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Cancer colorectal métastatique :Stratégie onco-chirurgicale en cas de métastases
hépatiques synchrones non résécables
Dr Jean-Baptiste BACHET
28/03/2015
10ème symposiumADMY
Cytotoxiques en 1ère ligne
FOLFOX vs
FOLFIRI
Données confirmées dans plusieurs études :Colucci G et al, J Clin Oncol 2005 ; Kalofonos HP et al, Ann Oncol 2005 ;
Comella P et al, Ann Oncol 2005
FOLFOX FOLFIRI
R
FOLFIRI FOLFOX
SSP 1ère ligne SSP 2ème ligne Survie globale
8,5 mois8,0 mois
4,2 mois2,5 mois
21,5 mois20,6 mois
Tournigand C et al, J Clin Oncol 2004
Phase III randomisée, 226 patients
Séquentiel vs
Combiné FOLFOX FOLFIRI
R
FOLFIRIFOLFOX
LV5FU2
Phase III randomisée, 410 patients Ducreux M et al, Lancet Oncol 2011
SSP 1ère ligne
7,6 mois5,3 mois
SSP L1+L2
10,3 mois10,5 mois
SSP L1+L2+L3
12,9 mois13,2 mois
Survie globale
16,2 mois16,4 mois
Données confirmées dans plusieurs études :Seymour MT et al, Lancet 2007 ; Koopman M et al, Lancet 2007 ;
Comella P et al, Ann Oncol 2005
Thérapies ciblées en 1ère ligne
Valeur prédictive RAS
(KRAS+NRAS)
Analyse des mutations présentes sur les autres exons de
KRAS et de NRAS
EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1
12 13 61 117 146
EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1
12 13 61 117
45-50%
59
12 13
NRAS
KRAS
5-8%
Douillard JY et al, NEJM 2013
Ciardiello F et al, ASCO 2014
Bokemeyer C et al, ASCO 2014
Résultats RAS WT (KRAS+NRAS)
Essais n RO SSP(mois)
HRp
SG(mois)
HRp
PRIME1,α FOLFOX
FOLFOX Pani
253
259
46%
59%
7,9
10,1
0,72
(p=0,004)
20,2
26,0
0,78
(p=0,043)
CRYSTAL2,
β
FOLFIRI
FOLFIRI Cet
189
178
39%
66%
8,4
11,4
0,56
(p<0,001)
20,2
28,4
0,69
(p=0,0024)
OPUS3,β FOLFOX
FOLFOX Cet
49
38
29%
58%
5,8
12,0
0,53
(p=0,062)
17,8
19,8
0,94
(p=0,80)
1Douillard JY et al, NEJM 2013 ; α10 mutations analysées2Ciardiello F et al, ASCO 2014 ; 3Bokemeyer C et al, ASCO 2014 ;Β26 mutations analysées (BEAMING)
Essais n RO SSP(mois)
HRp
SG(mois)
HRp
PRIME1,α FOLFOX
FOLFOX Pani
276
272
-
-
8,7
7,3
1,31
(p=0,008)
18,7
15,5
1,21
(p=0,04)
CRYSTAL2,
β
FOLFIRI
FOLFIRI Cet
214
246
36%
32%
7,5
7,4
1,10
(p=0,47)
17,7
16,4
1,05
(p=0,64)
OPUS3,β FOLFOX
FOLFOX Cet
75
92
51%
37%
7,8
5,6
1,54
(p=0,031)
17,8
13,5
1,29
(p=0,157)
1Douillard JY et al, NEJM 2013 ; α10 mutations analysées2Ciardiello F et al, ASCO 2014 ; 3Bokemeyer C et al, ASCO 2014 ;Β26 mutations analysées (BEAMING)
Résultats RAS muté (KRAS+NRAS)
R
508 mCRC pts
1st line
unresectable
FOLFIRI+bev
(up to 12 cycles)
FOLFOXIRI+bev
(up to 12 cycles)
5-FU/LV +Bev
5-FU/LV +Bev
PD
INDUCTION MAINTENANCE
TRIBE
Falcone A et al, ASCO 2013: abstract 3505
Median follow up: 32.3 months
FOLFIRI + bev: N = 256 / Progressed = 226FOLFOXIRI + bev: N = 252 / Progressed = 213
FOLFIRI + bev, median PFS : 9.7 monthsFOLFOXIRI + bev, median PFS : 12.1 months
Unstratified HR: 0.77 [0.64-0.93]p=0.006
Stratified HR: 0.75 [0.62-0.90] p=0.003
Pro
gre
ssio
n-f
ree
su
rviv
al
pro
ba
bil
ity
F-up time (months)
FOLFIRI + bev
FOLFOXIRI + bev
Survie sans progression
Loupakis F et al, NEJM 2014
Survie globale (ASCO GI 2015)
Cremolini et al., ASCO GI 2015, Abstract 657
Survival Rate at 5y
24,9% vs 12,4%FOLFIRI + bev
FOLFOXIRI + bev
Su
rvie
san
s p
rog
ress
ion
0,00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
Folfiri + Bev(n=256)
Folfixiri + Bev(n=252)
Median, months 25,8 29,8
HR (95% CI) 0,88 (0,65-0,98)
P-value (log-rank) 0,030
Temps (mois)
Median Follow-up: 48,1 m
Cancers colorectaux et stratégies thérapeutiques
RAS/RAF
non muté40 - 45%
BRAF
muté5 – 10%
KRAS
muté50 – 55%
Anti-EGFRs
Anti-AngiogéniquesAnti-Angiogéniques
Essais
Les éléments du choix
• Liés à la maladie :
- « Volume » tumoral : maladie menaçante à court terme ?
- Symptômes
• Liés au patient :
- Etat général, comorbidités
- Age
- Effets secondaires (neuropathie, alopécie…)
• Liés au praticien :
- Habitudes…
- Entretien après Oxaliplatine (Stratégie OPTIMOX)
« Jeune »
Bon état général
Maladie importante
Symptomatique
Sans antécédent
=
Bichimiothérapie
+ thérapie ciblée
« Vieux »
OMS ≥2
Maladie limitée
Asymptomatique
Comorbidités
=
Fluoropyrimidine
+/- bevacizumab
RCP
Anti-EGFR vs Anti-angiogénique
en 1ère ligne
analyse RAS
Ac anti-EGFR vs Bevacizumab 1ère ligne CCR M+
3 études randomisées :
panitumumab (pani) ou cetuximab (cet) vs bevacizumab (bev)
• PEAK : phase II
• FIRE-3 : phase III
• CALGB/SWOG 80405 : phase III
Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014;32(21):2240-7
Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(suppl_5):LBA11
Venook A, et al. Ann Oncol 2014;25(suppl_5):O-0019.
Survie sans progression : RAS WT
Etude n SSP
(mois)
HR p
PEAK1 FOLFOX Bev
FOLFOX Pani
82
88
9,5
13,0
0,65 =0,029
FIRE32 FOLFIRI Bev
FOLFIRI Cet
201
199
10,2
10,3
0,97 =0,77
CALGB3 FOLFOX/FIRI Bev
FOLFOX/FIRI Cet
256
270
11,3
11,4
1,1 =0,31
1Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ; 3Lenz HJ et al, ESMO 2014
Survie globale : RAS WT
Etude n SSP
(mois)
HR p
PEAK1 FOLFOX Bev
FOLFOX Pani
82
88
28,8
41,3
0,63 =0,058
FIRE32 FOLFIRI Bev
FOLFIRI Cet
201
199
25,0
33,1
0,70 =0,0059
CALGB3 FOLFOX/FIRI Bev
FOLFOX/FIRI Cet
256
270
31,2
32,0
0,9 =0,4
1Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ; 3Lenz HJ et al, ESMO 2014
Courbes Survie globale
ΔΔΔΔ = 12,5 mois
ΔΔΔΔ = 8,1 mois
ΔΔΔΔ = 0,8 mois
PEAK FIRE-3
CALGB
Pourquoi ces différences?
Importance de la réponse
tumorale ?
Valeur pronostique de la réponse tumorale ?
• Etude CRYSTAL et OPUS : réponse ≥ 20% à 8 semaines
significativement corrélée à la SSP et la SGPiessevaux H, et al. J Cin Oncol 2013
• PRIME : réponse ≥ 30% à 8 semaines significativement corrélée à la SSP et la SG
Douillard JY, et al. WCGIC 2013
• ARCAD database, méta-analyse de 15 essais randomisés de
phase III (13949 patients) : réponse ≥ 30% à 6, 8 et 12 semaines significativement corrélée à la SSP et la SG
(8 essais avec thérapie ciblée)Sommeijer DW et al, ASCO 2013
Précocité et profondeur de la réponse
Etude Précocité de la
réponse
(>20% à 6 ou 8 sem)
Profondeur de la
réponse
FIRE31 FOLFIRI Bev
FOLFIRI Cet
49,1%
68,2%*
32,3%
48,9%*
TRIBE2 FOLFIRI Bev
FOLFOXIRI Bev
51%
64%*
42%
58%*
1Stintzing S et al, ESMO 2014 ; 2Cremolini et al., ESMO 2014
Précocité et profondeur de la réponse significativement
corrélées aux survies sans progression et globale
Taux de réponse objective : RAS WT
Etude n RO p
PEAK1 FOLFOX Bev
FOLFOX Pani
82
88
59,8%
63,6%
>0,05
FIRE32 FOLFIRI Bev
FOLFIRI Cet
201
199
56,1%
72,0%
=0,003
CALGB3 FOLFOX/FIRI Bev
FOLFOX/FIRI Cet
256
270
53,8%
68,6%
<0,01
TRIBE4 FOLFIRI Bev
FOLFOXIRI Bev
256
252
53,1%
65,1%
<0,01
1Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ; 3Lenz HJ et al, ESMO 2014; 4Loupakis F et al, NEJM 2014
Taux de réponse objective : RAS WT
Etude n RO p
PEAK1 FOLFOX Bev
FOLFOX Pani
82
88
59,8%
63,6%
>0,05
FIRE32 FOLFIRI Bev
FOLFIRI Cet
201
199
56,1%
72,0%
=0,003
CALGB3 FOLFOX/FIRI Bev
FOLFOX/FIRI Cet
256
270
53,8%
68,6%
<0,01
TRIBE4 FOLFIRI Bev
FOLFOXIRI Bev
256
252
53,1%
65,1%
<0,01
1Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ; 3Lenz HJ et al, ESMO 2014; 4Loupakis F et al, NEJM 2014
Importance de la résection du
primitif ?
Rectum vs Côlon
• Rectum : situation clinique plus complexe en raison des
symptômes/complications locales
• Proctectomie avec ECM vs colectomie
• Traitement des métastases : conditionne le pronostic
Cancer colorectal avec métastases synchrones
non résécables
Objectif double : survie et qualité de vie
Cancer colorectal avec métastases synchrones
non résécables
Objectif double : survie et qualité de vie
Cancer du rectum Chirurgie du primitif 1ère ?
Chirurgie 1ère vs chimiothérapie 1ère
Métastases non résécables
Traitement n patients
(rectum%)
Survie
(mois)
Scoggins CR et al,
Ann Surg Oncol 1999
Chirurgie
CT (ou RCT)
66 (21%)
23 (48%)
14,5
16,6
Tebbut NC et al,
Gut 2003
Chirurgie
CT
280 (33%)
82 (46%)
14,0
8,2
Michel P et al,
GCB 2004
Chirurgie
CT
31 (10%)
23 (35%)
20,1
18,4
Benoist S et al,
Br J Cancer 2005
Chirurgie
CT
32 (28%)
27 (15%)
23
22
Declety G et al,
ESMO 2009
Chirurgie
CT
18 (100%)
19 (100%)
24,4
25,1
Cellini C et al,
World J Surg 2010
Chirurgie
CT
22 (100%)
9 (100%)
32
37
Recommandations 2007
Cancer du rectum symptomatique avec métastases synchrones non résécables
• Occlusion : stomie simple
• Si autres symptômes :
- Résection chirurgicale : efficacité 95%
mais morbidité et mortalité +++
- Radiothérapie : efficacité 80%
Radiothérapie + chimiothérapie systémique
Cancer du rectum peu ou non symptomatique avec métastases
synchrones non résécables
Chimiothérapie systémique
Benoist S et al, GCB 2007
ATTENTION bevacizumab et complications locales
Borg C et al, Ann Oncol 2014
Chimiothérapie et réponse de la tumeur rectale
• Des réponses histologiques complètesBuchs NC et al, Ann Surg Oncol 2014 ; Naiken SP et al, BMC Surg 2014
n Stade Chimio Evaluation Réponse
Objective
Contrôle
tumoral
Chau I et al,
Br J Cancer 200336 II-III
5FU + mitomycine
(12 sem)
TDM
(OMS)27,8% 100%
Chau I et al,
Lancet Oncol 2010105 II-III
CAPOX
(4 cycles)
IRM
(RECIST)83% 100%
Yokomizo H et al,
ESMO 201447 II-III
FOLFOX
(4 cycles)
TDM
(RECIST)34% 96%
FFCD 1102 (analyse
intermédiaire)21 IV
FOLFIRINOX
(8 cycles)
IRM
(Volume)52% 100%
Chimiothérapie et contrôle des symptômes rectaux
n Situation Chimio Evaluation
clinique
Amélioration
ou disparition
Chau I et al,
Br J Cancer 200336 II-III
5FU + mitomycine
(12 sem)15 items 65%
Chau I et al,
Lancet Oncol 2010105 II-III
CAPOX
(4 cycles)4 items 86%
Schrag D et al,
J Clin Oncol 201430 II-III
FOLFOX + beva
(4 + 2 cycles)? 100%
FFCD 1102 (analyse
intermédiaire)30 IV
FOLFIRINOX
(8 cycles)8 items 100%
>90%
Chirurgie du primitif au cours du suivi ?
Valeur pronostique résection primitif?Métastases non résécables
Traitement n patients Survie
(mois)
Venderbosch S et al,
Ann Surg Oncol 2011 (CAIRO1)
Chirurgie
Chimio
258 (65%)
141 (35%)
16,7
11,4*
Venderbosch S et al,
Ann Surg Oncol 2011 (CAIRO2)
Chirurgie
Chimio
289 (65%)
159 (35%)
20,7
13,4*
Ferrand F et al, Eur J Cancer
2013 (FFCD 9601)
Chirurgie
Chimio
156 (72%)
60 (28%)
16,3
9,5*
Gresham Get al,
Ann Surg Oncol 2014
Chirurgie
Chimio
378 (73%)
139 (27%)
17,9
7,9*
Yoon YS et al,
J Surg Oncol 2014
Chirurgie
Chimio
195 (75%)
66 (25%)
21
10*
* p<0,05
Des biais multiples
Groupe non réséqué :
• plus vieux
• moins bon état général
• maladie métastatique plus évoluée : envahissement
hépatique, site extra-hépatique, nombre de site
• marqueurs plus élevés
• plus de cancer du rectum
• moins de chimiothérapie
Venderbosch S et al, Ann Surg Oncol 2011 ; Ferrand F et al, Eur J Cancer 2013 ;
Gresham G et al, Ann Surg Oncol 2014 ; Yoon YS et al, J Surg Oncol 2014
Survies des patients du groupe non réséqué≤≤≤≤ 12 mois
Intérêt chez des patients sélectionnés?
• Pas de bénéfice si envahissement hépatique > 25%Yoon YS et al, J Surg Oncol 2014
• Pas de bénéfice si ≥ 2 sites métastatiquesVenderbosch S et al, Ann Surg Oncol 2011
Problématiques spécifiques au cancer du rectum
• Morbidité proctectomie > colectomie
• Faut-il amputer des patients avec métastases non résécables?
• Quelle qualité de vie après résection inter-sphinctérienne?
• Place de la RT ou RCT avant résection?
Conclusion
Conclusion anti-EGFR 1ère ligne
• Place renforcée si RAS non muté en 1ère ligne
• Survie globale :
- Bénéfice FIRE-3 et PEAK
- CALGB/SWOG 80405 : données immatures
• Taux de réponse :
- Taux de réponse ≈ 70% avec FOLFOX ou FOLFIRI
Intérêt +++ si métastases potentiellement résécables
si maladie symptomatique ou étendue
Conclusion Stratégie 1ère ligne
• Réponse tumorale : nouvel objectif thérapeutique ?
Les données sur les stratégies séquentielle vs combinée sont elles encore valables ?
• Opinion personnelle :
- privilégier bichimiothérapie + thérapie ciblée en 1ère ligne quand cela est possible
- discuter trichimiothérapie + thérapie ciblée dans certains cas particuliers
- désescalade thérapeutique si réponse partielle
Conclusion résection du primitif
• Résection 1ère :
- possible en cas de cancer du côlon (cœlioscopie +++)
- non indiquée si cancer du rectum
• Valeur pronostique de la résection du primitif ???
Des essais thérapeutiques en cours :
- « CLIMAT » pour les cancer du côlon M+
- « GRECCAR 08 » pour les cancers du rectum M+
Merci de votre attention