Volker Heinemann

Comprehensive Cancer Center

Klinikum Grosshadern, Med Klinik III

LMU München

Stratifizierte Therapie

des mCRC

● ESMO-Behandlungsgruppen

● ECOG Performance Status

● Molekulare Strata

RAS-Mutation

BRAF-Mutation

● Tumorlokalisation

Strata in der Behandlung des mCRC

Klinische Gruppen entsprechend der aktuellen

ESMO Guideline

Gruppe 0

primär

resektabel

Operation

Gruppe 1

potentiell

resektabel

intensive

Chemotherapie

OP

Gruppe 2

rasche

Progression

symptomatisch

intensive

Chemotherapie

Gruppe 3

nicht resektabel

asymptomatisch

Komorbidität

Intensive

Chemotherapie

oder

sequenzielle

Chemotherapie

10-15% 10-15% 10% 60-70%

modifziert nach Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012

Metastasiertes, nicht

resektables KRK

Patient kann

keine Doublet-

Chemotherapie erhalten

Patient qualifiziert für

Doublet (Triplet)

Chemotherapie

Capecitabin + Bevacizumab

5-FU/FA + Bevacizumab

Qualifikation für intensive Therapie

Modest D, …Heinemann V, INTERNIST 2013

Relevanz der Erstlinientherapie

Richtige Entscheidungen in der Erstlinientherapie haben den

größten Einfluss auf das Gesamtüberleben

Palliative Behandlungslinien des mCRC

Tumorregister Kolorektales Karzinom I , iOMEDICO März 2012

Weniger als 50% der mCRC Patienten erhalten eine

3rd-Line Chemotherapie.

[%] Tod

[%] Patienten

Effektivität der Erstlinientherapie im Vergleich

mit späteren Therapielinien

Parameter* 1st line 2nd line later lines

Response rate 38–64%1,2 10–35%5,6 1–13%8,9

Progression-free

survival 8–11 months3,4 4–7 months5,7 2–3 months8,10

Ansprechen in der Erstlinientherapie ist eine kritische Determinante des

Gesamtüberlebens

*Range of results for targeted treatment arms of key Phase II and III trials

(KRAS wt exon 2 for EGFR inhibitor trials)

1. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377:2103–2114; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:2335–2342;

5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28:4706–4713;

7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25:1539‒1544; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;38:303–312;

9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:1757‒1765; 10. Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:1626–1634

Stratifikation nach dem Performance Status?

6286 Patienten

Stratifikation nach dem Performance Status?

Douillard JY, et al. JCO 2010

Favors Pmab No Pmab

Optimierung der

Therapieergebnisse

durch molekulare Selektion ?

mCRC

RAS-wt 50%

RAS mut 50%

Cetuximab

Panitumumab

sensitiv

Cetuximab

Panitumumab

resistent

anti-EGFR

Therapie

anti-VEGF

Therapie

Stratum RAS-Mutationsstatus

anti-VEGF

Therapie

1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506);

2. Venook A, et al. ASCO 2014 (LBA);

3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;

FIRE-31

Patients with untreated

KRAS wt mCRC

N=592 R

Cetuximab + FOLFIRI

Bev + FOLFIRI

PEAK3

Patients with untreated

KRAS wt mCRC

N=285 R

Pani + mFOLFOX6

Bev + mFOLFOX6

CALGB 804052

Patients with untreated

KRAS wt mCRC

N=1140

(after trial modification)

Cetuximab +

FOLFOX/FOLFIRI

Bev + FOLFOX/FOLFIRI

Bev + cetuximab +

FOLFOX/FOLFIRI*

*Arm closed to accrual as of 09/10/2009

R

Head-to-head Vergleiche

All RAS WT Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value

Overall response rate

primary endpoint not met 65.5% 59.6% 0.32

Progression-free survival 10.4 months 10.2 months 0.54

33.1

months 25.6

months

Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=171)

Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=171)

Overall

survival

HR=0.70

p=0.011

0.0

12 24 36 48 60 72

0.75

1.0

0.50

0.25

0.0

Months since start of treatment

Δ = 7.5 months

OS

es

tim

ate

Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17)

0

FIRE-3: RAS WT Patients KRAS and NRAS Wild-Type

N = 178 Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value

Overall response rate 38% 51.2% 0.097

Progression-free survival 7.5 months 10.1 months 0.085

20.3

months Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=92)

Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=86)

Overall

survival

HR=1.09

p=0.60

20.6

months

Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17) *Compared with bevacizumab containing regimen

OS

es

tim

ate

12 24 36 48 60 72

0.75

1.0

0.50

0.25

0.0

Months since start of treatment

0

FIRE-3: any RAS Mutation Mutation in KRAS and NRAS exon 2-4

Fazit:

Keine anti-EGFR Therapie bei

Vorliegen einer RAS Mutation

im Tumor

PEAK study RAS analysis

OS (longer follow-up analysis)

FOLFOX + Pan

FOLFOX + Bev

R

N = 285

Prim. Endpoint = PFS

WT all RAS WT KRAS exon 2

Δ = 9.9 months Δ = 12.4 months

Schwarzberg et al. JCO 2014

4

KRAS Exon 2 WT Panitumumab + CT Bevacizumab + CT p value

Overall response rate 57.8% 53.5% n.s.

Progression-free survival 10.9 months 10.1 months n.s.

CALGB/SWOG 80405: Venook et al.

N = 1140

1° Endpoint: Overall Survival

90% Power to detect a HR of 0.80 (2-sided alpha = 0.05)

(OS 22 to 27.5 mo, Δ = 5.5 mo)

Chemo + Cetuximab

Chemo + Bevacizumab

mCRC

1st-line

KRAS wild type

(codons 12,13)

STRATA: FOLFOX/FOLFIRI

Prior adjuvant

Prior XRT

FOLFIRI or

FOLFOX

MD choice

CALGB/SWOG 80405: Overall Survival

A. Venook, et al. ASCO 2014

Arm N (Events) OS (m)

Median 95% CI

Chemo + Cet 578 (375) 29.9 27.0-32.9

Chemo + Bev 559 (371) 29.0 25.7-31.2

P=0.34

HR 0.925 (0.78-1.09)

73% FOLFOX

27% FOLFIRI

CALGB/SWOG 80405: Overall Survival FOLFOX Treated

Presented by: A. Venook

Arm N (Events) OS (m) Median

95% CI

FOLFOX + Cetux 426 (277) 30.1 26.6-34.8

FOLFOX + Bev 409 (290) 26.9 24.7–30.0

P=0.09

HR 0.9 (0.7-1.0)

Fazit: Keine Schlussfolgerungen möglich ohne Vorlage

der Daten zu Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren

Gepoolte Analyse

der Daten zu Patienten mit KRAS exon 2 Wildtyp Tumoren

Take Home Message: G. Folprecht

HR 0.83 [0.73-0.94], p=0.003

FIRE3

PEAK

CALGB

favors anti-EGFR favors anti-VEGF

G. Folprecht ASCO Highlights 2014

Metastasiertes, nicht

resektables KRK

Patient kann

keine Doublet-

Chemotherapie erhalten

Patient qualifiziert für

Doublet (Triplet)

Chemotherapie

RAS-mutiert RAS-Wildtyp

FOLFOX + Bevacizumab

XELOX + Bevacizumab

FOLFIRI + Bevacizumab

FOLFOXIRI + Bevacizumab

FOLFIRI + Cetuximab

FOLFOX + Panitumumab

FOLFOX + Cetuximab

FOLFOX + Bevacizumab

XELOX + Bevacizumab

FOLFIRI + Bevacizumab

FOLFOXIRI + Bevacizumab

Capecitabin + Bevacizumab

5-FU/FA + Bevacizumab

50% 50%

Relevanz der Methodik in der RAS Testung

Study Evaluable

patients*

Method Sensitivität

Cut-off

Other RAS

mutations, %

CRYSTAL 430 BEAMing† ≤5% 14.7

OPUS 118 BEAMing† 0.1% 26.3

FIRE-3‡ 407 Pyrosequencing ca 5% 16.0

PRIME§ 620 Sanger

Wave-based Surveyor** 10-20%

1%

17.4

PEAK 221 Sanger

Wave-based Surveyor** 10-20%

1%

23.1

*For other tumor RAS mutations †5% mutant/wild-type alleles diagnostic cutoff ‡KRAS codons 59 and 117 not considered §KRAS and NRAS codon 59 not considered

Patients with KRAS exon 2 wild-type tumors

Wave-based Surveyor Scan Kit (Transgenomic)**

CRYSTAL Study: Overall survival

*KRAS codon 12/13 or other RAS

RAS wild-type Any RAS mutant*

Pro

bab

ilit

y o

f O

S

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

178 174 163 155 142 140 128 108 97 89 73 66 56 52 45 29 16 5 3 0

189 182 171 160 135 115 98 85 79 70 58 47 38 32 28 20 10 6 2 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Number of patients at risk

Months

FOLFIRI + cetuximab

FOLFIRI

246 223 205 186 164 134 107 84 66 55 43 38 36 32 27 22 12 3 2 1 0

214 205 189 168 148 113 93 72 59 51 42 38 32 23 20 13 3 1 1 0 0

Pro

bab

ilit

y o

f O

S

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

FOLFIRI + cetuximab

FOLFIRI

Number of patients at risk

Months

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

HR (95% CI) 1.05 (0.86-1.28)

No. of events

Median, months

95% CI

216

16.4

14.9-18.4

182

17.7

15.4-19.6

HR (95% CI) 0.69 (0.54-0.88)

No. of events

Median, months

95% CI

130

28.4

24.7-31.6

154

20.2

17.0-24.5

Ciardello F, et al. ASCO 2014

OS = 20.2 Mo

OS = 28.4 Mo

Study Biomarker n HR (95% CI)

CRYSTAL1 KRAS 316 0.80 (0.67 – 0.95)

RAS 178 0.69 (0.54 – 0.88)

PRIME2 KRAS 325 0.83 (0.70 – 0.98)

RAS 259 0.78 (0.62 – 0.99)

COIN OxMdG3 KRAS 244 0.77 (0.59 – 1.01)

FIRE 34 KRAS 297 0.77 (0.62 – 0.96)

RAS 171 0.70 (0.53 – 0.92)

CALGB5 KRAS 1137 0.92 (0.78 – 1.09)

RAS

COIN CAPOX3 KRAS 485 1.06 (0.88 – 1.28)

NORDIC76 KRAS 97 1.14 (0.80 – 1.61)

Phase III studies 1st line mCRC: OS benefit with or without anti-EGFR

1.0 2.0 0.1

Benefit with anti-EGFR Benefit without anti-EGFR 1 Ciardiello F et. al., ASCO 2014, Chicago/USA, Abstract #3600. Van Cutsem E et. al., J Clin Oncol 2011; 29(15):2011-9. 2 Douillard JY et. al. Ann Oncol 2014; Apr 8 (ahead of print). 3 Maughan TS et. al., Lancet 2011; 377:2103-14. 4 Stintzing S et. al., Eur J Cancer 2013; 49(Suppl 3):s8-9; Abstract #LBA 17. Heinemann V et. al., J Clin Oncol 2013; 31(suppl): Abstract LBA3506. 5 Venook A et. al., ASCO 2014, Abstract #LBA3. 6 Tveit KM et. al., J Clin Oncol 2012; 30(15):1755-62.

vs. CT

vs.

CT+

VEGF

vs.

other

CT

Stratum BRAF Mutation

Events

n/N (%)

Median

(months)

95% CI

― FOLFIRI + Cetuximab 18/23

(78.3%)

12.3 5.5 – 21.7

― FOLFIRI + Bevacizumab 24/25

(96.0%)

13.7 7.8 – 19.5

HR 0.87 (95% CI: 0.47 – 1.61)

p (log-rank)= 0.65

0.75

1.0

0.50

0.25

12 24 36 48 60 72 months since start of treatment

23

25

No. at

risk 11

12

4

3 1

1 1

0.0

Pro

ba

bilit

y o

f s

urv

iva

l

10% BRAF

Mutationen

Stintzing S et al. ASCO-GI 2014

Stratum BRAF-Mutation

Hong DS, …Kopetz S, et al. ASCO 2014

Phase I B Studie: Vemurafenib in Kombination mit

Irinotecan und Cetuximab bei BRAF Mutation

Hong DS, …Kopetz S, et al. ASCO 2014

Andere Kombinationen

• Dabrafenib + Panitumumab;

• Dabrafenib + Panitumumab + Trametinib (MEK-Inhibitor)

• Encorafenib + Cetuximab + BYL719 (PIK3CA-Inhibitor)

Vemurafenib + Cetuximab + Irinotecan

Stratum KRAS G13D Mutation Subgruppe der KRAS Exon 2 Mutationen

Fazit: Die Hypothese einer Wirksamkeit von Cetuximab bei mCRC Patienten mit

KRAS G13D Mutation wurde zurückgewiesen

Schirripa M, …Falcone A, et al. ASCO 2014

Progression after treatment with

fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan and

bevacizumab or no other valid therapeutic

option

N = 12 Patients

H0: ≤3 /12 patients progression-free at 4 mo

Heinemann V….Stintzing S., et al. ASCO #3600

FIRE-3: Effekt der Tumorlokalisation auf PFS und OS

Fazit

•Höhere Effektivität der

anti-EGFR Therapie bei

linksseitigen Tumoren

•Dieser Effekt erscheint

bei Bevacizumab-basierter

Therapie geringer

ausgeprägt

Presented by: Rodrigo Dienstmann

Molekulare Subgruppen des CRC CRCSC: Colorectal Cancer Subtyping Consortium

CMS1 13% Females, older age, right colon, MSI,

hypermutation, BRAF mut, immune activation

Better RFS, intermediate OS,

worse SaR

CMS2 35% Left colon, epithelial, MSS, high CIN, TP53 mut,

WNT/MYC pathway activation

Intermediate RFS, better OS,

better SaR

CMS3 11% Epithelial, CIN/MSI, KRAS mut,

IGFBP2 overexpression

Intermediate

RFS, OS and SaR

CMS4 20% Younger age, stage III/IV, mesenchymal, CIN/MSI,

TGFβ/VEGF activation, NOTCH3 overexpression

Worse RFS, worse OS

Intermediate SaR

Unclassified 21% Mixed subtype with variable epithelial-

mesenchymal activation?

Intermediate

RFS, OS and SaR

Presented by: Rodrigo Dienstmann

CRCSC – Results

Survival after relapse

Overall logrank p= 0.0004*

CMS1 vs. CMS2

HR = 2.3 (1.4 – 3.8)

p = 0.001*

CMS4 vs. CMS2

HR = 1.5 (1.1 – 2.1)

p = 0.008*

N at risk 593 371 243 142 78 28 1

All follow-up times censored at 72 months

* Adjusted for stage, MSI, BRAF

mut, and stratified by dataset.

CMS2

left-sided

CMS1

right-sided

• Die Erstlinientherapie hat für das Gesamtüberleben eine

ausschlaggebende Bedeutung

• Patienten mit RAS Wildtyp Tumoren zeigten in der FIRE-3 und

PEAK Studie ein signifikant längeres Überleben wenn sie einer

primären anti-EGFR Therapie zugeführt wurden

• Keine Effektivität von anti-EGFR Substanzen bei RAS Mutation

• BRAF Mutationen sind mit einer schlechten Prognose verbunden,

was die Entwicklung neuer Therapiestrategien erfordert

• Erste Daten der FIRE-3 Studie belegen, dass eine anti-EGFR

Therapie insbesondere bei linksseitigen Tumoren effektiv ist

Zusammenfassung

Metastasiertes, nicht

resektables KRK

Patient kann

keine Doublet-

Chemotherapie erhalten

Patient qualifiziert für

Doublet (Triplet)

Chemotherapie

RAS-mutiert RAS-Wildtyp

FOLFOX + Bevacizumab

XELOX + Bevacizumab

FOLFIRI + Bevacizumab

FOLFOXIRI + Bevacizumab

FOLFIRI + Cetuximab

FOLFOX + Panitumumab

FOLFOX + Cetuximab

FOLFOX + Bevacizumab

XELOX + Bevacizumab

FOLFIRI + Bevacizumab

FOLFOXIRI + Bevacizumab

Capecitabin + Bevacizumab

5-FU/FA + Bevacizumab

50% 50%