Upload
buitruc
View
215
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
NOAKs bei Vorhofflimmern:
Spiegeln sich die Zulassungsdaten in
der klinischen Realität wider?
Hendrik Bonnemeier
Klinik für Innere Medizin III - Kardiologie, Angiologie, Intensivmedizin
Abteilung für Elektrophysiologie und Rhythmologie
UNIVERSITÄTSKLINIKUM Schleswig-Holstein Campus Kiel
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Randomisierte kontrollierte Studien
Prospektive Registerstudien
Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
Definierte Population
„Allcomers“
Retrospektive Datenbankanalysen
Markt-Analysen
Krankenkassendatenbanken
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Bonnemeier H, et al. Curr Med Res Opin. 2011; 27: 995-1003
C
H
A2
D
S2
V
A
Sc
CHADS VASc >1
Piccini JP, et al. Eur Heart J 2012
Schlaganfallrisiko in den Normalbevölkerung mit VHF
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891; 3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104.
RE-LY1
Dabigatran
ROCKET AF2
Rivaroxaban
ARISTOTLE3
Apixaban
ENGAGE AF4
Edoxaban
Randomisiert (n) 18.113 14.264 18.201 21.105
Alter, Jahre 72 ± 9 73 [65-78] 70 [63-76] 72 [64-78]
Weiblich, % 37 40 35 38
Paroxysmal 32 18 15 25
VKA-naiv 50 38 43 41
Gabe von ASS 40 36 31 29
CHADS2
2
3-6
0-1
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Die Therapie mit NOAK führt zu einer Reduktion von:
Haemorrhagischen Schlaganfällen (und einem starken Trend von ischämischen Schlaganfällen)
Gesamtsterblichkeit
Intracraniellen Hämorrhagien
Ruff CT et al, Lancet 2014;383:955–962
Pooled NOAK
(Ereignis)
Pooled Warfarin
(Ereignis)
RR
(95% CI) p-Wert
Effektivität
Ischämischer Schlaganfall 665/29,292 724/29,221 0.92 (0.83–1.02) 0.10
Haemorrhagischer Schlaganfall 130/29,292 263/29,221 0.49 (0.38–0.64) <0.0001
Myokardinfakt 413/29,292 432/29,221 0.97 (0.78–1.20) 0.77
Gesamtmortalität 2022/29,292 2245/29,221 0.90 (0.85–0.95) 0.0003
Sicherheit
Intracranielle Hämorhrragie 204/29,287 425/29,211 0.48 (0.39–0.59) <0.0001
Gastrointestinale Blutung 751/29,287 591/29,211 1.25 (1.01–1.55) 0.043
NOAC besser Warfarin besser
2 1 0.5 0.2
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Dosisreduktion von NOAKs
Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Edoxaban
20mg 15mg 150mg 110mg 2x5mg 2x2,5mg 60mg 30mg
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Rivaroxaban 20mg vs. 15mg
Edoxaban 60mg vs. 30mg
Apixaban 2x5mg vs. 2x2,5mg
Dabigatran 2x150mg vs. 2x110mg
Crea Cl < 50ml/min Crea Cl < 50ml/min Crea >1,5 mg/dl - / -
Gewicht < 60 kg Gewicht < 60 kg
Starker pGp-Inhibitor Alter > 80 Jahre
Indikationen zur Dosisreduktion: Hersteller
2/3
Kontraindikationen:
Rivaroxaban Edoxaban Apixaban Dabigatran
Crea Cl < 15ml/min Crea Cl < 15ml/min Crea Cl < 15ml/min Crea Cl < 30ml/min
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
100
0
40
20
60
80
Pati
en
ten
[%
]
Jun 2014–
Jun 2015
Kohorte 4
37,0
Jun 2013–
Jun 2014
Kohorte 3
26,3
Jun 2012–
Jun 2013
Kohorte 2
13,8
Mär 2010–
Jun 2012
Kohorte 1
4,2
■ Keine
■ TAH
■ FXa/DTI ± TAH
■ VKA ± TAH
57,4%
71,1%
Prospektive Patienten, Kohorte 1–4
VKA: Vitamin-K-Antagonist, VHF: Vorhofflimmern, TAH: Thrombozytenaggregationshemmer,
FXa: Faktor-Xa-Inhibitoren, DTI: Direkter Thrombininhibitor
Kakkar et al. ESC 2015 London. Postersession.
NOAKs
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
100
0
40
20
60
80
Pati
en
ten
[%
]
Jun 2014–
Jun 2015
Kohorte 4
37,0
Jun 2013–
Jun 2014
Kohorte 3
26,3
Jun 2012–
Jun 2013
Kohorte 2
13,8
Mär 2010–
Jun 2012
Kohorte 1
4,2
■ Keine
■ TAH
■ FXa/DTI ± TAH
■ VKA ± TAH
57,4%
71,1%
Prospektive Patienten, Kohorte 1–4
VKA: Vitamin-K-Antagonist, VHF: Vorhofflimmern, TAH: Thrombozytenaggregationshemmer,
FXa: Faktor-Xa-Inhibitoren, DTI: Direkter Thrombininhibitor
Kakkar et al. ESC 2015 London. Postersession.
TAH
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806–817
Schlaganfall/SEE Major Blutungen
ASS bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
100
0
40
20
60
80
Pati
en
ten
[%
]
Jun 2014–
Jun 2015
Kohorte 4
37,0
Jun 2013–
Jun 2014
Kohorte 3
26,3
Jun 2012–
Jun 2013
Kohorte 2
13,8
Mär 2010–
Jun 2012
Kohorte 1
4,2
■ Keine
■ TAH
■ FXa/DTI ± TAH
■ VKA ± TAH
57,4%
71,1%
Prospektive Patienten, Kohorte 1–4
VKA: Vitamin-K-Antagonist, VHF: Vorhofflimmern, TAH: Thrombozytenaggregationshemmer,
FXa: Faktor-Xa-Inhibitoren, DTI: Direkter Thrombininhibitor
Kakkar et al. ESC 2015 London. Postersession.
VKA
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Quelle: IMS Health LRx, Antithrombotika Markt D; nur GKV Patienten
Zunahme der Behandlungszahl mit NOAKs
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Wallentin L. European Society of Cardiology Congress, Paris, France, 28 August 2011.
Warfarin Phenrocoumon Acenocoumarol
Zeit im Therapeutischen Fenster (%)
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Wallentin Let al. Lancet 2010
Warfarin Phenrocoumon Acenocoumarol
Zeit im Therapeutischen Fenster (%)
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Unabhängige Determinanten für adäquate TTR (>70%)
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
? WAR PHEN
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Die Qualität der Antikoagulation (TTR) ist suboptimal* und unabhängig vom verwendeten VKA
INR: international normalized ratio, VKA: Vitamin-K-Antagonist , TTR: Time in therapeutic range = INR 2,0 - 3,0
Kohorte 1–3. n=28,624
*Nach den aktuellen ESC und DGK-Leitlinien ist eine TTR-Einstellung von <70% ein
Indikator für unzureichende Antikoagulation
1. Camm et al. Eur Heart J. 2012:33:2719-2747., 2. Haas S. et al. for TRI. Oral presentation ESC 2015: http://congress365.escardio.org/Session/16231
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
*Ischämischer Schlaganfall, TIA, ICB, MI
VKA: Vitamin-K-Antagonist; HR: hazard ratio; KI: Konfidenzintervall; TIA: transitorische ischämische Attacke; ICB: intrazerebrale Blutung; MI: Myokardinfarkt
Coleman CI et al. Int J Cardiol 203 (2016) 882–884
retrospektive Datenbankanalyse in deutschen Ambulanzen oder Notaufnahmen
unter Verwendung des IMS® Disease Analyzer (einer EPA-Longitudinaldatenbank)
Kaplan-Meier-Analyse / Propensity Score Matching-Methode
RELIEF
(v.a. Phenprocoumon)
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
INR-Selbstmessung INR-Messung in der Praxis
sicherer ?
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Heneghan et al, Lancet 2012; 379: 322-334
Keine signifikante Reduktion schwerer Blutungen
Schwere Blutungen
11 Studien mit 6.417 Patienten,
Vergleich von VKA-Selbstmanagement mit normaler VKA-Therapie –
VKA-Selbstmanagement Metaanalyse
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Schmiedl S et al. Dtsch Arztebl Int 2013
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Curtze et al, AJ Neurology 2014
Retrospektive Studie in Helsinki, 1013 Patienten mit ICH, davon 13 % VKA-assoziiert
Mortalität nach 3 Monaten:
29 % bei nicht-VKA-assoziierter ICH
51 % bei VKA-assoziierter ICH
mit INR 2,0–3,0
61 % bei VKA-assoziierter ICH
mit INR > 3,0
OAK-assoziierte intrazerebrale Hämorraghien (ICH)
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
„Drugs don`t work in patients who don`t take them!“ C. Everett Kopp
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Non-Compliance / Non-Adhärenz: Dosierungsfrequenz
0
0,5
1
1,5
2
2,5
once daily twice daily 3-4x/day
2.35 (95%CI, 1.01 – 5.45)
Wahrs
chein
lichkeit für
Co
mp
lian
ce
(o
dd
s r
atio
)
Weng FL, et al. JASN 2005 Dosierungsfrequenz
1.00
0.43 (95%CI, 0.22 – 0.86)
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Vrijens B, et al., BMJ 2008
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
94
27 30
86
6
73 70
14
0
20
40
60
80
100
Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Warfarin
Perc
en
tage
Taking OAC once daily Taking OAC twice daily
Therapieadhärenz
Andrade JG et al, Can J Cardiol 2015; doi:0.1016/j.cjca.2015.09.023
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Dabigatran
38% 150mg
62% 110mg
Quelle: IMS Health Darwin, RX SPAF and SPAF related 2015, Markt D, Antithrombotika
hohe Dosis niedrige Dosis
Ke
ine
Do
sis
red
uktio
n
Dosisreduktion von NOAKs
100%
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Niedrig-Dosis Dabigatran bei US NVAF Patienten
16%
84%
33%
67% Dabigatran 150 mg bid
Medicare patients:
N=134,414
Dabigatran 75 mg bid
Dabigatran 75 mg bid
(with chronic kidney disease)
Graham DJ et al, Circulation 2015;131:157–164
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
64% 20mg
36% 15mg
Apixaban
50% 5mg
50% 2,5mg
Rivaroxaban
100%
Dabigatran
38% 150mg
62% 110mg
Quelle: IMS Health Darwin, RX SPAF and SPAF related 2015, Markt D, Antithrombotika
hohe Dosis niedrige Dosis
21%
79%
5%
95%
Ke
ine
Do
sis
red
uktio
n
Dosisreduktion von NOAKs
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Schlaganfallprophylaxe -- Antikoagulation
Schlaganfallverhinderung
Blutungsvermeidung
Screened
(N=10,934)
1 patient
Did not take any rivaroxaban (n=1)
Enrolled
(N=6785)
Safety population
(N=6784)
Another dose
(n=35)#
Rivaroxaban 20 mg od
(n=5336)
Rivaroxaban 15 mg od
(n=1410)
4149 patients excluded*
Patient decision (n=1222)
Administrative reason (n=456)
Availability of drug (n=18)
Medical guidelines (n=399)
Price of drug (n=473)
Medical reasons (n=442)
Internal hospital guidelines (n=30)
Type of health insurance (n=183)
Other (n=1454)
1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466
Primary analysis population:
defined as all patients who
had taken at least one dose
of rivaroxaban
Major events, specifically
major bleeding, stroke, SE,
TIA and MI, adjudicated
centrally by an independent
CAC blinded to individual
patient data
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
0
1
2
0
1
2
CHADS2 Prior stroke#
XANTUS1 2.0 19%
ROCKET AF2 3.5 55%
0.8 0.7
1.9
1.7 1.7
1.9
Incid
en
ce
ra
te, %
/ye
ar*
Stroke/SE All stroke Death Stroke/SE All stroke Death
1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466; 2. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Newly initiated on rivaroxaban or VKA meeting selection criteria
N=38,831
Rivaroxaban n=12,748
VKA n=26,083
Following propensity-score matching stratified by exposure
status, 11,411 VKA and 11,411 rivaroxaban users were
selected for analysis
Newly initiated on apixaban or VKA meeting selection criteria
N=18,591
Apixaban n=4332
VKA n=14,259
Following propensity-score matching, 4083 VKA and
4083 apixaban users were selected for analysis
Newly initiated on dabigatran or VKA meeting selection criteria
N=56,039
Dabigatran n=15,908
VKA n=40,131
Following propensity-score matching, 15,679 VKA and
15,679 dabigatran users were selected for analysis
Study design
Coleman CI, et al. Poster at ESC in Rom on 28.8.16
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Coleman CI, et al. Poster at ESC in Rom on 28.8.16
Favours NOAC
Favours warfarin
*p<0.05 vs warfarin 0,1 1 10
HR (95% CI)
Ischaemic stroke
Rivaroxaban vs warfarin 0.71 (0.47–1.07)
Apixaban vs warfarin 1.13 (0.49–2.63)
Dabigatran vs warfarin 0.87 (0.63–1.22)
ICH
Rivaroxaban vs warfarin* 0.53 (0.35–0.79)
Apixaban vs warfarin* 0.38 (0.17–0.88)
Dabigatran vs warfarin 0.71 (0.49–1.02)
Ischaemic stroke and ICH
Rivaroxaban vs warfarin 0.61 (0.45–0.82)
Apixaban vs warfarin 0.63 (0.35–1.12)
Dabigatran vs warfarin 0.79 (0.62–1.02)
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Coleman CI, et al. Poster at ESC in Rom on 28.8.16
Favours NOAC
Favours warfarin
*p<0.05 vs warfarin 0,1 1 10
HR (95% CI)
Ischaemic stroke
Rivaroxaban vs warfarin 0.71 (0.47–1.07)
Apixaban vs warfarin 1.13 (0.49–2.63)
Dabigatran vs warfarin 0.87 (0.63–1.22)
ICH
Rivaroxaban vs warfarin* 0.53 (0.35–0.79)
Apixaban vs warfarin* 0.38 (0.17–0.88)
Dabigatran vs warfarin 0.71 (0.49–1.02)
Ischaemic stroke and ICH
Rivaroxaban vs warfarin 0.61 (0.45–0.82)
Apixaban vs warfarin 0.63 (0.35–1.12)
Dabigatran vs warfarin 0.79 (0.62–1.02)
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Coleman CI, et al. Poster at ESC in Rom on 28.8.16
Favours NOAC
Favours warfarin
*p<0.05 vs warfarin 0,1 1 10
HR (95% CI)
Ischaemic stroke
Rivaroxaban vs warfarin 0.71 (0.47–1.07)
Apixaban vs warfarin 1.13 (0.49–2.63)
Dabigatran vs warfarin 0.87 (0.63–1.22)
ICH
Rivaroxaban vs warfarin* 0.53 (0.35–0.79)
Apixaban vs warfarin* 0.38 (0.17–0.88)
Dabigatran vs warfarin 0.71 (0.49–1.02)
Ischaemic stroke and ICH
Rivaroxaban vs warfarin 0.61 (0.45–0.82)
Apixaban vs warfarin 0.63 (0.35–1.12)
Dabigatran vs warfarin 0.79 (0.62–1.02)
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
RELIEF study design1
German outpatients newly initiated on rivaroxaban or VKA (Jan 2012–Oct 2013) with a minimum follow-up of 360 days
Rivaroxaban VKA
After propensity score matching, 1039 VKA and 1039 rivaroxaban users were
selected for analysis
*Patients with a min. 360-day follow-up were included in a pre-specified re-analysis (propensity score-matching only for selected confounders
deemed relevant [e.g. age, gender, CHA2DS2-VASc score]). The main analysis (not presented) included all patients with endpoints within one year
German outpatients newly initiated on apixaban or VKA (Jan 2013–Mar 2015) with a minimum follow-up of 360 days*
Apixaban VKA
After propensity score matching, 835 VKA and 835 apixaban users were
selected for analysis
REASSESS study design2
Coleman CI, Antz M et al. Int J Cardiol 203 (2016) 882–884 Coleman CI, Antz M et al. Poster at ESC in Rom on 28.8.16
Eve
nts
(%
/ye
ar)
Coleman CI et al, Int J Cardiol 2016;203:882–884
#
*
RELIEF
3,68
1,58
0,29
1,97
0,69
0,10 0
1
2
3
4
Composite
endpoint
Ischaemic
stroke
Intracerebral
haemorrhage
VKA (N=1039)
Rivaroxaban (N=1039)
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
*p<0.05; #Composite of ischaemic stroke, TIA, MI, intracerebral haemorrhage or other non-traumatic ICH
Coleman CI et al, presented at ESC 2016
2,70
0,73
0,00
2,35
1,10
0,12 0
1
2
3
4
Composite
endpoint
Ischaemic
stroke
Intracerebral
haemorrhage
VKA (N=835)
Apixaban (N=835)
Eve
nts
(%
/ye
ar)
#
REASSESS
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
*p<0.05; #Composite of ischaemic stroke, TIA, MI, intracerebral haemorrhage or other non-traumatic ICH
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
CHADS2 Prior stroke#
XANTUS1 2.0 19%
ROCKET AF2 3.5 55%
Major bleeding ICH GI bleeding Major bleeding ICH GI bleeding
Incid
en
ce
ra
te, %
/ye
ar*
2.1
0.4
0.9
3.6
0.5
2.0
1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466; 2. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
4,0
0,0
1,0
2,0
3,0
Ere
ign
isra
ten
[%
pro
Jah
r]
ROCKET AF1
n = 7.131
3,6
Dresdner
NOAK Register2
n = 1.200
3,1
USA-
Beobachtungsstudie3
n = 39.052
2,9
XANTUS4
n = 6.784
2,1
Schwere Blutungen
* Dresdner NOAK-Register; Zeitraum Okt 2011 – Dez 2013 # aktuell laufende US-Pharmakovigilanzstudie basierend auf elektronischen Krankenakten. (Department of Defense healthcare system)
NOAK: Nicht Vitamin K abhängige orale Antikoagulanzien
#
1. Patel et al. N Engl J Med. 2011;365:883-91., 2. Beyer-Westendorf et al. Blood. 2014;124:955-62., 3. Camm et al. Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466.
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
Zusammenfassung NOAKs sind heute etabliert – überlegene Sicherheit und Wirksamkeit im Praxisalltag bestätigt
Vitamin-K-Antagonisten nur noch Alternativtherapie
Leitlinien empfehlen NOAKs als „first-line“-Therapie
Real World Evidence: Apixaban und Dabigatran häufig unterdosiert NOAKs verbessern Prognose, Lebensqualität und Sicherheit
Spiegeln die Zulassungsdaten in der klinischen Realität wider?
NOAKs : Daten aus dem Praxisalltag
ASS ist zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF kontraindiziert
AK Apixa
Vielen Dank