Souboj Pohlaví

Trocha historie• Žena vzniká ze žebra muže (Genesis)

• 20. Století: Pohlavní chromosomy (XY) muž, (XX) žena, Y je dominantní

Pro: (XO) žena, (XXY) mužProti: Jedinci s (XY) ženy

…v roce 1991 objeven SRY – nová genetická teorie pohlavního členění

Počátek nového života

Vývoj mesodermu

• Kmenové buňky v střední vrstvě Gastruly vytvářejí základ Urogenitalńí soustavy

Vznik obojpohlavních gonád

• 4 týden po oplodnění

• Střední část mesodermu se prodlužuje podél hřbetu embrya a dělí se na tři části:

1. Pronefros kůra nadledvinek

2. Mesonefros gonády, Wolfův kanálek

3. Pronefros ledviny, moč. trubice

Vznik obojpohlavních gonád

Geny důležité pro tvorbu gonád

SF1 – (Steroidogeni Factor 1), chr. 9q34• „orphan“ jaderný receptor• Regulace růstu somatických buněk v

gonádách• Produkován tkáněmi tvořící steroidní

hormony• Důležitý pro aktivaci genů důležitých pro

vývoj mužského pohlaví

Geny důležité pro tvorbu gonád

WT1 – (Wilm‘s Tumor ass. Gene 1), chr. 11p13

• Mnoho isoforem proteinu

• WT1 (+KTS)• Protein stabilizující mRNA • Důležitý pro aktivaci genů důležitých pro

vývoj mužského pohlaví (SRY)

Geny důležité pro tvorbu gonád

• WT1 (-KTS)

• Transkripční faktor

• Aktivace apoptických inhibitorů

• Velmi důležitý pro růst gonád

• Aktivaci genů důležité pro vývoj ženského pohlaví (DAX1)

++

++

+

Stabilizace SRY mRNA

Regulace transkripce

Vznik nových buněk

• 5 týden po oplodnění

• Kolem Wolfova kanálku vzniká Mullerův kanálek

• Z Coelomického epitelu (tkáň mesodermu) se diferencují u XY embrií Pre-Sertoliho buňky

• Pre-Sertoliho buňky v obrovské míře exprimují transkripční faktor SRY

SRY - Muži útočí

• SRY (Sex determing Region, Y) chr. Yp• Transkripční faktor• Důležitá součást proteinu je HMG box

• Aktivace genů důležitých pro vznik varlat • Potřebný pro vývoj specifických buněk• Aktivace migrace specifických buněk do gonád

HMG box• 80 AMK vysoce konzervovaný motiv mnoha

genů

• Po vazbě na DNA způsobuje její ohyb

• Obsahuje NLS (jaderný lokalizační signál) – transport proteinu do jádra pomoci Importinů

DAX1 – Ženy se brání

• DAX1 (DSS-AHC kritický region, X), Xp21

• Transkripční represor

• Obsahuje vazebnou oblast podobnou HMG boxu

• Antagonista SRY, bojují spolu o vazebné místo na DNA

Boj DAX1 proti SRY(+) SRY exprese

Transkripční aktivace

StabilizaceSRY mRNA

(-) SRY exprese

Transkripční represe SF1

DestabilizaceSRY mRNA

Migrace Gonocytů• Gonocyty – budoucí pohlavní buňky

• Vznikají na stěně žloutkového váčku

• Migrují do ceolemického epitelu a poté do gonád

Vznik varlat (8 týden)• Gonocyty putují u mužů do gonád společně se

specializovanými buňkami, u žen pouze gonocyty• To umožňuje FgF9 (Fibroblast Growth Factor 9)• SRY tento růstový faktor aktivuje

Specializované buňky varlat

• Leydigovy buňky: Produkují steroidní hormony (testosteron, dihydrotestosteron)

• Steroidogenezi aktivuje SF1

• Sertoliho buňky: Produkce SOX9 a AMH, v dospělosti vyživují spermie

• Myoidní buňky: Tvorba medulárních provazců

• Ženy mají tak specializované pohlavní buňky: Theca buňky (produkce estrogenu) a Folikulární buňky (obklopují gonocyty). Ty jsou funkční mnohem později.

• V tomto období se začínají množit gonocyty:

Ve varlatech mitoticky, zatímco ve vaječnících meioticky.

SOX9 – Třetí strana konfliktu

• SOX9 (Sry HMG bOX 9), chr. 17q12

• Transkripční aktivátor s HMG boxem

• Důležitý jako aktivátor AMH

• Zvýšená exprese v Sertoliho buňkách

• Duplikace genu pro SOX9: XX muži

SOX9 regulace

Represe

Aktivace

Fosforylace PC4 TFIID

DAX1 nevzniká a nemůže reprimovat SOX9

Wnt4 – Zabiják mužů

• Wnt4 (Wnt/Wingless family protein 4), 1p35

• Transkripční regulátor (glykoprotein)

• Důležitý pro vývoj ženského pohlaví

• Stabilizace Mullerova kanálku, suprese Leydigových buněk a testosteronu

• Zvyšuje expresi DAX 1

• Duplikace Wnt4 genu: XY žena

AMH – Konečné řešení

• AMH (Anti-Mullerian hormone, MIS)

• Růstový faktor (glykoprotein, homodimer)

• Sekretován Sertoliho buňkami

• Po vazbě na AMH – receptor dochází k represi a vymizení Mulerova kanálku

• Testosteron z Leydigových buněk stabilizuje druhý, Wolfův kanálek

Regulace AMH

DAX1- SF1 represe

Chlapeček nebo holčička?

Ceolemickýepitel

Gonády

Ledviny

Kloaka

Mulerův kanálek

Wolfův kanálek

Chlapeček nebo holčička?

8 – 10 týden

Vývoj vnější pohlavní soustavy

Dihydrotestosteronz varlat

Estrogenod matky

Těm, co neusnuli, děkuji za pozornost

Stanislav Stejskal, 4 ročník BCH