¿Son la insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica fenotipos …circ.ahajournals.org/.../dekeulenaer_1996.pdf · 2013-10-02 · A pesar de las mejoras que se han producido en

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¿Son la insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica fenotipos solapados o diferenciados dentro del espectro de la insuficiencia cardiaca?

La insuficiencia cardiaca diastólica y sistólica son fenotipos solapados dentro del espectro de la insuficiencia cardiaca

Gilles W. De Keulenaer, MD, PhD; Dirk L. Brutsaert, MD, PhD

Las opiniones expresadas en este artículo no son necesariamente las de los editores o las de la American Heart Association.Center for Heart Failure and Cardiac Rehabilitation, AZ Middelheim, University of Antwerp, Antwerp, BélgicaEste artículo es la Parte I de un artículo con 2 partes. La Parte II se publica en la página 2006.Remitir la correspondencia a Gilles W. De Keulenaer, MD, PhD, Center for Heart Failure and Cardiac Rehabilitation, AZ Middelheim, Lindendreef 1,

2020 Antwerp, Bélgica. Correo electrónico [email protected](Traducido del inglés: Are Systolic and Diastolic Heart Failure Overlapping or Distinct Phenotypes Within the Heart Failure Spectrum?

Systolic and Diastolic Heart Failure Are Overlapping Phenotypes Within the Heart Failure Spectrum. Circulation. 2011; 123:1996-2005.) © 2011 American Heart Association, Inc.

Circulation se encuentra disponible en http://circ.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.981431

¿Debe subdividirse la insuficiencia cardiaca (IC) crónica en 2 fenotipos diferenciados? Los conocimientos actuales respal-

dan el concepto de que la complejidad de la IC no puede abarcar-se respondiendo a esa pregunta con un sí o un no. Los recientes avances en el campo de las biociencias, en especial los enfoques de la biología de sistemas y los estudios de redes fenotípicas de enfermedad, han indicado que estas preguntas están quedando obsoletas y tal vez sean incluso irrelevantes.

Respuesta de Borlaug y Redfield en pág. 110

La IC crónica es un síndrome multifactorial complejo for-mado por muchos fenotipos solapados. El planteamiento de una hipótesis unificada para explicar el desarrollo y el carác-ter progresivo de la IC no ha resistido la prueba del tiempo (Figura 1). A pesar de las mejoras que se han producido en el manejo clínico, la incidencia y la mortalidad de la IC cróni-ca continúan siendo altas. Los intentos de mejorar en mayor medida su pronóstico no han dado resultado, y los avances conceptuales al respecto parecer haberse estancado.

Los estudios de la IC crónica en la comunidad han mostra-do que la distribución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) tiene una forma de campana1, y que ≈40% a 50% de los pacientes presentan una FEVI ≥ 50%2. Este porcen-taje de pacientes con IC y una FEVI preservada (ICFEp) fue muy superior al que se preveía y se ha demostrado que aumenta

con el paso del tiempo2,3. Los estudios realizados han mostra-do también que el pronóstico de la ICFEp es peor de lo que inicialmente se había pensado3. Los resultados de los ensayos clínicos realizados en la ICFEp con la inhibición del sistema renina-angiotensina, que es la piedra angular del tratamiento de la IC con FEVI (reducida ICFEr), han sido desalentadores4.

Aunque estamos aún a la espera de los resultados de los ensayos que se están llevando a cabo actualmente, no disponemos de in-fomación médica basada en la evidencia en cuanto a la ICFEp.

Cabe preguntarse por las razones de estos fracasos y por la falta de avances conceptuales. Hay quien cree que se debe continuar estableciendo una dicotomía entre la ICFEp y la ICFEr y que esta última debe abordarse como una enfermedad distinta (la opinión binaria respecto a la IC)5,6. Esta opinión se basa en la premisa de que la ICFEp y la ICFEr tienen una fisiopatología diferente, así como en resultados clínicamente relevantes y en el perfeccionamiento de las guías sobre la IC basadas en un concepto binario.

En esta revisión, nosotros defendemos el punto de vista contrario, y argumentamos que la ICFEp y la ICFEr son sim-plemente los extremos de un espectro continuo de fenotipos de IC solapados, por lo que no se trata de entidades patológi-cas distintas. Como enunciado de una teoría mas provocadora, argumentaremos que la teoría que considera la IC como un espectro no es más que un paso intermedio hacia los nuevos enfoques de biología de sistemas para abordar la complejidad

Controversias en MediCina CardiovasCular

102 Circulation Julio, 2011

cardiovascular. Las ciencias integradoras han introducido el concepto de redes fenotípicas de enfermedad en donde la de-finición de las entidades como enfermedades pasa a ser obso-leta, e incluso irrelevante.

La ventaja de una taxonomía de la insuficiencia cardiaca basada en la fracción de eyección ventricular izquierda conduce a confusión

La falsa percepción de que la IC está formada por 2 fenotipos diferenciados tiene su origen en la introducción a comienzos de los años ochenta del principio novedoso de la medicina basada en la evidencia, la puesta en marcha de ensayos clínicos impul-sados por la industria y el énfasis en la estadística. Los ensayos clínicos introdujeron un sesgo en el campo de la IC al excluir de manera sistemática a los pacientes con una FEVI > 40% a 45%. Este sesgo no se basaba en un razonamiento conceptual ni en una hipótesis, sino que se introdujo simplemente para incluir a pa-cientes con un supuesto mal pronóstico, con objeto de aumentar la potencia estadística del ensayo con un número razonable de pacientes. Cuando examinamos retrospectivamente este sesgo, 30 años después, resulta sorprendente observar con qué facilidad los científicos adoptaron este cambio carente de base conceptual, al estudiar la IC. En ese momento, al excluir a aproximadamente la mitad de los pacientes, lo más probable es que fueran dema-siado pocos los científicos que se dieran cuenta de las repercu-siones de este sesgo, y no previeron tampoco sus consecuencias conceptuales de largo alcance que continúan reflejándose en el razonamiento actual sobre la IC. Lamentablemente, cuando, mu-chos años después, se repitieron algunos de los ensayos clínicos,

seleccionando ahora a pacientes con IC que habían sido exclui-dos en los estudios iniciales (FEVI ≥ 40% a 50%), se observó que dichos pacientes presentaban una menor respuesta a los pro-ductos farmacéuticos. Esta información puede ser clínicamente relevante, pero al mismo tiempo conduce a confusión. Ha llevado a la percepción errónea de que la IC está formada por 2 fenotipos distintos, con una fisiopatología diferente y no relacionada.

Sin embargo, es preciso apreciar que una enfermedad mul-tifactorial y compleja como la IC aparece a lo largo de una dis-tribución lineal, con fenotipos divergentes a ambos extremos de un espectro en forma de campana (que corresponde a la dis-tribución en forma de campana de la FEVI en la población con IC)1,7. Cuando se compara a los pacientes de los 2 extremos del espectro, no es de extrañar que algunas de las características de la enfermedad y de la respuesta clínica al tratamiento sean divergentes. Los investigadores, al no percibir la totalidad del espectro de la enfermedad, y perseverar tenazmente, por tanto, en el sesgo, comparando solamente los extremos del espectro, estarán programados para dicotomizar la enfermedad, y todavía en mayor medida si, como se ha indicado antes, el sesgo ha aportado una información clínicamente relevante. La imposi-ción de un valor de corte arbitrario para cualquiera de las mu-chas variables pronósticas continuas de la IC, sea la FEVI o cualquiera de los demás biomarcadores actualmente existentes, no implica necesariamente que se genere un nuevo paradigma o que deba introducirse una taxonomía de la enfermedad, ni si-quiera si con ello se obtiene una información clínicamente útil.

En consecuencia, a pesar de tener ciertas ventajas clínicas prácticas, un punto de vista binario acerca de la IC carece de

Figura 1. Evolución de los paradigmas de la progresión de la insuficiencia cardiaca. Cada uno de los paradigmas resalta un aspecto diferente del síndrome. En el paradigma del círculo vicioso para la insuficiencia cardiaca (izquierda), se resalta el carácter pernicioso, progresivo e irreversible como elemento impulsor de la disfunción endotelial y la activación (des)adaptada de las neurohormonas y las citoquinas. En el paradigma de progresión temporal (centro), se resalta igualmente el carácter progresivo de la insuficiencia cardiaca, pero centrándose en las fases sucesivas de fallo de la función cardiaca: fallo del corazón en primer lugar como bomba de succión muscular, luego como bomba de compresión hemodinámica y finalmente de todo el sistema cardiovascular, con caída del volumen de eyección (VE), el índice cardiaco (IC) y finalmente la presión arterial (Part). El paradigma de espectro para la insuficiencia cardiaca (derecha) visualiza la manera en la que cada paciente sigue una trayectoria específica de la enfermedad durante la progresión de la insuficiencia cardiaca. Las trayectorias dependen de la contribución relativa de los rasgos y las comorbilidades del paciente (a los que se denomina modificadores de la enfermedad), son pues específicas del paciente y crean por tanto un espectro de fenotipos en el conjunto de la población de pacientes con insuficiencia cardiaca. CV indica cardiovascular; FE, fracción de eyección; SWI, índice de trabajo sistólico; PCP, presión capilar pulmonar; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda; y NYHA, New York Heart Association.

De Keulenaer y Brutsaert Espectro de la insuficiencia cardíaca 103

base conceptual. Resumimos a continuación de qué forma las observaciones post-hoc contradicen el paradigma de que la IC puede dicotomizarse. Bien al contrario, estas observaciones ponen de relieve que la IC constituye un espectro continuo de fenotipos solapados.

La insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica son fenotipos solapados en el espectro

de la insuficiencia cardiacaAlgunos investigadores clínicos que se decantan por un punto de vista binario respecto a la IC continúan mostrándose favora-bles al uso de los términos de IC sistólica y diastólica5,6. Con el empleo de estos términos, se resalta 1 de las anomalías fisiopa-tológicas que predominan en 1 de los 2 fenotipos. Nadie puede negar que en los dos extremos del espectro de la enfermedad predominan alteraciones diferentes. Sin embargo, nosotros no

creemos que la disfunción diastólica sea algo específico de la ICFEp, ya que se produce también en la ICFEr8–10. Tampoco es específica la disfunción sistólica para la ICFEr, puesto que se da también en la ICFEp11–14. En vez de ello, nosotros defen-demos que todas las formas de IC son híbridas, con anomalías sistólica y diastólica en proporcion variable. Tan y cols.15 han mostrado recientemente que los pacientes con ICFEp presentan una reducción de la tensión sistólica radial y longitudinal, tanto en reposo como durante el ejercicio, una reducción de la reser-va funcional sistólica y diastólica, una rotación sistólica ventri-cular reducida en reposo y que no aumenta con el ejercicio, un retraso en el desenrrollamiento ventricular que se agrava con el ejercicio y que se asocia a una menor succión del VI, y un menor aumento del volumen de eyección con el ejercicio. Tal como cabe deducir de la Figura 2, las demás determinaciones derivadas de la función de bomba de compresión hemodinámi-

Figura 2. Enfoques conceptuales del buen funcionamiento cardiaco. El ventrículo puede considerarse una parte de un sistema de entrada-salida hidráulico en el que el ventrículo es una caja negra (panel de organismo), una bomba de compresión hemodinámica con los miocardiocitos como caja negra (panel de órgano), una bomba de aspiración/succión muscular con los no miocardiocitos como caja negra (panel de tejido), como una bomba de tejido pluricelular con los genes y las proteínas como caja negra (panel de célula) o como el producto del genoma, epigenoma y proteoma del individuo (panel de gen). Dentro del enfoque específico de cada panel para la función cardiaca, pueden proponerse diferentes fenotipos de insuficiencia cardiaca (insuficiencia anterógrada y retrógrada, insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica, insuficiencia de contractilidad y de aspiración, insuficiencia específica para un conjunto de biomarcadores y, tal vez, en el futuro, fenotipos con fallo de redes modulares [subcelulares] específicas). Al registrar variables de valoración de la función cardiaca, estos parámetros deben situarse en su marco conceptual correcto. Por ejemplo, al determinar la fracción de eyección ventricular izquierda (VI) en un paciente con insuficiencia cardiaca, el clínico debe apreciar que este parámetro es un simple sensor de la bomba de compresión hemodinámica y que no es sensible a las características del ventrículo como bomba de aspiración muscular. De forma similar a lo que ocurre con la fracción de eyección VI, otros parámetros de la bomba de compresión hemodinámica no permiten estimar la integridad de la función del ventrículo a niveles jerárquicos de complejidad inferiores. PCPE, presión capilar pulmonar enclavada; VTD, volumen telediastólico; AI, aurícula izquierda; 2D, bidimensional; V, volumen; P, presión; F, flujo; RM, resonancia magnética; BNP, péptido natriurético cerebral; PCR, proteína C reactiva; Tn-I, troponina-I; TGF, factor de crecimiento tisular; MMP, metaloproteinasa de matriz; SNP, polimorfismo de nucleótido único; GWAS, estudio de asociación de genoma completo; ICFEp, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda preservada; e ICFEr, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda reducida.


ca (es decir, elastancia telesistólica, índice de trabajo de eyec-ción e índice de potencia máxima) no presentaron diferencias respecto a las del grupo control. Estos datos indican que las anomalías de la contracción y relajación de la función sistólica en la ICFEp, aun cuando no afecten a los índices de la función de bombeo de compresión hemodinámica global, pueden tener profundos efectos sobre la función ventricular, en especial en cuanto a la succión durante la fase inicial de llenado VI. Los investigadores que han afirmado que en la ICFEp la función sistólica es normal, por lo general, han considerado simplemen-te la función ventricular en reposo, o han analizado la función ventricular a niveles superiores de complejidad del VI (es de-cir, el ventrículo como bomba de compresión hemodinámica o como sistema de entrada-salida hidráulico), pero no han tenido en cuenta el ventrículo como bomba de tejido muscular o pluri-celular16,17 (Figura 2).

Las connotaciones de la IC sistólica y diastólica tienen el inconveniente de resaltar en exceso la importancia de las anomalías ventriculares sistólica o diastólica de la función de bombeo de compresión hemodinámica. La complejidad de la IC supera claramente estas alteraciones aisladas de la bomba de compresión hemodinámica ventricular18. Por el contrario, se han demostrado numerosas anomalías intra y extracardia-cas (por ejemplo, anomalías neurohormonales19, disfunción renal20, regulación positiva de factores de crecimiento21, so-brecarga de volumen22, renovación de colágeno ventricular23,

cambio de isoforma de titina y déficits de fosforilación24, dis-función endotelial25, disfunción auricular26 y rigidez arterial27) en la ICFEp, que son comunes en la mayoría, si no todos, los fenotipos de la IC; a pesar de que predominen anomalías sistó-licas o diastólicas de la bomba de compresión hemodinámica.

Actualmente no hay ninguna característica patognomónica a ningún nivel de complejidad biológica (gen, proteína, célula, órgano o sistema orgánico) que permita diferenciar la ICFEp de la ICFEr. Por el contrario, las diferencias entre estos fenoti-pos han sido meramente cuantitativas, lo cual refleja solamen-te un grado medio de alteración diferente. Las series de datos individuales revelan que la ICFEp y la ICFEr muestran un notable solapamiento y, cuando se representan gráficamente en toda la amplitud del espectro de la IC, siguen un perfil que varía de forma gradual y homogénea. Como ejemplos cabe mencionar la función contráctil ventricular longitudinal12, el péptido natriurético cerebral en suero28, el volumen teledias-tólico VI29 y los diámetros de los miocardiocitos30. Es impor-tante señalar que estos últimos datos sobre el volumen de la cavidad y los diámetros de los miocardiocitos subrayan que el remodelado concéntrico y excéntrico asociado a la ICFEp y la ICFEr, respectivamente, no pueden considerarse fenómenos de tipo todo o nada, sino que son solamente los extremos de un espectro continuo de fenotipos de remodelado. Así pues, ni la FEVI ni las dimensiones de la cavidad logran capturar la amplia variedad de alteraciones morfológicas que puede su-frir el ventrículo durante la progresión de la IC. La ICFEp y la ICFEr comparten, en diversos grados, unas características patológicas de remodelado concéntrico y excéntrico31.

Por consiguiente, el reconocimiento de que la ICFEp y la ICFEr están más relacionadas de lo que anteriormente se había previsto y forman parte de un espectro de fenotipos solapados constituye un importante logro conceptual en la IC. Lógica-mente, para evitar una mayor confusión, sería apropiado aban-donar por completo los términos de IC sistólica y diastólica. Las denominaciones alternativas de ICFEp y ICFEr pueden ser algo más aceptables, pero solamente cuando se emplean en un sentido descriptivo (es decir, como guía respecto al estadio de la enfermedad y para facilitar la elección del tratamiento orientada al paciente). No obstante, se recomienda utilizarlas con precaución, para evitar dar un nuevo respaldo a la visión binaria de la IC. Comentaremos a continuación por qué la IC no aparece con un fenotipo uniforme, sino en forma de un espectro de fenotipos solapados.

Origen del espectro de la insuficiencia cardiaca

En estudios recientes se ha puesto de manifiesto que los ras-gos biológicos (por ejemplo, edad y sexo) y las comorbilida-des (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad coronaria) de los pacientes con IC siguen un patrón con una variación gradual en todo el espectro de la IC32. Así pues, no hay ningún rasgo biológico ni comorbilidad que sean especí-ficos de un determinado fenotipo de IC.

Dado que los rasgos biológicos y las comorbilidades y su dis-tribución desigual en la población de pacientes con IC tienen pro-bablemente una relación causal con la heterogeneidad de la IC, nosotros hemos introducido anteriormente el concepto de modi-ficadores de la enfermedad en la IC33,34. Sin embargo, sorpren-dentemente, la perspectiva existente respecto a los mecanismos a través de los cuales estos modificadores dirigen la trayectoria individual del paciente es incompleta. ¿Actúan estos modificado-res solos o únicamente en combinación con el envejecimiento? ¿Hay un número o una combinación críticos de modificadores que decanten la balanza? ¿Hay una base genética que influya en la susceptibilidad del corazón a sufrir alteraciones de su arquitec-tura y función por el efecto de esos modificadores?

Tan solo recientemente se han identificado los efectos a lar-go plazo de estos modificadores sobre la estructura y la función del VI. Cheng y cols.35 analizaron 4 registros ecocardiográficos seriados obtenidos a lo largo de un periodo de 16 años en 4.062 participantes que no sufrieron infartos de miocardio durante el seguimiento. Con el avance de la edad, las dimensiones del VI se redujeron, hubo un aumento del grosor de la pared del VI. En consonancia con lo indicado por otras observaciones pre-vias36,37, el sexo femenino acentuaba los cambios asociados a la edad, sobre todo los del grosor de la pared. Sin embargo, sorprendentemente, la presencia de obesidad, diabetes mellitus o hipertensión inducía, de manera independiente, la aparición de cambios que eran de un sentido diferente al del efecto del envejecimiento en sí. Esta tendencia era especialmente eviden-te en lo relativo a las dimensiones de la cavidad del VI. Dada la asociación existente entre ICFEp, hipertensión, obesidad y diabetes mellitus, estas observaciones explican por qué las di-


mensiones de la cavidad del VI tienden a aumentar en la ICFEp, de manera similar a lo que ocurre en la ICFEr22. Estas observa-ciones contradicen también el punto de vista de que los factores relacionados con la ICFEp fomentarían simplemente un proce-so dependiente de la edad, acelerando por tanto una evolución congénita hacia la ICFEp, de modo que tan solo la ICFEr com-portaría una desviación respecto a esa evolución38.

En consecuencia, los rasgos biológicos y las comorbilidades actúan como modificadores del remodelado del VI y la progre-sión de la IC. Esto crea unas trayectorias de la enfermedad que son únicas para cada paciente. Consideradas conjuntamente, estas trayectorias de la enfermedad forman un espectro de fe-notipos solapados. Abordaremos a continuación la complejidad subcelular y molecular subyacente en este fenómeno.

La complejidad molecular del espectro de la insuficiencia cardiaca

Se están investigando intensamente los mecanismos molecu-lares que subyacen en la manera en la que los modificadores

de la enfermedad en la IC (como sexo, hipertensión, obesidad, diabetes mellitus, enfermedad coronaria e infarto de miocardio) inducen y dirigen el remodelado de la arquitectura y la función ventriculares. Queda fuera del alcance de este artículo la des-cripción detallada de estos mecanismos; remitimos al lector a varias revisiones de actualización excelentes36,39–43. Bastará re-saltar aquí el mensaje que se deriva de esas revisiones; cada uno de estos modificadores recluta por separado numerosas casca-das de señalización intracelular compleja, con lo que afecta a entidades como las proteínas contráctiles, el acoplamiento de excitación-contracción, la hipertrofia, las vías de superviven-cia celular, el recambio de matriz extracelular y el metabolis-mo celular (Figura 3). Contrariamente a lo que ocurre in vivo, por razones prácticas los efectos de esos modificadores se han estudiado por separado en experimentos bien controlados, con lo que se evitan las complejas interacciones existentes in vivo con otros modificadores. Así pues, las investigaciones se han centrado tan solo en uno o unos pocos mediadores intermedios, pensados para que sean más o menos específicos de cada modi-

Figura 3. El espectro de la insuficiencia cardiaca. La heterogeneidad de la insuficiencia cardiaca se manifiesta en los diversos perfiles de remodelado ventricular en los pacientes con este trastorno. Aunque algunos pacientes desarrollan un remodelado predominantemente concéntrico o predominantemente excéntrico, la mayoría presentan una combinación de ambos. El remodelado ventricular es el producto de múltiples procesos de señalización complejos, cuya contribución está relacionada con los rasgos biológicos y las comorbilidades del paciente. Algunos de estos procesos de señalización están ligados a la insuficiencia coronaria, la inflamación del miocardio o la diabetes mellitus tipo 1; estos factores fomentan un remodelado predominantemente excéntrico. Otros, como la diabetes mellitus tipo 2, la obesidad, la hipertensión y el sexo femenino, tienden a fomentar, por el contrario, el remodelado concéntrico. Se están investigando intensamente los procesos de señalización complejos que son desencadenados por cada uno de los modificadores de la enfermedad por separado (o por cada uno de sus mediadores, como la leptina, la isquemia, la hiperinsulinemia y los estrógenos). In vivo, estos procesos de señalización complejos se combinan de manera cualitativa y cuantitativa, de un modo específico para cada paciente, y ello da lugar a la heterogeneidad de la insuficiencia cardiaca y a un espectro de fenotipos solapados. De forma análoga a las redes de enfermedad fenotípica de enfermedades estrechamente relacionadas, que han surgido recientemente en bases de datos fenotípicas, la dicotomización del espectro no está justificada. Son necesarios mejores modelos predictivos de la insuficiencia cardiaca, que integren los datos clínicos con la multitud de procesos de señalización molecular, de una forma específica para el paciente. Así pues, los futuros ensayos clínicos realizados en la insuficiencia cardiaca deberán ser guiados por el fenotipo de los pacientes pero no por la fracción de eyección ventricular izquierda (VI) ni por biomarcadores. NYHA indica New York Heart Association.


ficador, como (1) los estrógenos para el sexo44, (2) la leptina y la adiponectina para la obesidad45, (3) la hiperlipemia, la hiper-glucemia y la hiperinsulinemia para la diabetes mellitus42, y el (4) estrés oxidativo para la isquemia46.

En consecuencia, el remodelado ventricular viene dado por la acción de modificadores de la enfermedad interrelacionados, que son consecuencia de numerosos procesos de señalización complejos en interacción, que varían en proporción y base ge-nética en cada paciente. No es de extrañar, pues, que el espectro de la IC esté formado por múltiples fenotipos solapados y re-

lacionados. Comentaremos a continuación de qué manera debe abordarse el conocimiento molecular en rápida expansión sobre el remodelado ventricular, y los múltiples intentos realizados para trasladar esta información a la medicina clínica.

Necesidad de un enfoque de biología de sistemas para abordar el espectro

de la insuficiencia cardiacaLas perspectivas respecto a las cascadas de señalización com-plejas que subyacen en el remodelado ventricular en todo el

Figura 4. El ventrículo es una estructura disi-pativa con propiedades emergentes. De forma análoga a una estructura disipativa, el corazón crece formando una bomba o supersistema or-denado, autoorganizado y optimizador, a través de fluctuaciones, interacciones y coherencia de subsistemas adyacentes en cada escala je-rárquica superior, desde las redes modulares subcelulares (disponibles a través de la inves-tigación de biología de sistemas) hasta las re-des modulares a nivel de órgano y superiores. En cada escala se añaden nuevas propiedades emergentes.

Figura 5. El enfoque de biología de sistemas para la medicina crea la medicina de red. Se muestra un esquema hipotético de medicina de red centrado en el sistema cardiovascular y la insuficiencia cardiaca crónica. Las biociencias están en una fase de transición de las ciencias reduccionistas a las ciencias integradoras (es decir, un enfoque de sistemas para la biología). En este nuevo enfoque conceptual, el compor-tamiento biológico no es resultado de procesos lineales tradicionales de unos componentes es-tructurales y funcionales (identificados mediante las ciencias genómica, proteómica y metaboló-mica), sino que surge de la interacción de redes biológicas modulares no direccionales formadas por esos componentes. Las redes modulares surgen a múltiples niveles, como genes, trans-criptos, proteínas, metabolitos, orgánulos, célu-las, órganos y sistemas de órganos.


espectro de la IC se están ampliando rápidamente. Los análisis cuantitativos a gran escala de la expresión génica, incluidos los microchips de cDNA y los análisis proteómicos, han contri-buido a producir estos avances. Es interesante señalar que, con cada nueva cascada de señalización descrita, aparecen nuevos biomarcadores y dianas moleculares para el tratamiento43,47,48.

En la actualidad hay una tendencia a caracterizar y tratar a los pacientes con IC con la determinación de 1 o múltiples biomarcadores49–51. En los ensayos clínicos, esta estrategia de multimarcadores a ciegas, que a menudo se afirma que consti-tuye un abordaje de la IC orientado al fenotipo, puede propor-cionar una información clínicamente útil y renovadora. Esto supera a la selección de los pacientes basada únicamente en la FEVI. Además, puede personalizar el manejo de la IC y facili-tar la optimización de las guías actuales para esta enfermedad.

Por otro lado, cabe cuestionar seriamente a dónde conduce finalmente este enfoque lineal. Puede existir el temor a que la adición de aún más biomarcadores y otros parámetros de la enfermedad en la IC no tenga nunca fin, que aumente aún más la complejidad y que comporta una búsqueda reduccionista de la perfección y no reactive la reflexión conceptual sobre la IC. Tal vez haya llegado el momento de pensar en enfoques integradores no lineales ya introducidos en otros campos de

las ciencias de la vida en los que existen limitaciones similares de reduccionismo y búsqueda del conocimiento a partir de un gran número de elementos de información validados52.

Así, las ciencias de la vida, incluido el estudio de la IC, se enfrentan con los límites inherentes a los enfoques del re-duccionismo lineal. La transición a ciencias integradoras re-sulta difícil pero es inevitable, puesto que es la única forma de procesar la complejidad que ha surgido del reduccionismo. Describimos a continuación la manera en la que los enfoques de biología de sistemas están introduciendo nuevos conceptos en medicina y cómo pueden aplicarse estos conceptos a la IC. Los enfoques de sistemas han desvelado ciertamente conexio-nes inesperadas entre procesos fisiopatológicos y enfermeda-des aparentemente divergentes, y han puesto en duda por tanto la propia definición del término de entidad patológica.

La insuficiencia cardiaca es consecuencia de un fallo de la complejidad y no del fallo

de un sistema o del fallo de un órgano, miocardiocito, molécula específica o gen

El corazón es un sistema complejo, con unas propiedades que siguen reglas de complejidad caracterizadas por un carácter no lineal y por la autoorganización. Según las ideas de Pri-

Tabla. ¿Son la IC sistólica y la IC diastólica fenotipos solapados o diferenciados dentro del espectro de la IC?

Fenotipos diferenciados Fenotipos solapados

La IC sistólica y la diastólica son entidades patológicas diferenciadas. Para evitar el estancamiento en la IC, estas entidades deberán abordarse por separado en futuros ensayos clínicos y estudios experimentales.

La IC crónica no puede dividirse en entidades patológicas diferentes porque consiste en un espectro de fenotipos solapados. Este concepto es un paso in-termedio hacia las redes de enfermedad, en las que la definición de entidades patológicas pasa a ser obsoleta o incluso irrelevante.

1. En la IC diastólica, la función sistólica del VI es normal. 1. La función sistólica del VI en la ICFEp es anormal y está relacionada causal-mente con la disfunción diastólica del VI. Las conclusiones sobre la función sistólica del VI deben basarse en análisis de la función del VI a todos los niveles de complejidad del VI (Figura 2).

2. Hay mecanismos distintos y específicos de la enfermedad que diferencian la fisiopatología de la IC diastólica y sistólica (por ejemplo, a nivel del pro-ceso de remodelado miocárdico, la ultraestructura miocárdica, los cambios de la titina, la tensión en reposo de los miocardiocitos, el renovación (turnover) del colágeno).

2. No hay mecanismos diferenciados que permitan actualmente una taxono-mía de la IC. Las diferencias entre los fenotipos son puramente cuantitativas y describen un perfil de cambio gradual y homogéneo a lo largo de todo el espectro de la enfermedad.

3. La IC diastólica es el resultado de un proceso congénito dependiente de la edad, acelerado. La IC sistólica es una consecuencia de este proceso.

3. La ICFEp es algo más que la aceleración de un proceso dependiente de la edad. El efecto de los factores de riesgo (obesidad, diabetes mellitus, hiper-tensión) sobre la arquitectura y la función del VI permite una direccionalidad contraria a la del envejecimiento35.

4. La fisiopatología de la IC diastólica está dominada por la disfunción dias-tólica del VI. El abordaje terapéutico de las anomalías diastólicas resolverá el problema.

4. La fisiopatología de la ICFEp es más compleja que las anomalías diastólicas del VI.Muchas de las alteraciones de la ICFEp sobrepasan a las alteraciones de la bomba de compresión hemodinámica y son compartidas por los fenotipos solapados del síndrome. El abordaje terapéutico de las anomalías diastóli-cas no bastará para reducir la carga de la enfermedad.

5. Existen 2 tipos de remodelado que justifican un concepto binario de la IC. 5. El remodelado ventricular es el resultado final de la interrelación entre pro-cesos de señalización complejos, cuya distribución no es homogénea en la población de pacientes con IC. El resultado es un espectro de fenotipos de los ventrículos remodelados, cuya subdivisión es artificial (Figura 3).

IC indica insuficiencia cardiaca; VI, ventricular izquierdo; e ICFEp, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda preservada.


gogine y Strengers53, la estructura y la función cardiacas de-ben interpretarse como una estructura disipativa54 (Figura 4). Esto significa que el corazón se comporta como una estruc-tura dinámica y autoorganizada, con unas propiedades emer-gentes en cada nivel jerárquico superior de actividad a través de fluctuaciones, interacciones (no lineales) y coherencia de subsistemas adyacentes. Algunas propiedades emergentes bien reconocidas del ventrículo a diferentes escalas jerárqui-cas de funcionamiento son la dinámica de puentes cruzados (cross-bridge dynamics) y la cooperación de puentes cruzados (cooperatiom cross-bridge), la dependencia de la relajación respecto a la carga y la contractilidad, y la uniformidad frente a falta de uniformidad ventricular. Desde esta perspectiva, la disfunción ventricular y la IC son problemas de fallo de la complejidad y no de fallo de uno de los componentes. Sin em-bargo, el origen del fallo de la complejidad en el ventrículo y en la fisiología cardiovascular en general ha sido poco explo-rado, y no se ha producido aún la traslación de estos principios a las ciencias clínicas.

Las propuestas de sistemas para abordar la complejidad del sistema cardiovascular están empezando a llenar este va-cío55. La biología de sistemas intenta proporcionar un marco de referencia para la manera en la que los componentes es-tructurales y funcionales (identificados por ejemplo, mediante microchips de cDNA o análisis proteómicos) interaccionan en redes biológicas modulares autoorganizadas. Las redes, y no los componentes que las forman, son las que crean la con-ducta fisiológica y la enfermedad (Figura 5). Cada nodo de una red representa un componente (por ejemplo, un gen, un transcripto), y los nodos interconectados describen una arqui-tectura típica que es impuesta por la evolución biológica y la selección. Tal como defienden Barabási y cols. 56,57, una red biológica tiene una firma matemática de una ley de potencia con la propiedad subyacente de no ser direccional (Figura 5, recuadro). No direccional significa que la mayor parte de los nodos están conectados con otros pocos nodos, mientras que sólo algunos nodos tienen conexiones con muchos nodos (y se denominan hubs o concentradores). Se ha demostrado que las redes biológicas modulares y las agrupaciones de redes interactivas se dan a diversos niveles, como los de los genes, los transcriptos y las proteínas, pero probablemente surgen también a niveles jerárquicos superiores, como los de los me-tabolitos, orgánulos, células, órganos y sistemas de órganos (Figura 5). A cada nivel, una red obtiene nuevas propiedades que no son predichas por las propiedades de la red del nivel inferior, lo cual corresponde al concepto antes mencionado de propiedades emergentes en una estructura disipativa, según lo planteado por Prigogine y Strengers53. Así pues, una perspecti-va de red para la biología define una enfermedad como el fallo de redes biológicas o la falta de obtención de una propiedad emergente en el siguiente nivel.

En consecuencia, la biología de sistemas no sustituye a las ciencias reduccionistas sino que las complementa. Proporcio-na un marco de referencia para analizar la manera en la que las estructuras de las redes biológicas están relacionadas con

la función. Este proceso es un requisito previo para compren-der enfermedades complejas o un síndrome de tipo IC. Evi-dentemente, este proceso debe ir más allá de las asociaciones identificadas a ciegas, como se hace en los estudios actuales de asociación de genoma completo, entre redes modulares genómicas y redes de enfermedad humana. En vez de ello, el vacío existente entre el gen y la enfermedad debe llenarse considerando todas las redes fisiológicas intermedias a nivel de célula, órgano y sistema orgánico.

A la vista del actual estancamiento clínico y conceptual existente en la IC, parece oportuna la integración de la bio-logía de sistemas en el estudio de la complejidad de la IC. Sin embargo, hay muchas cuestiones pendientes de abordar. ¿Cuáles son las redes biológicas cruciales (en la red de redes) de la función cardiaca y la IC, y en dónde están los hubs vul-nerables que pueden desestabilizar las redes? ¿Puede aportar una perspectiva de red sobre la IC una nueva huella biológica (con especificidad de órgano) para la insuficiencia que per-mita predecir el riesgo del paciente, el desarrollo temprano de la enfermedad o el estadio de ésta? ¿Qué relación tienen estas huellas con la lista actual cada vez más amplia de bio-marcadores de la IC? ¿Puede ser útil la biología de sistemas para definir nuevos parámetros de valoración sustitutivos para los ensayos clínicos? ¿De qué forma puede abordarse farma-cológicamente una red, si se asocia a una enfermedad? ¿Qué relación tiene esto con la lista creciente de dianas que están surgiendo de las ciencias reduccionistas?

Es esencial que la biología de sistemas en la IC se desa-rrolle sin restricciones ni sesgos, y con análisis globales de los datos en todo el espectro de la IC. Debe evitarse el uso de subgrupos de pacientes, como los definidos por valores de corte arbitrarios de la FEVI. Aunque no es imposible que los abordajes de red puedan cristalizar de alguna manera en una taxonomía y una clasificación de la enfermedad en la IC, ello parece improbable. Los análisis de red recientes de en-fermedades han mostrado conexiones imprevistas entre enfer-medades y redes de enfermedades56–58. Las conexiones entre redes de enfermedades pueden explicar efectos secundarios inesperados de los fármacos, y pueden incluso obligarnos a redefinir pronto el término de entidad patológica. Así pues, es improbable que la biología de sistemas y la medicina de red aporten evidencias que indiquen que la ICFEp y la ICFEr son entidades diferentes.

ConclusionesEn este artículo, hemos defendido un concepto de la IC como un espectro continuo (Tabla). Los investigadores que perciben simplemente los extremos de este espectro, influidos por el diseño de los ensayos clínicos y por las diferencias clínicas relevantes basadas en la evidencia, pueden no estar familia-rizados con este concepto de espectro, y pueden decantarse en su lugar por un concepto binario. Sin embargo, este último punto de vista carece de un fundamento conceptual. Además, lo contradicen los análisis reduccionistas recientes, siempre que los datos se analicen sin sesgos de selección. Es impor-


tante señalar que el debate acerca de la adopción de un punto de vista binario o de espectro para la IC está empezando a ser obsoleto. Las ciencias integradoras, que complementan a las ciencias reduccionistas, han desvelado la existencia de redes de enfermedad, en las que resulta difícil, y tal vez incluso irre-levante, definir entidades patológicas.

Fuentes de financiaciónEl Dr. Gilles W. De Keulenaer ha contado con el apoyo de una sub-vención de investigación de la Comisión Europea (FP7-HEALTH-F2–2010-261409).

Declaraciones de conflictos de interesesNinguna.

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Respuesta a De Keulenaer y BrutsaertBarry A. Borlaug, MD; Margaret M. Redfield, MD

Aparte de la mecánica cuántica, son pocos los fenómenos naturales que son realmente binarios. Por consiguiente, la concep-tualización de la insuficiencia cardiaca (IC) en términos binarios conducirá invariablemente a una cierta sobresimplificación Reconocemos que la IC con fracción de eyección preservada y la IC con fracción de eyección reducida o baja tienen algunas características comunes, lo cual no es de extrañar teniendo en cuenta que hay un número finito de formas en las que el orga-nismo o el sistema cardiovascular responden a la agresión patológica. Lo que es relevante es si el término descriptivo aplicado se comprende realmente, es aplicable a los pacientes y afecta al tratamiento y al resultado.

Es de destacar que nuestros colegas se basan mucho en la distribución unimodal de la fracción de eyección observada en el ensayo Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) para respaldar sus argu-mentos. Sin embargo, en ese ensayo clínico se incluyó de manera selectiva a los participantes para obtener la distribución que observaron. Otros numerosos estudios que han examinado a pacientes con IC consecutivos han observado una distribución bimo-dal, entre ellos nuestros propios datos (Figura 1 en el artículo de Borlaug y Redfield), el estudio de Gaasch y cols. (referencia 7 en el artículo de De Keulenaer y Brutsaert), el registro Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure (OPTIMIZE-HF) (referencia 9 en el artículo de Borlaug y Redfield), y datos más recientes de Dunlay y cols. en un estudio de vigilancia de la IC de base comunitaria en el que se incluyó a todos los pacientes de la comunidad con IC clínica, y que mostró una sorprendente distribución bimodal de la fracción de eyección [Circulation. 2010;122(suppl A):14626].

Tal vez llegue el día en el que las perspectivas a las que aluden en sus elegantes especulaciones nuestros colegas encuentren un único mediador tratable para todos los tipos de IC. Este conocimiento escapa a los investigadores y clínicos de nuestro tiempo y sospechamos que continuará siendo así en las próximas décadas. Mientras tanto, debemos diagnosticar y tratar estos síndromes distintos con enfoques específicos y basados en la evidencia, dirigidos a su fisiopatología, que es claramente espe-cífica con los paradigmas científicos actualmente relevantes.

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