Straw 2012 Resumen

97Revista del climaterio Volumen 15, Núm. 86, enero-febrero, 2012

Revista del Climaterio 2012;15(86):97-108

Resumen ejecutivo del taller de los estadios del envejecimiento Reproductivo + 10: abordaje de un objetivo inconcluso en la estadificación del envejecimiento reproductivo*Siobán D Harlow, Margery Gass, Janet E Hall, Roger Lobo y col.

* Traducido de: Harlow SD, Gass M, Hall JE, Lobo R et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause 2012;19(4):1-9.

www.nietoeditores.com.mxEl Taller de los Estadios del Envejecimiento Repro-

ductivo de 2001 (STRAW) propuso la nomenclatura y un sistema de estadificación para el envejecimiento

ovárico, lo que comprende criterios menstruales y hormo-

Artículo original

ReSUmeN

objetivo: el propósito de este artículo es resumir las actualizaciones recomendadas sobre los criterios del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo de 2001 (STRAW, por sus siglas en inglés). El STRAW + 10 de 2011 revisó los avances en la comprensión de los cambios críticos de la función del eje hipotálamo-hipofisario-ovario que ocurren antes y después del último periodo menstrual. métodos: científicos de cinco países y múltiples disciplinas evaluaron la información de estudios de cohorte de mujeres de mediana edad en el contexto de enfermedades crónicas y trastornos endocrinos, sobre el cambio en los marcadores menstruales, endocrinos y ováricos del envejecimiento reproductivo, lo que comprende la hormona antimülleriana, la inhibina-B, la hormona estimulante del folículo y la cuenta de folículos antrales. Se adoptaron modificaciones por consenso.Resultados: el STRAW + 10 simplificó los criterios de sangrado para la transición temprana y tardía a la menopausia, recomendó modificaciones a los criterios para el estadio reproductivo tardío (Estadio -3) y el estadio de la posmenopausia temprana (Estadio +1), proporcionó información sobre la duración de la transición tardía (Estadio -1) y la posmenopausia temprana (Estadio +1) y recomendó su aplicación sin importar la edad, la etnia, la talla o las características del estilo de vida de las mujeres.conclusiones: el STRAW + 10 proporciona una base más detallada para la evaluación del envejecimiento reproductivo en los contextos de la investigación y la clínica. La aplicación del sistema de estadificación STRAW + 10 debe mejorar la capacidad de comparación de los estudios en mujeres de mediana edad y facilitar la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, persisten algunas importantes brechas de conocimiento y así, se identificaron siete prioridades de investigación.Palabras clave: envejecimiento reproductivo, envejecimiento ovárico, menopausia, hormona estimulante del folículo, hormona antimü-lleriana, cuenta de folículos antrales, inhibina-B.

aBStRact

objective: The aim of this article is to summarize the recommended updates to the 2001 Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) criteria. The 2011 STRAW + 10 reviewed advances in understanding of the critical changes in hypothalamic-pituitary-ovarian function that occur before and after the final menstrual period.methods: Scientists from five countries and multiple disciplines evaluated data from cohort studies of midlife women and in the context of chronic illness and endocrine disorders on change in menstrual, endocrine, and ovarian markers of reproductive aging including antimü-llerian hormone, inhibin-B, follicle-stimulating hormone, and antral follicle count. Modifications were adopted by consensus. Results: STRAW + 10 simplified bleeding criteria for the early and late menopausal transition, recommended modifications to criteria for the late reproductive stage (Stage -3) and the early postmenopause stage (Stage +1), provided information on the duration of the late transition (Stage -1) and early postmenopause (Stage +1), and recommended application regardless of women’s age, ethnicity, body size, or lifestyle characteristics.conclusions: STRAW + 10 provides a more comprehensive basis for assessing reproductive aging in research and clinical contexts. Application of the STRAW + 10 staging system should improve comparability of studies of midlife women and facilitate clinical decision making. Nonetheless, important knowledge gaps persist, and seven research priorities are identified.Key words: reproductive aging, ovarian aging, menopause, follicle-stimulating hormone, antimüllerian hormone, antral follicle count, inhibin-B.

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Harlow SD y col.

nales cualitativos para definir cada estadio.1-4 El sistema de estadificación STRAW se considera ampliamente el patrón de referencia para la clasificación del envejecimiento repro-ductivo a través de la menopausia, al igual que los Estadios de Marshall-Tanner clasifican la maduración puberal.5 La investigación realizada durante los últimos 10 años ha producido un avance en el conocimiento de los cambios críticos en la función del eje hipotálamo-hipofisario-ovario que suceden antes y después del último periodo menstrual. Dichos avances fueron el tema de un taller de seguimiento “STRAW + 10: abordaje de un objetivo inconcluso en la estadificación del envejecimiento reproductivo” (STRAW + 10). El STRAW + 10 que se realizó en Washington, DC, el 20 y 21 de septiembre de 2011, revisó estos avances científicos y actualizó los criterios STRAW. Los patrocina-dores fueron el Instituto Nacional de Envejecimiento (NIA, por sus siglas en inglés) y la Oficina para la Investigación de la Salud de las Mujeres (ORWH, por sus siglas en inglés) de los Institutos Nacionales de Salud, la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS, pos sus siglas en inglés), la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM, por sus siglas en inglés), la Sociedad Internacional de Menopausia (IMS, por sus siglas en inglés) y la Sociedad Endocrina. El taller STRAW + 10 cumplió los siguientes objetivos:1. Reevaluar los criterios para el inicio de la vida re-

productiva tardía y la transición temprana a la meno-pausia, dada la nueva información con base en la po-blación en relación con la hormona estimulante del folículo (FSH), la cuenta folicular antral, la hormona antimülleriana y la inhibina B.

2. Reevaluar los criterios para la estadificación de la posmenopausia, dada la nueva información con base en la población sobre los cambios en la concentra-ción de la FSH y el estradiol después del último pe-riodo menstrual.

3. Reevaluar la capacidad de aplicación para las muje-res con base en las variaciones de la talla, las carac-terísticas del estilo de vida y el estado de salud.

4. Identificar las brechas remanentes en el conocimien-to científico y las prioridades de investigación.

aNtecedeNteS Y SiGNiFicado

La transición a la menopausia marca un periodo de cam-bios fisiológicos al tiempo que las mujeres se acercan a la

senectud reproductiva. La información apoya la impor-tancia clínica de la transición para muchas mujeres como un periodo de cambios temporales en la salud y la calidad de vida (es decir, síntomas vasomotores, trastornos del sueño, depresión) y cambios a largo plazo en diversos criterios de salud (es decir, síntomas urogenitales, el hue-so, los lípidos)6-15 que pueden influir en la calidad de vida de las mujeres y la probabilidad de un envejecimiento saludable. Como un sistema de estadificación estanda-rizado para el envejecimiento reproductivo, el Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW) hizo una considerable contribución a la investigación de la salud de las mujeres al proporcionar una clasificación consistente del estado de la menopausia para los estudios de mujeres de mediana edad. De manera importante, el STRAW facilitó la investigación que ayudó a distinguir los efectos en la salud que ejercen el envejecimiento ovárico versus el somático. El sistema de estadificación STRAW también sirve como una herramienta clínica para las mujeres y los profesionales de la salud para guiarles en la evaluación de la fertilidad, las necesidades de anticoncepción y la toma de decisiones en el cuidado de la salud.16,17

Con base en los consensos previos de la Organización Mundial de la Salud y el Consejo de Sociedades Afiliadas para la Menopausia,18 el STRAW reevaluó la nomenclatu-ra, propuso un sistema de estadificación estandarizado y recomendó criterios para definir el inicio de cada estadio. Los participantes de STRAW evaluaron los criterios po-tenciales, lo que comprendía los ciclos menstruales, los parámetros endocrinológicos como la FSH, el estradiol, la hormona antimülleriana y la inhibina-B; los síntomas, la fertilidad y los estudios de imagen ovárica, como la cuenta de folículos antrales. De los posibles biomarcadores que se consideraron en 2001, sólo la FSH se midió consisten-temente en la clínica. La información fue insuficiente para definir criterios cuantitativos para la FSH o para aclarar el momento preciso del cambio en las concentraciones de FSH. La información sobre la cuenta de folículos antrales y la relación entre la hormona antimülleriana, la inhibina-B y el momento del envejecimiento ovárico era limitada. Los síntomas se consideraron subjetivos y se reconoció que no son una experiencia universal. Por ello, el STRAW restringió las recomendaciones de estadificación a los criterios de sangrado del ciclo menstrual y los criterios cualitativos de la FSH.


Resumen ejecutivo del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo + 10

Los siete estadios del sistema de estadificación StRaW 2001El STRAW dividió a las mujeres en edad adulta en tres grandes fases: reproductiva, transición a la menopausia y posmenopausia. Estas tres fases comprendían un total de siete estadios con base en el último periodo menstrual (Es-tadio 0).1-4 La fase reproductiva se dividió en los Estadios -5, -4 y -3 que corresponden a la fase temprana, pico y tar-día, respectivamente. La fase de transición a la menopausia comprendió el Estadio -2 (temprana) y Estadio -1 (tardía) y la fase de la posmenopausia contenía los Estadios +1 (temprana) y +2 (tardía). El Estadio -3 se caracterizó por ciclos menstruales regulares y concentraciones crecientes de FSH. El estadio -2 se caracterizó por variabilidad en la duración del ciclo menstrual y concentraciones elevadas de FSH. El Estadio -1 se caracterizó por el inicio de ciclos irregulares de amenorrea de al menos 60 días y elevación continua de la FSH.

la colaboración ReStaGe La Colaboración ReSTAGE realizó posteriormente análisis empíricos para evaluar la validez y confiabilidad de los criterios originales del ciclo menstrual de STRAW 2001 en cuatro estudios de cohorte, el estudio TREMIN, el Proyecto para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Melbourne, el Estudio para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Seattle y el Estudio de la Salud de las Mujeres a lo Largo de la Nación (SWAN, por sus siglas en inglés). Los hallazgos apoyaron las recomendaciones del STRAW, proporcionaron una especificación más precisa de los criterios menstruales para la transición temprana y tardía y recomendaron un punto de corte cuantitativo para las concentraciones de FSH características de la transición tardía.19-22

capacidad para generalizarseUna limitante del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW) original fue su recomendación, con base en la información disponible, que el sistema de estadificación sólo se aplicara a mujeres sanas. El STRAW recomendaba explícitamente no aplicar los criterios a los siete subgrupos de mujeres,1-4 lo que comprende a las fu-madoras (19% de las mujeres estadounidenses de 45 a 64 años de edad23), las mujeres con índice de masa corporal mayor a 30 kg/m2 (38% de las mujeres estadounidenses24) y las mujeres que se habían sometido a histerectomía (35%

de las mujeres estadounidenses25). También se excluyeron las mujeres que realizaban ejercicio aeróbico intenso y las mujeres con irregularidades crónicas del ciclo menstrual, anormalidades uterinas u ováricas o enfermedad signifi-cativa como el cáncer. Otra limitante del STRAW 2001 fue la falta de comprensión de la capacidad de aplicación del sistema de estadificación en diversas poblaciones. En 2001 se disponía de poca información de estudios mul-tiétnicos o de diversas poblaciones socioeconómicas. La información reciente de cohortes multiétnicas ahora nos permite evaluar la capacidad de generalización,17,22,26-33 aunque la información de los países de bajos recursos aún es muy limitada.34,35

El STRAW tuvo una influencia sostenida en la inves-tigación en el campo, lo que incitó a la evaluación de las trayectorias de cambio en las concentraciones endocrinas y de biomarcadores de la senectud ovárica, así como la evaluación de cómo dichas trayectorias varía de acuerdo con la talla, el tabaquismo, la etnia y otros factores.26-33,36-55 Diez años después, la comprensión del envejecimiento ovárico y sus correlaciones endocrinas y clínicas han avanzado considerablemente, lo que proporciona una comprensión más variada e integral de los puntos críticos de inflexión que suceden durante el envejecimiento repro-ductivo antes y después del último periodo menstrual. Por ejemplo, la Figura 1 ilustra los cambios en la media de concentración de la FSH y el estradiol en relación con el tiempo antes y después del último periodo menstrual en la cohorte SWAN.22 El papel de la hormona antimülleriana y la inhibina-B como marcadores del declive de la ferti-lidad y el envejecimiento ovárico se entiende con mayor claridad, ya que existen relaciones entre los patrones de declive en la hormona antimülleriana, la inhibina-B, la cuenta de folículos antrales y las cuentas de folículos pri-mordiales.26,37,38,42,43,45-48,51,53,56-58 El objetivo del STRAW+ 10 fue revisar los avances significativos en el campo y desarrollar recomendaciones para actualizar los criterios originales del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW).

métodoS

El STRAW + 10 comprendió una reunión en persona de dos días en la Reunión Anual de la NAMS en 2011. El primer día los expertos internacionales dieron presentaciones orales en las que se revisó la información reciente sobre


Harlow SD y col.

los objetivos, como parte de un simposio público, seguido de comentarios y discusión de la audiencia. Las dos pri-meras sesiones se enfocaron en la información de estudios prospectivos de cohorte de mujeres de mediana edad; los hallazgos clínicos relacionados con los cambios en los patrones y concentraciones de marcadores endocrinos, ováricos y menstruales del envejecimiento reproductivo; y la información relevante de cómo dichas trayectorias varían con la etnia, la talla y estado de tabaquismo. Se hizo especial insistencia en los patrones de cambio en la hormona antimülleriana, la inhibina-B, la FSH, el estra-diol y la cuenta de folículos antrales y sus interrelaciones. Una tercera sesión se enfocó en la información reciente relacionada con la estadificación del envejecimiento reproductivo en el contexto del tratamiento del cáncer, la enfermedad crónica, lo que comprende el cáncer y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) – síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y los trastornos endocrinos como el síndrome de ovario poliquístico e insuficiencia ovárica primaria (también conocida como insuficiencia ovárica prematura). Al final del día 1, una comisión revisó y los participantes discutieron las modifi-caciones que habían propuesto los ponentes del simposio.

El STRAW + 10 consideró explícitamente la factibilidad de aplicación de los criterios en países de bajos recursos.

Posteriormente, 41 científicos se reunieron para de-sarrollar el consenso y proponer las modificaciones para el sistema de estadificación STRAW. Estos participantes tenían experiencia clínica o en investigación en muje-res con envejecimiento reproductivo y comprendían a científicos de diversos grupos de investigación clave en Estados Unidos, Canadá, Australia, los Países Bajos y Sudáfrica, así como representantes de los estudios de cohorte consolidados de los Institutos Nacionales de Salud con mujeres de mediana edad que tienen muestras biológicas,59 que incluyen el SWAN, el Estudio de la Salud Ósea y el Metabolismo de Michigan, el Estudio de la Salud de las mujeres de Mediana Edad de Seattle, los Modelos Biodemográficos del Envejecimiento Reproductivo y el Estudio del Envejecimiento Ovárico de Penn, así como el Proyecto para la Salud de las Mujeres de Mediana Edad de Melbourne e investigadores menores que sometieron carteles clasificatorios.

Se formaron tres grupos de salida con base en la expe-riencia y el interés científico. El grupo 1 revisó los criterios para los Estadios -4 a -2 de STRAW. El grupo 2 revisó los criterios para los Estadios -1 a +2 de STRAW. Cada uno de estos dos grupos se subdividió en dos subgrupos y asignó un relator. Cada subgrupo propuso modificaciones al paradigma STRAW en forma separada, considerando los criterios para los estadios relevantes en mujeres sanas y el peso de la información concerniente a la propiedad de aplicación de estos criterios a las fumadoras y mujeres sin importar la talla. Cada subgrupo revisó las recomendacio-nes de otro subgrupo y discutió los puntos de desacuerdo hasta alcanzar un consenso. El grupo 3 discutió la esta-dificación en el contexto de los trastornos endocrinos, la enfermedad crónica y propuso modificaciones.

En el segundo día, los científicos se reunieron para revisar y discutir las modificaciones propuestas para el sistema de estadificación STRAW. Primero, los grupos 1 y 2 revisaron las recomendaciones de los otros grupos. De esta forma, todos los grupos revisaron todos los es-tadios en consideración (Estadios -4 a +2). Después, el grupo general se reunió para discutir cada propuesta y se adoptaron las recomendaciones finales por consenso. Se discutieron los puntos de desacuerdo hasta alcanzar un consenso sobre principios comunes. En general, los desacuerdos reflejaban los puntos para los cuales la

Med

ia h

orm

onal

de

la p

obla

ción

* FSH(UI/L)

E2(pg/mL)

Núm. de años alrededor del último periodo menstrual

Figura 1. Medias ajustadas de la población (IC 95%) para la media de perfiles segmentados de hormona estimulante del folículo y estradiol a lo largo del último periodo menstrual en el Estudio de la Salud de las Mujeres a lo Largo de la Nación (N =1,215). *El eje y no tiene unidades. Las unidades de las hormonas están marcadas en las curvas correspondientes. Reproducido con autori-zación de Randolph y col. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:746-754.



información aún no era adecuada para hacer una recomen-dación. Las recomendaciones preliminares del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW) + 10 se presentaron en la reunión anual de la NAMS el 22 de septiembre, con comentarios y solicitudes para la aclaración considerada por el comité del programa del STRAW + 10.

ReSUltadoS

El STRAW + 10 mantuvo los criterios para un sistema de estadificación ideal utilizados por el Taller de 2001. Por tanto, un sistema de estadificación debe:

1. Basarse principalmente en información objetiva;2. Utilizar pruebas ampliamente disponibles, con-

fiables, no invasivas y de bajo costo;3. Permitir una clasificación prospectiva de las mu-

jeres; y4. Permitir una clasificación inequívoca de las mu-

jeres en un estadio único.Además, se concluyó que el sistema de estadificación

modificado debe:5. Mantener la misma nomenclatura ampliamente

aceptada;6. Considerar que los criterios de ciclo menstrual

deben seguir siendo los más importantes, dada la falta continua de estandarización internacional de los ensayos de biomarcadores, así como su costo o invasividad, especialmente en el contexto de los países de bajos recursos;

7. Considerar los criterios de biomarcadores como los criterios de apoyo, dada la falta de estandari-zación de ensayos (deben utilizarse los criterios de apoyo sólo si es necesario y no debe interpre-tarse según lo requiera el diagnóstico); y

8. Utilizar los criterios que son independientes de la edad, los síntomas y la enfermedad (ya que no se ha establecido un síndrome menopáusico uni-versal en los diferentes grupos étnicos,60 se incor-poran dos síntomas clave sólo como información descriptiva adicional que pueda apoyar otros cri-terios en la evaluación del estadio61).

El Sistema de Estadificación revisado STRAW + 10 se presenta en la Figura 2. El STRAW + 10 recomendó la aceptación de las especificaciones simplificadas de los criterios del ciclo menstrual de la Colaboración ReSTAGE

para la transición temprana y tardía a la menopausia y estu-vieron de acuerdo con las recomendaciones de ReSTAGE que la cuantificación de los criterios de FSH en el Estadio -1 es posible dada la mejor estandarización de este ensayo e información adicional con base en la población. Además, el STRAW + 10 recomendó modificaciones a los criterios para el estadio reproductivo tardío (Estadio -3) así como el estadio de la posmenopausia temprana (Estadio +1) y proporcionó información sobre la duración de los estadios de la transición tardía (Estadio -1) y la posmenopausia tem-prana (Estadio +1). Aunque los biomarcadores adicionales, especialmente la hormona antimülleriana y la cuenta de folículos antrales, son considerablemente prometedores, la falta de ensayos estandarizados y la información de poblaciones de no infertilidad siguen siendo importantes limitantes para su incorporación en el sistema de esta-dificación del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW) y su utilidad como herramientas clínicas para estadificar el envejecimiento reproductivo. Sin embargo, el Sistema de Estadificación STRAW + 10 revisado comprende criterios cualitativos para estos bio-marcadores durante la vida reproductiva tardía cuando los cambios relativos en estos parámetros tienen importantes consecuencias para el potencial de fertilidad.

Definición y fundamento para las revisiones clave de los criterios de estadificaciónEstadio reproductivo tardío (Estadio -3). El estadio repro-ductivo tardío marca el momento cuando la fecundidad comienza a declinar y durante el cual una mujer puede comenzar a notar cambios en sus ciclos menstruales. Dado que los parámetros endocrinos críticos comienzan a cambiar antes que sean evidentes las alteraciones de los ciclos menstruales y que dichos cambios endocrinos son importantes para las evaluaciones de la fertilidad, el STRAW + 10 recomendó que el estadio reproductivo tardío se subdividiera en dos subestadios (-3b y -3a). En el Estadio -3b, los ciclos menstruales se mantienen regulares sin cambio en la duración o las concentraciones de FSH en la fase folicular temprana; sin embargo, la hormona antimülleriana y las cuentas de folículos antrales son bajas. La mayor parte,53,62 mas no todos63 los estudios, sugieren que la inhibina-B también es baja. En el Estadio -3a comienzan los cambios sutiles en las características del ciclo menstrual, específicamente los ciclos más cor-tos.64-66 La FSH en la fase folicular temprana (días 2 al 5


Harlow SD y col.

del ciclo) aumenta y se hace más variable, con los otros tres marcadores de envejecimiento ovárico bajos. La falta de ensayos estandarizados de la hormona antimülleriana evitó el desarrollo de recomendaciones cuantitativas para este biomarcador.

Transición a la menopausia temprana (Estadio -2). La transición a la menopausia temprana está marcada por un aumento en la variabilidad de la duración del ciclo mens-trual, definida como una diferencia persistente de siete días o más en la duración de los ciclos consecutivos. La persistencia se define como la recurrencia en 10 ciclos de la primera variable de la duración del ciclo. Los ciclos en la transición a la menopausia temprana también se caracterizan por concentraciones elevadas pero variables de la FSH en la fase folicular temprana y concentraciones

bajas de hormona antimülleriana y la cuenta de folículos antrales.

Transición a la menopausia tardía (Estadio -1). La transición a la menopausia tardía está marcada por ame-norrea de 60 días o mayor. Los ciclos menstruales en la transición a la menopausia tardía se caracterizan por un aumento en la variabilidad en la duración del ciclo, fluc-tuaciones extremas en las concentraciones hormonales y aumento en la prevalencia de anovulación. En este estadio, las concentraciones de FSH algunas veces están elevadas en el rango de la menopausia y algunas veces dentro del rango característico de los años reproductivos tempranos, especialmente en relación con concentraciones altas de estradiol. El desarrollo de estándares internacionales y la disponibilidad de información sustancial con base en

Figura 2. Sistema de estadificación del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo + 10 para el envejecimiento reproductivo en las mujeres.

Menarquia UPM (0)

Estadio -5 -4 -3b -3a -2 -1 +1a +1b +1c +2

TerminologíaReproductivo Transición a

la menopausia Posmenopausia

TardíaPerimenopausia

Duración variable variable 1 a 3 años 2 años 3 a 6 años Sobrevidarestante (1+1)

CRITERIOS PRINCIPALESCiclomenstrual

Variablea regular

Regular Regular Cambiossutiles enel flujo/Duración

DuraciónvariableDiferenciapersistente ≥7días en laduración deciclos conse-cutivos

Intervalo deamenorreade >=60días

CRITERIOS DE APOYOEndocrino

FSHAMHInhibina B

BajoBajo

VariableBajoBajo

VariableBajoBajo

>25 UI/L**BajoBajo

VariableBajoBajo

Se estabilizaMuy bajo

Cuenta de folículosantrales

CARACTERÍSTICAS DESCRIPTIVASSíntomas Síntomas

vasomotoresProbable

* Muestra de sangre en los días 2 a 5 del ciclo = elevado

Pico TardíoTemprano TardíaTemprana Temprana

Muy bajo

Baja Baja Baja Baja Muy baja Muy baja

SíntomasvasomotoresMayor Probabilidad

Aumento en lossíntomas de laatrofia urogenital

** Aproximado de la concentración esperada con base en los ensayos que utilizan el estándar pituitario internacional actual.67-69



la población ahora permite la definición de los criterios cuantitativos de la FSH, con concentraciones mayores a 25 UI/L en una muestra aleatoria de sangre característica de la transición tardía, con base en los estándares pituitarios internacionales actuales que se aproximan a más de 40 UI/L en los estándares de gonadotropina en la orina que se utilizaba previamente.67-69 Deben realizarse análisis empíricos para confirmar esta recomendación y los inves-tigadores y clínicos deben evaluar con precaución el valor apropiado de FSH, dependiendo del ensayo que se utilice. Con base en los estudios de calendarios menstruales y los cambios de la FSH y el estradiol, este estadio se estima que dura, en promedio, uno a tres años. Los síntomas, especialmente los vasomotores, ocurrirán con mayor probabilidad durante este estadio.

Posmenopausia temprana (Estadio +1a, +1b, +1c). La nueva información sobre las trayectorias de cambio en las concentraciones medias de FSH y estradiol22,30,32,40,41,52,54,55 indican que la FSH sigue en aumento y que el estradiol sigue disminuyendo hasta aproximadamente dos años después del último periodo menstrual, después de lo cual las concentraciones de cada una de estas hormonas se estabiliza. Por tanto, STRAW + 10 recomendó que la pos-menopausia temprana se subdividiera en tres subestadios (+1a, +1b y +1c).

Los estadios +1a y +1b tienen cada uno duración de un año y terminan en el momento en que las concentraciones de FSH y estradiol se estabilizan. El Estadio +1a marca el final del periodo de 12 meses de amenorrea que se requiere para definir que ha ocurrido el último periodo menstrual. Éste corresponde con el final de la “perimenopausia,” un término que aún se utiliza comúnmente y que representa el momento alrededor de la menopausia y comienza en el Estadio -2 y termina 12 meses después del último periodo menstrual. El Estadio +1b comprende el resto del periodo de cambios rápidos en la media de las concentraciones de FSH y estradiol. Con base en los estudios de los cambios hormonales, se estima que los Estadios +1a y +1b en conjunto tienen una duración promedio de dos años. Los síntomas, especialmente los vasomotores, ocurrirán con mayor probabilidad durante este estadio.

El Estadio +1c representa el periodo de estabilización de las altas concentraciones de FSH y bajas concentra-ciones de estradiol, lo cual se estima que dura tres a seis años; por tanto, toda la posmenopausia temprana dura aproximadamente cinco a ocho años. La mayor especifi-

cación de este estadio requerirá estudios adicionales de las trayectorias de cambio en la FSH y el estradiol desde el último periodo menstrual hasta la posmenopausia tardía.

Posmenopausia tardía (Estadio +2). El Estadio +2 representa el periodo durante el cual los cambios en la función endocrina reproductiva son más limitados y el proceso de envejecimiento somático es de mayor preocu-pación. Los síntomas de sequedad vaginal y la atrofia urogenital se hacen más prevalentes en este momento.7,70-72 Sin embargo, varios años después de la menopausia, se ha observado que puede haber un mayor declive en las concentraciones de FSH en mujeres de mayor edad;73,74 se requerirán futuros estudios para determinar si se requiere un estadio adicional cerca del final de la vida.

abarcabilidad de los criterios del StRaW + 10La información actual apoya la abarcabilidad de las re-comendaciones del STRAW + 10 para la mayoría de las mujeres. Los estudios epidemiológicos han documentado que el proceso de envejecimiento reproductivo, aunque influido por los factores demográficos, el estilo de vida y el índice de masa corporal, sigue un patrón robusto y pre-decible.22,26,27,32,33,41,75 Aunque el tabaquismo y el índice de masa corporal influyen en las concentraciones hormonales y el momento de la transición, dichos factores no alteran la trayectoria de cambio en los patrones de sangrado o las concentraciones hormonales con el envejecimiento repro-ductivo. Por tanto, el sistema de estadificación STRAW + 10 es aplicable para las mujeres sin importar su edad, demografía, índice de masa corporal o características de estilo de vida.

El modelo STRAW + 10 no utiliza la edad como cri-terio para determinar la estadificación reproductiva. Sin embargo, las mujeres que cumplen con los criterios de insuficiencia ovárica primaria-insuficiencia ovárica pre-matura (edad < 40 años con cuatro meses de amenorrea y dos mediciones de FSH sérica [al menos con un mes de diferencia] en el rango de la menopausia) no encajan fácilmente en este modelo. El curso del envejecimiento reproductivo en las mujeres con insuficiencia ovárica primaria-insuficiencia ovárica prematura parece ser considerablemente más variable que el de mujeres con un envejecimiento reproductivo normal. No sólo existen diversas causas potenciales, sino también una importante proporción de mujeres tiene reanudación espontánea de la función menstrual una vez que se ha confirmado el


Harlow SD y col.

diagnóstico, lo que comprende la ovulación y el embarazo espontáneo exitoso.76 Se requiere investigación adicional para documentar mejor el proceso de envejecimiento ovárico en estas mujeres y si el curso del envejecimiento ovárico difiere por la causa de la insuficiencia ovárica primaria. Los estudios del envejecimiento reproductivo en la insuficiencia ovárica primaria se consideran una prioridad de investigación.

Histerectomía y ablación endometrial Las mujeres que se han sometido a histerectomía o abla-ción endometrial no pueden estadificarse por los criterios de sangrado menstrual.77 El estadio reproductivo en estas mujeres sólo puede evaluarse con la utilización de los criterios de apoyo, es decir, los marcadores endocrinos del envejecimiento ovárico. Se recomienda que los médicos e investigadores esperen al menos tres meses después de la intervención quirúrgica para evaluar el estado endocri-no, dada la información reciente que las intervenciones quirúrgicas pélvicas pueden elevar transitoriamente las concentraciones de FSH.78-81 Se requiere mayor inves-tigación acerca de la naturaleza y la duración de las alteraciones en los biomarcadores del envejecimiento ovárico secundario a una intervención quirúrgica pélvica. En la mayor parte de los casos, la estadificación se limi-tará a clasificar si dichas mujeres son premenopáusicas o posmenopáusicas. Una sola muestra para la medición de la FSH y el estradiol puede ser ambigua o engañosa y a menudo se requiere repetir al menos una medición.

Síndrome de ovario poliquísticoLas mujeres con síndrome de ovario poliquístico con fre-cuencia experimentan oligomenorrea que no es atribuible a envejecimiento ovárico. Por ello, los criterios actuales del ciclo menstrual que se utilizan para estadificar el envejecimiento reproductivo no son aplicables para esta población. La comprensión de los cambios que ocurren antes de la menopausia en este grupo de mujeres es li-mitada. Alguna información sugiere que las mujeres con síndrome de ovario poliquístico pueden experimentar la menopausia en edades más tardías,48,82 así como ciclos más regulares con el envejecimiento reproductivo;83,84 sin embargo, la experiencia del envejecimiento reproductivo en el síndrome de ovario poliquístico no se comprende bien aún. De manera similar, los criterios del ciclo menstrual no son aplicables en las mujeres con amenorrea hipota-

lámica. Los estudios de envejecimiento reproductivo en estos subgrupos de mujeres se consideran una prioridad de investigación.

mujeres con enfermedad crónica que se someten a quimioterapiaMuchos medicamentos y la pérdida de grasa corporal pueden causar amenorrea, lo que puede dificultar la estadifi-cación de la transición a la menopausia. Muchos subgrupos importantes siguen siendo difíciles de estadificar y merecen atención en cualquier sistema.38,56,85-88 Con base en la edad durante el tratamiento y el tipo de tratamiento contra el cán-cer, una proporción significativa de mujeres que se someten a tratamiento contra el cáncer, especialmente con agentes alquilantes, pueden experimentar elevaciones transitorias de la FSH y disminución de la hormona antimülleriana y la cuenta de folículos antrales con retorno del sangrado, incluso después de 12 meses o más de amenorrea.38,56,87-89 En estas mujeres, la reanudación de los ciclos menstruales puede no indicar el retorno de la función menstrual normal. Las mujeres que se someten a tratamiento con tamoxifeno suponen un problema porque las concentraciones de FSH y estradiol pueden alterarse por el tratamiento y pueden entonces ser engañosas y causar sangrado anormal.90 Las mujeres con enfermedad crónica como VIH-SIDA también representan un problema para la estadificación del enveje-cimiento reproductivo por la falta de confiabilidad de los patrones de sangrado y los marcadores hormonales.85,86 La estadificación en estas mujeres requerirá la evaluación con los criterios del ciclo menstrual, los criterios de apo-yo con el uso de los biomarcadores relevantes y la edad para caracterizar mejor la función ovárica. Se requieren grandes estudios de cohorte prospectiva para caracterizar mejor las trayectorias del envejecimiento ovárico en estas poblaciones.

coNclUSioNeS Y PRioRidadeS de iNVeStiGacióN

El STRAW + 10 revisó y extendió las recomendaciones del STRAW para incluir criterios adicionales para la defi-nición de los estadios específicos de la vida reproductiva. El sistema de estadificación revisado proporciona una base más completa para la clasificación y evaluación, desde el estadio reproductivo tardío, la transición a la menopausia hasta la posmenopausia. Su aplicación debe mejorar la



capacidad de comparación de los estudios de mujeres de mediana edad al establecer criterios claros para determinar el estadio reproductivo de las mujeres. Se espera que las recomendaciones del STRAW + 10 mejoren la guía para clasificar el estado ovárico de las mujeres de mediana edad en el escenario de investigación mientras hay un avance en los esfuerzos para traducir esta nueva ciencia para los médicos tratantes y las mujeres.

Aunque la comprensión científica del envejecimiento ovárico ha avanzado considerablemente en la última dé-cada, persisten brechas importantes en el conocimiento científico. Los participantes del taller identificaron siete prioridades de investigación.

La falta de ensayos estandarizados para los biomarca-dores clave sigue siendo una limitación importante en los esfuerzos para estadificar el envejecimiento reproductivo y para traducir los hallazgos de la investigación en herra-mientas clínicas costo-efectivas. Dada la importancia de la hormona antimülleriana en relación con la fertilidad y su estabilidad relativa a lo largo del ciclo menstrual, el desarrollo de un estándar internacional para la evaluación de la hormona antimülleriana es de suma importancia.

Es necesario un análisis empírico de múltiples cohortes para especificar los criterios del ciclo menstrual precisos para los Estadios -3b y -3a.

Se requieren estudios para caracterizar los cambios hormonales de la posmenopausia del Estadio +1 a +2, ya que la información de estos estadios es limitada; diversos estudios de cohorte están bien posicionados para propor-cionar dicha información. Es necesario el desarrollo de un ensayo altamente sensible y bien caracterizado.

Dado que los grandes estudios de cohorte de mujeres de mediana edad se iniciaron antes que se desarrollara el sistema de estadificación del Taller de los Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW), dichas cohor-tes deben contar con soporte para aplicar los criterios de estadificación STRAW + 10 para reanalizar los hallazgos clave sobre los cambios clínicos que se presentan en la transición a la menopausia.

Es necesaria una mejor caracterización del patrón, tiem-po y concentración de los biomarcadores reproductivos en los diferentes países, especialmente para proporcionar información acerca de la experiencia de las mujeres de los países de bajos recursos.

Se requiere investigación para comprender mejor el proceso de envejecimiento reproductivo y establecer los

criterios de estadificación apropiados para las mujeres con síndrome de ovario poliquístico e insuficiencia ovárica primaria, así como las que se han sometido a extirpación de un ovario, a histerectomía, o a ambas.

Se necesita investigación para evaluar mejor la esta-dificación en mujeres con enfermedad crónica como la infección por VIH y las que se someten a tratamiento contra el cáncer.

ReSUmeN

El STRAW + 10 simplificó los criterios de sangrado para la transición temprana y tardía a la menopausia, recomendó modificaciones para los criterios de los estadios repro-ductivo tardío y la posmenopausia temprana, proporcionó información acerca de la duración de la transición tardía y la posmenopausia temprana y recomendó su aplicación sin importar la edad, etnia, talla o características de estilo de vida de las mujeres. Se identificaron siete prioridades de investigación.

Traducción: Delia Bernal Cerrillo

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Straw 2012 Resumen