SS - 2009 - Philipps-Universität Marburg · anti-SSB(La) Sjögren-Syndrom • Anti-U 1 RNP Overlap-Syndrome • Anti-H 2 A,anti-H 2 B arzneiinduzierter LE. Neonataler Lupus erythematodes

Autoimmundermatosen

SS - 2009

Klinik für Dermatologie und Allergologie

Philipps-Universität Marburg

Kollagen VII

BP180BP230Laminin 5

Dermoepidermale Adhäsion

Desmosom(Desmoglein 1/3)

Epidermis

Dermis

Basalmembran

Klassifikation blasenbildender Autoimmundermatosen

• Pemphigus-Gruppe• Pemphigoid-Gruppe• Lineare IgA-Dermatosen• Dermatitis herpetiformis Duhring• Epidermolysis bullosa acquisita

Kollagen VII

BP180BP230Laminin 5

Pemphigus-Formen


Epidermis

Dermis

Basalmembran

DesmogleinDesmoglein

DesmocollinDesmocollin

PlakoglobinPlakoglobin

CM= Cellmembrane

CM CM

CorePlaque Plaque

KeratinKeratinPlakophilin Plakophilin

Desmoplakin DesmoplakinEnvPerEnv

Per

Env = EnvoplakinPer = Periplakin

Pemphigus - Autoimmunerkrankunggegen desmosomale Adhäsionsmoleküle

Pemphigus

Pemphigus-Erkrankungen

Pemphigus vulgarisPemphigus foliaceus

IgA PemphigusParaneoplastischer PemphigusArzneiinduzierter Pemphigus

Pemphigus vulgaris

Autoantigen(e):

Desmoglein 3

Desmocollin

Plakoglobin

DesmoplakinPlakophilin

EnvPer

Desmoglein 1

Plakoglobin

Pemphigus vulgaris

Pemphigus vulgaris

Pemphigus foliaceus

Autoantigen

Desmoglein 3

Desmocollin

Plakoglobin


EnvPer

Desmoglein 1

Plakoglobin

Pemphigus foliaceus

Kompensationstheorie beim Pemphigus

Dsg1 Dsg1

Dsg3

Dsg3

Schleimhaut Haut

Mahoney et al, J Clin Invest 1998

Pemphigus vulgaris

Dsg1

Dsg3

Haut

Dsg1

Dsg3

Mucosa

Dsg3

Dsg3

Dsg1

Dsg1

Pemphigus foliaceus

Dsg1

Dsg1

Impetigo contagiosa und Staphylococcal Scalded Skin Syndrom

Enzymatischer Abbau von Desmoglein 1 durch Staphylokokken-Exotoxin

IgA-Pemphigus

Autoantigene

Desmoglein 3

Plakoglobin


EnvPer

Desmoglein 1

Plakoglobin

Desmocollin 1-3

PD Dr. J. Grabbe, Lübeck

IgA-Pemphigus

•Schwere Schleimhautbeteiligung

•Polymorphe Exantheme- Blasen- Erosionen- EEM-artiges Bild

•Tumorerkrankung obligat

Anhalt et al 1990; N. Engl. J. Med CLL 18%

Castleman16%

Sarkom 7%

M. Waldenstrom4%

Thymom9%

Lymphom46%

Paraneoplastischer Pemphigus (PNP)

Paraneoplastischer Pemphigus (PNP)

Autoantikörperprofil beim paraneoplastischen Pemphigus

Periplakin/EnvoplakinDesmoplakin I,IIHD1/PlektinBP230Desmoglein 1Desmoglein 3170 kD Protein

IC

EC

B-Zelle

Anti-Dsg1/Dsg3 IgG-Antikörper sind pathogen

Neonataler Pemphigus

Chowdhury, et al., BJD 139:500-503, 1998

Kollagen VII

BP180BP230Laminin 5


Epidermis

Dermis

Basalmembran

Pemphigoid-Erkrankungen

Pemphigoid-Erkrankungen

Bullöses PemphigoidPemphigoid gestationis

SchleimhautpemphigoidLineare IgA-Dermatose

Chronisch bullöse Dermatose des Kindesalters

BP180

BP230

Basalzellen

Pemphigoid – Autoimmunerkrankung gegen hemidesmosomale Adhäsionsmoleküle

Bullöses Pemphigoid

Immunpathogenese des Pemphigoid

. CD4+TH1

B-ZelleCD4+TH2

IgG1IgG4

C3

• Autoantikörperbindung an BP180/BP230• Komplementfixierung/-aktivierung• Einwanderung von Granulozyten/Makrophagen• Proteolytische Degradation von Komponenten der BM

Pemphigoid (Herpes) Gestationis

• 2./3. Trimenon

• initial oft urtikarielle Plaques

• starker Juckreiz

• kreuzreaktive Plazentaantigene?

Pemphigoid (Herpes) Gestationis

• 5-10% der Neugeborenen ebenso betroffen

• spontane Rückbildung nach Entbindung

• Wiederauftreten in folgenden Schwangerschaften

• Meidung von Kontrazeptiva

Schleimhautpemphigoid(früher vernarbendes Pemphigoid)

OkuläresSchleimhautpemphigoid

Stadium I: Chronische Konjunktivitis

Stadium II: Verkürzung der Umschlagfalte von Konjunktiva bulbi auf Bindehaut d. unt. Augenlids

Stadium III: Verwachsung der Lidränder mitdem Augapfel (Symblepharon)

Stadium IV: Verwachsung von oberen undunterem Lidrand, schweres Sicca-Syndrom

Foster et al, Trans Am Ophthalmol Soc 1986

Kindliches bullöses Pemphigoid

Lineare IgA-Dermatose

und

Chronisch bullöse Dermatose im Kindesalter

Lineare IgA-Dermatose des Erwachsenenalters

Klinische Variabilität

Chronische bullöse Dermatose des Kindesalters

Dermatitis herpetiformis Duhring

Dermatitisherpetiformis

Duhring

• oft herpetiformangeordnete Bläschen

• starker Juckreiz

• Assoziation mit gluten-sensitiver Enteropathie

• Autoantikörper gegen epidermale Transglutaminase


Duhring

polymorphes klinisches Bild mit Bläschen, Blasen, urtikariellen Plaques und Kratzeffekten


Duhring

• Ansammlung eosinophiler und neutrophilerLeukozyten in den dermalen Papillenspitzen

• Granuläre IgA- und Komplementablagerungen

Kollagen VII

BP180BP230Laminin 5

Epidermolysis bullosa aquisita


Epidermis

Dermis

Basalmembran

Epidermolysis bullosa acquisita

BP180

BP230

Basalzellen

Kollagen VII

Basalmembran

Antigen unterhalb der Basalmembran:Obligate Vernarbung !

Diagnostik - Übersicht

Ebene derSpaltbildung

Nachweis gewebegebundenerAutoantikörper

Nachweis zirkulierenderAutoantikörper

Serologische Bestätigungsteste,

Antigen-Differenzierung,

Verlaufsparameter

Klinik/Anamnese!

Diagnose

HistologieDirekte

ImmunfluoreszenzIndirekte

Immunfluoreszenz

Diagnostik – Histologie

Pemphigus

Pemphigoid/ lineare IgA-DermatoseEpidermolysis bullosa acquisita

Dermatitis herpetiformis

Diagnostik – Gewebegebundene Antikörper (direkte Immunfluoreszenz)Pemphigus

Pemphigoid/ lineare IgA-DermatoseEpidermolysis bullosa acquisita

IgA, C3

Dermatitis herpetiformis Duhring

Diagnostik – Serum-Antikörper (indirekte Immunfluoreszenz)

Kollagen VIIBP180BP230

KollagenVII

BP180BP230

1 M NaClBP180, BP230 Laminin-5 Kollagen

VII

DesmoplakineDesmosomale Ag

Affenösophagus/RattenblaseEndomysium

Kochsalz-Spalthaut

Kollagen-Gefässerkrankungen(Kollagenosen/ Collagen Vascular Disorders)

• systemisch-entzündliche Erkrankungen des Bindegewebes

• aufgrund einer hyperergen Immunreaktion

• mit generalisierter Ausbreitung


1. Sklerodermie• zirkumskript (Morphea)• systemische Sklerose2. Lupus erythematodes• kutaner LE• subakut-kutaner LE• systemischer LE3. Dermatomyositis4. Überlappungssyndrome (Mixed connective tissue disease)



Zirkumskripte Sklerodermie (Morphea)

Zirkumskripte Sklerodermie (Morphea)

• lokalisierte überschiessende Kollagensynthese

3 Stadien:• Stadium erythematosum• Stadium indurativum• Stadium atrophicans

Formen der zirkumskripten Sklerodermie• Plaqueförmig

• Lineäre (streifiger) Morphea(Maximalvariante mit Atrophievon Muskulatur und Knochen: „Coup de sabre“)

• Eosinophile Fasziitis(Shulman-Syndrom)

• Generalisierte Morphea(pansklerotisch)

Zirkumskripte Sklerodermie - Therapie

• topische Glukokortikoide (extern, intrakutan)• Penicillin G i.v.• ggf. Immunsuppressiva• Borreliose ausschliessen!• symptomatisch (Physiotherapie, Massage)• UVA1-, PUVA-Bestrahlung

Systemische Sklerose

Multilokale Überproduktion von Kollagen und Bindegewebssubstanzen -> Leitsymptom: Fibrose!

• Sklerodermie (peripher, zentral)• Nephrosklerose,

nephrogener Hypertonus• Ösophagusmotilitätssstörung• Lungenfibrose• Myokard-, Perikardfibrose

Systemische Sklerose - Akrosklerose/Sklerodaktylie

Systemische Sklerose - Faziale Sklerose

• Mikrostomie• Amimie• verkürztes Frenulum


• anfallsartige, schmerzhafte Gefäss-Spasmender Fingerarterien

• häufig Initialsymptom

• Triggerung durch physikalische (Kälte, Vibration) oder psychische Faktoren (Stress)

Mikroangiopathie -> Raynaud-Phänomen

WeissBlauRot


Mikroangiopathie -> trophischeSchäden

• Onychodystrophie und Onycholyse• Fingerkuppenulzera• Endgliednekrosen

Systemische Sklerose - Calcinosen


Polyklonale Aktivierung des Immunsystems -> Autoantikörper

Klinische Einteilung

Limitierte Form:• Sklerose von Akren und Gesicht mit möglicher zentrifugaler

Ausbreitung• Sonderform CREST-Syndrom (Calcinosis cutis, Raynaud-Phänomen,

Ösophagusmotilität↓, Sklerodaktylie, Teleangiektasien)• Autoantikörper: anti-Centromeren-Ak

Diffuse Form:• Sklerose der gesamten Haut; Multiorganbefall• Autoantikörper: anti-Scl-70-Ak


Systemische Sklerose - Therapie

• Fibrose: Penicillin G, PUVA-Bestrahlung, Massage

• Mikrozirkulation: Ca-Antagonisten, ACE-Hemmer, Calcitonin, Prostaglandine, Rheologica

• Immunsuppressiv/antientzündlich: Glukokortikoide, andere Immun-

suppressiva (insbes. Cyclophosphamid)

• Symptomatisch: Physiotherapie, Wärme, Kälteschutz, Antacida



Chronisch kutaner Lupus erythematodes (CDLE)

• Erythem, festhaftende Schuppung, Atrophie

• schubartiger Verlauf

• vorwiegend lichtexponierte Areale

Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

• Flüchtige Exantheme

• Photosensitivität

Systemischer Lupus eryxthematodes (SLE)

• Multiorganerkrankung

• Haut:persistierende Erythememakulourtikarielle ExanthemePhotosensitivität

Kutane Symptome beim SLE

Livedovaskulopathie periungual schuppende Erytheme

Enanthem,Erosionen

Diagnosekriterien des sytemischen Lupus erythematodes(ACR-Kriterien 1982, revidiert 1997)

SchmetterlingserythemDiskoides ExanthemPhotosensibilitätOrale/nasale Schleimhaut-UlzeraArthritisSerosititsNephropathieZNS-BeteiligungHämatologische VeränderungenImmunologischeVeränderungenAntinukleäre Antikörper (ANA)

Systemischer Lupus erythematodesÄtiologie

• Genetische Faktoren(familiäre Häufung, vorwiegend Frauen)

• Hormone(Östrogene verschlechternd, Androgene mildernd)

• Exogene Faktoren(UV-Licht, Medikamente)

Systemischer Lupus erythematodes - Pathogenese

Vessels

• polyklonale B-Zellaktivierungmit Produktion von Auto-Ak

• Bildung von Immun-komplexen mit Aktivierung des Komplementsystems

Lupusband

Autoantikörper beiLupus Erythematodes

• Antinukleär (ANA) unspezifisch• Anti-dsDNS SLE (systemisch)• Anti-SM SLE (Nephritis)• Anti-SSA (Ro), CDLE, SCLE,

anti-SSB(La) Sjögren-Syndrom• Anti-U1RNP Overlap-Syndrome• Anti-H2A,anti-H2B arzneiinduzierter LE

Neonataler Lupus erythematodes

anti-Ro (SSA) bzw. anti-La (SSB)-Antikörper sind pathogen

Neonataler Lupus Erythematodes

AV-Block, Myokarditisund Perimyokarditis

Hepatitis oder Thrombopenie

HV wie beim subakut kutanen LE

Symptome:

Kalretikulin

Ca2+ -Kanäle im Myozyt

Therapieoptionen beim Lupus erythematodes

• Kutan (umschrieben): LichtschutzGlukokortikoide

• Kutan (disseminiert): HydroxychloroquinGlukokortikoideRetinoideDADPS, (Thalidomid)

• Systemisch: GlukokortikoideImmunsuppressivaAlkylantien (Fauci-Schema)Sonstige (Immunadsorption, IVIG, anti-CD20-Antikörper)



Dermatomyositis

Myositis mit charakteristischen Hautveränderungen

Typ I Adulte Polymyositis (PM)Typ II Adulte Dermatomyositis (DM)Typ III Paraneoplastische PM/DMTyp IV Juveline Dermatoyositis (DM)Typ V Assoziierte PM/DMTyp VI Amyopathische Dermatomyositis

Dermatomyositis - Hautveränderungen

Heliotropum aborescens

Heliotroperythem

Dermatomyositis - Hautveränderungen

Gottron‘sche Papeln

Keining‘sches Zeichen

Dermatomyositis - HautveränderungenCalcinosis cutis

Poikilodermie

Dermatomyositis - Diagnostik

• klinische Untersuchung• Kreatinkinase, BSG• Elektromyogramm• Muskelbiopsie• Autoantikörper

(ANA, Anti-Jo1-Ak, Anti-Mi2-Ak)

Dermatomyositis - Therapie

- Immunsuppressiva(Kortikosteroide, Azathioprin, Methotrexat, etc.)

- Immunglobuline i.v.

- maßvolle physikalische Therapie



Mixed connective tissue disease

• klinische Aspekte von Sklerodermie, SLE und DM

• meist entzündliche, sklerodermieartige Hautveränderungen

• Arthralgien, Myalgien

• “Umwandlung” in reineSklerodermie oder SLE möglich

Sklerodaktylie – „Mechanic’s hands“

Documents

SS - 2009 - Philipps-Universität Marburg · anti-SSB(La) Sjögren-Syndrom • Anti-U 1 RNP Overlap-Syndrome • Anti-H 2 A,anti-H 2 B arzneiinduzierter LE. Neonataler Lupus erythematodes