļēāđāļŦāļāđāļāļĒāļ§āļāļāđāļĢāļāļŦāļĨāļāļāđāļĨāļāļāđāļāļŠāļĄāļāļāļāļ°āļāļāļĄāļēāļāđāļāļ§āļĒāļāļĢāļē3 (āļĢāļāļ 6,7)
āļĢāļāļ 6 āđāļāļāļ āļēāļāļŠāļēāđāļŦāļāļāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ
āļĢāļāļ 7 āđāļāļāļ āļēāļāļāļāļāļāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ
65%3%4%4%
6%
8%
10%
āļāļāļĢāļēāļāļēāļĢāđāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāļāļēāļĄāļŠāļēāđāļŦāļ
idiopathic
infection
degeneration
neoplastic
trauma
congenital
vascular
14%
36%
8%3%
6%
23%
3%7%
āļāļāļĢāļēāļāļēāļĢāđāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāļāļēāļĄāļāļāļāļāļāļāļāļēāļāļēāļĢāļāļ
Simple partial
Complex partial
Other Gen.
Myoclonic
Absence
GTC
Unclassified
Partails Unknown
7
āļĒāļēāļāļāļāļ
āļĒāļēāļāļāļāļāđāļāļāļāļāļāļāļĄāļāļĒāļĄāļēāļāļĄāļēāļĒ āđāļāļĒāļāļĨāđāļāļŠāļ§āļāđāļŦāļāļāļ°āļāļāļāļĪāļāļāļāļēāļāļāļĨāđāļ āļāļēāļĢāļāļēāļāļ Voltage-dependent
Sodium Channel āđāļĨāļ°āđāļŠāļĢāļĄāļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāļ GABA-receptor āļŠ āļēāļŦāļĢāļāļĒāļēāļāļĄāļāļĨāđāļāļāļēāļ Glutamate receptor āļāđāļāđāļāļāļēāļĢ
āļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļĒāļāļĄāđāļĄāļĄāļēāļ āđāļāļĒāļĒāļēāļāļāļēāļāļāļĨāđāļ AMPA receptor antagonist āđāļāļāļāļāļāļāļāļ Topiramate6 (āļāļēāļĢāļēāļāļ 1)
āļāļēāļĢāļēāļāļ 1 āļāļ§āļāļĒāļēāļāļĒāļēāļāļāļāļāđāļāļāļāļāļāļāđāļĨāļ°āļāļĨāđāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļ
Antiepileptic drugs
Blockage of Na+channels
Enhancement of GABA-
mediated excitation
Blockage of Ca2+channels
NMDA antagonist
AMPA antagonist
Phenytoin
+
Carbamazepine
+
Phenobarbital
+ +
Valproate
+ + +
8
Benzodiazepines
+ +
Ethosuximide
+
Diazepam
+
Gabapentin
+ + +
Felbamate
+ + + +
Lamotrigine
+
9
Topiramate
+ + +
Tiagabine
+
Vigabatrin
+
10
āļāļāļ 3
āļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļāļāļēāļĢāđāļāļāđāļĢāļ
āđāļāļŠāļ āļēāļ§āļ°āļāļāļāđāļĄāļāļĄāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āđāļŠāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļŠāļāļĄāļē āļ āļēāđāļŦāļĄāļāļēāļĢāļŦāļĨāļāļāļāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāđāļĨāļ°āļāļāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢ
āļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āđāļŠāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļāļāđāļ āļāļāļāļĨāđāļāļāļāļāļĨāļēāļ§āļāļ°āļĄāļāļ§āļēāļĄāļŠ āļēāļāļāđāļāļĒāļ§āļāļāđāļĢāļāļāļāļāļāļāļ§āļēāļĄāļ āļēāđāļĨāļ°āļāļēāļĢāđāļĢāļĒāļāļĢāļāļāļāļĄāļāļĐāļĒ
āļāļĒāļēāļāđāļĢāļāļāļēāļĄāļŦāļēāļāļĄāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļĄāļēāļāđāļāļāđāļ āļāļ°āļāļāđāļŦāđāļāļāļāļāļāļĢāļēāļĒ āđāļĨāļ°āļāļ§āļēāļĄāļŠāļāđāļŠāļĒāļāļāđāļāļĨāļĨāļāļĢāļ°āļŠāļēāļ
āļāļĢāđāļ§āļāļāļāđāļ āļāļāđāļĢāļĒāļāļ§āļē āļ āļēāļ§āļ° excitotoxicity āđāļāļĒāđāļĄāļāļĄāļāļēāļĢāļāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļ°āļāļāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāļāļēāļāđāļāļēāļāļāļāđāļāļāļāļ
āļāļĢāļ°āļāļāļ§āļ āđāļāļĒāđāļāļāļēāļ° Ca2+ āļāļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļāļĢāļ°āļāļ āđāļāļāđāļāļĄ āļāļēāļāđ āđāļāļ āđāļāļāđāļāļĄāļāđāļāļĒāļ§āļāļāļāļāļāļāļēāļĢāļŠāļĢāļēāļāļāļāļĄāļĨāļāļŠāļĢāļ°
(Free radical), phospholipase A2, protease, nuclease āđāļāļāļāļ āļāļāļŠāļāļāļĨāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāļ āļēāļĨāļēāļĒ āđāļĨāļ°āđāļāļāļāļēāļĢāļāļēāļĒāļāļāļāđāļāļĨāļĨ 7
āļāļāļāļāļēāļāļāļāļĨāļāļāļ āļāļāļŠāđāļĄāļĨāļēāļĢāļ (Osmolarity) āļāđāļāļĨāļĒāļāđāļāļāļŠāļāļāļĨāđāļŦāđāļāļĨāļĨāđāļāļāļāļēāļĢāļāļ§āļĄ āđāļĨāļ°āļāļēāļĒāđāļāđāļāļāļŠāļ (āļĢāļāļ 8)
āļāļēāļāļāļĨāđāļāļāļāļāļĨāļēāļ§āļāļāđāļāļāļāļĨāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāļāļēāļĒāļāļāļāđāļāļĨāļĨāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāđāļĨāļ°āđāļāļāļŠāļēāđāļŦāļāļŠ āļēāļāļāļāļ āļēāđāļŦāđāļāļāđāļĢāļāļāļēāļ āļĢāļ°āļāļ
āļŠāļĄāļāļāđāļĨāļ°āļāļĢāļ°āļŠāļēāļ āđāļāļ āđāļĢāļāļāļēāļĢāļāļāļŠāļ (Parkinsonâs) āļāļĨāđāļāđāļĄāļāļĢ (Alzheimerâs) āļ āļēāļ§āļ°āļāļēāļāđāļĨāļāļāđāļāļŠāļĄāļāļ (Cerebral
ischemia) āđāļĨāļ°āđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ (Epilepsy) āđāļāļāļāļ āļāļāļāļ āļāļĨāļāļēāđāļĄāļāđāļĨāļ°āļāļ§āļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļāļāļāđāļāļāđāļāļēāļŦāļĄāļēāļĒāļāļŠ āļēāļāļ āļāļ§
āļŦāļāļāđāļāļāļāļāļāļēāđāļāļāļĒāļēāļĄāļēāļĢāļāļĐāļēāđāļĢāļāļāļāļāđāļāļāļĨāļēāļ§āđāļāļāļēāļāļāļ
āļĢāļāļ 8 āļāļ§āļāļĒāļēāļāļāļĨāđāļāļāļēāļĢāļāļēāļĒāļāļāļāđāļāļĨāļĨāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļāļ§āļĒāļāļĨāļāļēāđāļĄāļ
11
āļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ
āđāļĄāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļāļāļāļāļ§āļĢāļ āļāļ°āļŠāļāļāļĨāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāđāļāļāļāļāļāļāļāļāđāļāļāļāļ āđāļĨāļ°āļĄāļāļēāļĢāļāļēāļāđāļāļēāļāļāļ Ca2+ āđāļĨāļ° Na+ āļāļ
āđāļāļāļāļĨāđāļŦāđāļāļāļāļ§āļēāļĄāļāļēāļāļĻāļāļāļāđāļāļĨāļĒāļāđāļ āļāļāļāļĢāļ°āļāļāđāļŦāđāļāļ Action potential āđāļĨāļ°āļŠāļāļŠāļāļāļēāļāļāļĢāļ°āđāļŠāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļāļāđāļ
āļāļāļāļāđāļāļ āļēāļ§āļ°āļāļāļāļāļāļ āđāļĄāļāļĄāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļāļĄāļēāļāđāļāļāđāļ āļāļāļ°āļŠāļāļāļĨāđāļŦāđāļāļāļ āļēāļ§āļ°āļāļāđāļ āļŦāļĢāļāđāļĄāļāļĄāļāļēāļĢāļāļēāļĒāļāļāļāđāļāļĨāļĨ
āļāļĢāļ°āļŠāļēāļ āļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļāđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļāđāļāļāļāļĨāļāđāļāđāļāļāļāļāļēāļ transporter āđāļāļāļēāļĢāļ āļēāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļĨāļāđāļāļēāđāļāļĨāļĨāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļāļ
āļ āļēāđāļāļāļāļāļāđāļāļāļĨāļāļāļēāļ ATP āļāļēāļāđāļĄāđāļāļāļāļāđāļāļĢāļĒ āļāļāļĒāļāļŠāļāļāļĨāđāļŦāļĄāļāļĢāļĄāļēāļāļāļāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāđāļāļĄāļĄāļēāļāļāļāļāļāļĢāđāļ§āļ synaptic
cleft āđāļĨāļ°āđāļāļāļĢāļ°āļāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļĢāđāļ§āļ postsynaptic neuron
āļāļ§āļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ
NMDA receptor antagonist āļāļ āđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ
NMDA receptor āļāļāđāļāļāđāļāļēāļŦāļĄāļēāļĒāđāļĢāļāļāļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļĄāļēāļāļēāļāđāļāļāļāļāļāļēāļŦāļēāļĒāļēāļāļĄāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļ āđāļāļĒāļĄāļĒāļēāļāļ
āļāļāļāđāļāļāļāđāļāļāļāļāļāļāļāļ felbamate āļāļāļĄāļāļĨāđāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāđāļāļ uncompetitive NMDA antagonist āđāļāļāļĒāļēāļāđāļĢāļ
āļāļēāļĄāļĒāļēāļāļāļāļĨāļēāļ§āļĄāļāļĨāļāļēāļāđāļāļĒāļāļāļāļāļāļāļēāļāļĢāļāđāļĢāļāļāļ aplastic anemia āđāļĨāļ° liver failure8 āļāļāļ āļēāđāļŦāļĄāļāļēāļĢāļāļĒāļēāļĒāļēāļĄāļāļāļŦāļē
āđāļĨāļ°āļāļāļāļēāļĒāļēāļāļ§āđāļŦāļĄāļāļāļĄāļēāļĄāļēāļāļĄāļēāļĒ āļāļĒāļēāļāđāļĢāļāļāļēāļĄ NMDA receptor antagonist āļŠāļ§āļāđāļŦāļāđāļĄāļāļ āļēāđāļāļēāļĄāļēāļĻāļāļĐāļēāļāļēāļ
āļāļĨāļāļāļāļ°āļāļĢāļ°āļŠāļāļāļ§āļēāļĄāļĨāļĄāđāļŦāļĨāļ§āļāļēāļāļāļēāļĢāļāļĄāļāļēāļāļēāļĢāļāļēāļāđāļāļĒāļāļāļĢāļāđāļĢāļ
KA receptor antagonist āļāļ āđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ
āļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāđāļāļĒāļ§āļāļ KA receptor āļĒāļāļāļāļĄāļāļāļĄāļĨāļāļāļĒāđāļĄāļāđāļāļĒāļāļāļāļāļāļĄāļĨāļāļāļ NMDA āđāļĨāļ° AMPA receptor
āļāļĒāļēāļāđāļĢāļāļāļēāļĄāļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļāļāļāļāļ§āļēāļŦāļēāļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļĒāļāļĒāļāļ KA receptor āļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļāļāļāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļāđāļ
āđāļāļāđāļāļĒāļ§āļāļ9
AMPA receptor antagonist āļāļ āđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ
āđāļĄāļāđāļĄāļāļēāļāļĄāļēāļ āđāļĢāļĄāļĄāļāļ§āļāļĒāļŦāļĨāļēāļĒāļāļĨāļĄāđāļŦāļāļ§āļēāļĄāļŠāļāđāļāļāļ AMPA receptor antagonist āļĄāļēāļāļāļ āđāļāļĢāļēāļ°āļāđāļāļ
āļāļ§āļĢāļāļāļ§āļŦāļāļāļāļĄāļāļ§āļēāļĄāļŠ āļēāļāļāļāļāļāļēāļĢāđāļāļāđāļĢāļāļāļēāļāđ āļāļāļāļāļēāļāļāļĒāļāļĄāļāļĨāļāļēāļāđāļāļĒāļāļāļāļĒāļāļ§āļē NMDA receptor antagonist
āđāļāļāļāļ§āļĒāļāđāļāļāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāđāļāļ partial seizure āđāļĄāļāļ āļēāļŠāļĄāļāļāļŠāļ§āļ hippocampus āļĄāļēāļĻāļāļĐāļēāļāļāļ§āļē āļĄāļāļēāļĢāđāļāļĄāļāļāļāļāļ
12
AMPA receptor āļāļĒāļēāļāļĄāļāļĒāļŠ āļēāļāļ āđāļāļāļāļ°āļ NMDA, KA receptor āļāļāļĄāļāļĢāļĄāļēāļāđāļāļēāđāļāļĄ āļāļāļ āļēāđāļŦāļāļēāļāļ§āļē AMPA
receptor āļāļāļāļēāļāļ°āđāļāļāļŠāļēāđāļŦāļāļŦāļĨāļāļāļāļāļ āļēāļ§āļ°āļāļēāļĢāļāļ10 (āļāļēāļĢāļēāļāļ 2)
āļāļāļāļāļēāļāļ āļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļĄāļēāļāļĄāļēāļĒāļāļĒāļāļĒāļāļ§āļēāļŠāļēāļĢāļāļĄāļāļĨāđāļ AMPA receptor antagonist āļāļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļāļāļāļāļāļēāļĢ
āļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļāđāļ āđāļĨāļ°āļĒāļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļāļāļāļāļāļēāļĢāđāļāļāļ āļēāļ§āļ°āļāļēāļāđāļĨāļāļāđāļāļŠāļĄāļāļāļāļāļ global ischemia āļāļ NMDA
receptor antagonist āđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļ āļēāđāļāļāļ§āļĒ
āļāļāļāļ AMPA receptor antagonist āļāļāļāļāđāļāļāļāļāđāļāļēāļŦāļĄāļēāļĒāļŦāļāļāļāļāļēāļŠāļāđāļāļĻāļāļĐāļēāđāļāļāļ āļēāļĄāļēāļāļāļāļēāđāļāļāļĒāļēāļĢāļāļĐāļē
āđāļĢāļāļāļāļāļāļāļāđāļāđāļāļ āļēāļĒāļ āļēāļāļŦāļāļē
[3H]AMPA [3H]MK-801 [3H]Kainate
Epilepsy Mean 1004 3238 1221 S.D. 303 784 295
Control Mean 738 5353 1217 S.D. 220 285 132
āļāļēāļĢāļēāļāļ 2 āļāļēāđāļāļĨāļĒāļāļ§āļēāļĄāļŦāļāļēāđāļāļāļāļāļāļāļēāļĢāļāļāļĢāļ°āļŦāļ§āļēāļ ligand āļāļ AMPA receptor
NMDA receptor āđāļĨāļ° KA receptor
13
AMPA receptor
AMPA receptor(AMPARs) āđāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļāļāļŦāļāļāļāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļāļ ion channel āđāļāļāļāļ§āļĢāļ tetramer
āļāļāļāļĢāļ°āļāļāļāļāļ§āļĒ 4 subunitāļĒāļāļĒāđāļāđāļ GluR1-4 āļāļāļĄāļĨ āļēāļāļāļāļĢāļāļāļ°āļĄāđāļāļāđāļŦāļĄāļāļāļāļāļāļĢāļ°āļĄāļēāļ 70% āļāļāđāļĄāļāļāļĢāļ°āļāļāļ
āļāļāļāļ°āļŠāļĢāļēāļāļāļāļāļāļēāļāļŠ āļēāļŦāļĢāļāļāļēāļĢāļāļēāļāļāļēāļ§āļāļāļ Na+ āđāļĨāļ° Ca2+ āđāļĄāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļŦāļĨāļāļĄāļēāļāļāļāļāļĢāđāļ§āļ glutamate binding site
āļāļāļāļ§āļĢāļ AMPA āļāļ°āļŠāļāļāļĨāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāđāļāļāļāļāļāļāļāļāļāļēāļ āđāļĨāļ°āļĄāļāļēāļĢāļāļēāļāđāļāļēāļāļāļāđāļāļāļāļāļāļĢāļ°āļāļāļ§āļ āļāļāđāļŦāđāļāļāļāļĢāļ°āđāļŠ
āļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļŠāļāļāļāđāļ 1,11 āđāļāļĨāļ° Subunit āļāļāļ AMPA receptor āļāļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļāļĒāļāļĒāđāļāđāļāļ
1. āļŠāļ§āļāļāļāļ transmembrain spanning domain āđāļāđāļ TM1, TM2, TM4
2. āļŠāļ§āļ membrane imbedded re-entry loop (M2) āļāļāđāļāļāļĄāļĢāļ°āļŦāļ§āļēāļ TM2 āđāļĨāļ° TM3 āđāļāļāļāļĢāđāļ§āļāļāđāļāļāļāļāļ
āļāļēāļāļāļēāļāļāļāļāđāļāļāļāļāļāļĢāļ°āļāļāļ§āļ
3. āļŠāļ§āļ N-terminal domain āļāļĢāđāļ§āļ extracellular āļĄāļāļāļāļāļāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļ ( glutamate binding site) āļāļĒāļāļĢāđāļ§āļ
āļŠāļēāļĒ N-terminal domain āđāļĢāļĒāļāļ§āļē Ligand binding domain
4. āļŠāļ§āļ C-terminal domain āļāļĢāđāļ§āļ intracellular
GluR2 subunit āđāļāļāđāļāļ 2 āļāļāļāļāļēāļĄāļāļĢāļ°āļāļ§āļāļāļēāļĢ Q/R editing site āđāļāļāļāļēāļĢāļāļĢāļāđāļāļĨāļĒāļāļāļĢāļāļāļ°āļĄāđāļāļāļēāļ glutamine (Q) āđāļāļ arginine (R) āđāļāļĒ GluR2(Q) āđāļāļāļāļāļāļāļāļāļāļēāļāđāļŦ Ca2+ āļāļēāļāđāļāļēāđāļ āđāļāļāļāļ°āļ GluR(R) āļāļāđāļĄāļāļāļāļēāļ āļŠāļ§āļāđāļŦāļāđāļāļŠāļĄāļāļāļāļāļāļĄāļāļĐāļĒāđāļāļ GluR2(R) āļāļĒāļēāļāđāļĢāļāļāļēāļĄāļāļēāļāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļ§āļē GluR2(R) āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļĨāļĒāļāđāļāļ GluR2(Q) āđāļāļāļĢāđāļ§āļāļāļāļāļĢāļāļĒāđāļĢāļāđāļ12 āļŦāļĢāļāđāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāđāļāļāļ§āļēāļāļāļĢāđāļ§āļāļĢāļāļĒāđāļĢāļ āļāļāļ āļēāđāļŦ GluR2 āļāļāđāļāļ subunit āļāļ§āļŦāļāļāļāļĄāļāļāđāļŦāļāļ§āļēāļĄāļŠāļāđāļāļĻāļāļĐāļēāļāļāļĄāļēāļ āļāļĢāđāļ§āļ C-terminal domain āļāļāļĒāļ āļēāļĒāđāļāđāļāļĨāļĨāļāļ°āđāļāļāļāļĢāđāļ§āļāļāļĄāļāļ§āļĢāļāļāļāļ āđāļāļĢāļāļāļāļēāļāđ āļāļāļ°āļāļāđāļŦāđāļāļāļāļĨāđāļāļāļēāļāđāļ āļēāļĒāđāļāļĢāļēāļāļāļēāļĒāļāļāđāļāđāļ āđāļāļ NSF, AP2 āđāļāļāļāļ (āļĢāļāļ 9)
āļĢāļāļ 9 Subunit āļāļāļ AMPA receptor
14
AMPA receptor antagonist
āļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļĄāļēāļāļĄāļēāļĒāļāļāļāļāļāļāļ§āļē AMPA receptor antagonist āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļāđāļ āļāļēāļ
āļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāđāļāļĒāļ§āļ Maximal electric shock, Audiogenic seizure model, Penthylenetetrazole seizure model, KA
model, AMPA-induced seizure model āđāļāļāļāļ āđāļāļĒāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļ AMPA receptor antagonist āđāļāđāļāļ 2 āļāļāļāļŦāļĨāļ1
āļāļ
1. Competitive antagonist āļāļāđāļāļāļāļ§āđāļĒāļāļāļāļāļāļ āļ āļ āļēāđāļŦāļāļāđāļāļĒāļ§āļāļ glutamate binding site āļāļāļĄāļāļĨāļ āļē
āđāļŦāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļēāļĄāļēāļāļāđāļĨāļ°āļāļāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāđāļ āļāļĒāļēāļāđāļĢāļāļāļēāļĄ āļŦāļēāļāļāļĢāļĄāļēāļāļāļāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāđāļāļŠāļĄāļāļāļĄāļĄāļēāļāļāļ
āļāļāļ°āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļĒāļāđāļāļēāļāļāđāļāļāļāđāļāđāļāļāļāļ āļāļ§āļāļĒāļēāļāļāļāļāļŠāļēāļĢāđāļāļāļĨāļĄāļāļāļ quinoxaline dione group
2. Non-Competitive antagonist āđāļāļāļāļ§āļāļēāļāļāļāļāđāļĄāđāļĒāļāļāļ āđāļāļĒāļāļ°āļāļāļāļāļāļĨāļ°āļ āļēāđāļŦāļāļ ( allosteric binding
site)āļāļ glutamate binding site āđāļāļĄāļāļĨāļāļāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāđāļāļĨāļĒāļāđāļāļĨāļāļāļāļāđāļāļĢāļāļŠāļĢāļēāļāļāļ§āļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļ āļ āļēāđāļŦāļāļĨāļāļēāļĄāđāļĄāļ
āļāļāđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļēāļĄāļēāļāļāļāļāļāļ§āļĢāļāđāļĨāļ°āļāļāđāļŦāđāļāļāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāđāļ āđāļāļĒāļāļ§āļāļēāļāļāļāļāļāļĄāļāļāļāļāļ āļāļ°āđāļĄāļāļāļāļāļāļĢāļĄāļēāļ
āļāļāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāđāļāļŠāļĄāļāļ āļāļ§āļāļĒāļēāļāļāļāļāļŠāļēāļĢāđāļāļāļĨāļĄāļāļāļ 2,3-benzodiazepine, pthalazine āđāļĨāļ° tetrahydroisoquinoline
āđāļāļāļāļ
āļĢāļāļ 10 āđāļāļĢāļāļŠāļĢāļēāļāļāļāļāļŠāļēāļĢ AMPA receptor antagonist
āđāļāļŠāļĄāļāļēāļāļāļāļ āļāļ°āļāļāļāļ SAR āļāļāļāļŠāļēāļĢāļāļĨāļĄ 2,3-benzodiazepine āđāļāļāļāļāļēāļāđāļāļāļŠāļēāļĢāļāļĨāļĄāđāļĢāļāļāļāļāļāļāļ§āļēāļĄ
āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļ non-competitive AMPAR antagonist āđāļĨāļ°āđāļāļāļĒāļēāļāļĒāđāļ clinical trial phase 3 āļāļĒāđāļāļāļāļ°āļ
N
NO
O
NH
N
N
N
N
Quinoxalinedione group
Pthalazine group
2,3-benzodiazepine group
Tetrahydroisoquinoline group
15
āļŠāļēāļĢāļāļ§āđāļĢāļāļāļāļāļāļāļ§āļēāļĄāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļ āđāļĨāļ°āļāļāļāļĪāļāļāđāļāļ non-competitive AMPAR
antagonist āļāļ 1-(4-aminophenyl)-4-methyl -7,8 -methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine āļŦāļĢāļ GYKI52466 āļāļ
āļāļāļāļāđāļāļ āļāļĻ. 1989 (Current Topic) āļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļ Radioligand binding assay āđāļāļāļĻāļāļĐāļēāļāļāļāļāļāļāļāļāļāļ§āļĢāļāļ āļŠāļēāļĢ
GYKI52466 āđāļāļāļ āļāļēāļāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļ§āļē āļŠāļēāļĢ GYKI52466 āđāļĄāđāļāđāļĒāļāļāļāļāļ āļēāđāļŦāļāļ binding site āļāļāļ[3H]flumazenil
āļŠ āļēāļŦāļĢāļ Benzodiazepine receptors, [3H]spiperone āļŠ āļēāļŦāļĢāļ Dopamine āđāļĨāļ° 5-HT1 receptor, [3H]ketanserin āļŠ āļēāļŦāļĢāļ
5-HT2 receptor, [125I]pindolol āļŠ āļēāļŦāļĢāļ Îē-adrenergic receptors, [3H]CPP āđāļĨāļ° [3H]-MK-801 āļŠ āļēāļŦāļĢāļ NMDA
receptors, [3H]5,7-DCKA āļŠ āļēāļŦāļĢāļ Glycine site āļāļ NMDA receptors, [3H]AMPA āđāļĨāļ° [3H]CNQX āļŠ āļēāļŦāļĢāļ
AMPA/kainate receptors, [3H](1S,3R)ACPD and [3H](1R,-3S)ACPD āļŠ āļēāļŦāļĢāļ Metabotropic glutamate receptors13
āļāļāļāļēāļāļāļĢāļāļāđāļŠāļāļāđāļŦāđāļŦāļāļ§āļē āļŠāļēāļĢ GYKI 52466 āđāļĄāđāļāļāļāļāļ āļēāđāļŦāļāļ binding site āļāļāļāļāļ§āļĢāļāļāļēāļāđāđāļŦāļĨāļēāļāđāļāļ
competitive binding āļāļĒāļēāļāđāļĢāļāļāļēāļĄ āļĒāļāļāļāļĄāļāļ§āļĢāļāļāļāļāļāļāļāļĒāļāđāļĄāđāļāļ āļēāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļē āđāļĨāļ°āļāđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļāļāļāđāļāđāļ
āđāļāļāļāļāļ§āļĒāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļŦāļē Non-competitive binding site āļāļāļāļāļāļāļāļĒāļāđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļ āļēāđāļ āļāļāļ āļēāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļ§āļĒāļ§āļ
Electrophysiological study āđāļāļĒāđāļŦāļŠāļēāļĢ AMPA agonist āļāļāļĄāļāļ§āļēāļĄāļ āļēāđāļāļēāļ°āļāļāļāļāļ§āļĢāļ AMPA receptor āļĄāļēāļāļĢāļ°āļāļāļāļ
āđāļāļĨāļĨāļāļĢāļ°āļŠāļēāļ āļāļ°āļāļĢāļēāļāļāļāļĢāļ°āđāļŠāđāļāļāļēāđāļāļēāđāļāļĨāļĨāđāļŦāđāļŦāļ āļāļĒāļēāļāđāļĢāļāļāļēāļĄāđāļĄāļāļĄāļāļēāļĢāđāļŦ AMPA agonist āļĢāļ§āļĄāļāļ
GYKI52466 āļāļāļ§āļē GYKI52466 āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļĨāļāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āđāļŠāđāļāļāļēāļāļāļ AMPA agonist āđāļ āļāļāđāļĄāļāļāļāļēāļĢāļāļēāļāļēāļ
āļāļĨ Radioligand binding assay āļ āļēāđāļŦāļŠāļĢāļāđāļāļ§āļēāļŠāļēāļĢ GYKI52466 āļāļāļāļāļāļāļ§āļĢāļ AMPA receptor āđāļāļ āļēāđāļŦāļāļāļāļāļēāļ
āļāļēāļ glutamate binding site āļāļ āļĄāļāļĨāļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāđāļāļ non-competitive inhibitor (āļĢāļāļ 11)
āļāļāļāļāļēāļāļ āđāļĄāļāļĄāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļāļ§āļĒ AMPA agonist āļāļāļ§āļēāļĄāđāļāļĄāļāļāļāļēāļāđ āļāļāļ§āļē āđāļāļāļĨāļĄāļāđāļĄāđāļāđāļŦ GYKI52466
āđāļĄāļāļĄāļāļ§āļēāļĄāđāļāļĄāļāļāļāļāļ AMPA agonist āļĄāļēāļāļāļ āļāļ°āļĄāļāļēāļĢāļ āļēāđāļāļēāļāļāļāļāļĢāļ°āđāļŠāđāļāļāļēāļāļĄāļēāļāļāļ āđāļāđāļāļāļĨāļĄāļāļĄāļāļēāļĢāđāļŦāļāļ§āļēāļĄ
āđāļāļĄāļāļāļāļāļāļāļāļāļ GYKI 52466 āļĢāļ§āļĄāļāļ§āļĒ āļāļĨāļāļāļāļāļĢāļ°āđāļŠāđāļāļāļēāļāļāļāļāļēāļāļāļ°āļāļāļ āđāļĄāļāļāļāļēāļĄāļāļ§āļēāļĄāđāļāļĄāļāļāļāļĄāļēāļāļāļāļāļ§āļĒ
āļāļāļ āļēāđāļŦāļŠāļĢāļāđāļāļ§āļēāđāļāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāđāļāļ non-competitive antagonist14
N
N
CH3
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
O
GYKI 52466
16
A. B.
āļĢāļāļ 11 A. āđāļŠāļāļ AMPA Dose-response curve āļāļ§āļāđāļāļāļĨāļĄāļāļāļĢāļ°āļāļāļāļ§āļĒ AMPA agonist () āļ āļāļ§āļēāļĄ
āđāļāļĄāļāļāļāļēāļāđ āļāļāļāļĨāļĄāļāđāļĄāđāļāđāļŦ AMPA agonist ()
B. Chart āđāļŠāļāļāļāļĢāļ°āđāļŠāđāļāļāļēāđāļāļē (inward current) āļāđāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļĢāļ°āļāļāļāļ§āļĒ AMPA 2 ÂĩM āđāļāļāļĨāļĄ
control āđāļĨāļ° āļāļĨāļĄāļ incubate āļāļ§āļĒ 50 ÂĩM GYKI52466 15 āļāļēāļāļāļāļ
āļāļēāļĢāļēāļāļ 3 āļāļē ED50 āļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļŠāļāļāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļ§āļĒ Augiogenic seizure model(AS), TD50 āļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļŠāļāļāļāļ§āļĒ
rotarod test āđāļĨāļ° Therapeutic index(TI)
Compound ED50a TD50
b TIc
GYKI52466 35.8 Âĩmol/kg ip 76.1 Âĩmol/kg ip 2.1 a: ED50 from Augiogenic seizure model in clonic phase, b: TD50 = Toxicity dose : Dose that cause 50%
mices have impaired motor function
c: TI = Theraoeutic index : TI = TD50/ED50
17
āļāļĒāļēāļāđāļĢāļāļāļēāļĄ āļŠāļēāļĢ GYKI 52466 āļāđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļ āļēāļĄāļēāļāļāļāļēāļāļāđāļāđāļāļāļāļāļ§āļĒāļāļāļ āļēāļāļāļāļēāļāļāļēāļ āļāļēāļĢāļĨāļ°āļĨāļēāļĒāļ āļē
āđāļĨāļ°āļĒāļāļāļāļĄāļāļ§āļēāļĄāđāļāļāļāļĐāļāļāļĢāļ°āļāļāļāļēāļĢāļ āļēāļāļēāļāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļāļēāļĢāđāļāļĨāļāļāđāļŦāļ§ 15 āđāļĄāļāļāļāļŠāļāļāļāļ§āļĒāđāļāļĢāļāļ Rotarod test (āļāļēāļĢāļēāļ
āļ 3) āļāļāļāļāļāļāļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāđāļāļāļāļāļāļē āđāļāļĒāļ āļēāđāļāļĢāļāļŠāļĢāļēāļ GYKI52466 āđāļāļāđāļĄāđāļāļāđāļĨāļ°āļĄāļāļēāļĢāļāļāđāļāļĨāļāļ āļēāđāļŦāļāļāļāļēāļāđ
āđāļāļāļāļēāļāļŦāļ§āļāļĪāļāļāļāļāļāļ āđāļĨāļ°āļĄāļāļ§āļēāļĄāđāļāļāļāļĐāļāļĨāļāļĨāļ āļ āļēāđāļŦāļāļāļāđāļāļ āļēāļāļēāļĢāļāļāđāļāļĨāļ āđāļāđāļ
1. āļ āļēāđāļŦāļāļ N-3
2. āļ āļēāđāļŦāļāļ C-4
3. āļ āļēāđāļŦāļāļ C-7,8
4. āļ āļēāđāļŦāļāļāļāđāļāļēāļ° C-1 aryl group
18
āļāļāļ 4
āļāļ§āļēāļĄāļŠāļĄāļāļāļāļĢāļ°āļŦāļ§āļēāļāđāļāļĢāļāļŠāļĢāļēāļāđāļĨāļ°āļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļāļŠāļēāļĢāļāļĨāļĄ 2,3-benzodiazepine
(Structure-Activity-Relationship of non-competitive AMPAR antagonist
as an anticonvulsant agent)
1. āļ āļēāđāļŦāļāļ N-3 Substitution 2,3-benzodiazepine
āļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļāļ§āļēāļĄāļŠ āļēāļāļāļāļ āļēāđāļŦāļāļ N-3 āđāļāļĒ GYKI52466 āļĄāļēāđāļāļāļŠāļēāļĢāļāļāđāļāļāđāļĨāļ°āļ āļēāļāļēāļĢāļāļāđāļāļĨāļāļ
āļ āļēāđāļŦāļāļ N-3 āđāļāļĒāļ āļēāļŠāļēāļĢāļāļĨāļĄ alkylcarbomoyl āđāļĨāļ° alkylcarbamide āļĄāļēāļāļ āļ āļ āļēāđāļŦāļāļ N-3 āļāļĨāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļ§āļēāļŦāļēāļ
āđāļāļāļāļāļ§āļĒāļŦāļĄ alkylcarbomoyl āđāļĨāļ° alkylcarbamide āļŠāļēāļĒāļŠāļāđāļāļ°āļŠāļāļāļĨāđāļŦāļĄāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļāļ§āļēāļŠāļēāļĢāļāļāđāļāļ āđāļ
āļŦāļēāļāļŠāļēāļĒāļĒāļēāļ§āđāļāļāđāļāļāļ°āļŠāļāļāļĨāđāļŦāļĄāļĪāļāļāļāļĨāļāļĨāļ (āļāļēāļĢāļēāļāļ 4) 16, 17
MES Test
R ED50 po (mg/kg)
H 22.09 CH3 13.86 C2H5 14.90
NHCH3 8.65 NHC4H9 >100 n-C4H9 >100
GYKI 52466 38.0
āļāļēāļĢāļēāļāļ 4 āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļāļāļ§āļĒ Audiogenic seizure model (AS) āļāļāļāļŠāļēāļĢ GYKI52466 āđāļĨāļ°āļāļāļāļāļ
19
āļāļēāļāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļāļĨāļēāļ§ āļ āļēāđāļŦāļĄāļāļēāļĢāļ āļēāļĄāļēāļāļāļāļēāđāļāļāļĒāļē Talampanel āļāļāđāļāļāļĒāļēāļāļāļāļāļĪāļāļāļāļēāļ non-competitive
AMPAR antagonist āļāļāļāļāļ°āļāļāļĒāđāļ Clinical trial phase III āđāļāļĒāļāļāļ§āļēāļāļēāļāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļē āļāļāļ§āļē āļ āļēāđāļŦāļāļ āļŦāļĄāđāļĄāļāļĨāļ
āđāļāļēāļ°āļ C-4 āļāļāđāļāļ chiral carbon āļŦāļēāļāđāļāļ R-form āļāļ°āđāļŦāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļĄāļēāļ āđāļāļāļāļ°āļāđāļĄāļāđāļāļ S-form āļāļ°āđāļĄāļĄ
āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļ18
AS : Audiogenic seizure model
MES : Maximal electric shock model
āđāļāļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāđāļāļāļāļāļĨāļāļāļ āļēāļŦāļĄ āļāļ°āđāļĢāļĄāļēāļāļ āļĄāļēāđāļāļāļāļāļ āļēāđāļŦāļāļ N-3 āļāļĨāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļ§āļēāļŠāļēāļĢāļāļāļŦāļĄāļ āđāļŦāļĪāļāļ
āļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĨāļāļĨāļāļāļ§āļēāļŠāļēāļĢāļāļāđāļāļāļāđāļāđāļāļāļāļāļ Talampanel āđāļāļĒāļĄāđāļāļĒāļāļŦāļāļāļŠāļēāļĢāļāļĪāļāļāđāļāļĨāđāļāļĒāļ Talampanel āļāļ
āļāļ āđāļĄāļāđāļāļāļāļāļ§āļĒāļŦāļĄ pyridine ring19
āļĢāļāļ 12 āđāļāļĢāļĒāļāđāļāļĒāļāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļāļāļ§āļĒ Maximal electric shock model (MES) āđāļĨāļ°
Audiogenic seizure model (AS) āļĢāļ°āļŦāļ§āļēāļ GYKI52466 āđāļĨāļ° Talampanel
20
2. āļ āļēāđāļŦāļāļ C-4 Substitution 2, 3-benzodiazepine
Rosaria āđāļĨāļ°āļāļāļ°āđāļāļ āļēāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāđāļāļĒāđāļāļĨāļĒāļāđāļāļĨāļāļŦāļĄāđāļĄāļāļĨāļāđāļāļēāļ°āļāļ āļēāđāļŦāļāļ C-4 āđāļāļāļŦāļĄ ketone group āļŦāļĢāļ
thione group āļāļēāļĄāļŦāļĨāļ bioisostere āļāļāļ§āļēāđāļŦāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļāļāļāļāļ§āļēāļŠāļēāļĢāļāļāđāļāļ GYKI 52466 āđāļĨāļ°
āđāļĄāļāļāļāļ āļēāđāļŦāļāļ ketone group āđāļ§āđāļĨāļ°āđāļāļĄāļŦāļĄ alkylcarbamoyl āļŠāļēāļĒāļŠāļāđ āļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļŦāļĪāļāļāļāļāļāļāđāļāļāļāļ āđāļĄāļāļāļāļŠāļāļ
āļāļ§āļĒāđāļĄāđāļāļĨ Audiogenic seizure model 13,20,21
Hamori āđāļĨāļ°āļāļāļ°āđāļāļĻāļāļĐāļēāđāļāļĒāļŠāļāđāļāļĢāļēāļ°āļŦāļŠāļēāļĢāđāļāļĒāđāļāļĨāļĒāļāļ āļēāđāļŦāļāļāļŦāļĄāđāļĄāļāļĨāļāļēāļāļ āļēāđāļŦāļāļ C-4 āđāļāļ C-5 āļāļāļ§āļē
āļĄāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĨāļāļĨāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļāļāļ§āļĒāđāļĄāđāļāļĨ Maximal Electric Shock (MES) āļāļāļāļēāļāļ§āļēāđāļāļāļāļĨāļāļāļāļāļēāļĢāļ§āļēāļāļāļ§
āđāļāļĢāļāđāļāļāļŠāļēāļĄāļĄāļāļāđāļĄāđāļŦāļĄāļēāļ°āļŠāļĄāļāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļ22
R ED50a
>10mg/kg
1.47 mg/kg 1.48
0.76 mg/kg
7.8 mg/kg
3.2 mg/kg
5 mg/kg
Talampanel 0.48 mg/kg
a: Test by Maximal electric shock after treatment with i.v. route
āļāļēāļĢāļēāļāļ 5 āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļāļāļ§āļĒ Maximal electric shock(MES) model āļāļāļāļŠāļēāļĢ Talampanel āđāļĨāļ°āļāļāļāļāļāļāļēāļāđ
N
N
N
N
NH
N
S
21
R ED50 4-CH3 37.1 mg/kg po 5-CH3 47.1 mg/kg po
3. C-7,8 substitution 2,3-benzodiazepine
Sarro āđāļĨāļ°āļāļāļ° āļĻāļāļĐāļēāļŦāļĄ methylenedioxy āļāļ āļēāđāļŦāļāļ C-7,8 āđāļāļĒāļĻāļāļĐāļēāļāļāļāļ§āļēāļĄāļŠ āļēāļāļāļāļāļāļŦāļĄāļāļāļāļĨāļēāļ§ āļāļ§āļĒ
āļāļēāļĢāļŠāļāđāļāļĢāļēāļ°āļŦāđāļāļĨāļĒāļāđāļāļĨāļāđāļāļ C-7,8-dimethoxy group āļāļĨāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļāļāļ§āļĒ
Audiogenic seizure model āļāļāļ§āļēāđāļŦāļĪāļāļāļāđāļāļĨāđāļāļĒāļāļāļ 23 āđāļāđāļĄāļāđāļāļĨāļĒāļāļāļēāļ dimethoxy group āđāļāļ monomethoxy
group āļāļ°āļĄāļāļĨāđāļŦāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĨāļāļĨāļ14,23
āļāļēāļĢāđāļāļĨāļĒāļāļŦāļĄ Methylenedioxy āđāļāļāļŦāļĄāļāļĄāļāļāļēāļāđāļŦāļāļāļāļāļ Ethelenedioxy āļāļāļ§āļēāļĄāļāļĨāđāļŦāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļ
āļĨāļāļĨāļāļĄāļēāļ āļāļēāļāļ§āļēāđāļāļāļāļĨāļāļāļāđāļĢāļāļāļāļēāļĢāļ§āļēāļāļāļ§āļŠāļēāļĄāļĄāļāļāđāļĄāđāļŦāļĄāļēāļ°āļŠāļĄāļāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļ24
N
N
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
O
R
āļāļēāļĢāļēāļāļ 6 āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļāļāļ§āļĒ Maximal electric shock(MES) model āļāļāļāļŠāļēāļĢāļāļāļāļāļ
22
āļĢāļāļ āļēāļāļ 13 āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļGYKI52466 āđāļĨāļ°āļŠāļēāļĢāļāļāļāļāļāđāļĄāļāļāļāļŠāļāļāđāļāļĒ Audiogenic seizure model
āļĢāļāļ āļēāļāļ 14 āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļGYKI52466 āđāļĨāļ°āļŠāļēāļĢāļāļāļāļāļāđāļĄāļāļāļāļŠāļāļāđāļāļĒ Audiogenic seizure model
N
N
CH3
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
O
N
NH
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
O
O
N
NH
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
O
S
EC50 = 35.8 Âĩmol/kg ip
EC50 = 11.8 Âĩmol/kg ip
EC50 = 15.4 Âĩmol/kg ip
N
NH
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
O
O
N
N
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
O
O
HN
OCH3
EC50 = 15.4 Âĩmol/kg ip
EC50 = 12.4 Âĩmol/kg ip
23
āļĢāļāļ āļēāļāļ 15 āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļGYKI52466 āđāļĨāļ°āļŠāļēāļĢāļāļāļāļāļāđāļĄāļāļāļāļŠāļāļāđāļāļĒ Maximal Electric Shock Model
āļĢāļāļ āļēāļāļ 16 āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļGYKI52466 āđāļĨāļ°āļŠāļēāļĢāļāļāļāļāļāđāļĄāļāļāļāļŠāļāļāđāļāļĒ Audiogenic seizure model
N
NH
CH3
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
ON
NH
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
O
H3C
EC50 = 37.4 Âĩmol/kg po
EC50 = 47.1 Âĩmol/kg po
N
NR
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
O
O
N
NH
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11MeO
MeO
O
EC50 = 15 mg/kg ip
EC50 = 15.4 mg/kg ip
24
āļĢāļāļ āļēāļāļ 17 āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļ GYKI52466 āđāļĨāļ°āļŠāļēāļĢāļāļāļāļāļāđāļĄāļāļāļāļŠāļāļāđāļāļĒ Audiogenic seizure model
4. C-1 aryl-substitution 2,3-benzodiazepine
āļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļĄāļēāļāļĄāļēāļĒāđāļāļĻāļāļĐāļēāđāļāļĨāļĒāļāļŦāļĄāđāļāļēāļ°āđāļāļāļāļāļāļ§āļāļāļ°āđāļĢāļĄāļēāļāļāļāļ āļēāđāļŦāļāļ C-1 āđāļāļ āļāļēāļĢāđāļāļāļāļāļ§āļĒāļŦāļĄ
Amino group, Nitro group, Halogen āļāļēāļāđ āļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļ§āļē āļŠāļ§āļāđāļŦāļāļŦāļēāļāđāļāļāļāļāļ§āļĒāļŦāļĄ Amino group āļŦāļĢāļ
āđāļāļāļāļāļ§āļĒ Hydrogen atom āļāļ°āļŠāļāļāļĨāđāļŦāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļāļ§āļēāļāļēāļĢāđāļāļāļāļāļ§āļĒāļŦāļĄ Nitro, Halogen group āđāļāļāļāļ
āļāļĒāļēāļāđāļĢāļāļāļēāļĄ āļāļēāļāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļāļĨāļēāļ§āđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļŠāļĢāļāđāļāļ§āļē āļŦāļĄ Electron donating group āđāļāļāļŦāļĄāļāđāļŦāļĪāļāļ
āļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļāļ§āļē electron withdrawing group āđāļāļāļāļāļēāļāļāļĒāļāļāļāļĄāļāļēāļāļāļ§āļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļŦāļĪāļāļāļāļāđāļāđāļāļāļāļ āļāļāļāļāļāļ
āđāļāļāļ§āļēāļĒāļāļĄāļāļāļŦāļĨāļēāļĒāļāļāļāļĒāļāļŠāļāļāļĨāļāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāļāļāļāļŠāļēāļĢ20,23,25
N
NH
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11O
O
O
N
NH
H2N
12
3
45
6
7
8
9
10
11
OO
O
EC50 = 15.4 Âĩmol/kg ip EC50 = 61.3 Âĩmol/kg ip
25
A B
Compound R1 R2 ED50 (mg/kg)a TD50 (mgkg)
Clonic phase Tonic phase Rotarod test
A1 H H 10.0 9.41 4.2
A2 H NH2 6.00 5.69 2.7
A3 NH2 H 4.66 3.92 3.8
B1 H H 12.1 11.4 3.7
B2 H NH2 5.32 3.74 5.6
B3 NH2 H 6.44 3.22 4.5
B4 OH H 15.5 14.7 2.9
B5 OMe H >37.2 >37.2 Not determined
GYKI52466 NH2 H 10.5 7.41 2.1 a: All compound were given ip 30 min before audiogenic seizure
āļāļēāļĢāļēāļāļ 7 āļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļĨāļ°TD50 āļāļāļāļāļāļāļāļ A1-3, B1-5 āđāļĨāļ° GYKI52466
26
āļāļēāļĢāļēāļāļ 8 āļāļāļāļāļāļāļāļ 2,3-benzodiazepine āļāļāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļ§āļĒāļ§āļ Audiogenic seizure āļāļāđāļŦāļŠāļēāļĢāļāļāļŦāļ
āļāļāļĨāļāļāļāļ§āļĒāļāļēāļĢāļāļ ip route
27
āļāļāļ 5
āļāļāļŠāļĢāļ
āļĢāļāļ 18 āļŠāļĢāļāđāļāļĢāļāļŠāļĢāļēāļ SAR āļāļāļāļŠāļēāļĢ 2,3-benzodiazepine āļāļŠ āļēāļāļāļāļāļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļ
AMPA receptor āđāļāļāļŦāļāļāđāļāļāļ§āļĢāļāļāļĨāļāļēāđāļĄāļāļāļĄāļāļ§āļēāļĄāļŠ āļēāļāļāļāļāļāļēāļĢāđāļāļāđāļĢāļāļāļēāļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāļāļēāļāđ āļāļāļāļ AMPA receptor antagonist āļāļāļāļāđāļāļāļāļāļāļĨāđāļāļŦāļāļāļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļ āļēāļĄāļēāđāļāđāļāļāļĢāļāļĐāļēāđāļĢāļāļāļēāļāļĢāļ°āļāļāļāļĢāļ°āļŠāļēāļāđāļĨāļ°āļŠāļĄāļāļāđāļ āđāļāļ āđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ āļāļāļāļāđāļāļāđāļĢāļāļŦāļāļāļāļĄāļāļ§āļēāļĄāļŠ āļēāļāļ āđāļĨāļ°āļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļĄāļēāļāļĄāļēāļĒāļāļāļāļ§āļē AMPA receptor antagonist āļĄāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļ āđāļāļĒ AMPA receptor antagonist āļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāđāļāļāđāļāļ 2 āļāļāļāļāļ Competitive antagonist āđāļĨāļ° Non-competitive antagonist āļŠ āļēāļŦāļĢāļ Non-competitive AMPA antagonist āļāļ§āđāļĢāļāļāļāļāļāļāļ§āļēāļĄāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļ GYKI52466 āđāļāļĄāļāļāļ āļēāļāļāđāļĄāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļ āļēāļĄāļēāļāļāļāļēāļāļāđāļāđāļāļāļāļāļēāļāļĒāļāļāļāļĄāļāļ§āļēāļĄāđāļāļāļāļĐ āđāļĨāļ°āļāļēāļĢāļĨāļ°āļĨāļēāļĒāļ āļēāļĒāļāļ āļē āļāļāđāļāļĄāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāđāļāļāļāļāļāļēāļāļāđāļāļĨāļāđāļāļĢāļāļŠāļĢāļēāļāđāļāļĒāļŦāļ§āļāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļāļāđāļĨāļ°āļĄāļāļ§āļēāļĄāđāļāļāļāļĐāļāļĨāļāļĨāļ āļāļāļ āļēāđāļŦāļāļāļāđāļāļ āļēāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļŠāļāļāļĪāļāļāđāļĨāļ°āļāļ§āļēāļĄāđāļāļāļāļĐ āđāļāđāļ āļāļēāļĢāļāļĢāļāđāļāļĨāļĒāļāļāļ āļēāđāļŦāļāļ C-7 āđāļĨāļ° C-8, āđāļāļāļāļŦāļĄāđāļĄāļāļĨāļāļ§āļĒāļŦāļĄāļāļāđāļāļ C-4, āļāļēāļĢāļ āļēāļŦāļĄāļāļēāļāđāļĄāļēāđāļāļēāļ°āļāļNitrogen āļāļ āļēāđāļŦāļāļN-3 āđāļĨāļ° āļŦāļĄāļāđāļāļēāļ°āļāļ°āđāļĢāļĄāļēāļāļāđāļŦāļ āļēāđāļŦāļāļāļ 1
āļāļĨāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļāļĨāļēāļ§āļ āļēāđāļŦāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļĢāļēāļāļāļāļāļ§āļēāļĄāļŠāļĄāļāļāļāļĢāļ°āļŦāļ§āļēāļāđāļāļĢāļāļŠāļĢāļēāļāđāļĨāļ°āļāļēāļĢāļāļāļāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāđāļāļŦāļāļāļāļĨāļāļ (Structure-Activity Relationship ; SAR) āļāļāļāļŠāļēāļĢāļāļĨāļĄ 2,3-benzodiazepine āđāļ āļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļĻāļāļĐāļēāļāļāļ§āļē āļŦāļĄāđāļāļāļāđāļāļ āļēāđāļŦāļāļ C-3 āļāļ§āļĢāļāļ°āđāļāļāļŦāļĄ Alkylcarbamoyl āļŦāļĢāļ Alkylcarmamide āļŠāļēāļĒāļŠāļ, āļāļēāļĢāđāļāļāļāļŦāļĄāđāļĄāļāļĨāđāļāļ āļēāđāļŦāļāļāļ C-4 āļāļ§āļĒāļŦāļĄ ketone āđāļĨāļ° thione group āļāļ°āđāļŦāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāļāļ, āļŦāļĄāļāđāļāļēāļ°āļāļ āļēāđāļŦāļāļ C-7,8 āļāļ§āļĢāđāļāļāļŦāļĄ Methylenedioxy group āļŦāļĢāļ dimethoxy group, āļŦāļĄāļāđāļāļēāļ°āļāļ§āļāļāļ°āđāļĢāļĄāļēāļāļāđāļāļ āļēāđāļŦāļāļ C-1 āļāļ§āļĢāđāļāļ amino group āļŦāļĢāļāđāļāļāļāļāļ§āļĒāļŦāļĄ hydrogen atom āļāļāļāļēāļāļāļāļĄāļĨāļāļāļāļāļĨāļēāļ§āļĄāļēāļāļēāļāļāļ āļāļēāļāļ§āļēāļāļ°āđāļāļāļāļĢāļ°āđāļĒāļāļāđāļāļāļ āļēāđāļāļĻāļāļĐāļēāđāļĨāļ°āļāļāļāļēāđāļāļĢāļāļŠāļĢāļēāļāļāļāļāļŠāļēāļĢāļāļĨāļĄ 2,3-benzodiazepine āđāļŦāļĄāļĪāļāļāļāļēāļāļāļēāļĢāļāļāļāļāđāļāđāļĨāļ°āļāļēāļāļŠāļēāļĄāļēāļĢāļāļāļāļāļēāđāļāļāļĒāļēāđāļāļāļ āļēāļĄāļēāđāļāđāļāļāļēāļĢāļĢāļāļĐāļēāļāļāļ§āļĒāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāļāļāđāļāđāļāļāļāļēāļāļ
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āđāļāļāļŠāļēāļĢāļāļēāļāļāļ
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3. āļāļĒāļāļ āđāļĨāļ§āđāļāļĢāļāļāļĨ, āļāļĢāļĢāļāļēāļāļāļēāļĢ. āļ§āļāļĒāļēāļāļēāļĢāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ āđāļāļĢāļāļāļēāļĢāļĢāļāļĐāļēāļāļāļ§āļĒāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāļāļĢāļāļ§āļāļāļĢ āđāļāļāļĢāļ°
āļāļāļāļĄāļ āļāļāļāļŠāļĄāđāļāļāļāļĢāļ°āđāļāļēāļĨāļāđāļāļāđāļāļēāļāļēāļāļŽāļēāļ āļĢāļāļ§āļĨāļĒāļĨāļāļĐāļāļāļāļĢāļĢāļēāļāļāļĄāļēāļĢ āļāļĢāļāđāļāļāļŊ: 2544.
4. āļāļĢāļ°āļ āļēāļ§āļ āļāļ§āđāļāđāļĢāļāļ, āļĻāļĢāļāļĢ āđāļāļĒāļĄāđāļāļē, āļ§āļĢāļāļĨ āļāļāļāļ§āļĢāļĒāļāļāļ, āļŠāļāļāļĒāļē āļŠāļĄāļ°āđāļŠāļāļĒāļĢāđāļŠāļ āļ, āļāļāļāļāļē āļŠāļāļĒāļēāļĻāļĒ,
āļāļĢāļĢāļāļēāļāļāļēāļĢ. āđāļ āļŠāļāļ§āļāļĒāļē āđāļĨāļĄ 2. āļāļāļāđāļāļ: āđāļĢāļāļāļĄāļāļāļĨāļāļāļēāļāļēāļ§āļāļĒāļē; 2549.
5. āļŠāļĢāļ āđāļĢāļāļāļŠāļ§āļĢāļĢāļ. āđāļāļ§āļāļēāļāļāļēāļĢāļĢāļāļĐāļēāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļ āļŠāļĄāļēāļāļĄāđāļĢāļāļĨāļĄāļāļāđāļŦāļāļāļĢāļ°āđāļāļĻāđāļāļĒ āļāļĢāļāđāļāļāļŊ: āļŠ āļēāļāļāļāļĄāļ
āļāļĢāļāđāļāļāđāļ§āļāļŠāļēāļĢ; 2549.
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