Sonic Hedgehog

Eduardo Ruben do Nascimento RA: 11049211

Eduardo Tadashi Matsumoto RA:11090811

Justificativa

Proteína essencial para o desenvolvimento

embrionário nos vertebrados e em diversos

invertebrados;

Papel crítico na especificação, proliferação e

sobrevivência de células de muitos órgãos,

inclusive do sistema nervoso central;

Desregulação na sua atividade está ligada com

desenvolvimento de câncer.

Descrição Proteína sinalizadora intracelular da família Hedgehog - Hh (Desert - DHh,

Indian - IHh e Sonic - SHh);

Nome da família: mutação no gene homólogo na Drosophila, gerando

dentículos na barriga da larga, que lembravam um ouriço (hedgehog em

inglês);

Nome da proteína: inspirado no jogo da Sega;

Essencial no desenvolvimento embrionário: mutações pontuais no gene da

Sonic Hedgehog são suficiente para causar a holoprosencefalia (em

alguns casos graves, ausência de nariz, formação de apenas um olho);

Em adultos, as proteínas Hh (Hedgehog) se encontram quiescentes, a não

ser em alguns casos de manutenção e reparação de tecidos.

Após ser produzida e secretada, a SHh se liga à

proteína receptora presente na membrana

celular chamada Patched – Ptc;

A Ptc, além de suas funções específicas, tem

papel inibidor sobre outra proteína da

membrana celular: Smoothed (Smo);

A formação do complexo SHh-Ptc interrompe

o processo inibidor sobre a Smo;

Uma vez interrompida a inibição, a Smo

permite a entrada de outras proteínas na célula,

que iram conduzir a transcrição do sinal da

SHh.

Estrutura Sequência de 437 AA

Peso molecular de ~ 45kDa

Presença de um íon Zn

Relação Estrutura/Papel Biológico

Região C-terminal: função de autoclevagem proteolítica, resultando em

dois fragmentos: um contento a região C-terminal (Hh-C) com ~

25kDa e outro contendo a região N-terminal (Hh-N) com ~ 19 kDa;

O fragmento Hh-C resultante parece não ter nenhum outro papel

importante;

Toda a atividade sinalizadora da proteína é realizada pelo fragmento

Hh-N;

A região C-terminal do Hh-N se liga covalentemente a um colesterol:

◦ Essa modificação resulta na retenção das Hh proteínas na membrana celular;

◦ Na SHh ainda ocorre a palmitoilação no N-terminal do Hh, sendo essa etapa

essencial para a atividade da proteína.

Implicações Práticas

Ontogeny: empresa dos EUA que detêm os direitos das 3

proteínas da família Hedgehog: parceria de U$ 80 milhões

com a Biogen, para explorar o potencial da SHh em

tratamento de doenças degenerativas do sistema nervoso;

Conhecimento do funcionamento da proteína pode ajudar no

tratamento de cancêr;

Referências Ingham, P.W. & McMahon, A.P. Hedgehog signaling in animal

development: paradigms and principles. Genes Dev. 15, 3059–3087 (2001).

Jiang, J. & Hui, C.C. Hedgehog signaling in development and cancer. Dev. Cell 15,801–812 (2008).

Lee K. Sonic Hedgehog. Current Biology V. 8 No. 21

The Universal Protein Resource (UniProt): Sonic Hedgehog protein. Disponível em: <http://www.uniprot.org/uniprot/Q62226>. Acesso em 14/11/2012.

RCSB PDB: Crystal structure of Hedgehog-interacting protein (HHIP) and Sonic hedgehog (SHH) complex. Disponível em: <http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=3HO5>. Acesso em: 14/11/2012.

Biology @ Davidson: Sonic Hedgehog. Disponível em: <http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Watson/Sonichedgehog.htm>. Acesso em 14/11/2012.