SOLUBLE LEPTIN RECEPTOR DAN RESISTENSI INSULIN SEBAGAI FAKTOR YANG MEMPENGARUHI SLEEP APNEA

PengenalanSleep apnea syndrome ( SAS ) merupakan faktor resiko pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular, meskipun hubungan antara mortalitas kardiovaskular, meskipun hubungan antara mortalitas kardiovaskular dan SAS itu secara langsung ( berdasar kepada munculnya hypoxia dan hypercapnia ) atau diperantarai oleh adanya faktor resiko kardiovaskular lain seperti overaktif dari saraf simpatis masih perlu ditegakkan. Hipoksia dan Hiperkapnia bertanggung jawab pada overaktif saraf simpatis sedangkan non REM sleep mengurangi aktivitas saraf simpatis, sehingga dapat dibuat hipotesis bahwa peningkatan mortalitas kardiovaskular pada SAS kemungkinan disebabkan oleh beberapa faktor yang secara simultan mengganggu kontrol dari mekanisme ventilasi pernapasan manusia serta disebabkan oleh adanya hal yang menyebabkan overaktif dari saraf simpatis selama non REM sleep.Diantara beberapa faktor yang berperan pada kontrol mekanisme ventilasi dan pada keadaaan overaktif dari saraf simpatis, plasma insulin dan level dari leptin dapat pula dimasukkan kedalamnya. Kenyataannya telah diketahui secara luas bahwa kenaikan plasma leptin dan level insulin berhubungan dengan naiknya aktivitas dari saraf simpatis. Lagipula pada beberapa dan meskipun tidak pada semua penelitian menunjukkan adanya hubungan potensial antara resistensi insulin dan SAS. Memang benar, efek regulasi dari insulin pada kontrol mekanisme ventilasi pernapasan telah didemonstrasikan pada streptozotocin induced diabetic rats, sejauh kadar leptin masih diperhatikan, efek samping langsung dari leptin pada kontrol pusat respirasi di otak telah didemonstrasikan pada tikus C57BL / 6J lep ob yang ternyata tikus tersebut telah mengalami mutasi pada gen yang mengkode leptin. Dikarenakan adanya hubungan antara aktivitas SAS, kontrol pada mekanisme ventilasi serta perkembangan keparahan SAS, dapat ditarik hipotesis bahwa plasma insulin dan kadar leptin memegang peranan pada perkembangan keparahan SAS. Semenjak hyperinsulinemia dan kenaikan level plasma leptin merupakan penemuan umum pada obesitas sehingga juga sering diasosiasikan pada kejadian SAS, hiperinsulinemia / resistensi insulin dan hiperleptinemia akhirnya diteliti sebagai subjek penelitian yang dihubungkan dengan berbagai derajat ideks masa tubuh.

MetodeSubjek20 subjek penelitian dengan indeks masa tubuh yang berbeda beda digunakan dalam penelitian. Kriteria eksklusi yang digunakan dalam penelitian ini adalah kebiasaan merokok, diabetes melitus, hipertensi, adanya penyakit kardiovaskular serta adanya konsumsi obat yang berefek pada durasi dan kualitas tidur, tekanan darah dan metabolisme glukosa. Tes toleransi glukosa dilakukan pada awal penelitian dengan tes oral toleransi glukosa ( 75 gram glukosa). Berat badan dan tinggi badan diukur menggunakan teknik standar. Saat penelitian berlangsung tidak ada subjek penelitian yang dilaporkan menjalani aktivitas berat dalam waktu 72 jam sebelum penelitian. Sebelumnya dilakukan penjelasan yang jelas mengenai resiko dari penelitian kepada semua subjek penelitian sebagaimana yang disetujui oleh komite etik institusi.

Protokol PenelitianSeluruh pasien menggunakan polysomnographic ( yang merupakan alat untuk memonitor subjek penelitian dalam keadaan tidur, compumedics, mod. P-series PS2, Abbotsford, Australia ) setelah terjadi adaptasi terlebih dahulu dengan laboratorium. Saat penelitian, proses pencatatan lengkap dengan polysomnographic didapatkan hasil dari saturasi oksigen, aliran udara dihidung dan aliran udara dimulut, pergerakan dada, electroencephalogram dan electrocardiogram. Seluruh variabel dalampenelitian ini dicatat secara terus menerus. Tingkat keparahan sleep apnea didefinisikan kedalam indeks apnea hypopnea ( AHI ). Pada apnea merujuk pada penurunan aliran udara < 50 % dari baseline dengan dihubungkan dengan adanya desaturasi oksigen. Syarat dikatakan signifikan, proses respirasi yang abnormal harus berlangsungpaling minimun selama 10 detik atau terjadinya harus berkaitan dengan kenaikan atau penurunan saturasi oksigen > 4%. Nilai AHI mengindikasikan jumlah proses respirasi yang irregular per jam selama proses tidur dan dikalkulasikan dengan rumus ( jumlah apnea + jumlah hypopnea ) / ( jumlah waktu tidur dalam menit ) x 60 / 1. Nilai indeks < 5 termasuk normal, nilai 5 20 termasuk sleep apnea ringan, 20 50 termasuk sedang dan > 50 termasuk derajat berat.Pada hari yang berbeda setelah puasa seharian (minimal selama 12 jam ) tiap probandus menjalani euglycemic hyperinsulinemic glucose clamp. Selama 120 menit pada glucose clamp, kadar insulin dengan kecepatan infus yang tetap pada 1 mU / kg per min; humulin R, Eli Lilly, Florence, Italy ) dan berbagai macam glukosa ( kadar glukosa 20% dalam larutan ) diberikan. Menurut metode dari Bonadonna et al, whole body glucose disposal ( WBGD) dihitung selama saat terakhir pada 60 menit dari prosedur clamp menurut rumus : WBGD = kecepatan infus glukosa + pool correction. Pada keadaan basal, ( dari menit ke 60 ke menit 0 ) dan pada saat terakhir di menit ke 60 dari prosedur clamp, kalorimeter indirek digunakan untuk mengukur tingkat oksidasi. Sistem komputer open circuit yang berfungsi untuk mengukur pertukaran gas melalui 251 PVC canopy ( PFT ERGO, Rome Italy ) dan menunjukkan kadar oksigen sebanyak 2,6 % dan produksi karbon sebanyak 2,1 %. Oksidasi protein dihitung dan ekskresi urea nitrogen sebelum dan diakhir prosedur glucose clamp, koreksi untuk perubahan pada urea pool. Kecepatan oksidasi pada substrat dihitung dari konsumsi oksigen, produksi karbon dioksida dan kecepatan ekskresi nitrogen urin menurut Ferrannini. Metabolisme bahan non oksidatif glukosa ( NOGM ) dihitung sebagai perbedaan dari whole body glucose disposal ( WBGD ) dan metabolisme oksidatif glukosa ( Gox ) yang dihitung dengan kalorimeter indirek.

Metode AnalisisPlasma glukosa diukur secara langsung dengan metode plasma glucose ( Autoanalyzer, Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA, USA ). Sampel darah untuk pengukuran insulin ditempatkan pada heparinized tubes. Setelah tersentrifugal, konsentrasi plasma insulin diukur menggunakan RIA (Sorin Bolmedical, Milan, Italy ). Plasma leptin dan kadar bentuk larut dari reseptor leptin diukur dengan ELISA (BioVendor Laboratory Medicine, Czech Republic; Intrassay CV = 11,1 + 2,1 % )

Analisis Statistik dan PerhitunganRerata tekanan darah dihitung dengan rumus : tekanan diastolik + 1 / 3 tekanan nadi. Indeks masa tubuh dihitung dengan cara berat badan dalam ( kg ) / tinggi badan ( m )2. Untuk menentukan distribusi normal, plasma leptin, plasma soluble leptin receptor dan plasma insulin concentration ditransformasikan kedalam log ( untuk seluruh hasil ) dan dilakukan transformasi kebelakang. Seluruh hasil ditulis dalam bentuk rerata + SD. Korelasi simple oleh Pearson menunjukkan asosiasi antara 2 variabel. Analisis multivariate linear regression digunakan untuk menguji asosiasi independen antara AHI dengan usia, jenis kelamin, BMI, plasma leptin dan kadar soluble leptin receptor, WBGD dan PaCO2 serta pula perhitungan dari kontribusi independen dari tiap variabel dengan AHI secara bervariasi. Seluruh perhitungan dilakukan pada IBM PC menggunakan SPSS 10 ( SPSS, Chicago, IL, USA )

HasilSeluruh subjek mempunyai Normotensive serta mempunyai toleransi glukosa normal. Pada seluruh subjek dalam penelitian ( n = 20 ), BMI berkorelasi positif dengan kadar trigliserida plasma saat puasa ( r = 0,67 ; p < 0,001 ), dengan insulin ( r = 0,71 ; p < 0,001 ), dengan leptin ( r = 0,64 ; p < 0,002 ), dengan soluble leptin reseptor ( r = 0,60 ; p < 0,005 ), dengan WBGD ( r = -0,45 ; p