Specifi čnnostiosti dokumentacijedokumentacije o ... · Biološki sli čan lek je lek biološkog porekla sli čan referentnom leku biološkog porekla koji ne ispunjava uslove za

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

SpecifičnSpecifičnostiosti dokumentacijedokumentacije o o kvalitetukvalitetubiološkbiološkihih lekovlekovaa i i vakcinvakcinaa

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Miodrag Stamenković

LekLek--definicijadefinicija

Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima ("Službeni glasnik RS", br.30/2010)

Lek je proizvod koji se stavlja u promet u odreñenojjačini, farmaceutskom obliku i pakovanju a kojisadrži supstancu ili kombinaciju supstanci za koju sepokazaloda ima svojstvoda leči ili sprečava bolesti

www.alims.gov.rs

pokazaloda ima svojstvoda leči ili sprečava bolestikod ljudi, odnosno životinja, kao i supstancu ilikombinaciju supstanci koja se može koristiti iliprimenjivati na ljudima, odnosno životinjama, bilo sanamerom da se ponovo uspostavi, poboljša ili izmenifiziološka funkcija putem farmakološkog,imunološkog ili metaboličkog dejstva ili da sepostavi medicinska dijagnoza.

Biološki lekBiološki lek--definicijadefinicija


Biološki lek je lek čiju aktivnu supstancu činibiološka supstanca pod kojom se podrazumevasupstanca proizvedena ili ekstrahovana iz

www.alims.gov.rs

supstanca proizvedena ili ekstrahovana izbiološkog izvora za čiju su kategorizaciju ikontrolu kvaliteta neophodna fizičko-hemijsko-biološka ispitivanja, kao i opis proizvodnogprocesa i njegova kontrola (imunološki lekovi ilekovi iz humane krvi i plazme, lekovi zanapredne terapije i dr.).

BiološkiBiološki--lek definicijalek definicija


Imunološki lek za primenu u humanoj medicini jesvaki lek koji se sastoji od vakcina, toksina,seruma ili alergena

www.alims.gov.rs

seruma ili alergenaLekovi za naprednu terapiju su: 1) lekovi za gensku terapiju; 2) lekovi za somatsku ćelijsku terapiju; 3) lekovi dobijeni iz tkiva bioinženjeringom.

Lekovi iz humane krvi i plazme

Biosmilari Biosmilari -- definicijadefinicija


Biološki sličan lek je lek biološkog porekla sličan referentnom leku biološkog porekla koji ne ispunjava uslove za generički lek u odnosu na

www.alims.gov.rs

ispunjava uslove za generički lek u odnosu na razlike u sirovinama i razlike u procesima izrade tog biološki sličnog leka i referentnog leka biološkog porekla

BiosimilariBiosimilari--različita terminologijarazličita terminologija

EU-Similar Biological Medicinal Products

USA-Follow-On Protein Products

Canada-Subsequent Entry Biologics

www.alims.gov.rs

Canada-Subsequent Entry Biologics

SZO-Similar biotherapeutic product

BiosimilariBiosimilari--izvor kontorverzeizvor kontorverze

- Koncept "true biosimilar" nasuprot proizvoda bez i proizvoda ograničene uporedivosti "non-comparable biotherapeutics"

- do 100 lekova registrovanih u Latinskoj Americi kao generički, bez prekliničkih i kliničkih podataka

- 1993-2012 ; 100 miliona doza (Meksiko) lekova odobrenih kao generičkih bez mogućnosti da se utvrdi rizik od primenjenih lekova

-grupe grañana -uglavnom Latinska Amerika i Indija-

www.alims.gov.rs

-grupe grañana -uglavnom Latinska Amerika i Indija-(http://donttradeourlivesaway.wordpress.com/2014/08/26/time-to-act-ensure-access-to-affordable-biotherapeutic-products/ )stav da proces potvrñivanja sličnosti predstavlja problem i previsoku "ulaznu barijeru" za biološki slične lekove i "eliminiše efikasnu kompeticiju usmerenu na smanjenje cena"

Opravdan oprez regulatornih tela uz obzir prema potrebama pacijenata!

Elementi zakonske regulativeElementi zakonske regulative--R. SrbijaR. Srbija

• Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima ("Službeni glasnik RS", br. 30/2010)

Član 25...... Da bi lek dobio dozvolu za lek, on mora biti farmaceutski (farmaceutsko-hemijsko-biološki),

www.alims.gov.rs

Da bi lek dobio dozvolu za lek, on mora biti farmaceutski (farmaceutsko-hemijsko-biološki), farmakološko-toksikološki i klinički ispitan.

......Lek se ispituje u skladu sa Smernicama Dobre proizvoñačke prakse, Dobre laboratorijske prakse iDobre kliničke prakse

Član 29. ....2) farmaceutsko-hemijsko-biološke podatke koji sadrže kvalitativne i kvantitativne podatke osastavu leka, tehnološki postupak izrade leka, kontrolu kvaliteta svih ulaznih sirovina, kontrolukvaliteta u procesu proizvodnje, kontrolu kvaliteta leka, studije stabilnosti, kao i podatke o procenibezbednosti leka po životnu sredinu; ....


• Pravilnik o sadržaju zahteva i dokumentacije, kao i načinu dobijanjadozvole za stavljanje leka u promet ("Službeni glasnik RS", br. 30/2012)Član 8. Prvi deo dokumentacije CTD dosijea sadrži opšte standardne zahteve sadokumentacijom u obliku modula, i to:

www.alims.gov.rs

Modul 1 - Administrativni i regionalni podaci; Modul 2 - Sažeti ekspertski prikazi Modula 3, Modula 4 i -Modula 5;

Modul 3 - Podaci o kvalitetu (farmaceutsko-hemijsko-biološki podaci olekovima sa aktivnom supstancom hemijskog ili biološkog porekla);

Modul 4 - Pretklinička ispitivanja leka; Modul 5 - Klinička ispitivanja leka


Pravilnik o sadržaju zahteva i dokumentacije, kao i načinu dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet ("Službeniglasnik RS", br. 30/2012)

Član 23.Podaci za biološki sličan lek odnose se na sažetak podataka (do pet strana), sa osnovamai dokazima koji potvrñuju da je lek za koji je podnet zahtev biološki sličan lek ("biosimilar") iobuhvataju podatke o biološki sličnom leku, koji se odnose na aktivnu supstancu, polaznimaterijal i proizvodni proces.

www.alims.gov.rs

materijal i proizvodni proces. 3) Biološki sličan lekČlan 69. Biološki sličan lek je lek biološkog porekla sličan referentnom leku biološkogporekla koji ne ispunjava uslove za generički lek u odnosu na razlike u sirovinama i razlikeu procesima izrade tog biološki sličnog leka i referentnog leka biološkog porekla.Uz zahtev za izdavanje dozvole za biološki sličan lek iz stava 1. ovog člana predlagačdostavlja dokumentaciju propisanu .... kao i dokaz da je taj lek dobio dozvolu u EUpo centralizovanom postupku.Zbog različitosti bioloških lekova, pored dokumentacije iz stava 2. ovog člana, na zahtevAgencije dostavljaju se dodatni toksikološki, drugi pretklinički i odgovarajući kliničkipodaci, na osnovu odgovarajućih naučnih saznanja. U slučaju kada referentni biološki lek ima više od jedne indikacije, efikasnost ibezbednost biološki sličnog leka mora biti obrazložena, ili ako je potrebno, dokazanaposebno, za svaku navedenu indikaciju.

Biološki slični lekovi opšti principiBiološki slični lekovi opšti principiGUIDELINE ON GUIDELINE ON

SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTSSIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS CHMP/437/04CHMP/437/04

1. Uopšte uzev koncept “biološki sličnog leka” primenjiv je na

bilo koji biološki lek

2. U praksi, uspeh razvoja ovakvog leka zavisiće od mogućnosti

da seizvedešto potpunijakarakterizacijai tako potvrdi slična

www.alims.gov.rs

da seizvedešto potpunijakarakterizacijai tako potvrdi slična

priroda (sa referentnim lekom)

3. Složenost bioloških biotehnoloških lekova–generički pristup

► naučno neprimenjiv

4. Potvrñivanje uporedivosti-pogodnije kod viosko prečišćenih

lekova(npr. proizvodi tehnologije rDNK)

Biološki slični lekovi opšti principiBiološki slični lekovi opšti principiGUIDELINE ON GUIDELINE ON


5. Prihvatljivost biološki sličnog leka zavisi od izvedenih

analitičkih metoda, postupka proizvodnje kao i od

regulatornog i kliničkog iskustva

www.alims.gov.rs

6. Biološki sličan lek treba da ispuni sve zahteve Modula 3 kao i

odreñene dodatne zahteve

7. Biološki slični lekovi nisu generički lekovi, obzirom da je

očekivano da postoje suptilne razlike izmeñu biološki sličnih

lekova različitih proizvoñača u poreñenju sa referentnim

biološkim lekom

Biološki slični lekovi opšti principiBiološki slični lekovi opšti principi GUIDELINE GUIDELINE ON ON


Izbor referentnog leka

Referentni biološki lek-registrovan u EU na osnovu potpune dokumentacije (prema zahtevima Article 8 of Directive 2001/83/EC, as amended)

Referentni biološki lek treba da se koristi tokom čitavog postupka dokazivanja uporedivosti (kvalitet, bezbednost, efikasnost) u razvoju leka

www.alims.gov.rs

uporedivosti (kvalitet, bezbednost, efikasnost) u razvoju leka

Podaci dobijeni ispitivanjem referentnog leka registrovanog van EU mogu da se koriste samo kao suportivni

Aktivna supstanca biološki sličnog leka mora da bude slična (molekularno i biološki) aktivnoj supstanci referentnog leka. Farmaceutski oblik (ne i formulacija), jačina i način primene treba da bude isti kao kod referentnog leka. Ukoliko to nije slučaj neophodni su dodatni podaci u smislu ispitivanja uporedivosti.

Razlike izmeñu bioloških i hemijskih lekovaRazlike izmeñu bioloških i hemijskih lekova

Pregled osnovnih razlika između hemijskih i bioloških lekova

Hemijski Biološki

Proizvedeni hemijskom sintezom Proizvedeni korišćenjem bioloških izvora

Niska molekulskamasa Visokamolekulskamasa

www.alims.gov.rs

Niska molekulskamasa Visokamolekulskamasa

Dobro definisane strukture Kompleksne heterogene strukture

Potpuno karakterisani Nemoguća je potpuna karakterizacija molekulskog sastava i

heterogenosti

Stabilni Nestabilni osetljivi na spoljne uticaje

Najčešće nisu imunogeni Imunogeni

www.alims.gov.rs

Biološki lekovi proizvedeni tehnologijom rDNKBiološki lekovi proizvedeni tehnologijom rDNK

Principi razvoja bioloških lekova- Genski kod proteina koji će biti aktivna supstanca (npr.

insulin) se identifikuje i replikuje kako bi se dobilafunkcionalna DNK

www.alims.gov.rs

- Odabrana sekvenca DNK se uvodi u živu ćeliju(vektorima kao što su npr. plazmidi) kao što jebakterijska, ćelija glivica ili sisara i tako stvaraju uslovi zaproizvodnju odabranog proteina

- Genski modifikovana ćelijska linija se pažljivo bira ikultiviše u bioreaktorima pre procesa ekstrahovanja krozdugotrajan i kompleksan proces prečišćavanja


Svaki od navedenih koraka je osetljiv ( na promenu uslovatokom procesa), često specifičan za odreñeni lek izahteva značajnu veštinu, ekspertizu i iskustvo. Čak iminimalne promene uslova procesa mogu da dovedu dopromena u ponašanju ćelija tokom proizvodnje, što

www.alims.gov.rs

promena u ponašanju ćelija tokom proizvodnje, štorezultuje razlikama u strukturi, stabilnosti ili drugihosobina biološkog leka.


Principi proizvodnje bioloških lekova “upstream procesi”

- uspostavljanje sistema ćelijskih banaka (Master i Working)

www.alims.gov.rs


Principi proizvodnje bioloških lekova “upstream procesi”- umnožavanje ćelija radne banke ćelija, inokulacija i fermentacija

www.alims.gov.rs


Principi proizvodnje bioloških lekova procesi prikupljanja/ubiranja

- Obuhvataju postupke centrifugiranja, lize ćelija, filtracije (ultrafiltracija,dijafiltracija, mikrofiltracija)

www.alims.gov.rs

Ovi procesi omogućavaju uklanjanje čestica, ćelija i različitih drugihkontaminanta, kao i smanjenje zapremine rastvora i olakšavaju daljuobradu tokom procesa proizvodnje, dobijanje rastvora optimalnekoncentracije za sledstvene korake u proizvodnim hromatografijama(“downstream procesi”)


Principi proizvodnje bioloških lekova “downstream procesi”

- Osnovna uloga dalje prečišćavanje, pre svega takvihkontaminanta koji uključuju DNK, virusne partikule, pirogene irazličite neželjene varijante samog proizvoda (npr. agregati),

www.alims.gov.rs

različite neželjene varijante samog proizvoda (npr. agregati),kako bi aktivna supstanca i gotov lek ispunjavali zahtevespecifikacije

- Uobičajeno obuhvataju procese solubilizacije i “refolding-a”,hromatografije (npr. afinitetne, jon-izmenjivačke, hromatografijehidrofobne interakcije...), inaktivacije/eliminacije virusa, sterilnefiltracije


• Biološki lekovi-specifičnosti procesne kontrole- u procesu proizvodnje bioloških lekova

uobičajeno ima oko 250 ispitivanja procesne kontrole, dok u procesu proizvodnje hemijskih

www.alims.gov.rs

kontrole, dok u procesu proizvodnje hemijskih lekova(mali molekuli) ima oko 50 ovakvih ispitivanja. Varijabilnost polaznih materijala i procesa proizvodnje, složenost molekula aktivne supstance uslovljavaju ovako složen i obiman sistem kontrole procesa.

Razlike u GMP zahtevima za biološke lekove i Razlike u GMP zahtevima za biološke lekove i male molekule male molekule

www.alims.gov.rs

Čiste sobe i oprema za sterilnu proizvodnju

Prevencija virusne kontaminacije

Segregacija: materijali i personal

BiosimilariBiosimilari--specifičnosti u proizvodnjispecifičnosti u proizvodnji

Ključni ciljevi procesa proizvodnje:

a) da obezbedi proizvod molekularnih osobina i atributa kvaliteta(QA) uporedivih sa referentnim lekom

b) konzitentnost i homogenost procesa proizvodnje biološki sličnog leka

www.alims.gov.rs

sličnog leka

Profil kvaliteta biosimilara zasnovan na odabranom referentnom

leku (javnodostupni podaci i podaci dobijeni ekstenzivnom

karakterizacijom referentnog leka)

Proizvodnja biosimilara zasnovana na sopstvenom razvoju i uz

poštovanje"state-of–the-art" principa u vreme razvoja

BiosimilariBiosimilari--specifičnosti u proizvodnjispecifičnosti u proizvodnji

Proizvod karakterišu osobine aktivne supstance (specifične

izoforme, procesne nečistoće)

Neophodan pažljiv izbor ekspresionog sistema, moguće

negativne konsekvence (visoka varijabilnost, nečistoće,

atipična glikozilacija)

www.alims.gov.rs

atipična glikozilacija)

Odabrana formulacija ne mora da bude identična

kao kod referentnog leka

Formulacija mora da bude potvrñena u smislu

stabilnosti, kompatibilnosti, biološke aktivnosti

Utvrñivanje sličnostiUtvrñivanje sličnosti

Ekstenzivni postupak utvrñivanja sličnosti - potvrñuje da biosimilar ima visoko sličan

profil kvaliteta u poreñenju sa referentnim biološkim lekom

Postupak podrazumeva detaljne analize predloženog biosimilara i referentnog leka

kako bi se utvrdile ne samo sličnosti već i razlike u atributima kvaliteta

www.alims.gov.rs

Postupak obuhvata:

1. Izbor analitičkih metoda

2. Odreñivanje fizičko-hemijskih osobina

3. Odreñivanje biološke aktivnosti

4. Odreñivanje imuno-hemijskih osobina

5. Odreñivanje profila nečistoća/čistoće

6. Odreñivanje jačine


1. Izbor analitičkih metoda

Proizvoñač-potvrñuje da su korišćene metode odgovarajuće i da mogu da

detektuju minimalne razlike biosimilara i referentnog leka u atributima

kvaliteta

www.alims.gov.rs

kvaliteta

Ukoliko je moguće treba da se koriste standardi i referensi (SZO, Ph.Eur. itd)

Ukoliko je nemoguće direktno poreñenje (npr. niska koncentracija leka i sl)

moguća je priprema uzoraka (ekstrakcijom, koncentracijom) uz detaljan opis

pripreme i opravadnje za korišćeni postupak


2. Odreñivanje fizičko-hemijskih osobinaObuhvata evaluaciju fizičko-hemijskih parametara i strukturnuidentifikaciju srodnih supstanci i nečistoća

Odreñuje se: sastav, fizičke osobine, primarana i strukture višeg reda

www.alims.gov.rs

Odreñuje se: sastav, fizičke osobine, primarana i strukture višeg reda(aminokiselinska sekvenca, struktura N- i C- terminalnog kraja,slobodne SH grupe, disulfidni veze...)kao iprisustvo i obim postranslacionih modifikacija (npr. glikozilacija,oksidacija,deamidacija itd.)prisustvo glikozilacionih struktura kojih nema u referentnom leku morada bude obrazloženo


3. Odreñivanje biološke aktivnosti

Mora da se potvrdi senzitivnost i specifičnost predloženih metoda

Rezultati isptivanja treba da budu izraženi u relevantnim jedinicama

www.alims.gov.rs

Rezultati isptivanja treba da budu izraženi u relevantnim jedinicama aktivnostikalibrisani prema internacionalnim referentnim standardima kada je moguće

Korišćeni metodi treba da odgovaraju zahtevima Ph.Eur. kadaje moguće i primenjivo


4. Odreñivanje imuno-hemijskih osobinaUkoliko lek sadrži monoklonska antitela

Potpuno poreñenje imunoloških funkcija monoklonskih antitela i povezanih supstanci

www.alims.gov.rs

povezanih supstanci

poreñenje afiniteta Fc fragmenta za odgovaajuće receptore(FcγR, C1q,FcRn)

poreñenje sposobnosti da se izazovu Fab i Fc efektorne funkcije


5. Odreñivanje profila nečistoća/čistoće

Neophodno kvalitativno i kvantitativno poreñenje profila nečistoća(uzimaju se u obzir degradacioni putevi i postranslacione modifikacije)

www.alims.gov.rs

Kvalitativno poreñenje procesnih nečistoća (DNK, proteini itd.) nijeneophodno obzirom na moguće razlike, ali je neophodnodokumentovati i opravdati potencijalne rizike u vezi sa ovimnečistoćama


6. Odreñivanje jačine

Jačina treba da se odredi odgovarajućim ispitivanjem i

treba da se izražava u istim jedinicama kao referentni

www.alims.gov.rs

treba da se izražava u istim jedinicama kao referentni

biološki lek.

Uporedivost jačine referentnog leka i biosimilara mora

da bude potvrñena

BiosimilariBiosimilari--stabilnoststabilnost

Stabilnost biosimilara ispituje se prema ICH Q5C

Predloženi rok upotrebe kao mora da se zasniva na podacima

dobijenim isptivanjem stabilnosti i nije dozvoljena ekstrapolacija

www.alims.gov.rs

dobijenim isptivanjem stabilnosti i nije dozvoljena ekstrapolacija

podatka dobijenih na referentnom biološkom leku studija stabilnosti sprovodi se uporedno

Promene procesa proizvodnje tokom životnog ciklusa leka zahtevaju

utvrñivanje komparabilnosti prema ICH Q5E

VakcineVakcine--podelapodela

I Žive (atenuisane) vakcine koje sadrže žive, atenuisane (oslabljenje)infektivne agenseII Mrtve (inaktivisane) vakcine koje sadrže cele, ubijene infektivne agenseIII Subjedinične (antigenske) vakcine koje sadrže produkte

www.alims.gov.rs

(TOKSOIDNE) / delove infektivnih agenasaIV Konjugovane vakcine koje sadrže T-nezavisan antigen infektivnih vezan za T-zavisan antigenV Kombinovane (polivalentne) vakcine koje sadrže više antigena jednog ili više razlicitih patogena

VakcineVakcine--osobenosti procesa proizvodnjeosobenosti procesa proizvodnje

• “seed-lot” sistem - Obaveza uspostavljanja, karakterizacije, kontrole

kvaliteta glavnog i radnog “seed-a” (master i working)

www.alims.gov.rs

working)- Eliminiše se, skoro potpuno, značajna

varijabilnost izmeñu serija aktivne supstance i gotovog leka

VakcineVakcine--osobenosti procesa proizvodnjeosobenosti procesa proizvodnje

• Hranjive podloge i drugi materijali biološkog porekla-neophodna detaljna karakterizacija i podaci o kontroli kvaliteta

www.alims.gov.rs

• Izvor varijabilnosti i potencijalne mikrobiološke kontaminacije

VakcineVakcine--osobenosti ispitivanja stabilnostiosobenosti ispitivanja stabilnosti

• WHO/BS/06.2049 Guidelines on stability evaluation of vaccines

Specifičnost ispitivanja atenuisanih vakcina

www.alims.gov.rs

Specifičnost ispitivanja atenuisanih vakcina

TERMOSTABILNOST

FARMAKOPEJEFARMAKOPEJE

• Ph.Eur.• USP• BP• JP

www.alims.gov.rs

• JP• PhJug V• ......

www.alims.gov.rs

www.alims.gov.rs

www.alims.gov.rs

Biološki slični lekovi i vakcineBiološki slični lekovi i vakcine--perspektiveperspektive

• Sve brži napredak osnovnih biomedicinskih istraživanja, veću dostupnost i nižu cenu biotehnologije uz stalnu pojavu novih inovacija, a takoñe i sve češću pojavu aplikacija za biološki slične lekove u budućnosti

www.alims.gov.rs

slične lekove u budućnosti• Stalni izvor izazova za regulatorna tela –

neophodna odgovarajuća reakcija i prilagoñavanje regulatornih i stručno - naučnih dokumenata sa zahtevima/preporukama

Hvala na pažnjiHvala na pažnji

• e-mail: [email protected]

www.alims.gov.rs

• e-mail: [email protected]

Documents

Specifi čnnostiosti dokumentacijedokumentacije o ... · Biološki sli čan lek je lek biološkog porekla sli čan referentnom leku biološkog porekla koji ne ispunjava uslove za