SÍNTESIS DE p-PEROXIQUINOLES Y p-QUINOLES EMPLEANDO …

Facultad de Ciencias Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica

SIacuteNTESIS DE p-PEROXIQUINOLES Y p-QUINOLES

EMPLEANDO OXONO COMO FUENTE DE

OXIacuteGENO SINGLETE

ESTUDIO METODOLOacuteGICO Y APLICACIONES SINTEacuteTICAS

Silvia Barradas Mora

Directores Dra Mordf Carmen Carrentildeo Garciacutea

Catedraacutetica (UAM)

Dr Antonio Urbano Pujol

Profesor Titular (UAM)

Madrid 2011

Esta Tesis Doctoral ha sido realizada en el Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica de la

Universidad Autoacutenoma de Madrid bajo la direccioacuten de la Dra Mordf Carmen Carrentildeo Garciacutea y

del Dr Antonio Urbano Pujol

La financiacioacuten de este trabajo ha provenido del Ministerio de Ciencia e Innovacioacuten y de la

UAM-Comunidad de Madrid (CCG07-UAMPPQ-1451 y CCG08-UAMPPQ-3980)

Durante la realizacioacuten de esta Tesis he disfrutado de una beca predoctoral (FPU) del

Ministerio de Ciencia e Innovacioacuten (2007-2011)

A lo largo de la vida las experiencias te marcan el camino a seguir Por este motivo

quiero agradecer a la Dra Mordf del Carmen Carrentildeo Garciacutea y el Dr Antonio Urbano Pujol la

oportunidad que me brindaron hace algunos antildeos para continuar formaacutendome aquiacute en el

Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica de la Facultad de Ciencias de la Universidad Autoacutenoma

de Madrid A Carmen quiero darle las gracias por la confianza que ha depositado en miacute y el

entusiasmo que ha puesto siempre para que siguiese adelante A Antonio quiero darle las

gracias por ensentildearme a solucionar los problemas y por su atencioacuten constante y cercana

Pero sobre todo quiero agradecer a ambos su gran calidad humana que me han mostrado

en los momentos difiacuteciles

Me gustariacutea agradecer muy especialmente a Alfonso todo lo que me ha ensentildeado y la

gran paciencia que ha mostrado Gracias por estar en todo momento no solo como ldquojeferdquo

sino tambieacuten como amigo

A Miguel como no porque no solo se ha convertido en la persona con la que

comparto mi vida sino porque forma parte de mi hasta tal punto que me ha dado toda la

fuerza necesaria para poder con todo GRACIAS

Y porque los uacuteltimos siempre son los primeros a las personas maacutes importantes de mi

vida a mis padres y a mi hermana quiero agradecerles el estar siempre siempre a mi lado

su carintildeo y las palabras de apoyo que siempre me han regalado para que pueda continuar

OS QUIERO

Uno de los mayores talentos

es el de reconocer y desarrollar el talento en otros Frank Tyger

A mi familia

Iacutendice

CAPIacuteTULO 1 INTRODUCCIOacuteN Y OBJETIVOS 1 11 Introduccioacuten 1

12 Objetivos 4

121 Estudio de la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg

de nuevos fenoles p-alquil sustituidos 5

122 Siacutentesis de derivados de hidrobenzopirano e hidrobenzofurano 6

123 Siacutentesis de macrolactonas naturales 8

CAPIacuteTULO 2 DESAROMATIZACIOacuteN OXIDANTE DE FENOLES p-ALQUIL SUSTITUIDOS CON OXONOreg 13 21 Desaromatizacioacuten oxidante de fenoles p-alquil

sustituidos con Oxonoreg siacutentesis de p-peroxiquinoles y p-quinoles 13

211 p-Peroxiquinoles y p-quinoles en la naturaleza 13

212 Reacciones de p-alquilfenoles con oxiacutegeno singlete (1O2)

Antecedentes bibliograacuteficos 16

2121 El oxiacutegeno singlete (1O2) 16

2122 Fuentes de oxiacutegeno singlete (1O2) 17

2123 Siacutentesis de p-peroxiquinoles 19

2124 Siacutentesis de p-quinoles 23

213 Siacutentesis de p-quinoles y p-peroxiquinoles

Antecedentes del grupo de investigacioacuten 29

2131 El Oxonoreg como fuente de oxiacutegeno singlete 29

2132 Reacciones de p-alquilfenoles con Oxonoreg 30

214 Discusioacuten de resultados 33

22 Siacutentesis de Cochinchinenona 40

221 Antecedentes bibliograacuteficos 40

222 Anaacutelisis retrosinteacutetico 42

23 Resumen 60

24 Parte Experimental 63

CAPIacuteTULO 3 SIacuteNTESIS DE HIDROBENZOPIRANOS E HIDROBENZOFURANOS 83 31 Hidrobenzopiranos e hidrobenzofuranos en la naturaleza 83

32 Siacutentesis de hidrobenzopiranos e hidrobenzofuranos

321 Desimetrizacioacuten de 25-ciclohexadienonas 87

322 Siacutentesis de 23-dihidro-6-benzofuranoles y 7-cromanoles 2-sustituidos 91

341 Siacutentesis de precursores Fenoles para hidroxialquil sustituidos 95

342 Reacciones de p-hidroxialquilfenoles con Oxonoreg 99

343 Reacciones secuenciales de p-hidroxialquilfenoles con Oxonoreg y Na2S2O3 103

344 Siacutentesis de 2-metil hidrofuranos polioxigenados 107

345 Siacutentesis de hidropiranos polioxigenados 114

346 Siacutentesis de 23-dihidro-6-benzofuranoles y 7-cromanoles 122 35 Propuesta mecaniacutestica 127

36 Resumen 130

CAPIacuteTULO 4 SIacuteNTESIS DE MACROLACTONAS 157

41 Siacutentesis de macrolactonas 157

411 Macrolactonas en la naturaleza 157

412 Siacutentesis de Macrolactonas Antecedentes bibliograacuteficos 158

4131 Siacutentesis de precursores Derivados policiacuteclicospolioxigenados 165

4132 Ruptura Oxidativa de β-hidroxieacuteteres biciacuteclicos 173

41321 Reaccioacuten con RuCl3NaIO4 173

41322 Reaccioacuten con PIDA ((diacetoxiiodo)benceno) 183

41323 Reaccioacuten con PCC (Cloro cromato de piridinio) y AcONa 192

414 Propuesta Mecaniacutestica 195

42 Siacutentesis de Cefalosporoacutelido G y epiacutemero 3-epi- Cefalosporoacutelido 196

43 Resumen 212

44 Parte experimental 216

CAPIacuteTULO 5 CONCLUSIONES 239

ANEXO 1 REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS 243

ANEXO 2 RAYOS-X 255

Capiacutetulo 1

Introduccioacuten y Objetivos

Capiacutetulo 1 | 1

1 INTRODUCCIOacuteN Y OBJETIVOS

11 Introduccioacuten

En el antildeo 18671 Fritzche descubrioacute una transformacioacuten en la que la irradiacioacuten del naftaceno 1 en presencia de oxiacutegeno (Esquema 11) originaba un nuevo compuesto que incorporaba el oxiacutegeno Debido a su temprano descubrimiento poco pudo conocerse acerca de la estructura del compuesto obtenido exceptuando la posibilidad de regenerar 1 tras someter el producto 2 a calefaccioacuten Este ejemplo constituye la primera reaccioacuten descrita con oxiacutegeno singlete (1O2) aunque en aquel momento se desconociacutea la naturaleza del agente oxidante

Esquema 11

La naturaleza de la especie de oxiacutegeno implicada en la reaccioacuten permanecioacute desconocida hasta 1931 antildeo en el que Kautsky demostroacute la existencia de un estado metaestable de oxiacutegeno2 En cuanto a la naturaleza del aducto obtenido no fue hasta 1976 cuando se le asignoacute la estructura de endoperoacutexido 23

Hoy en diacutea se sabe que el oxiacutegeno molecular presenta dos estados excitados de tipo singlete proacuteximos en energiacutea 1∆g y 1Σg+ hallaacutendose 225 kcal mol-1 y 315 kcal mol-1

respectivamente sobe el estado triplete (3Σg+) maacutes estable El hecho de que la transicioacuten desde el estado 1∆g al estado 1Σg+ no esteacute permitida pero siacute a la inversa hace que el tiempo de vida del primer estado sea maacutes largo que el del segundo atribuyeacutendose por ello al estado 1∆g la reactividad quiacutemica del oxiacutegeno singlete (1O2) en disolucioacuten4 A efectos de reactividad quiacutemica el oxiacutegeno es maacutes oxidante en su estado excitado que en su estado fundamental lo que se traduce en un incremento de su electrofilia Asiacute mientras que el oxiacutegeno en su estado fundamental (triplete) presenta una reactividad con un marcado comportamiento radicaacutelico el oxiacutegeno singlete (1O2) puede dar lugar a una serie de

1 M Fritzsche Compt Rend 1867 64 1035 2 a) H Kautsky Trans Faraday Soc 1939 35 216 b) H Kautsky H de Bruijn R Neuwirth W Baumeister Chem Ber 1933 66 1588 c) H Kautsky H de Bruijn Naturwissenschaften 1931 19 1043 3 A P Schaap In Singlet Molecular Oxygen VanderWerf C A Ed Dowden Hutchinson amp Ross Stroudsburg Pennsylvania 1976 5 p 399 4 El tiempo de vida del oxiacutegeno singlete en disolucioacuten depende en gran medida de la naturaleza del disolvente a) C Schweitzer R Schmidt Chem Rev 2003 103 1685 b) A A Frimer Singlet O2 CRC Boca Raton FL 1985

2 | Introduccioacuten y objetivos

reacciones con caracteriacutesticas periciacuteclicas como son cicloadiciones [2+2]5 cicloadiciones [4+2]6 y reacciones de tipo eacutenica7 asiacute como reacciones de oxidacioacuten de sulfuros8 y fosfinas9

La irradiacioacuten de oxiacutegeno en presencia de un fotosensibilizador es el meacutetodo maacutes empleado para generar oxiacutegeno singlete (1O2)10 Dicho meacutetodo requiere uacutenicamente oxiacutegeno molecular en su estado fundamental luz de una determinada longitud de onda y un fotosensibilizador capaz de absorber la energiacutea de la luz y cederla al oxiacutegeno en su estado fundamental triplete (3Σg+) para transformarlo en singlete (1∆g) La presencia de un fotosensibilizador es imprescindible ya que el traacutensito directo desde el estado triplete (3Σg+) que corresponde al estado maacutes estable hacia el estado singlete (1∆g) es un proceso prohibido por la regla de conservacioacuten del espiacuten Entre los fotosensibilizadores empleados los colorantes orgaacutenicos como el Rosa de Bengala y el Azul de metileno los compuestos aromaacuteticos como el 910-dicianoantraceno y los compuestos quinoacutenicos son los que gozan de una mayor popularidad (Figura 11)11 Recientemente se han desarrollado nuevos fotosensibilizadores12 con estructura de calixareno porfirina y ftalocianina (Figura 11) que debido a su baja toxicidad se han aplicado con eacutexito en el campo de la quiacutemica meacutedica11d13

5 E L Clennan A Pace Tetrahedron 2005 61 6665 6 W Adam M Prein Acc Chem Res 1996 29 275 7 a) AG Leach KN Houk Chem Commun 2002 1243 b) EL Clennan Tetrahedron 2000 56 9151 8 a) T Tsuboi Y Takaguchi S Tsuboi Chem Commun 2008 76 b) E L Clennan Acc Chem Res 2001 34 875 c) H H Wasserman R W Murray In Synglet Oxygen H H Wasserman Ed Academic New York 1979 Vol 40 9 K Ohkubo T Nanjo S Fukuzumi Bull Chem Soc Jpn 2006 79 1489 10 M C DeRosa R J Crutchley Coord Chem Rev 2002 351 11 a) W Tang H Xu E J Park M A Philbert R Kopelman Biochem Biophys Res Commun 2008 579 b) W J Kinart A Kinart M Kozak Physics and Chemistry of Liquids 2007 45 663 c) j Baier T Fub C Pollmann C Wiesmann K Pindl R Engl D Baumer M Maier M Landthaler W Baumler J Photochem Photobiol 2007 87 163 d) T Wu S Xu J Shen A Song S Chwn M Zhang T Shen Anti-Cancer Drug Des 2000 15 287 e) R W Redmond J N Gamlin Photochem Photobiol 1999 70391 f) F Wilkinson A A Abdel-Shafi J Phys Chem Sect A 1999 103 5425 g) I Gutierrez S G Bertolotti M A Biassutti A T Soltermann N A Garciacutea Can J Chem 1997 75 423 h) A E Alegriacutea A Ferrer G Santiago E Sepuacutelveda W Flores J Photochem Photobiol 1995 61 529 i) Z J Diwu J Photochem Photobiol 1995 61 529 j) A F Olea F Wilkinson J Phys Chem 1995 99 4518 k) C Grewer H Brauer J Phys Chem 1994 98 4230 l) D J McGarvey P G Szekeres F Wilkinson Chem Phys Lett 1992 199 314 12 a) M Pineiro S M Ribeiro A C Serra Arkivoc 2010 51 b) S M Ribeiro A C Serra A M drsquoA Rocha Gonsalves Journal of Catalysis 2008 256 331 c) J Wahlen D E De Vos P A Jacobs P L Alsters Adv Synth Catal 2004 346 152 13 a) S-W Lai Y Liu D Zhang B Wang C-N Lok C-M Che M Selke Photochemistry and Photobiology 2010 86 1414 b) T Zoltan F Vargas C Rivas V Lopez J Perez A Biasutto Scientia Pharmaceutica 2010 78 767 c) W M Sharman G M Allen J E VanLier Drug Discov Today 1999 4 507 d) D Wohrle A Hirth T Bogdahn-Rai G Schnurpfeil M Shopova Russ Chem Bull 1998 47 807 e) A K Haylett F I McNair D McGarvey N J F Dodd E Forbes T G Truscott J V Moore Cancer Lett 1997 112 233 f) CC Leznoff ABP Lever (Eds) Phtalocyanines Properties and Applications VCH Publishing New York 1996 g) D A James D P Arnold P G Parsons J Photochem Photobiol 1994 59 441 h) A Villanueva L Caggiari G Jori C Milanesi J Photochem Photobiol B Biol 1994 33 49 i) T J Dougherty J Photochem

Capiacutetulo 1 | 3

Figura 11

Ademaacutes de los meacutetodos fiacutesicos citados existen algunos procedimientos quiacutemicos con los que es posible generar oxiacutegeno singlete (1O2) fundamentalmente a traveacutes de la reaccioacuten de descomposicioacuten de peroacutexido de hidroacutegeno en presencia de distintos agentes

Sin embargo la principal aplicacioacuten en siacutentesis orgaacutenica del oxiacutegeno singlete que corresponde a la reaccioacuten de oxidacioacuten de fenoles para-sustituidos para producir p-peroxiquinoles por apertura de los endoperoacutexidos de estructura anaacuteloga a 2 continuacutea basada en la generacioacuten fotoquiacutemica del reactivo1415 en presencia de un fotosensibilizador La reduccioacuten de los p-peroxiquinoles asiacute formados permite acceder a estructuras de p-quinoles

En el antildeo 200616 se descubrioacute en nuestro grupo de investigacioacuten un meacutetodo para sintetizar p-peroxiquinoles a partir de fenoles para alquil sustituidos que haciacutea uso del reactivo comercial Oxonoreg (2KHSO5middotKHSO4middotK2SO4) como oxidante Se trataba de un proceso de desaromatizacioacuten oxidativa del anillo fenoacutelico (Esquema 12) que permitiacutea tambieacuten sintetizar p-quinoles a partir de p-alquilfenoles por tratamiento de la solucioacuten resultante de la reaccioacuten con Oxonoreg con un agente reductor

Photobiol 1987 45 879 j) J R Darwent P Douglas A Harriman G Porter M C Richoux Coord Chem Rev 1982 44 83 k) R Bonett Chem Soc Rev 1982 44 83 14 a) T Matsura A Nishinaga K Matsuo K Omura Y Oishi J Org Chem 1967 32 3457 b) T Matsuura K Omura R Nakashima Bull Chem Soc Jpn 1965 38 1358 15 D Magdziak S J Meek T R R Pettus Chem Rev 2004 104 1383 16 M C Carrentildeo M Gonzaacutelez-Loacutepez A Urbano Angew Chem Int Ed 2006 45 2737

Oxonoreg (8 equiv)NaHCO3 (248 equiv)

H2OCH3CNta 15 min

a) OxonoregNaHCO3H2OCH3CNta 15 min

b) Na2S2O3ta 30 min

Me MeHOO Me

Me MeHO Me

p-alquilfenol p-peroxiquinolp-quinol

Esquema 12

La ausencia de antecedentes relativos al uso de Oxonoreg para la obtencioacuten de p-quinoles determinoacute tambieacuten el intereacutes por conocer el mecanismo de esta transformacioacuten El estudio mecaniacutestico que se llevoacute a cabo permitioacute establecer que la formacioacuten de los p-peroxiquinoles transcurriacutea a traveacutes de una reaccioacuten de tipo hetero-Diels-Alder con oxiacutegeno singlete (1O2) como heterofilodieno Este tipo de oxiacutegeno reactivo se produce en la descomposicioacuten del Oxonoreg en las condiciones baacutesicas de reaccioacuten utilizadas y es capturado por el p-alquilfenol que actuacutea como dieno generaacutendose un endoperoacutexido intermedio que da lugar a los productos de desaromatizacioacuten oxidante La formacioacuten de 1O2 en este proceso ya habiacutea sido puesta de manifiesto en 1956 cuando Edwards publicoacute un estudio cineacutetico de la descomposicioacuten del Oxonoreg en funcioacuten del pH del medio17 Sin embargo esta forma de producir el 1O2 no habiacutea sido desde entonces explotada en Siacutentesis Orgaacutenica Se inicioacute de este modo en el grupo de investigacioacuten una nueva liacutenea de trabajo centrada en el estudio de este meacutetodo de preparacioacuten de p-quinoles y su explotacioacuten sinteacutetica Los primeros resultados relativos al uso de Oxonoreg como fuente de oxiacutegeno singlete (1O2) ya pusieron de manifiesto el potencial de la metodologiacutea18

Con el fin de completar este estudio y avanzar en la buacutesqueda de aplicaciones sinteacuteticas de intereacutes se planteoacute desarrollar lo que constituye el trabajo de esta tesis doctoral En ella se ha investigado a fondo la reaccioacuten del Oxonoreg con distintos fenoles p-alquil sustituidos para establecer el alcance del meacutetodo y sus limitaciones Tambieacuten se han considerado distintas transformaciones sobre los p-peroxiquinoles formados inicialmente en la reaccioacuten que han permitido describir un meacutetodo directo para acceder tanto a p-quinoles como a epoxi-p-quinoles

12 Objetivos

Los objetivos concretos planteados en esta Tesis Doctoral se pueden dividir en tres partes bien diferenciadas

17 D L Ball J O Edwards J Am Chem Soc 1956 78 1125 18 M Gonzaacutelez-Loacutepez (Tesis Doctoral 2006 UAM)

Capiacutetulo 1 | 5

121 Estudio de la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg de nuevos fenoles p-alquil sustituidos

La primera parte de este trabajo se centroacute en extender los excelentes resultados anteriormente obtenidos utilizando la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante de fenoles p-alquil sustituidos con Oxonoreg a nuevos sistemas con diferente sustitucioacuten en la cadena alquiacutelica El estudio se enfocoacute hacia los fenoles indicados en la Figura 12 que dariacutean acceso a los correspondientes p-peroxiquinoles y p-quinoles

Figura 12

Los antecedentes de que se disponiacutea habiacutean revelado que la reaccioacuten toleraba la presencia de varios sustituyentes de naturaleza alquiacutelica y aromaacutetica en el fenol asiacute como grupos alquilamino protegidos y cadenas alifaacuteticas con sustituyentes de tipo eacutester y alcohol Sin embargo hasta el momento de iniciar este trabajo se careciacutea de informacioacuten sobre la compatibilidad de los grupos carboxilo y carbonilo en la cadena alquiacutelica situada en posicioacuten para con las condiciones de reaccioacuten

Otro objetivo de este trabajo se enfocoacute hacia la siacutentesis total de un producto natural con estructura de p-quinol la Cochinchinenona 23 cuya siacutentesis no habiacutea sido descrita

hasta este momento La reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg podriacutea resultar una herramienta fundamental en esta siacutentesis para generar el fragmento de p-quinol funcionalizado De acuerdo con el anaacutelisis retrosinteacutetico indicado en el Esquema 13 la Cochinchinenona 23 podriacutea ser directamente accesible a partir del precursor 24 si se lograba la desaromatizacioacuten oxidante quimioselectiva del anillo A y reduccioacuten ldquoin siturdquo del p-peroxiquinol intermedio La siacutentesis del precursor no deberiacutea plantear serias dificultades por lo que el acceso al producto natural podriacutea resultar muy corto

Esquema 13

122 Siacutentesis de derivados de hidrobenzopirano e hidrobenzofurano

La segunda parte del trabajo que se presenta en esta memoria se ha centrado en el disentildeo de una nueva metodologiacutea que permita acceder al esqueleto de hidrobenzopirano sustituido (cromano) e hidrobenzofurano

Asiacute se planteoacute el estudio del comportamiento de los fenoles 25 26 27 35 36 y 37 con cadenas hidroxialquiacutelicas de distinto tamantildeo y alcoholes diferentemente sustituidos en la secuencia de reaccioacuten que implica el tratamiento con Oxonoreg seguido de la transformacioacuten de los p-peroxiquinoles y p-quinoles resultantes en los esqueletos heterociacuteclicos a traveacutes de un proceso de ciclacioacuten intramolecular Seriacutea de este modo posible acceder a los derivados de hidrobenzofurano 28 29 30 31 32 y 33 y de hidrobenzopirano 38 39 40 41 42 y 43 a partir de los correspondientes fenoles (Esquema 14) Ademaacutes en los derivados que poseen un resto de metil carbinol se ensayariacutean las reacciones para obtener los compuestos 34 y 44 altamente oxigenados Se trabajariacutea en primer lugar sobre los compuestos raceacutemicos para establecer las mejores condiciones de reaccioacuten y estudiar la estereoquiacutemica relativa de las transformaciones Posteriormente se desarrollariacutea una aplicacioacuten sobre alguno de los derivados en forma enantiopura La siacutentesis de los precursores enantiopuros tambieacuten habriacutea de ponerse a punto en esta parte del trabajo

Capiacutetulo 1 | 7

35 (R=H y R1=Me)36 (R=R1=Me)

37 (R=H y R1=Ph)

25 (R=H y R1=Me)26 (R=R1=Me)

27 (R=H y R1=Ph)OH

HIDROBENZOFURANOS HIDROBENZOPIRANOS

Esquema 14

Finalmente sobre los derivados de hidrobenzofurano 31 32 33 y 45 e hidrobenzopirano 41 42 43 y 46 se estudiariacutea la posibilidad de sintetizar los compuestos con un anillo aromatizado (Esquema 15) cuyo esqueleto se encuentra en algunas importantes familias de productos naturales entre las que cabe destacar el grupo de la Vitamina E19

19 P M Dewick ldquoMedicinal Natural Products A Biosynthetic Approachrdquo 2ordf Ed Wiley Chichester 2001

DIHIDRO-6-BENZOFURANOLES

7-CROMANOLES

Esquema 15

123 Siacutentesis de macrolactonas naturales

En la uacuteltima parte de esta tesis doctoral se fijoacute como objetivo la puesta a punto de una metodologiacutea general que permitiera acceder a sistemas macrociacuteclicos con estructura de lactona utilizando algunos de los derivados de β-hidroxieacuteter que se obtendriacutean en el apartado anterior Seguacuten se indica en el siguiente esquema habiacutea que encontrar condiciones que permitieran llevar a cabo una ruptura oxidativa controlada de los derivados heterociacuteclicos

Capiacutetulo 1 | 9

Esquema 16

La aplicacioacuten sinteacutetica de esta nueva metodologiacutea que se consideroacute corresponde a la siacutentesis total del Cefalosporoacutelido G 56 (Esquema 17) un producto natural con esqueleto de macrocetolactona

Esquema 17

El esquema retrosinteacutetico hacia el Cefelosporoacutelido G 56 recogido en el Esquema 17 revela que la estructura macrociacuteclica del producto natural podriacutea provenir del β-hidroxieter 57 tras la ruptura oxidativa del enlace sentildealado Este derivado seriacutea a su vez accesible a partir del hidroperoacutexido biciacuteclico 40 cuya siacutentesis resultariacutea de la ciclacioacuten del p-peroxiquinol 58 a su vez procedente del fenol natural enantiopuro 35 (Rhododendrol)

Capiacutetulo 2

Desaromatizacioacuten Oxidante

de Fenoles p-Alquil Sustituidos con Oxonoreg

Capiacutetulo 2 | 13

21 DESAROMATIZACIOacuteN OXIDANTE DE FENOLES p-ALQUIL SUSTITUIDOS CON OXONOreg SIacuteNTESIS DE p-PEROXIQUINOLES Y p-QUINOLES

211 p-Peroxiquinoles y p-quinoles en la naturaleza

Las estructuras de p-peroxiquinol (4-hidroperoxi-25-ciclohexadienona) y p-quinol (4-hidroxi- 25-ciclohexdienona) presentan un enorme intereacutes puesto que forman parte del esqueleto de muchos productos naturales20 ademaacutes de ser componentes baacutesicos utilizados en siacutentesis orgaacutenica21 y como nuevos agentes terapeacuteuticos22

Aunque existe un elevado nuacutemero de productos naturales que presentan en su estructura el grupo funcional hidroperoacutexido (-OOH)23 tan solo una pequentildea parte posee una estructura de p-peroxiquinol Entre estos derivados naturales cabe destacar el Hidroperoxicacalonol 59 (Figura 21) un furanoeremofilano empleado con fines medicinales en la medicina natural ecuatoriana y aislado a partir de las especies Cacalia24 y Senecio canescens25 Iacutentimamente relacionado con el peroacutexido natural anterior se encuentra el furanoeremofilano hidroaromaacutetico Hidroperoxicacalona 60 aislado a partir del geacutenero Psacalium decompositum26

Figura 21

Otro ejemplo de p-peroxiquinol natural corresponde al diterpenoide de origen marino 61 representado en la Figura 2227 Este derivado fue aislado en 1988 a partir de un coral del geacutenero Pseudopterogorgia presente en las aguas del Caribe El fragmento de 4-hidroperoxi-25-ciclohexadienona tambieacuten se encuentra en el diterpeno Glutinosina C 62 (Figura 22)

20 X Wang J A Porco Jr Angew Chem 2005 117 3127 21 J E Baldwin R M Adlington V W-W Sham R Maacuterquez P G Bulger Tetrahedron 2005 61 2353 22 J M Berry T D Bradshaw I Fichtner R Ren C H Schwalbe G Wells E-H Chew M F G Stevens A D Westwell J Med Chem 2005 48 639 23 D A Casteel Nat Prod Rep 1999 16 55 24 K Naya Y Miyoshi H Mori K Takai M Nakanishi Chemistry Lett 1976 73 25 a) S Abdo M de Bernardi G Marinoni G Mellerio S Samaniego G Vidari PV Finzi Phytochemistry 1992 31 3937 b) F Bohlmann C Zdero Phytochemistry 1982 21 2537 26 M Jimeacutenez-Estrada A Navarro-Ocantildea E Villanueva B Paredes-Gonzaacutelez R Reyes-Chilpa R Romaacuten-Ramos F Alarcoacuten Planta Med 1997 63 387 27 C A Harvis M T Burch W Fenical Tetrahedron Lett 1988 35 4361

14 | Desaromatizacioacuten oxidante de fenoles p-alquil sustituidos con Oxonoreg

obtenido en 2002 a partir de las hojas de Isodon glutinosa28 y cuya estructura y estereoquiacutemica relativa fueron confirmadas a partir de estudios de difraccioacuten de rayos-X

Figura 22

El fragmento de 4-hidroxi-25-ciclohexadienona o p-quinol se encuentra ampliamente representado en el esqueleto de un gran nuacutemero de productos naturales que en general poseen importantes propiedades bioloacutegicas Algunos de estos p-quinoles naturales presentan estructuras relativamente sencillas como los representados en la siguiente figura

63 Jacaranona

HOCO2Me

64 Cornoacutesido

HO OGlc

65 Hallerona

HO OAc

Figura 23

Asiacute el p-quinol Jacaranona 63 se aisloacute en 1999 de las hojas de Ajuga pasiflora29 una planta endeacutemica de Afganistaacuten Kashimira y Pakistan que ha sido utilizada para tratar un gran nuacutemero de enfermedades e infecciones y presenta una elevada actividad citotoacutexica y antitumoral Este p-quinol 63 ha sido tambieacuten aislado de varias especies del geacutenero Jacaranda caucana30

El glicoacutesido 64 conocido con el nombre de Cornoacutesido ha sido aislado a partir de las hojas de distintas plantas como las especies Tecota capensis31 Abeliophyllum Distichum32 Cornelius canadensis33 Polypremum procumbens34 y Tetrachondra hamiltonii34 Directamente relacionado con este glicoderivado 64 se encuentra el p-quinol natural 65 conocido con el

28 X Niu S Li Q Zhao Z Lin H Sun Y Lu L Zhang Q Zheng Tetrahedron Lett 2002 43 5277 29 P Muhammad S Ahmad H R Nawaz N Ullah A Malik Fitoterapia 1999 70 229 30 a) M C M Da Silva G A de A B e Selva N C S de Siqeira C T M Bacha B M S SantrsquoAna Cienc Nat 1981 41 b) M Ogura GA Cordell NR Farnsworth Lloydia 1976 39 225 31 M Guiso C Marra F Piccioni M Nicoletti Phytochemistry 1997 45 193 32 H Yamamoto K Yoshida Y Kondo K Inoue Phytochemistry 1998 48 273 33 F R Stermitz R E Krull Biochemical Systematica and Ecology 1998 26 845 34 S R Jensen Biochemical Systematica and Ecology 2000 28 45

nombre de Hallerona Este compuesto 65 ha sido obtenido de las hojas de Halleria lucida35 y Phyla nodiflora36

Otro grupo de p-quinoles naturales incluye derivados que poseen una arquitectura de una complejidad superior a la de los anteriormente indicados (Figura 24) Entre estos compuestos cabe destacar en primer lugar la Frondosina C 66 aislada en 1997 de una esponja marina del geacutenero Dysidea frondosa37 que posee actividad antiinflamatoria y anti-VIH

Figura 24

Otros ejemplos de p-quinoles naturales de estructura compleja lo constituyen las Tetrapetalonas A 67 B 68 C 69 y D 70 (Figura 24) que fueron aisladas en el antildeo 2003 por el grupo de Hirota a partir de Streptomices sp38 y presentan una accioacuten inhibidora de lipooxigenasa

Existen p-quinoles naturales con probada actividad bioloacutegica como son el Elisabethol 71 y la Coproverdina 72 cuyas estructuras se muestran en la Figura 25 El Elisabethol 71 fue

35 I Messana M Sperandei G Multari C Galeffi G B M Bettolo Phytochemistry 1984 11 2619 36 V Ravikanth P Ramesh P V Diwan Y Venkateswarlu Biochemical Systematica and Ecology 2000 28 905 37 A D Patil A J Freyer L Killmer P Offen B Carte A J Jurewicz R K Johnson Tetrahedron 1997 53 5047 38 T Komoda Y Sugiyama N Abe M Imachi H Hirota A Hirota Tetrahedron Lett 2003 44 1659

aislado en 2003 a partir de P Elisabethae y presenta actividad antiinflamatoria39 La Coproverdina 72 alcaloide de origen marino que fue aislado en Nueva Zelanda en el antildeo 2002 a partir de un ascidiano desconocido ha generado tambieacuten intereacutes durante los uacuteltimos antildeos debido a su actividad citotoacutexica40

Figura 25

Por uacuteltimo sentildealar la estructura de 4-hidroxi-25-ciclohexadienona que tambieacuten forma parte del esqueleto de un de los productos naturales objetivo de este trabajo la Cochinchinenona 23 (Figura 26)41

Figura 26

212 Reacciones de p-alquilfenoles con oxiacutegeno singlete (1O2) Antecedentes bibliograacuteficos

2121 El oxiacutegeno singlete (1O2)

Como se indicoacute en el capiacutetulo de Introduccioacuten el oxiacutegeno molecular presenta dos estados excitados de tipo singlete proacuteximos en energiacutea 1∆g y 1Σg+ hallaacutendose 225 kcalmol-1 y 315 kcalmol-1 respectivamente sobe el estado triplete (3Σg+) maacutes estable El hecho de que la transicioacuten desde el estado 1∆g al estado 1Σg+ no esteacute permitida pero siacute a la inversa hace

39 A Ata R G Kerr C E Moya R S Jacobs Tetrahedron 2003 59 4215 40 S Urban J W Blunt M H G Munro J Nat Prod 2002 9 1371 41 Y Zhu P Zhang H Yu J Li M W Wang W Zhao J Nat Prod 2007 70 1570

que el tiempo de vida del primer estado sea maacutes largo que el del segundo atribuyeacutendose por ello al estado 1∆g la reactividad quiacutemica del oxiacutegeno singlete (1O2) en disolucioacuten42

El oxiacutegeno singlete (1O2) es altamente electroacutefilo y reactivo y puede dar lugar a una serie de reacciones con caracteriacutesticas periciacuteclicas como son cicloadiciones [2+2]5 cicloadiciones [4+2]6 y reacciones de tipo eacutenica7 asiacute como reacciones de oxidacioacuten de sulfuros8 y fosfinas9

2122 Fuentes de oxiacutegeno singlete (1O2)

Como se ha indicado anteriormente el meacutetodo maacutes empleado para generar oxiacutegeno singlete (1O2) es la irradiacioacuten de oxiacutegeno en presencia de un fotosensibilizador10 Dicho meacutetodo requiere uacutenicamente oxiacutegeno molecular en su estado fundamental luz de una determinada longitud de onda y un fotosensibilizador capaz de absorber la energiacutea de la luz y cederla al oxiacutegeno en su estado fundamental triplete (3Σg+) para transformarlo en singlete (1∆g) La presencia de un fotosensibilizador es imprescindible ya que el traacutensito directo desde el estado triplete (3Σg+) que corresponde al estado maacutes estable hacia el estado singlete (1∆g) es un proceso prohibido por la regla de conservacioacuten del espiacuten

Entre los procedimientos quiacutemicos con los que es posible generar oxiacutegeno singlete (1O2) debido a su eficacia la reaccioacuten de descomposicioacuten de peroacutexido de hidroacutegeno es uno de los meacutetodos maacutes utilizados La reaccioacuten de peroacutexido de hidroacutegeno con hipoclorito que corresponde al primer meacutetodo quiacutemico descrito para generar oxiacutegeno singlete (1O2)43 se encuentra entre los procesos maacutes eficaces conocidos ya que permite llegar a generar hasta un 100 de 1O2 (Esquema 21)44

22 ClOHOClOOH ++rarr+

Esquema 21

42 El tiempo de vida del oxiacutegeno singlete en disolucioacuten depende en gran medida de la naturaleza del disolvente a) C Schweitzer R Schmidt Chem Rev 2003 103 1685 b) A A Frimer Singlet O2 CRC Boca Raton FL 1985 5 E L Clennan A Pace Tetrahedron 2005 61 6665 6 W Adam M Prein Acc Chem Res 1996 29 275 7 a) AG Leach KN Houk Chem Commun 2002 1243 b) EL Clennan Tetrahedron 2000 56 9151 8 a) T Tsuboi Y Takaguchi S Tsuboi Chem Commun 2008 76 b) E L Clennan Acc Chem Res 2001 34 875 c) H H Wasserman R W Murray In Synglet Oxygen H H Wasserman Ed Academic New York 1979 Vol 40 9 K Ohkubo T Nanjo S Fukuzumi Bull Chem Soc Jpn 2006 79 1489 10 M C DeRosa R J Crutchley Coord Chem Rev 2002 351 43 M Blanchetierre C R Acad Sci (Paris) 1913 157 118 44 a) A M Held D J Halko J K Hurst J Am Chem Soc 1978 100 5732 b) C S Foote S Wexler W Ando R Higgins J Am Chem Soc 1968 90 975

La reaccioacuten de descomposicioacuten de H2O2 catalizada por iones metaacutelicos tambieacuten

permite obtener grandes cantidades de 1O2 Entre los catalizadores metaacutelicos maacutes empleados se encuentran los de Mo(VI)45 W(VI) 44b45f Cr(VI)46 Ca(II)47 V(V)48 La(III)49 Eu(II)50 Fe(II) y Fe(III)51 Con el fin de superar algunas de las principales limitaciones del uso de metales52 se han desarrollado nuevos meacutetodos basados en microemulsiones que permiten la oxigenacioacuten en ausencia de luz de moleacuteculas hidroacutefobas53

El ion superoacutexido (O2middot-) es capaz de generar oxiacutegeno singlete (1O2) a partir de H2O2 empleaacutendose tetracloruro de carbono o acetonitrilo como disolvente54 El empleo de reacciones de oxidacioacuten enzimaacuteticas (lactoperoxidasas catalasas y cloroperoxidasas) ha sido igualmente efectivo en la degradacioacuten de peroacutexido de hidrogeno55 La descomposicioacuten de hidroperoacutexidos en presencia de base56 o de dioxiranos (dimetildioxirano y metil-(trifluorometil)dioxirano) en presencia de aminas57 y por accioacuten de aniones con caraacutecter nucleoacutefilo (Cl- Br- I- O2- OH- y tBuO-) ha resultado ser un meacutetodo igualmente eficaz pudiendo llegar a generarse en ciertos casos hasta un 100 de 1O258 Los trioacutexidos (ROOOH) y dialquiltrioacutexidos (ROOOR) son compuestos laacutebiles que exigen ser manipulados

45 a) V Nardello S Bogaert P L Alsters J-M Aubry Tetrahedron Lett 2002 43 8731 b) T Kawatani J M Lin M Yamada Analyst 2000 125 2075 c) F S Bert E De Vos Dirk P J Grobet F Pierard F Kirsch-De MesmaekerP A Jacobs J Phys Chem B 1999 103 11114 d) V Nardello G Marko G Vermeerrsch J-M Aubry Inorg Chem 1995 34 4950 e) Q J Niu C S Foote Inorg Chem 1992 31 3472 f) K Boumlhme H-D Brauer Inorg Chem 1992 31 3468 44 b) C S Foote S Wexler W Ando R Higgins J Am Chem Soc 1968 90 975 46 a) A Bokare W Choi Environ Sci Technol 2010 44 b) J S Golden C A Arrington Jr D A Vander Griend Inorg Chem 2002 41 7042 c) J W Peters P J Bekowies A M Winer J N Pittis Jr J Am Chem Soc 1975 97 3299 d) J W Peters J N Pittis Jr I Rosenthal H Fuhr J Am Chem Soc 1972 94 4348 47 C Pierlot V Nardello J Schrive C Mabille J Barbillat B Sombret J-M Aubry J Org Chem 2002 67 2418 48 A E Gekham I P Stolarov N I Moiseeva V L Rubaijlo M N Vargaftik I I Moiseev Inorg Chim Acta 1998 453 49 a)C Pierlot J Barbillat V Nardello-Rataj D Mathieu M Sergent J Marko J-M Aubry Photochem Photobiol Sci 2009 8 1024 b) V Nardello J Barbillat J Marko PT Witte PL Alsters JM Aubry Chem-Eur J 2003 9 435 50 M Elbanowski K Staniski M Kaczmareck Spectrochim Acta A 1998 5A 2223 51 a) J Wierzchowski D Slawinska JZ Slawinskim Phys Chem Munchen 1986 148 197 b) B R Anderson L Harvath Biochim Bipys Acta 1979 164 584 52 V Nardello J-M Aubry T Linker Photochem Photobiol 1999 70 524 b) V Nardello S Bouttemy J-M Aubry J Mol Catal A Chemical 1997 117 439 c) J-M Aubry B Cazin F Duprat J Org Chem 1989 54 726 d) J-M Aubry J Am Chem Soc 1985 107 5844 53 J-M Aubry S Bouttemy J Am Chem Soc 1997 119 5286 54 A U Khan M Kasha Proc Natl Acad Sci USA 1994 91 12365 55 A U Khan J Am Chem Soc 1983 105 7195 56 P Ghorai P H Dussault Org Lett 2009 15 11 4572 57 Es el N-oxido generado ldquoin siturdquo la especie activa en la degradacioacuten a) M Ferrer F Saacutenchez-Baeza A Messeguer W Adam D Golsch F Goumlrth W Kiefer V Aacutengel Eur J Org Chem 1998 2527 b) W Adam KBriviba F Duschek D Golsch W Kiefer H Sies J Chem Soc Chem Commun 1995 1831 58 W Adam W Kiefer DV Kazakov PV Kazakov RR Latypova S Schluumlcker Photochem Photobiol Sci 2004 3 182

a baja temperatura cuya descomposicioacuten teacutermica resulta igualmente efectiva en la produccioacuten de 1O259 Finalmente la reaccioacuten de ciertas aminas compuestos de azufre fenoles y aniones nucleoacutefilos con ozono conlleva la formacioacuten de 1O2 como producto de degradacioacuten60

2123 Siacutentesis de p-peroxiquinoles

El meacutetodo maacutes comuacutenmente empleado en la siacutentesis de p-peroxiquinoles consiste en la reaccioacuten de oxidacioacuten de fenoles para sustituidos con oxiacutegeno singlete (1O2) generado fotoquiacutemicamente 14 1561

Un ejemplo claro del uso de este meacutetodo se recoge en la siacutentesis biomimeacutetica del producto natural Rengiolona 45 llevada a cabo por el grupo de Endo en 198962 Asiacute haciendo uso de oxiacutegeno molecular luz de una determinada longitud de onda y un fotosensibilizador como el Azul de metileno se generoacute 1O2 que produjo la fotooxigenacioacuten del fenol 73 para dar lugar al p-peroxiquinol 74 que no se aisloacute Eacuteste fue reducido en el mismo medio de reaccioacuten por tratamiento con dimetil sulfuro para originar el p-quinol 75 que presentaba una alta tendencia a ciclarse y evolucionaba hacia el producto natural Rengiolona 45 con un 23 de rendimiento global para el proceso que implicaba tres etapas (Esquema 22)

Esquema 22

59 E J Corey M M Mehrotra A U Khan J Am Chem Soc 1986 108 2472 60 F Muntildeoz E Mvula S E Braslavsky C Sonntag J Chem Soc Perkin Trans 2 2001 1109 15 D Magdziak S J Meek T R R Pettus Chem Rev 2004 104 1383 14 a) T Matsura A Nishinaga K Matsuo K Omura Y Oishi J Org Chem 1967 32 3457 b) T Matsuura K Omura R Nakashima Bull Chem Soc Jpn 1965 38 1358 61 a) K A Muszkat M Weinstein J Chem Soc Chem Commun 1975 143 b) T Matsura N Yoshimura A Nishinaga I Saito Tetrahedron Lett 1969 1669 62 K Endo K Seya H Hikino Tetrahedron 1989 45 3673

Llevando a cabo una estrategia similar Bretoacuten y colaboradores lograron la siacutentesis de

los productos naturales Hallerona y Rengiolona63

La elevada reactividad del oxiacutegeno singlete (1O2) generado fotoquiacutemicamente se ha empleado en la siacutentesis de p-peroxiquinoles sencillos como 77 y 79 en el grupo de Adam en 1988 con buenos rendimientos En estas reacciones la fotooxigenacioacuten de los correspondientes p-alquilfenoles se realizoacute empleando tetrafenilporfirina (TPP) como fotosensibilizador (Esquema 23)64

Esquema 23

Tambieacuten se ha llevado a cabo este tipo de reacciones sobre derivados con mayor complejidad estructural En la siacutentesis total de la Tetraciclina 82 realizada por el grupo de Wasserman65 la funcioacuten oxigenada presente en C6 fue introducida inicialmente como hidroperoacutexido mediante la fotooxigenacioacuten del fenol 80 en presencia de TPP para obtener el p-peroxiquinol 81 La posterior reduccioacuten del p-peroxiquinol 81 al correspondiente p-quinol utilizando hidroacutegeno como reductor permitioacute obtener la tetraciclina 82 con un 49 de rendimiento (Esquema 24) El grupo de Fujioka ha aplicado con eacutexito una estrategia sinteacutetica similar dirigida a la siacutentesis total de varios productos naturales pertenecientes a la familia de las avermectinas66

63 J L Bretoacuten L D Llera E Navarro J Trujillo Tetrahedron 1987 43 4447 64 a) W Adam H Kiliccedil C R Saha-Moumlller Synlett 2002 510 b) M Prein M Maurer E M Peters K Peters H G von Schnering W Adam Chem Eur J 1995 1 89 a) W Adam P Lupoacuten Chem Ber 1988 121 21 65 a) H H Wasserman T-J Lu J Am Chem Soc 1986 108 4237 b) H H Wasserman J E Pickett Tetrahedron 1985 41 2155 66 H Fujioka S Kitagaki N Ohno HKitagawa Y Kita Tetrahedron Asymmetry 1994 5 333

Esquema 24

Existen casos en los que no es necesaria la activacioacuten fotoquiacutemica del oxiacutegeno Pinhey describioacute la oxidacioacuten del 234-trimetilnaftol 83 en presencia de oxiacutegeno a presioacuten atmosfeacuterica para generar el p-peroxiquinol 84 con un 58 de rendimiento (Esquema 25)67

Esquema 25

Ademaacutes de la reaccioacuten de fotooxigenacioacuten de fenoles existen otros procesos que haciendo uso de oxiacutegeno singlete (1O2) permiten acceder a compuestos con estructura de p-peroxiquinol Ciertos complejos metaacutelicos de Cr(IV)68 Co(II)69 Mo(V)70 Ti(IV)71 Ru(III)72 y I(III)73 han sido empleados con eacutexito como catalizadores en la siacutentesis de p-peroxiquinoles

67 H Greenland J T Pinhey S Sternhell Aust J Chem 1987 40 325 68 JMuzart J Chem Res Synop 1990 96 69 a) A Nishinaga H Iwasaki T Shimizu Y Toyoda T Matsuura J Org Chem 1986 51 2257 b) A Nishinaga H Nogusa T Shimoyama T Matsuura Nippon Kagaku Kaishi 1985 3 378 c) A Nishinaga T Shimizu T Matsuura Tetrahedron Lett 1981 22 5293 d) PA Ganeshpure A Sudalai S Satish Tetrahedron Lett 1989 30 5929 e) CM Coppinger J Am Chem Soc 1957 79 2758 70 a) M Shimizu H Orita T Hayakawa Y Watanabe K Takehira Bull Chem Soc Jpn 1991 64 2583 b) E C McGorgan M Wyborney Tetrahedron Lett 1989 30 783 c) E C McGorgan M Wyborney Tetrahedron Lett 1989 30 783 d) D H R Barton P D Magnus J C Quinney J Chem Soc Perkin Trans 1 1975 1610 c) Y Hayashi S Shiori M Togami T Sakau Chem Lett 1973 651 71 R G R Bacon LC Kuan Tetrahedron Lett 1971 3397 72 a) R C Cambie L H Mitchell P S Rutledge Aust J Chem 1998 51 931 b) S I Murahashi T Naota N Miyaguchi S Noda J Am Chem Soc 1996 118 2509 73 M Ochiai A Nakanishi A Yamada Tetrahedron Lett 1997 38 3927

utilizando peroacutexido de hidrogeno en presencia de oxiacutegeno o peroacutexidos orgaacutenicos (Esquema 26)

Esquema 26

El uso de este tipo de catalizadores presenta importantes limitaciones ya que favorecen la obtencioacuten de productos de acoplamiento yo sobreoxidacioacuten En la mayor parte de los casos su aplicabilidad estaacute limitada a la transformacioacuten de fenoles sustituidos en posiciones 2 y 6 con grupos voluminosos con el fin de limitar los procesos que compiten 69a74

Aparte de las reacciones de desaromatizacioacuten oxidante con oxiacutegeno singlete (1O2) otros meacutetodos permiten obtener p-peroxiquinoles a partir de p-alquilfenoles como se detalla en los siguientes ejemplos

En 1957 el grupo de Kharasch llevoacute a cabo la siacutentesis de p-peroxiquinoles a partir de fenoles altamente impedidos empleando oxiacutegeno molecular como oxidante en condiciones fuertemente alcalinas75 Debido a que esta reaccioacuten tiene lugar a traveacutes de un mecanismo radicalario fue necesaria la utilizacioacuten de los sustituyentes terc-butilo en las posiciones orto al grupo hidroxilo del fenol con el fin de suprimir la formacioacuten de subproductos provenientes del acoplamiento entre radicales (Esquema 27)

Esquema 27

Otra de las alternativas es la utilizacioacuten de los reactivos de iodo hipervalente La reaccioacuten de 89 con un exceso de hidroperoacutexido de terc-butilo (tBuOOH) en presencia de una cantidad estequiomeacutetrica del derivado de iodo (III) 90 permitioacute aislar el p-peroxiquinol 91

69 a) A Nishinaga H Iwasaki T Shimizu Y Toyoda T Matsuura J Org Chem 1986 51 2257 74 a) K U Ingold In Free Radicals EJ Kochi Ed John Wiley amp Sons New York 1973 Vol 1 p 37 b) W I Taylor A R Battersby Oxidative Coupling of Phenols Marcel Dekker New York 1967 75 M S Karasch B S Joshi J Org Chem 1957 22 1439

con un 61 de rendimiento (Esquema 28)73 Cuando esta reaccioacuten se repitioacute en presencia de 12 equivalentes de galvinoxilo un inhibidor de radicales uacutenicamente pudo aislarse un 5 del producto de oxidacioacuten 91 recuperaacutendose el material de partida con maacutes de un 92 de rendimiento (Esquema 28) Este resultado mostraba que aunque las reacciones de oxidacioacuten de fenoles utilizando reactivos de I(III) tienen lugar normalmente a traveacutes de un mecanismo ioacutenico la desaromatizacioacuten del fenol 89 se produce a traveacutes de un mecanismo radicaacutelico

Esquema 28

2124 Siacutentesis de p-quinoles

La siacutentesis de p-quinoles se consigue mediante la reduccioacuten del grupo hidroperoacutexido presente en los p-peroxiquinoles Entre los meacutetodos de reduccioacuten de p-peroxiquinol a p-quinol descritos en la bibliografiacutea cabe destacar el uso de trifenilfosfina6465 76 NaBH477 Me2S62 Me2S-TiOiPr78 y Zn-AcOH75 asiacute como la hidrogenacioacuten cataliacutetica63 6579 La

73 M Ochiai A Nakanishi A Yamada Tetrahedron Lett 1997 38 3927 64 a) W Adam H Kiliccedil C R Saha-Moumlller Synlett 2002 510 b) M Prein M Maurer E M Peters K Peters H G von Schnering W Adam Chem Eur J 1995 1 89 a) W Adam P Lupoacuten Chem Ber 1988 121 21 65 a) H H Wasserman T-J Lu J Am Chem Soc 1986 108 4237 b) H H Wasserman J E Pickett Tetrahedron 1985 41 2155 76 a) M Fujita M Ohshiba Y Yamasaki T Sugimura A Tai Chem Lett 1999 139 b) A G Rowley Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis Academic Press NY 1979 295 77 C A Harvis MT Burch W Fenical Tetrahedron Lett 1988 25 4361 62 K Endo K Seya H Hikino Tetrahedron 1989 45 3673 78 W Adam M Balci H Kelic J Org Chem 2000 65 5926

combinacioacuten de alguno de estos procesos con la desaromatizacioacuten oxidante de fenoles con oxiacutegeno singlete (1O2) ha sido ampliamente utilizada para sintetizar de forma directa los correspondientes p-quinoles como ya se ha recogido en algunos ejemplos de esta memoria

Kilic recurrioacute a la fotooxigenacioacuten del fenol 92 y posterior reduccioacuten de los p-peroxiquinoles 93a y 93b obtenidos para sintetizar los p-quinoles 94a y 94b precursores de los anaacutelogos de anilinas meta sustituidas80 El oxiacutegeno singlete (1O2) obtenido por irradiacioacuten de oxiacutegeno en presencia de un fotosensibilizador (TPP) reacciona con el fenol 92 para dar lugar a los p-peroxiquinoles diastereoisoacutemeros 93a y 93b cuyo grupo hidroperoacutexido se reduce en presencia de dimetil sulfuro (Esquema 29)

O2 h TPP

CHCl3 ta 2d

Me OOH

Me2S Ti(OiPr)

tamiz molecular

CH2Cl2 ta 1h

Me2S Ti(OiPr)

tamiz molecular

CH2Cl2 ta 1h

Esquema 29

Un procedimiento similar ha seguido recientemente Hoye en la siacutentesis total de una subunidad de (+)-Scifostatina81 La desaromatizacioacuten oxidante en presencia de oxiacutegeno singlete (1O2) generado fotoquiacutemicamente y el posterior tratamiento ldquoin siturdquo de la mezcla de reaccioacuten anterior con dimetil sulfuro transformoacute el fenol 95 en el p-quinol 96 (Esquema 210) La otra alternativa que emplea el autor y que tambieacuten se recoge en el esquema hace uso de uno de iodo hipervalente PIDA

75 M S Karasch B S Joshi J Org Chem 1957 22 14 39 63 J L Bretoacuten L D Llera E Navarro J Trujillo Tetrahedron 1987 43 4447 79 L M Engelhardt F R Hewgill J M Stewart A H White J Chem Soc Perkin Trans 1 1988 1845 80 K Zilbeyaz E Sahin H Kilic Tetrahedron Asymmetry 2007 18 791 81 T R Hoye CS Jeffrey D P Nelson Org Lett 2010 12 52

Esquema 210

Como se acaba de mencionar en algunas ocasiones tambieacuten se recurre a los reactivos de I(III) para obtener p-quinoles a partir de fenoles y dada la importancia de esta opcioacuten en este campo y aunque no sea el oxigeno singlete (1O2) la base de este tipo de procesos se resumiraacute a continuacioacuten los puntos maacutes relevantes de esta reaccioacuten

Los oxidantes de I(III) como el PIDA ((diacetoxiiodo)benceno) y PIFA ((bis-(trifluoroacetoxi)-iodo)benceno) se han convertido en los principales reactivos empleados hoy diacutea para la siacutentesis de p-quinoles y sus derivados 1582 La suavidad y alta quimioselectividad con la que es posible llevar a cabo estas oxidaciones unido a su naturaleza poco contaminante y alta disponibilidad comercial justifican el enorme intereacutes que estos reactivos de iodo hipervalente han generado8384

El primer antecedente bibliograacutefico encontrado relativo a la desaromatizacioacuten oxidante de fenoles empleando el reactivo de iodo hipervalente PIFA se remonta al antildeo 1987 con la publicacioacuten de los resultados obtenidos por el grupo de Kita sobre la transformacioacuten de p-alcoxifenoles como 97 en monoacetales de p-benzoquinona 98 asiacute

15 D Magdziak S J Meek T R R Pettus Chem Rev 2004 104 1383 82 a) L Pouyseacutegu D Deffieux S Quideau Tetrahedron 2010 66 2235 b) M A Ciufolini S Canesi M Ousmer N A Braun Tetrahedron 2006 62 5318 c)D Magdziak S J Meek T R R Pettus Chem Rev 2004 104 1383 d) S Rodriguez P Wipf Synthesis 2004 2767 e) HTohma Y Kita en Hypervalent Iodine Chemistry-Modern Development in Organic Synthesis T Wirth Ed Top Curr Chem Springer Berlin Heidelberg 2003 pp 209 f) P Stang V V Zhdankin Chem Rev 2002 102 2523 g) R M Moriarty O Prakash en Organic Reactions Vol 57 2001 John Wiley and Sons p 327 h) G Pohnert J Prakt Chem 2000 342 731 i) D F Bansks Chem Rev 1966 66 243 83 El primero compuesto de iodo hipervalente conocido el (dicloroiodo)benceno fue sintetizado por Willgerodt en 1886 C J Willgerodt Prkt Chem 1886 33 155 84 M Traoreacute S Ahmed-Ali M Peuchmaur Y-S Wong Tetrahedron 2010 66 5863 b) T Wirth Top Curr Chem 2003 224 1

como la versioacuten intramolecular de esta reaccioacuten en sustratos que poseen grupos carboxilo amida o hidroxilo en el sustituyente de la posicioacuten para del fenol 99 que conduciacutea a la formacioacuten de compuestos espirociacuteclicos 100 (Esquema 211) 85

PIFA [PhI(OCOCF3)2]K2CO3

ROHCH3CN ta 10 min

100-86

OR2R3O

R1O OR

PIFA [PhI(OCOCF3)2]

pyCH3CN ta 10 min

99X=CO2 CONR O

Y=CH2 O

100X=CO2 CONR O

Y=CH2 O

Esquema 211

El mecanismo propuesto por Kita para explicar estas reacciones (Esquema 212) implicaba en primer lugar el ataque nucleoacutefilo del aacutetomo de oxiacutegeno fenoacutelico a una moleacutecula de PIFA desplazando un resto de trifluoroacetato (CF3COO-) para dar lugar al intermedio altamente reactivo 102 El posterior ataque de un nucleoacutefilo como el alcohol (ROH) presente en el medio a la posicioacuten para de este intermedio dariacutea lugar al monoacetal de p-benzoquinona observado 98 (R4=OR) Si el ataque del nucleoacutefilo tiene lugar de forma intramolecular se generaran los espirocompuestos 100

Esquema 212

Asiacute mismo en 1994 McKillop y Taylor describieron la siacutentesis de p-quinoles a partir de p-alquilfenoles empleando PIFA como agente oxidante y agua como nucleoacutefilo De esta

85 Y Tamura T Yakura J Haruta Y Kita J Org Chem 1987 52 3927

forma se sintetizaron p-alquilquinoles con sustituyentes alquilo bromo y ester en su estructura y con rendimientos entre moderados y buenos (Esquema 213)86

PIFA [PhI(OCOCF3)2]H2OCH3CN

0ordmC 5-15 min

105Me OH

tButBu tButBu

Esquema 213

Desde su descubrimiento la desaromatizacion oxidante de fenoles con PIFA y PIDA ha sido empleada en numerosas ocasiones en alguna etapa de la siacutentesis de moleacuteculas complejas Recientemente el grupo de Nicolaou describioacute la siacutentesis total del 9-epi-Sporolido 108 y aplicoacute esta metodologiacutea empleando PIFA como oxidante y agua como nucleoacutefilo para llevar a cabo la desaromatizacioacuten oxidante del fenol 106 y generar el p-quinol 107 presente en la estructura final (Esquema 214)87

Esquema 214

Ademaacutes de estos reactivos convencionales de iodo hipervalente PIDA y PIFA existe un nuevo meacutetodo publicado por Yakura en 2009 que permite acceder a la estructura de p-quinol mediante el uso de cantidades cataliacuteticas del reactivo de iodo hipervalente88 Como se recoge en el siguiente esquema una cantidad cataliacutetica del compuesto iodado 110 en presencia de Oxonoreg se oxida para dar lugar a una especie de I(III) no determinada que

86 A McKillop L McLaren R J K Taylor J Chem Soc Perkin Trans 1 1994 2047 87 K C Nicolaou J Wang Y Tang L Botta J Am Chem Soc 2010 132 11350 88 TYakura M Omoto Chem Pharm Bull 2009 57 643

seguacuten sugiere el autor actuariacutea como los reactivos de iodo hipervalente citados generando p-quinoles con buenos rendimientos y recuperaacutendose la especie de iodo inicial que iniciariacutea de nuevo el ciclo (Esquema 215)

Esquema 215

La oxidacioacuten electroquiacutemica de p-alcoxifenoles es otro de los meacutetodos maacutes generales para sintetizar p-quinoles Este meacutetodo fiacutesico fue empleado por Nilsson y Ronlaacuten cuando llevaron a cabo la electrolisis del p-metoxifenol 113 en presencia de LiClO4 como electrolito y MeOH como disolvente utilizando un aacutenodo de Pt y un caacutetodo de W y obteniendo el monoacetal dimetiacutelico de la p-benzoquinona 114 con excelente rendimiento (Esquema 216)89

Esquema 216

89 A Nilsson A Ronlaacuten Tetrahedron Lett 1975 1107

213 Siacutentesis de p-quinoles y p-peroxiquinoles Antecedentes del grupo de investigacioacuten

2131 El Oxonoreg como fuente de oxiacutegeno singlete

El reactivo comercial Oxonoreg soacutelido cristalino estable faacutecil de manejar no toacutexico soluble en agua barato y manufacturado por la empresa Dupont es una sal triple 2KHSO5middotKHSO4middotK2SO4 cuyo componente principal monopersulfato potaacutesico (KHSO5) es el ingrediente activo de la mezcla y la base conjugada del reactivo comuacutenmente conocido como aacutecido de Caro90

En 1956 Edwards llevoacute a cabo un estudio cineacutetico sobre el comportamiento del aacutecido de Caro en disolucioacuten a distintos valores de pH del medio17 En la Figura 27 se han representado las diferentes especies predominantes

Figura 27

Como puede observarse es el compuesto diproacutetico (aacutecido persulfuacuterico H2SO5) la especie mayoritaria a pH aacutecido En medio neutro y ligeramente baacutesico es el anioacuten monopersulfato (HSO5-) la especie predominante como consecuencia de la primera ionizacioacuten del aacutecido de Caro que tiene lugar entre pH 6 y 8 La segunda ionizacioacuten se produce a valores de pH cercanos a 8 siendo entonces el correspondiente dianioacuten (OSO4-2) la especie principal

De acuerdo con este estudio en medio baacutesico se produce la reaccioacuten de descomposicioacuten de la base conjugada del aacutecido de Caro cuyos productos finales corresponden a los aniones sulfato y bisulfato agua y oxiacutegeno singlete (1O2) En el mecanismo de descomposicioacuten propuesto recogido a continuacioacuten una vez formados los iones monopersulfato (HSO5-) y persulfato (SO5-2) en los equilibrios iniciales de desprotonacioacuten tiene lugar el segundo paso y etapa limitante de la velocidad que implica el ataque nucleoacutefilo de una moleacutecula de SO5-2 sobre una moleacutecula de HSO5- En este proceso se genera una especie que evoluciona dando lugar al anioacuten HSO6- cuya reaccioacuten con los iones hidroacutexido del medio provoca la formacioacuten de los productos finales y el desprendimiento de oxiacutegeno singlete (1O2)

90 H Caro Angew Chem 1898 845 17 D L Ball J O Edwards J Am Chem Soc 1956 78 1125

OSOOHOHHSO

SOHSOSOHSO

OHSOOHHSO

OOHHSOSOOHHSO +++rarr+++rarr+

+rarr+

minusminusminusminus

minusminusminus

+minusminus

Esquema 217

Posteriormente Evans publicoacute una serie de resultados relativos a la descomposicioacuten de diversos peraacutecidos en medio baacutesico91 entre los que se encontraba el Oxonoreg como fuente de monopersulfato potaacutesico (KHSO5) Sus resultados confirmaron la propuesta mecaniacutestica anteriormente realizada por Edwards17 casi treinta antildeos antes Llevando a cabo un estudio basado en el marcaje isotoacutepico Evans llegoacute a la conclusioacuten de que la descomposicioacuten del monopersulfato potaacutesico en medio baacutesico teniacutea lugar a traveacutes del ataque nucleoacutefilo de una moleacutecula de SO5-2 116 sobre una moleacutecula de HSO5oline 115 dando lugar al compuesto 118 que evoluciona desprendiendo oxiacutegeno El Esquema 218 muestra el mecanismo propuesto para su formacioacuten asiacute como el estudio de marcaje isotoacutepico empleado que avaloacute esta propuesta mecaniacutestica

Esquema 218

2132 Reacciones de p-alquilfenoles con Oxonoreg

Aunque la formacioacuten del oxiacutegeno singlete (1O2) en la descomposicioacuten baacutesica del Oxonoreg era conocida su utilizacioacuten en siacutentesis no fue descrita hasta 2006 En este momento se inicioacute en nuestro grupo de investigacioacuten un estudio encaminado a utilizar el oxiacutegeno singlete (1O2) que proporciona el Oxonoreg en las condiciones descritas por Edwards como reactivo17 Este estudio puso de manifiesto la posibilidad de obtener una gran variedad de p-

91 DF Evans MW Upton J Chem Soc Dalton Tans 1985 6 1151 17 D L Ball J O Edwards J Am Chem Soc 1956 78 1125

peroxiquinoles (4-hidroperoxi-4-alquil-25-ciclohexadienonas) con buenos rendimientos16 en un proceso de desaromatizacioacuten oxidante que tiene lugar al tratar fenoles para alquil sustituidos con el reactivo comercial Oxonoreg en medio baacutesico Los p-peroxiquinoles asiacute sintetizados se pudieron transformar en los correspondientes p-quinoles por simple reduccioacuten con tiosulfato soacutedico (Na2S2O3)

Por ejemplo como ya se comentoacute en la introduccioacuten la reaccioacuten del 345-trimetoxifenol 8 con Oxonoreg en presencia de NaHCO3 en una mezcla de H2O y CH3CN condujo al correspondiente p-peroxiquinol 9 con un 93 de rendimiento Este proceso tambieacuten permitioacute acceder de forma directa al p-quinol 10 mediante la posterior reduccioacuten ldquoin siturdquo de la mezcla de reaccioacuten anteriormente obtenida con Na2S2O3 (

Esquema 219)

H2OCH3CNta 15 min

b) Na2S2O3ta 30 min

Me MeHOO Me

Me MeHO Me

Esquema 219

El alcance de esta reaccioacuten resultoacute bastante general habieacutendose podido oxidar en estas condiciones fenoles para sustituidos con sustituyentes alquiacutelicos y aromaacuteticos con grupos alquilamino protegidos y cadenas alifaacuteticas con sustituyentes de tipo eacutester y alcohol En todos los casos los correspondientes p-peroxiquinoles y p-quinoles se pudieron obtener con excelentes rendimientos Cabe destacar que la reaccioacuten es tambieacuten posible en α-naftoles y es compatible con la presencia de sustituyentes en otras posiciones del fenol lo que permite el acceso a gran variedad de estructuras con el fragmento de 25-ciclohexadienona convenientemente sustituido en posicioacuten 4 por funciones -OH o ndashOOH18

Teniendo en cuenta la presencia de oxiacutegeno singlete (1O2) por la degradacioacuten del Oxonoreg en las condiciones baacutesicas empleadas en la siacutentesis de p-peroxiquinoles se propuso un mecanismo de cicloadicioacuten [4+2] para la desaromatizacioacuten oxidante observada Este mecanismo se vio avalado por la reaccioacuten recogida en el Esquema 220 El tratamiento del 910-dimetilantraceno con Oxonoreg y NaHCO3 permitioacute el aislamiento del endoperoacutexido 122 procedente de la cicloadicioacuten entre el 1O2 y el antraceno

16 M C Carrentildeo M Gonzaacutelez-Loacutepez A Urbano Angew Chem Int Ed 2006 45 2737 18 M Gonzaacutelez-Loacutepez (Tesis Doctoral 2006 UAM)

Esquema 220

Como consecuencia se pudo proponer el siguiente mecanismo (Esquema 221) para la formacioacuten de p-peroxiquinoles a partir de fenoles Asiacute la cicloadicioacuten de tipo [4+2] del fenol 123 que actuacutea como componente 4 y el oxiacutegeno singlete (1O2) que se comporta como heterofilodieno debe originar en una reaccioacuten que se podriacutea considerar de tipo hetero Diels-Alder el 14-endoperoacutexido intermedio 124 altamente inestable dada su naturaleza hemiacetaacutelica El endoperoacutexido evoluciona hacia el correspondiente p-peroxiquinol 125 en presencia de agua que tiene una doble funcioacuten ya que ademaacutes de permitir la solubilizacioacuten del Oxonoreg y del NaHCO3 en el medio de reaccioacuten asiste a la apertura del peroxihemiacetal 124

Esquema 221

Si la etapa clave del mecanismo es una cicloadicioacuten [4+2] la reactividad del fenol que actuacutea como componente 4 debiacutea verse incrementada al aumentar la riqueza electroacutenica del sistema En este sentido los fenolatos resultaron ser maacutes reactivos que los propios fenoles hecho que de nuevo apoya el mecanismo propuesto Asiacute la sustitucioacuten de NaHCO3 una base deacutebil por K2CO3 oacute KOH bases maacutes fuertes que permiten lograr la formacioacuten de fenolatos en una mayor extensioacuten aumentoacute la reactividad de los p-alquilfenoles que habiacutean resultado menos reactivos

Capiacutetulo 2 | 33 Ademaacutes en algunos casos un incremento en el volumen de los sustituyentes presentes

en el fenol de partida se tradujo en la inhibicioacuten de la reaccioacuten debido a efectos esteacutericos a los que la cicloadicioacuten [4+2] es muy sensible18

Este estudio inicial permitioacute concluir que la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante de p-alquilfenoles con Oxonoreg descubierta y desarrollada por nuestro grupo de investigacioacuten tiene lugar a traveacutes de un mecanismo que implica una reaccioacuten de cicloadicioacuten [4+2] entre el fenol y el oxiacutegeno singlete (1O2) generado a partir de la degradacioacuten bimolecular del Oxonoreg en presencia de base La publicacioacuten preliminar de estos resultados18 supuso la primera aplicacioacuten sinteacutetica descrita del Oxonoreg como fuente de oxiacutegeno singlete (1O2)

214 Discusioacuten de resultados Reacciones de p-alquilfenoles con grupos carboxilo y carbonilo en la cadena alquiacutelica

Con el fin de ampliar la metodologiacutea anteriormente detallada en el trabajo correspondiente a esta tesis doctoral se decidioacute estudiar la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg sobre fenoles para sustituidos que incorporaban distintos grupos funcionales como grupos carboxilo y carbonilo sobre una cadena alquiacutelica de distinta longitud

Los nuevos fenoles para alquil sustituidos objeto de este estudio se indican en la siguiente figura

Figura 28

La reaccioacuten de desaromaticacioacuten oxidante sobre el aacutecido 3-(4-hidroxifenil)propanoacuteico comercial 11 que contiene un grupo aacutecido en la cadena alquiacutelica de la posicioacuten relativa para con respecto al fenol se llevoacute a cabo en las condiciones preestablecidas para estos procesos por tratamiento de una disolucioacuten de 11 en agua con 8 equivalentes Oxonoreg y 248 equivalentes NaHCO3 En estas condiciones se obtuvo el p-peroxiquinol 15 al cabo de 30 minutos de reaccioacuten (Esquema 222)

18 M Gonzaacutelez-Loacutepez (Tesis Doctoral 2006 UAM)

Esquema 222

Los primeros ensayos realizados condujeron a muy bajos rendimientos en torno al 3 debido probablemente a una peacuterdida considerable de masa en el proceso de extraccioacuten porque el producto final 15 se encontraba en forma de anioacuten carboxilato en las condiciones baacutesicas de reaccioacuten utilizadas Este rendimiento se aumentoacute hasta un 95 cuando se extrajo la fase acuosa despueacutes de acidular con una disolucioacuten al 10 de HCl para recuperar la funcioacuten aacutecida del producto final

La transformacioacuten del fenol 11 en el p-quinol 19 se pudo lograr de forma directa con un 79 de rendimiento cuando sobre la mezcla de reaccioacuten anterior conteniendo el p-peroxiquinol 15 se adicionaron 10 equivalentes del reductor N2S2O3 que actuacutea como reductor del grupo hidroperoacutexido (-OOH) y acidulando antes del proceso de aislamiento (Esquema 223)

Esquema 223

Cuando el aacutecido 2-(4-hidroxifenil)aceacutetico 12 con una estructura similar a la del fenol 11 anterior pero con un carbono menos en la cadena se sometioacute a las condiciones tiacutepicas de reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg y NaHCO3 en agua y a temperatura ambiente se observoacute la formacioacuten de una mezcla compleja de productos que no se pudieron separar ni caracterizar Posteriormente se ensayoacute la formacioacuten directa del p-quinol despueacutes de tratar con Na2S2O3 la mezcla resultante de la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante inicial de 12 con Oxonoreg y NaHCO3 Aunque nuevamente se obtuvieron varios productos la purificacioacuten cromatograacutefica y posteriores estudios de resonancia magneacutetica nuclear permitieron determinar la estructura de dos productos mayoritarios 20 y 126 y su proporcioacuten en el crudo de reaccioacuten pero no el rendimiento ya que solo se consiguieron muestras analiacuteticas de ambos (Esquema 224)

a) Oxonoreg (8 equiv)NaHCO3 (248 equiv)H2O ta 30 min

b) Na2S2O3ta 10 minc) HCl 10

HOCO2H

b) HCl 10

12CO2H

MezclaCompleja

+ +Otros

productos

(1848)

Esquema 224

Las estructuras 2092 y 12693 propuestas se asignaron despueacutes de comparar sus datos espectroscoacutepicos con los ya descritos en la bibliografiacutea para los mismos Asiacute el compuesto 20 se caracterizoacute como el p-quinol resultante de la desaromatizacioacuten oxidante y reduccioacuten ldquoin siturdquo del fenol 12 La estructura de 126 corresponde a una lactona biciacuteclica con fusioacuten cis entre los anillos de cinco y seis eslabones que podriacutea haberse formado por adicioacuten conjugada del anioacuten carboxilato del p-quinol 20 al fragmento de ciclohexadienona seguacuten se indica en el Esquema 225 La formacioacuten de un uacutenico diastereoisoacutemero cis-disustituido en este proceso de adicioacuten conjugada se puede explicar teniendo en cuenta el estado de transicioacuten representado en el esquema El ataque del anioacuten carboxilato sobre la posicioacuten conjugada por la cara en que se encuentra el sustituyente opuesta a la que contiene el grupo ndashOH debe ser maacutes favorable debido a la formacioacuten de un ciclo de cinco eslabones que debe adoptar una conformacioacuten de ldquosobre abiertordquo muy estable

Esquema 225

La 3-(4-hidroxifenil)-1-metil-1-propanona 13 tambieacuten se sometioacute al tratamiento con Oxonoreg con el fin de determinar la influencia de la funcioacuten cetona en el proceso de desaromatizacioacuten oxidante (Esquema 226) Bajo las condiciones estaacutendar de reaccioacuten el

92 I Saito Y Chujo H Shimazu M Yamane T Matsuura H J Cahnmann J Am Chem Soc 1975 97 5272 93 a) R Alibes M Canto P de March M Figueredo J Font ARKIVOC 2007 120 b) G Massanet F Rodriacuteguez-Luis C V Chozas F M Guerra J M Dorado Phytochemistry 1993 34 1565 c) J Jakupovic T V Chau-Thi V Castro Fitoterapia 1987 58 187

fenol 13 dio lugar tras 40 minutos al esperado p-peroxiquinol 17 y al espirociclo 127 en proporcioacuten 1981 con un rendimiento del 52 Aunque no se pudieron separar la formacioacuten de 127 se puede explicar considerando que el grupo hidroperoacutexido del derivado 17 puede actuar como nucleoacutefilo atacando al grupo carbonilo presente en la cadena alquiacutelica conduciendo a la formacioacuten del espirociclo 127 de naturaleza peroxihemiacetaacutelica

H2OCH3CN ta 40 min

5213 17 127

HO MeMe

(1981)

Esquema 226

El empleo de una base maacutes fuerte como K2CO3 en la reaccioacuten de 13 con Oxonoreg o prolongados tiempos de reaccioacuten hasta de 2 diacuteas no produjeron cambio alguno en la proporcioacuten relativa de la mezcla 17 y 127 en la que siempre predominaba la forma de peroxihemiacetal ciacuteclica 127

Tambieacuten se originoacute una mezcla de productos cuando despueacutes de la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante del fenol 13 con Oxonoreg y NaHCO3 se antildeadieron 10 equivalentes de N2S2O3 al medio de reaccioacuten (Esquema 227) Asiacute se generoacute una mezcla 7426 de p-quinol 21 y hemiacetal 128 que se pudo aislar con un 40 de rendimiento

21 128

a) Oxonoreg (8 equiv)NaHCO3 (248 equiv)

H2OCH3CN ta 40 min

b) Na2S2O3ta 15 min

40 (7426)

Esquema 227

En este caso el proceso que conduce a la formacioacuten del hemiacetal 128 corresponde al ataque nucleofiacutelico del OH del p-quinol al grupo carbonilo de la cadena alquiacutelica de 21

Las proporciones relativas opuestas entre los productos abiertos y heterociacuteclicos de los dos ejemplos anteriores que se encuentran recogidas en la Tabla 21 muestran el diferente comportamiento en el medio de reaccioacuten de los grupos alcohol del p-quinol 21 e hidroperoacutexido del derivado 17 probablemente debido a la diferente acidez relativa de sus

protones (pKaOOHlt pKaOH)94 La mayor acidez del grupo hidroperoacutexido (-OOH) (pKaasymp 115) en comparacioacuten con el grupo alcohol (-OH) (pKaasymp 155) podriacutea explicar que el p-peroxiquinol 17 en presencia de la base deacutebil del medio origine una cierta proporcioacuten de anioacuten hidroperoacutexido (-OO-) que puede atacar a la cetona De este modo y tras la posterior hidroacutelisis del intermedio se obtendriacutea mayoritariamente el peroxi derivado hemiacetaacutelico 127 En el caso del producto de reduccioacuten el p-quinol 21 puede encontrarse en equilibrio con la froma hemiacettaacutelica ciacuteclica 128 por lo que parece razonable suponer que la proporcioacuten 7426 observada corresponde a la mezcla en equilibrio

A 1981 B 7426

Tabla 21 Proporcioacuten relativa de los productos en las reacciones A Oxonoreg-NaHCO3 y B i) Oxonoreg-NaHCO3 ii) Na2S2O3

Tambieacuten se estudioacute el comportamiento de la 3-(4-hidroxifenil)-1-fenil-1-propanona 14 con estructura de fenilcetona como sustrato en la reaccioacuten con Oxonoreg La preparacioacuten de 14 se llevoacute a cabo por hidrogenacioacuten del doble enlace de la 4-hidroxichalcona 129 comercial (Esquema 228) Burbujeando H2 durante 17 horas sobre una disolucioacuten del producto comercial 129 en THF y Pd(C) en suspensioacuten a temperatura ambiente se consiguioacute el fenol 14 tras purificacioacuten cromatograacutefica con un rendimiento del 79

Esquema 228

Dada la baja solubilidad de la 3-(4-hidroxifenil)-1-fenil-1-propanona 14 sintetizada en agua y siendo necesaria la disolucioacuten completa del fenol de partida para su completa conversioacuten en la reaccioacuten con Oxonoreg se utilizoacute una gran cantidad de acetonitrilo como codisolvente La presencia del disolvente orgaacutenico en tan elevada proporcioacuten 123 mL de acetonitrilo por 167 mL de agua afectoacute considerablemente a la reactividad del proceso (Tabla 22) Asiacute la reaccioacuten de 14 en la mezcla de disolventes indicada con Oxonoreg en las

94 Lista de pKa httpevansharvardedupdfevans_pKa_tablepdf

condiciones normalmente utilizadas con NaHCO3 como base no condujo a la formacioacuten del p-peroxiquinol 18 (Tabla 22 entradas 1 y 2) incluso despueacutes de prolongados tiempos de reaccioacuten Para aumentar la reactividad del fenol 14 se aumentoacute la fuerza de la base (K2CO3) con el fin de aumentar la proporcioacuten de ion fenolato maacutes reactivo que el fenol inicial en el medio de reaccioacuten Sin embargo en presencia de K2CO3 la reaccioacuten de oxidacioacuten tampoco tuvo lugar (Tabla 22 entrada 3) La baja reactividad observada en estos casos se atribuyoacute a la baja solubilidad del Oxonoreg en esta mezcla de aguaacetonitrilo y por tanto a la heterogeneidad del medio Finalmente el uso de KOH como base permitioacute obtener el p-peroxiquinol 18 con un 62 de rendimiento (Tabla 22 entrada 4) En estas condiciones de reaccioacuten la formacioacuten del correspondiente fenolato por adicioacuten de KOH se debe producir de forma cuantitativa aumentaacutendose considerablemente la reactividad del sustrato en la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante Esta observacioacuten es coherente con el mecanismo de reaccioacuten propuesto para este tipo de procesos que supondriacutea una cicloadicioacuten [4+2] entre el anioacuten fenolato y el oxigeno singlete

Entrada Base Tiempo Rdtob

1 NaHCO3 1 hora ---

2 NaHCO3 2 horas ---

3 K2CO3 1 hora ---

4 KOH 2 horas 62

Tabla 22 Optimizacioacuten de las condiciones de reaccioacuten sobre el fenol 14

La comparacioacuten de los resultados finales de la reaccioacuten anterior con el p-hidroxifenil derivado 14 que contiene una fenilcetona como sustituyente de la posicioacuten para con el obtenido anteriormente en la reaccioacuten anaacuteloga sobre el p-hidroxifenil derivado 13 con un resto metilcetona en la cadena recogidos en el siguiente esquema muestran la influencia del sustituyente en α a la cetona sobre el resultado del proceso

Esquema 229

En la reaccioacuten de la metilcetona 13 el producto mayoritario corresponde al peroxihemiacetal 127 cuya formacioacuten se debe producir a partir del p-peroxiquinol 17 por la reaccioacuten entre el grupo carbonilo de la metilcetona y el grupo hidroperoacutexido En cambio el sustituyente fenilo del derivado 14 maacutes dador de electrones debe disminuir la electrofilia del carbono del grupo carbonilo correspondiente hasta hacerlo inerte frente al anioacuten hidroperoacutexido por lo que en la reaccioacuten de la fenilcetona 14 con Oxonoreg solo se origina un producto cuya estructura corresponde a la del p-peroxiquinol 18

Las condiciones optimas de reaccioacuten sobre el sustrato 14 8 equivalentes de Oxonoreg y 248 equivalentes KOH seguidas del tratamiento ldquoin siturdquo con el reductor Na2S2O3 permitieron la transformacioacuten del fenol 14 en el correspondiente p-quinol 22 con un rendimiento del 42 (Esquema 230)

a) Oxonoreg (8 equiv)KOH (248 equiv)

H2OCH3CN ta 2h

b) Na2S2O3ta 15 min

Esquema 230

Sustituyente p-peroxiquinolderivado ciacuteclico

Me 19 81

Ph 100 0

22 SIacuteNTESIS DE COCHINCHINENONA

221 Antecedentes bibliograacuteficos

Desde hace varias deacutecadas se viene realizando la extraccioacuten de la resina roja de la planta del geacutenero Dracaena cochinchinesis denominada tambieacuten Sangre de Dragoacuten utilizada en la medicina tradicional china para facilitar la circulacioacuten de la sangre y tratar hemorragias Tambieacuten han resultado de intereacutes los extractos de plantas de otros geacuteneros (Daemonorops Calamus Pterocarpus y Croton) por servir en el tratamiento de heridas fracturas y uacutelceras95 Un estudio detallado de la resina de las plantas del geacutenero Dracaena ha suministrado compuestos biactivos como esteroides96 y flavonoides97 con efectos antiproliferantes y propiedades antibacterianas antioxidantes y contra el dolor de estoacutemago98 Entre los compuestos aislados se encuentran el esteroide denominado Draconina A 131 y el flavonoide 132 (Figura 29)

Figura 29

La extraccioacuten y aislamiento de los componentes existentes en los tallos de la Dracaena cochinchinesis recogida en China permitioacute identificar ocho nuevos derivados junto con

95 X T Cai Z F Xu Acta Bot Yunnan 1979 1 1 96 a) Q A Zheng Y J Zhang H Z Li C RYang Steroids 2004 69111 b) A G Gonzalez J C Hernandez F Leon J I Padron F Estevez J Quintana J Bermejo J Nat Prod 2003 66 793 c) Q L Tran Y Tezuka A H Banskota Q K Tran I Saiki S Kadota J Nat Prod 2001 64 1127 d) M Yoshihiro K Minpei I Atsushi K Aiko Y Akihito S Yutaka Phytochemistry 1999 50 805 e) M Yoshihiro K Minpei T Yoko S Yutaka Phytochemistry 1998 47 1351ndash1356 97 a) A G Conzalez F Leon S P Lazaro J I Padron J Bermejo J Nat Prod 2000 63 1297 b) M Mohamed R Helmut P Andrea A Guenter Phytochemistry 1995 38 745 c) M Mohamed H Uwe R Helmut A Guenter Planta Med 1995 61 341 98 En esteroides a) X J He A M Qiao X L Wang B Liu M M Jiang L N Su X SYao Steroids 2006 71 828 b) A G Gonzalez J C Hernandez F Leon J I Padron F Estevez J Quintana J Bermejo J Nat Prod 2003 66 793 c) Q L Tran Y Tezuka A H Banskota Q K Tran I Saiki S Kadota J Nat Prod 2001 64 1127 En flavonoides a) E M Ahn N Nakamura T Akao T Nishihara M Hattori M Bio Pharm Bull 2004 27 548 b) H Tsutomu S Yasushi A Yasuhiro S Sumiko T Tomofusa Y Takashi Chem Pharm Bull 2000 48 1286 c) K Ichikawa M Kitaoka M Taki S Takaishi Y Iijima Planta Med 1997 63 540 d) I Juranek V Suchy D Stara I Masterova Z Grancaiova Pharmazie 1993 48 310

catorce compuestos ya conocidos Las estructuras de los nuevos compuestos se encuentran recogidas en la Figura 21099

23 Cochinchinenona

133 Cochinchinenene A

R2O OR1 OH

137 Cochinchinenene B (R1=H R2=Me y R3=Me)138 Cochinchinenene C (R1=Me R2=H y R3=H)139 Cochinchinenene D (R1=H R2=H y R3=H)

OHMeO OR1 OH

134 Cochinchinenin B (R1=Me y R2=H)135 Cochinchinenin C (R1=H y R2=Me)

136 (2R)-8-Metilsocotrin-4acute-ol

Figura 210

Entre todos se encuentra la Cochinchinenona 23 cuya estructura fue determinada por las teacutecnicas espectroscoacutepicas analiacuteticas habituales (resonancia magneacutetica nuclear masas e IR) Como se puede observar la Cochinchinenona 23 posee un fragmento de 4-hidroxi-25-ciclohexadienona en su estructura99 Teniendo en cuenta estas caracteriacutesticas estructurales asiacute como la ausencia de una siacutentesis total de la Cochinchinenona 23 que permitiera confirmar su estructura se decidoacute abordar esta siacutentesis total como objetivo de esta parte del trabajo

99 Y Zhu P Zhang H Yu J Li M-W Wang W Zhao J Nat Prod 2007 70 1570

222 Anaacutelisis retrosinteacutetico

El proceso de desaromatizacioacuten oxidante de para alquil fenoles con Oxonoreg estudiado que implica la formacioacuten inicial de un p-peroxiquinol cuya reduccioacuten ldquoin siturdquo con Na2S2O3 genera un p-quinol podriacutea ser empleado como etapa clave en la siacutentesis del producto natural Cochinchinenona 23 cuya estructura de p-quinol seriacutea faacutecilmente accesible aplicando este proceso sobre el derivado 24

23 Cochinchinenona 24

141 140

Esquema 231

De acuerdo con el esquema retrosinteacutetico indicado (Esquema 231) la Cochinchinenona 23 podriacutea proceder del difenol 24 a traveacutes de la transformacioacuten quimioselectiva del anillo aromaacutetico sustituido con grupos ndashOMe (A) maacutes rico en electrones Pareceriacutea razonable suponer que la selectividad del proceso seriacutea en este sentido teniendo en cuenta las caracteriacutesticas mecaniacutesticas de esta reaccioacuten

A su vez la estructura base del producto 24 podriacutea construirse a traveacutes de la desconexiacuteon indicada mediante la unioacuten del p-hidroxibenzaldehido 141 y la p-hidroxifenilmetilcetona 140 en un proceso de condensacioacuten aldoacutelica seguido de la hidrogenacioacuten del doble enlace que se produciriacutea en la misma

Si se lograra completar la siacutentesis de acuerdo con este anaacutelisis retrosinteacutetico se tratariacutea de una siacutentesis muy corta con dos etapas clave que corresponderiacutean a la creacioacuten de un enlace C-C para la formacioacuten del esqueleto base del producto natural y la desaromatizacioacuten oxidante quimioselectiva con Oxonoreg

223 Discusioacuten de resultados

Inicialmente se abordoacute la siacutentesis a partir de los fenoles sin hacer uso de grupos protectores ante la posibilidad de que todas las reacciones se pudieran completar y hacer posible la siacutentesis en un nuacutemero de etapas miacutenimo

De acuerdo con el esquema retrosinteacutetico propuesto la siacutentesis de la Cochinchinenona 23 se inicioacute con la obtencioacuten de la 44rsquo-dihidroxi-26-dimetoxichalcona 142 por condensacioacuten aldoacutelica entre 4-hidroxi-35-dimetoxibenzaldehido 141 y 4-hidroxiacetofenona 140 ambos comerciales

Cuando la condensacioacuten aldoacutelica se llevoacute a cabo en medio aacutecido se recuperaron inalterados los productos de partida 140 y 141 (Esquema 232) En ninguno de los ensayos realizados tanto utilizando BF3Et2O100 como con H2SO4101 durante largos tiempos de reaccioacuten se detectoacute ninguacuten producto nuevo de reaccioacuten tras el anaacutelisis del crudo por resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten

Esquema 232

La condensacioacuten aldoacutelica en medio baacutesico102 siguiendo las condiciones empleadas en otras siacutentesis de derivados similares a la chalcona 142 si produjo el resultado esperado aunque fueron necesarias algunas modificaciones que se recogen en la Tabla 23 para encontrar las condiciones de reaccioacuten idoacuteneas Los primeros ensayos realizados tomando como referencia las condiciones descritas por Tzeng102 se llevaron a cabo con cantidades estequiomeacutetricas del aldehiacutedo 141 y la cetona 140 en presencia de KOH (178 equivalentes) y etanol como disolvente a temperatura ambiente Sin embargo estas condiciones no produjeron la reaccioacuten deseada despueacutes de largos tiempos de reaccioacuten (Tabla 23 entrada 1) Cuando esta misma mezcla de reaccioacuten se calentoacute a 85ordmC durante 24 horas (Tabla 23 entrada 2) se formoacute la chalcona 142 pero solo se logroacute un 30 de conversioacuten Teniendo en cuenta que la formacioacuten del fenolato del aldehiacutedo 141 en el medio de reaccioacuten se debe

100 K Kaniappan S C Murugavel J Appl Polym Sci 2009 111 1606 101 A M Diniz R Gomes A J Parola C A T Laia Cesar F Pina J Phys Chem B 2009 113 719 102 Y K Rao S Fang Y Tzeng Bioorg Med Chem 2004 12 2679

producir raacutepidamente al antildeadir la base (se observoacute un cambio de color de rojo a amarillo) la reactividad del grupo carbonilo del aldehiacutedo debe verse disminuida draacutesticamente Con el fin de favorecer la reaccioacuten de condensacioacuten se llevaron a cabo ensayos aumentando el nuacutemero de equivalentes del enolato nucleoacutefilo De esta forma la reaccioacuten se realizoacute con una proporcioacuten de equivalentes de la metilcetona 140 KOH y aldehiacutedo 141 de 221 (Tabla 23 entrada 3) Al cabo de 2 diacuteas a 85ordmC el material de partida se habiacutea transformado en el producto final 142 aunque la conversioacuten no superoacute el 45 El producto 142 se pudo aislar de forma cuantitativa respecto a la conversioacuten despueacutes de purificacioacuten cromatograacutefica Cuando se triplicoacute la cantidad relativa de 140 y de base (Tabla 23 entradas 4 y 5) se observoacute un incremento de la conversioacuten del producto de partida en la 44rsquo-dihidroxi-26-dimetoxichalcona 142 que llegoacute hasta el 85 al cabo de 3 diacuteas A partir de esta mezcla se pudo aislar 142 con un rendimiento del 73 Cuando se emplearon 4 equivalente de la metilcetona 140 (Tabla 23 entrada 6) sin variar las proporciones del resto de componentes de la reaccioacuten (141140KOH 143) el resultado fue similar al anterior 85 de conversioacuten y 77 de rendimiento

Entrada 17 (equiv) KOH(equiv) Tordf Tiempo Conversioacutena Rdtob

1 1 178 25ordmC 20 horas 0 ---

2 1 178 85ordmC 1 diacutea 30 ---

3 2 356 85ordmC 2 diacuteas 45 100

4 3 534 85ordmC 1 diacutea 77 ---

a) Conversioacuten determinada en el espectro de 1H RMN del crudo de reaccioacuten b) Rendimientos tras purificacioacuten cromatograacutefica

Tabla 23 Optimizacioacuten de las condiciones de reaccioacuten de condensacioacuten aldoacutelica entre 140 y 141

Una vez obtenida la chalcona 142 se procedioacute a la hidrogenacioacuten de su doble enlace El tratamiento de una disolucioacuten de 142 en THF con una cantidad cataliacutetica de Pd(C) e H2 (gas)

dio lugar despueacutes de una hora de agitacioacuten a temperatura ambiente a la formacioacuten de una

mezcla de dos compuestos que se pudieron identificar como los difenoles 24 y 143 en proporcioacuten 8020 respectivamente (Esquema 233)

Esquema 233

La separacioacuten cromatograacutefica de ambos condujo al aislamiento de la cetona mayoritaria 24 con un rendimiento del 73 lo que permitioacute continuar hacia la siacutentesis de la Cochinchinenona 23 empleando el esquema retrosinteacutetico planteado inicialmente

La siacutentesis de la Cochinchinenona 23 debiacutea completarse finalmente con la etapa clave de desaromatizadioacuten oxidante quimioselectiva del anillo de fenol rico en electrones (A) que actuariacutea como dieno frente al oxiacutegeno singlete (1O2) procedente de la descomposicioacuten del Oxonoreg en medio baacutesico Este anillo deberiacutea reaccionar maacutes faacutecilmente que el anillo sustituido por la cetona maacutes pobre en electrones

Cuando se hizo reaccionar el compuesto 24 disuelto en acetonitrilo y agua previa agitacioacuten durante 30 minutos a 40ordmC con la mezcla Oxonoreg-NaHCO3 se detectoacute la aparicioacuten de un nuevo compuesto 144 que permanecioacute inalterado despueacutes de antildeadir Na2S2O3 sobre la mezcla resultante una vez observada la desaparicioacuten total del producto de partida 24 Este nuevo compuesto 144 se pudo aislar con un rendimiento del 12 cuando se repitioacute la primera parte del proceso citado sin antildeadir el reductor (Esquema 234)

Esquema 234

Se logroacute incrementar el rendimiento de la reaccioacuten cuando se llevoacute a cabo la solubilizacioacuten del difenol 24 en agua con 3 equivalentes de KOH y una cantidad inferior de acetonitrilo a la utilizada inicialmente Asiacute la adicioacuten de 8 equivalentes de Oxonoreg y 248 equivalentes de NaHCO3 sobre la disolucioacuten anterior del fenol 24 generoacute el espirociclo 144 con un rendimiento del 26 para las tres reacciones (Esquema 235)

Esquema 235

La estructura del nuevo compuesto 144 formado se asignoacute a partir de sus datos de resonancia magneacutetica nuclear de 1H y 13C y fue confirmada de forma inequiacutevoca por difraccioacuten de rayos-X (Figura 211)

Figura 211

Capiacutetulo 2 | 47 La determinacioacuten de la estructura del espirociclo 144 permitioacute proponer un

mecanismo para explicar su formacioacuten La transformacioacuten de la 3-(4-hidroxi-26-dimetoxifenil)-1-(4-hidroxifenil)-1-propanona 24 en el derivado final 144 podriacutea iniciarse seguacuten se indica en el (Esquema 236) con la desaromatizacioacuten oxidante del anillo A a traveacutes de la formacioacuten inicial del endoperoacutexido indicado cuya hidroacutelisis conduciriacutea a la formacioacuten del p-peroxiquinol 145 La accioacuten del grupo hidroperoacutexido como agente oxidante en una reaccioacuten de tipo Baeyer-Villiger explicariacutea la evolucioacuten hacia el eacutester 146 que por transesterificacioacuten con el grupo ndashOH del fragmento de p-quinol dariacutea lugar al espirociclo 144 observado y a hidroquinona 147 Por tanto en este proceso han ocurrido tres reacciones en un solo paso

MeO OMe

Oxonoreg

1O2 O O

NaHCO3

H2OCH3CN

DESAROMATIZACIOacuteNOXIDANTE

ENDOPEROacuteXIDO

Transesterificacioacuten

Baeyer-Villiger

Esquema 236

Aunque hay precedentes en la bibliografiacuteade reacciones de Baeyer-Villiger llevadas a cabo con Oxonoreg o con monopersulfato potaacutesico (KHSO5)103 componente principal del

103 a) S Baj A Chrobok A Siewniak Applied Catalysis A General 2011 395 49 b) A Chrobok Tetrahedron 2010 66 6212 c) M E Gonzalez-Nunez R Mello A Olmos G Asensio J Org Chem 2006 71 6432 d) B Wang Y- Shen Y Shi J Org Chem 2006 71 9519 e) M E Gonzalez-Nunez R Mello A Olmos G

Oxonoreg en este caso la reduccioacuten del grupo hidroperoacutexido (-OOH) observada sugiere que es el propio hidroperoacutexido inicialmente formado el que actuacutea como agente oxidante Ademaacutes cuando el fenol 140 que posee un fragmento estructural de cetona similar a la parte de la moleacutecula afectada 24 por la reaccioacuten de oxidacioacuten de Baeyer-Villiger se tratoacute con Oxonoreg y NaHCO3 no se observoacute alteracioacuten alguna en el sustrato Esto demuestra que bajo las condiciones empleadas este tipo de cetonas no dan la reaccioacuten de Baeyer-Villiger ni la desaromatizacioacuten oxidante (Esquema 237)

Esquema 237

Este resultado negativo apoya la hipoacutetesis de que la reaccioacuten de Baeyer-Villiger observada en el sustrato 24 puede ser provocada por la actuacioacuten del hidroperoacutexido 145 que actuacutea como oxidante

Por uacuteltimo la reaccioacuten de transesterificacioacuten explica la perdida de la parte fenoacutelica que contiene el anillo B de la moleacutecula original

Teniendo en cuenta los resultados de los ensayos previos con las cetonas 13 y 14 (Figura 212) la oxidacioacuten de Baeyer-Villiger sobre la cetona 24 podriacutea encontrar explicacioacuten en la presencia del sustituyente p-hidroxifenoacutelico La gran capacidad migratoria de este sustituyente respecto a un grupo metilo o al fenilo existente en los otros dos compuestos estudiados 13 y 14 se debe a la gran densidad electroacutenica en el anillo aromaacutetico sustituido con un ndashOH que hariacutea posible esta reaccioacuten de Baeyer-Villiger

Figura 212

En vista de este resultado se consideroacute la posibilidad de cambiar el orden de las reacciones inicialmente planteado realizaacutendose primero la desaromatizacioacuten oxidante sobre

Asensio J Org Chem 2005 70 10879 f) A V Narsaiah Synlett 2002 7 1178 g) M Renz B Meunier Eur J Org Chem 1999 737 h) M Yoshida M A-H Ismail H Nemoto M Ihara Heterocycles 1999 50 673 i) S E Denmark Z Wu C M Crudden H Matsuhashi J Org Chem 1997 62 8288 j) R J Kennedy A M Stock J Org Chem 1960 25 1901 k) A Baeyer V Villiger Ber Dtsch Chem Ges 1899 32 3625

el producto de la condensacioacuten aldoacutelica la 44rsquo-dihidroxi-26-dimetoxichalcona 142 y posteriormente la reduccioacuten del doble enlace del p-quinol resultante con el sustituyente cetoacutenico αβ-insaturado resultante (Esquema 238) Desafortunadamente este cambio tampoco permitioacute obtener el p-quinol deseado Cuando el compuesto 142 se tratoacute con Oxonoreg (8 equivalentes) y K2CO3 (248 equivalentes) en una disolucioacuten de acetonitrilo y agua se obtuvo una mezcla compleja de productos de la que no se pudo aislar ninguacuten compuesto

Esquema 238

A la vista de estos resultados fallidos y considerando que las dificultades encontradas pareciacutean ser debidas a la presencia del resto ndashOH en el anillo B del derivado 24 se decidioacute realizar la siacutentesis a partir de un derivado con este grupo ndashOH fenoacutelico protegido

Inicialmente se pensoacute utilizar la 1-(4-(p-metoxibenciloxi)fenil)etanona 149 como sustrato de partida

La eleccioacuten de este grupo protector se basoacute en la posibilidad de desproteger posteriormente el fenol protegido con un grupo p-metoxibencilo (PMB) en condiciones de oxidacioacuten suaves que no afectaran a los otros grupos funcionales existentes en la moleacutecula final

Antes de comenzar esta siacutentesis fue necesaria la preparacioacuten de la 1-(4-(p-metoxibenciloxi)fenil)etanona 149 (Esquema 239) La reaccioacuten de la 4-hidroxiacetofenona 140 con bromuro de p-metoxibencilo y K2CO3 a reflujo de acetona durante 15 horas proporcionoacute el producto protegido 149 que se aisloacute puro con un 77 de rendimiento despueacutes de recristalizado en AcOEt

Esquema 239

A continuacioacuten se llevoacute a cabo la condensacioacuten aldoacutelica en medio baacutesico entre el 4-hidroxi-35-dimetoxibenzaldehido 141 y el derivado protegido 149 (Esquema 240) Las condiciones anteriormente optimizadas para este tipo de condensacioacuten se emplearon con eacutexito La mezcla del aldehiacutedo 141 (1 equivalente) y la metilcetona 149 (4 equivalentes) en etanol se calentoacute a reflujo en presencia de potasa (disolucioacuten de KOH al 60 534 equivalentes) completaacutendose la reaccioacuten al cabo de 2 diacuteas Tras la purificacioacuten cromatograacutefica se obtuvo la chalcona 150 con un 62 de rendimiento

Esquema 240

La causa del moderado rendimiento de la reaccioacuten se encontroacute en la purificacioacuten cromatograacutefica de la chalcona 150 El espectro de resonancia magneacutetica nuclear del crudo de reaccioacuten mostroacute uacutenicamente el exceso del reactivo 149 y el producto final 150 La gran cantidad de reactivo 149 frente al producto a purificar 150 dificultoacute sensiblemente su purificacioacuten

Se ensayaron diferentes condiciones de reaccioacuten con el fin de disminuir la cantidad de metilcetona protegida 149 y KOH (Tabla 24)

Entrada 149 (equiv) KOH(equiv) Tiempo Conversioacutena

1 1 178 1 diacutea 47

2 2 356 2 diacuteas 60

a) Conversioacuten determinada en el espectro de 1H RMN del crudo de reaccioacuten

Tabla 24 Optimizacioacuten de las condiciones de reaccioacuten de condensacioacuten

Todas estas modificaciones no condujeron a la transformacioacuten total del aldehiacutedo 140 limitante Cuando se emplearon 1 o 2 equivalentes de cetona 149 y 1 equivalente de aldehiacutedo 140 (Tabla 24 entradas 1 y 2) cantidades idoacuteneas para llevar a cabo la purificacioacuten final las conversiones observadas fueron inferiores al 60

Una vez sintetizada la chalcona protegida 150 el siguiente paso consistiacutea en la hidrogenacioacuten del doble enlace presente en estrucctura y asiacute disponer del fenol p-alquil sustituido 151 Esta transformacioacuten fue llevada a cabo por tratamiento con H2 y una cantidad cataliacutetica de Pd(C) a temperatura ambiente durante 20 horas En estas condiciones se obtuvo el fenol 151 puro con un 100 de rendimiento sin que fuera necesaria ninguna purificacioacuten (Esquema 241)

Esquema 241

La reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante de fenol 151 con Oxonoreg se vio afectada por la baja solubilidad del producto de partida La solubilizacioacuten del compuesto 151 en agua soacutelo se consiguioacute en presencia de 3 equivalentes de KOH La base fuerte utilizada permitioacute la formacioacuten del anioacuten fenolato del producto 151 soluble Sobre esta disolucioacuten se antildeadioacute una pequentildea cantidad de acetonitrilo y una mezcla de Oxonoreg y KOH seguacuten se indica en el Esquema 242 Una vez comprobada por TLC la transformacioacuten total del producto de partida 151 en el correspondiente p-peroxiquinol 152 se antildeadioacute al medio de reaccioacuten Na2S2O3 El p-quinol resultante 153 se aisloacute con un 96 de rendimiento Este rendimiento disminuyoacute tras la cromatografiacutea en columna en AcOEtMeOH (91) hasta el 45 debido a la elevada polaridad del producto

Esquema 242

La presencia del grupo protector p-metoxibencilo resultoacute crucial para el exito de la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante ya que no se detectoacute ninguacuten producto de reaccioacuten de Baeyer-Villiger pudieacutendose aislar el p-quinol 153 precursor inmediato de la Cochinchinenona 23 con excelente rendimiento (96)

Para completar la siacutentesis de la Cochinchinenona 23 solamente se requeriacutea la eliminacioacuten del grupo p-metoxibencilo del p-quinol 153 La desproteccioacuten de este grupo hidroxilo fenoacutelicono no resultoacute sencilla

En principio se ensayoacute la eliminacioacuten del grupo p-metoxibencilo con DDQ Cuando se utilizaron 1 oacute 3 equivalentes de DDQ el proceso evolucionoacute hacia una mezcla compleja de productos seguacuten el espectro de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten entre los que no se distinguioacute ninguna sentildeal que pudiera corresponder al producto final buscado El uso de una cantidad cataliacutetica de DDQ y Mn(AcO)3 tampoco condujo al resultado esperado recuperaacutendose el sustrato de partida inalterado tras 22 horas de reaccioacuten (Esquema 243)

Esquema 243

Capiacutetulo 2 | 53 Teniendo en cuenta estos fallidos resultados en condiciones oxidantes se consideroacute

llevar a cabo la desproteccioacuten del grupo p-metoxibencilo por hidrogenolisis El tratamiento del p-quinol 153 con H2 en presencia de Pd(OH)2 o de Pd(C) no dio lugar al producto desprotegido (Esquema 244) recuperaacutendose incluso el sustrato de partida inalterado

Esquema 244

En vista de las dificultades encontradas en la etapa de desproteccioacutendel grupo p-metoxibencilo se decidioacute utilizar el grupo protector MOM que podriacutea ser posteriormente eliminado en condiciones de hidroacutelisis aacutecida Asiacute la siacutentesis de la Cochinchineno 23 hubo de iniciarse de nuevo con la obtencioacuten de la 1-(4-(metoximetiloxi)fenil)etanona 154 que no era un producto comercial La proteccioacuten de la 4-hidroxiacetofenona 140 comercial en forma de -MOM se llevoacute a cabo aplicando las condiciones descritas104 por tratamiento del fenol derivado 140 con diisopropiletilamina (11 equivalentes) y cloruro de metoximetano (2 equivalentes) en diclorometano En estas condiciones y tras purificacioacuten cromatograacutefica se obtuvo el derivado protegido 154 con un rendimiento del 89 (Esquema 245)

Esquema 245

De acuerdo con el disentildeo retrosinteacutetico anteriormente propuesto una vez sintetizado el derivado protegido 154 habiacutea que hacerlo reaccionar con el aldehiacutedo 141 a traveacutes de una condensacioacuten aldoacutelica para construir el esqueleto carbonado existente en el producto natural (Esquema 246) De esta forma la 1-(4-(metoximetiloxi)fenil)etanona 154 y el 4-hidroxi-35-dimetoxibenzaldehido 141 se sometieron a las condiciones previamente optimizadas para la condensacioacuten aldoacutelica 4 equivalentes de la metilcetona 140 frente a 1

104 M A Berliner K Belecki J Org Chem 2005 70 9618

equivalente de aldehiacutedo 141 y 534 equivalentes de KOH (como disolucioacuten al 60) en etanol a 85ordmC Asiacute se observoacute despueacutes de 24 horas la desaparicioacuten del sustrato limitante de partida En la mezcla resultante se pudo identificar la presencia de exceso de la 1-(4-(metoximetiloxi)fenil)etanona 154 y la chalcona 155 La purificacioacuten cromatograacutefica de la mezcla anterior permitioacute obtener la chalcona 155 con un rendimiento del 75

Esquema 246

La hidrogenacioacuten de la chalcona 155 en disolucioacuten de THF con H2 (gas) y en presencia de una cantidad cataliacutetica de Pd(C) condujo al cabo de 4 horas a una mezcla de los productos 156 y 157 resultantes de la hidrogenacioacuten del doble enlace C-C y de la reduccioacuten del grupo carbonilo en proporciones del 52 y 48 respectivamente (Esquema 247) Tras la separacioacuten cromatograacutefica de los dos compuestos se consiguioacute aislar el fenol con el grupo carbonilo 156 con un rendimiento del 27 pero en cantidad suficiente para realizar un ensayo de desaromatizacioacuten oxidante

Esquema 247

A continuacioacuten se estudioacute la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante (Esquema 248) La adicioacuten lenta a temperatura ambiente de la mezcla de reactivos Oxonoreg y K2CO3 sobre el fenol 156 previamente disuelto en acetonitrilo agua y en medio baacutesico (3 equivalentes de KOH) y el tratamiento final de esta mezcla de reaccioacuten con Na2SO3 condujo a una mezcla compleja de compuestos seguacuten el anaacutelisis del espectro de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten del crudo de reaccioacuten de la que no se pudo caracterizar ninguna estructura

MezclaCompleja

a) Oxonoreg (8 equiv)K2CO3 (248 equiv)

H2OKOHCH3CN ta 1h

b) Na2S2O3ta 15 min

Esquema 248

La reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg tambieacuten se ensayoacute sobre el derivado 157 anaacutelogo al 156 pero con el grupo carbonilo reducido Asiacute el tratamiento del fenol 157 disuelto en agua y una cantidad miacutenima de acetonitrilo con Oxonoreg (8 equivalentes) y K2CO3 (248 equivalentes) originoacute al cabo de 1 hora una mezcla cuya reduccioacuten ldquoin siturdquo con Na2S2O3 durante 15 minutos derivoacute en la formacioacuten del p-quinol 158 (Esquema 249) El rendimiento calculado sobre el crudo de reaccioacuten que soacutelo presentaba el compuesto 158 resultoacute del 66 Este rendimiento disminuyoacute hasta el 42 despueacutes de la purificacioacuten cromatograacutefica empleando una mezcla de AcOEtMeOH (91) como eluyente y gel siacutelice neutralizada con 3 de trietilamina como fase estacionaria

Esquema 249

Este resultado sugirioacute la posibilidad de acceder al producto natural Cochinchinenona 23 a partir de 158 ya que despueacutes de la transformacioacuten de 157 en el p-quinol 158 se podriacutea reoxidar el carbinol benciacutelico y obtener posteriormente 159 lo que solo alargariacutea en una etapa la siacutentesis total

Con el fin de mejorar el rendimiento del producto 157 que se habiacutea generado en el proceso de hidrogenacioacuten de la chalcona 155 se intentoacute la reaccioacuten como se indica a continuacioacuten La siacutentesis del alcohol 157 se logroacute a partir de la enona 155 con un rendimiento cuantitativo (Esquema 250) empleando H2 (gas) y una cantidad cataliacutetica de Pd(C) y dejando la reaccioacuten evolucionar durante 22 horas La filtracioacuten sobre Celitareg de la mezcla y eliminacioacuten el disolvente a presioacuten reducida condujo al producto 157 cuya purificacioacuten cromatograacutefica no fue necesaria por la alta pureza que se reflejaba en el espectro de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten y porque la elevada polaridad del producto hariacutea descender considerablemente el rendimiento

Esquema 250

Una vez optimizada la siacutentesis de 157 su desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg ya habiacutea sido puesta a punto para acceder al p-quinol 158 seguacuten se indicoacute en el Esquema 249 Para completar la siacutentesis de la Cochinchinenona 23 a partir del p-quinol 158 solo restaba oxidar el alcohol benciacutelico a grupo carbonilo y eliminar el grupo protector

La oxidacioacuten de 158 se ensayoacute en principio con el reactivo de Dess Matin que degradoacute completamente el p-quinol 158 en tan solo 90 minutos Sin embargo el uso de PCC como oxidante solucionoacute este problema Despueacutes de agitar la mezcla del p-quinol 158 y PCC en diclorometano a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos la disolucioacuten resultante se filtroacute sobre Celitareg para eliminar los restos de cromo y tras la eliminacioacuten del disolvente el derivado quinoacutelico 159 pudo ser aislado puro con un rendimiento cuantitativo (Esquema 251)

Esquema 251

Finalmente la desprotecctioacuten del grupo protector ndashMOM del derivado 159 permitiriacutea completar la siacutentesis total de la Cochinchinenona 23 Sin embargo despueacutes de numerosos ensayos (Tabla 25) en los que se utilizaron distintos procedimientos de desproteccioacuten para este grupo acetal no se pudo establecer un meacutetodo que culminase en el objetivo marcado Todos los medios aacutecidos empleados para desproteger el fenol 159 tanto aacutecidos de Bronsted (Tabla 25 entradas 1 2 y 4) como aacutecidos de Lewis (Tabla 25 entrada 3) produjeron la descomposicioacuten del sustrato de partida

Entrada Condiciones de reaccioacuten

1 p-TsOH (cat) MeOH 2 horas a reflujo

2 p-TsOH (cat) MeOH 2 horas a ta

3 BF3Et2O CH2Cl2 2 horas 0ordmC

4 H5IO6 CH3CN 5 horas a ta

Tabla 25 Ensayos de desproteccioacuten del grupo -MOM de 159

Aunque por el momento no se ha logrado la primera siacutentesis total de la Cochinchinenona 23 se encuentra muy avanzada a falta de encontrar las condiciones de desproteccioacuten de los grupos funcionales en los derivados 153 y 159 que respeten la estructura del producto final

A la vez que se avanzaba hacia la siacutentesis de la Cochinchinenona 23 a traveacutes de la chalcona 155 ndashMOM protegida se ensayoacute la siacutentesis de anaacutelogos de 155 con otros grupos protectors

Los grupos protectores sililados se estudiaron debido a su faacutecil desproteccioacuten en presencia de fluoruros

Para aplicar la ruta retrosinteacutetica comentada hubieron de sintetizarse los derivados protegidos 160105 y 161106 que ya se encontraban descritos (Esquema 252) Asiacute el tratamiento de una disolucioacuten de la 4-hidroxiacetofenona 140 con imidazol y cloruro de terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo dio lugar a los correspondientes productos protegidos 160 y 161 con rendimientos del 93 y 80 respectivamente

105 M Kirihara A Harano H Tsukiji R Takizawa T Uchiyama A Hatano Tetrahedron Lett 2005 46 6377 106 Ch Ma W M Kwok W S Chan Y Du J T Wai Kan P H Toy D L Phillips J Am Chem Soc 2006 128 2558

Esquema 252

La reaccioacuten de condensacioacuten entre los derivados anteriormente sintetizados 160 y 161 y el 4-hidroxi-35-dimetoxibenzaldehido 141 se llevoacute a cabo en etanol en presencia de KOH y calentando a 85ordmC (Esquema 253) La condensacioacuten aldoacutelica en ambos casos codujo a la formacioacuten de la chalcona desprotegida 142 ya descrita en esta memoria

Esquema 253

Este resultado aconsejoacute de nuevo intentar la siacutentesis del producto natural 23 con la metil cetona protegida en el resto fenoacutelico con un grupo tetrahidropirano (THP)

Con este fin se procedioacute a proteger el grupo hidroxilo de la 4-hidroxiacetofenona comercial 140 con 34-dihidropirano (DHP) y una cantidad cataliacutetica de aacutecido p-toluensulfoacutenico para obtener el derivado 162 con un 75 de rendimiento107 Este compuesto 162 se sometioacute a las condiciones habituales de condensacioacuten utilizadas con el aldehido 141 pero el producto obtenido resultoacute de nuevo la chalcona 142 con el grupo ndashOH desprotegido por lo que tambieacuten se descartoacute esta opcioacuten (Esquema 254)

p-TsOH (cat)

CH2Cl2 ta

140 162

KOH 60

EtOH 85ordmC

Esquema 254

Como uacuteltima tentativa se pensoacute en la proteccioacuten del grupo ndashOH de la 4-hidroxiacetofenona 140 como ndashOBn (Esquema 255) La preparacioacuten de este sustrato de partida 163 se realizoacute a partir de la 4-hidroxiacetofenona 140 en disolucioacuten de acetona con

107 M D Bowman M M Jacobson H E Blackwell Org Lett 2006 8 1645

bromuro de bencilo en presencia de K2CO3 Al cabo de 16 horas a reflujo se tratoacute la mezcla de reaccioacuten para obtener el producto bencilado 163 con un 96 de rendimiento

Esquema 255

A continuacioacuten se llevoacute a cabo la condensacioacuten aldoacutelica con el aldehido 141 con el fin de conseguir el esqueleto carbonado final Asiacute sobre la mezcla de 1 equivalente del 4-hidroxi-35-dimetoxibenzaldehido 141 y 3 equivalentes del derivado ndashOBn protegido 163 en etanol se adicionoacute una disolucioacuten de KOH al 60 (534 equivalentes) Despueacutes de calentar a 85ordmC la mezcla anterior durante 24 horas se obtuvo la chalcona 164 con un 66 de rendimiento tras purificacioacuten cromatograacutefica para eliminar la cetona 163 en exceso (Esquema 256)

Esquema 256

La hidrogenacioacuten del doble enlace de 164 empleando el procedimiento habitual burbujeando H2 (gas) sobre una disolucioacuten del producto y Pd(C) en suspensioacuten a temperatura ambiente eliminoacute tambieacuten al grupo protector (Esquema 257)

Esquema 257

Los resultados obtenidos anteriormente haciacutean arriesgada la desaromatizacioacuten oxidante de la chalcona 164 por la presencia de la insaturacioacuten susceptible de reaccionar en las condiciones de reaccioacuten pero fue la uacutenica alternativa posible Aun asiacute se ensayoacute la desaromatizacioacuten oxidante de la chalcona 164 en agua y acetonitrilo con Oxonoreg y KOH (8 y 248 equivalentes respectivamente) Despueacutes de agitar 1 hora se observoacute por TLC la desaparicioacuten total del producto de partida y se agregaron 10 equivalentes de Na2SO3 Tras 15 minutos maacutes de reaccioacuten el tratamiento estaacutendar de la mezcla y el anaacutelisis del crudo de

reaccioacuten mostroacute una mezcla compleja de la que no se consiguioacute aislar ninguacuten producto de intereacutes (Esquema 258)

Esquema 258

23 RESUMEN

En este capiacutetulo se ha extendido el proceso de desaromatizacioacuten oxidante de para alquilfenoles con Oxonoreg que da acceso a p-peroxiquinoles a otro tipo de sustratos como los fenoles 11 12 13 y 14 Del mismo modo tras la reduccioacuten ldquoin siturdquo de los p-peroxiquinoles asiacute sintetizados se obtuvieron los p-quinoles correspondientes Los resultados indican que la reaccioacuten transcurre en la mayoriacutea de los casos sin ninguacuten problema pero que la presencia de algunos grupos funcionales como aacutecidos o cetonas debidamente sustituidas desencadenan reacciones colaterales de intereacutes (Tabla 26)

Fenol de partida

Reaccioacuten de Desaromatizacioacuten oxidante

Reaccioacuten de Desaromatizacioacuten oxidante y reduccioacuten

Tabla 26 Resumen de reacciones con Oxonoreg

Capiacutetulo 2 | 61 Ademaacutes la explotacioacuten sinteacutetica de esta metodologiacutea se ha puesto de manifiesto en la

primera siacutentesis total del producto natural Cochinchinenona 23 con el grupo fenol protegido cuyo esqueleto carbonado se ha generado mediante condensacioacuten aldoacutelica seguida de hidrogenacioacuten y posterior transformacioacuten de un fragmento fenoacutelico en el p-quinol existente en el producto natural

La eleccioacuten de los grupos protectores de uno de los fenoles de la estructura ha sido crucial para desarrollar la siacutentesis

En el Esquema 259 se resumen las siacutentesis a partir de los derivados protegidos 1-(4-(4-metoxibenciloxi)fenil)etanona 149 y 1-(4-(metoximetiloxi)fenil)etanona 154 Como se puede observar se ha logrado con eacutexito llegar a un estado avanzado de la siacutentesis y soacutelo un paso es necesario para terminarla

a) Oxonoreg y KOHH2OKOHCH3CN

ta 30 minb) Na2S2O3 ta15 min

149 (R=PMB)154 (R=MOM)

150 62 (R=PMB)155 75 (R=MOM)

KOH 60EtOH 85ordmC2d (R=PMB)24h (R=MOM)

151 100

153 96

OPMBMeO

H2 Pd(C)THF ta

157 100

a) Oxonoreg y KOHH2OCH3CNta 1h

b) Na2S2O3 ta15 min

158 66

OMOMMeO

23 Cochinchinenona 159 100

OMOMMeO

PCCCH2Cl2 ta 90 min

DesproteccioacutenPMB

DesproteccioacutenMOM

Esquema 259

24 PARTE EXPERIMENTAL

A TEacuteCNICAS GENERALES

Procedimientos cromatograacuteficos

Cromatografiacutea en capa fina

El seguimiento de las reacciones se ha efectuado por cromatografiacutea en capa fina utilizando cromatofolios de gel de siacutelice (Merck-60 230-400 mesh) de 02 mm de espesor El anaacutelisis de las placas se ha llevado a cabo en una laacutempara de luz ultravioleta de 254365 nm yo utilizando un revelador quiacutemico adecuado como el aacutecido fosfomoliacutebdico la 24-dinitrofenilhidracina o el permanganato potaacutesico

Cromatografiacutea en columna

Las cromatografiacuteas en columna (cromatografiacutea flash)108 se realizaron con gel de siacutelice (Merck 230-400 mesh ASTM) o con Florisilreg El eluyente se indica en cada caso asiacute como las proporciones relativas de disolventes en volumenvolumen

Cromatografiacutea liacutequida de alta presioacuten (HPLC)

Los excesos enantiomeacutericos (ee) se han determinado por experimentos llevados a temperatura ambiente empleando un aparato Agilent 1100 equipado con un detector UV-visible de longitud de onda variable La columna cromatograacutefica el flujo (mLmin) y el eluyente se indica en cada caso y en todos los casos se ha evaluado previamente el compuesto raceacutemico

Espectrometriacutea de resonancia magneacutetica nuclear (RMN)

Los espectros de RMN-1H y RMN-13C se han realizado a temperatura ambiente en equipos Bruker AC-300 (300 y 75 MHz respectivamente) del Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica de la Universidad Autoacutenoma de Madrid oacute Bruker AC-500 (500 y 125 MHz respectivamente) del Servicio Interdepartamental de Investigacioacuten (SidI) de la Universidad Autoacutenoma de Madrid

Los desplazamientos quiacutemicos (δ) se dan en ppm tomando como referencia el disolvente empleando CDCl3 (726 y 770 ppm) Para los espectros realizados en otros disolventes como acetona-d6 (205 y 331 ppm) se indica entre pareacutentesis el disolvente deuterado utilizado

108 W C Still M Kahn A Mitra J Org Chem 1978 43 2923

Los espectros bidimensionales NOESY se han realizado en un espectroacutemetro Bruker

AC-300 oacute Bruker AC-500 en el servicio interdepartamental de investigacioacuten (SidI) de la Universidad Autoacutenoma de Madrid

Para la descripcioacuten de los espectros se han empleado las siguientes abreviaturas m (multiplete) s (singlete) sa (singlete ancho) d (doblete) t (triplete) c (cuartete) quint (quintete) sext (sextete) sept (septete) etc

Espectrometriacutea de masas

Los espectros de masas (EM) y los espectros de masas de alta resolucioacuten (EMAR) se han registrado en un espectroacutemetro Hewlett-Packard HP-5985 usando teacutecnicas de impacto electroacutenico (IE) a 70 eV bombardeo de aacutetomos raacutepidos (FAB+) o Electrospray (ESI+) Los resultados obtenidos se expresan en funcioacuten de la relacioacuten masacarga (mz) para los picos maacutes importantes y los valores entre pareacutentesis () corresponden a las intensidades relativas respecto al pico base (100)

Puntos de fusioacuten (Pf)

Se han determinado en los aparatos GallenKamp y Buumlchi Melting Point B-540 en tubos capilares abiertos

Rotaciones especiacuteficas

Los valores de rotacioacuten oacuteptica ([α]D20) se han medido a temperatura ambiente en un polariacutemetro Perkin Elmer 241C En cada caso se indica el disolvente y la concentracioacuten (cgmL) utilizados

B DISOLVENTES REACTIVOS Y AISLAMIENTO

Disolventes

Los disolventes anhidros utilizados en las reacciones bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno o argoacuten se secaron y almacenaron sobre tamiz molecular de 3 oacute 4Aring Previamente el tamiz molecular se activoacute en microondas (500 W 2 min) y se secoacute a presioacuten reducida repitiendo este proceso tres veces Dichos disolventes se dejaron reposar en presencia del tamiz activado durante dos semanas antes de su utilizacioacuten

Reactivos

Los reactivos comerciales utilizados provienen de la marca Aldrich Fluca Acros y Fluorochem

Capiacutetulo 2 | 65 Aislamiento

El teacutermino ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo se refiere a la separacioacuten de la fase orgaacutenica extraccioacuten reiterada de la fase acuosa con el disolvente orgaacutenico (CH2Cl2 AcOEt o Et2O) el secado conjunto de las fases orgaacutenicas con Na2SO4 o MgSO4 y la eliminacioacuten del disolvente a presioacuten reducida en un rotavapor

241 Siacutentesis de p-peroxiquinoles y p-quinoles

2411 Siacutentesis de precursores

3-(4-hidroxifenil)-1-fenil-1-propanona 14

Sobre una disolucioacuten de 4-hidroxichalcona 129 (100 g 446 mmol) en THF (139 mL) y Pd(C) (10 en peso 241 mg 002 mmol) a temperatura ambiente se burbujea H2 Tras 17 horas de reaccioacuten a dicha temperatura la mezcla se filtra sobre Celitareg y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 31) obtenieacutendose 14 como un soacutelido blanco con un 79

de rendimiento

Pf 1209-1220 ordmC (bibl109 119-120 ordmC) RMN-1H δ 796 (d J = 73 Hz 2H) 756 (t J = 73 Hz 1H) 745 (t J = 73 Hz 2H) 712 (d J = 84 Hz 2H) 677 (d J = 84 Hz 2H) 327 (t J = 76 Hz 2H) 301 (t J = 76 Hz 2H) RMN-13C δ 1997 1539 1369 1334 1331 1295 1286 1281 1154 407 293 EM (EI) mz () 226 (M+ 43) 105 (85) 77 (100) EMAR (EI) calculada para C15H14O2 [M+] 2260994 encontrada 2260988

2412 Siacutentesis de p-peroxiquilnoles

Procedimiento general A Reacciones de desaromatizacioacuten oxidante empleando NaHCO3 como base

Sobre una disolucioacuten del correspondiente p-alquilfenol (100 mmol) en H2O (167 mL) y CH3CN (volumen indicado en cada caso) bajo fuerte agitacioacuten magneacutetica se antildeade lentamente pero de forma continua una mezcla de Oxonoreg (492 g 800 mmol) y NaHCO3

109 R A Bunce H D Reeves Synthetic Communications 1989 19 1109

(208 g 2480 mmol) previamente triturados en un mortero La mezcla se agita tapada con un septum y un globo vacio acoplado a 25ordmC durante el tiempo indicado en cada caso y se antildeade agua hasta que se disuelven completamente las sales presentes La mezcla resultante se extrae cuatro veces con AcOEt y los extractos orgaacutenicos se secan con MgSO4 anhidro Tras eliminar el disolvente a presioacuten reducida se obtiene el correspondiente p-peroxiquinol que se utiliza sin posterior purificacioacuten excepto que se indique lo contrario

Procedimiento general B Reacciones de desaromatizacioacuten oxidante empleando K2CO3 como base

Sobre una disolucioacuten del correspondiente p-alquilfenol (100 mmol) en H2O (167 mL) y CH3CN (volumen indicado en cada caso) bajo fuerte agitacioacuten magneacutetica se antildeade lentamente pero de forma continua una mezcla de Oxonoreg (492 g 800 mmol) y K2CO3 (343 g 2480 mmol) previamente triturados en un mortero La mezcla se agita tapada con un septum y un globo vacio acoplado a 25ordmC durante el tiempo indicado en cada caso y se antildeade agua hasta que se disuelven completamente las sales presentes La mezcla resultante se extrae cuatro veces con AcOEt y los extractos orgaacutenicos se secan con MgSO4 anhidro Tras eliminar el disolvente a presioacuten reducida se obtiene el correspondiente p-peroxiquinol que se utiliza sin posterior purificacioacuten excepto que se indique lo contrario

Procedimiento general C Reacciones de desaromatizacioacuten oxidante empleando KOH como base

Sobre una disolucioacuten del correspondiente p-alquilfenol (100 mmol) en H2O (167 mL) y CH3CN (volumen indicado en cada caso) bajo fuerte agitacioacuten magneacutetica se antildeade lentamente pero de forma continua una mezcla de Oxonoreg (492 g 800 mmol) y KOH (139 g 2480 mmol) previamente triturados en un mortero La mezcla se agita tapada con un septum y un globo vacio acoplado a 25ordmC durante el tiempo indicado en cada caso y se antildeade agua hasta que se disuelven completamente las sales presentes La mezcla resultante se extrae cuatro veces con AcOEt y los extractos orgaacutenicos se secan con MgSO4 anhidro Tras eliminar el disolvente a presioacuten reducida se obtiene el correspondiente p-peroxiquinol que se utiliza sin posterior purificacioacuten excepto que se indique lo contrario

Aacutecido 3-(1-hidroperoxi-4-oxociclohexa-12-dien)propanoacuteico 15

El compuesto 15 se obtiene a partir del aacutecido 3-(4-hidroxifenil)propanoacuteico 11 siguiendo el procedimiento general A (empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 30 minutos de reaccioacuten y acidulando la fase acuosa en el tratamiento con una disolucioacuten de HCl al 10 como un soacutelido blanco con un

HOO CO2H

95 de rendimiento

Pf descompone a 889-909 ordmC RMN-1H (acetona d6) δ 698 (d J = 102 Hz 2H) 627 (d J = 102 Hz 2H) 234 (d J = 80 Hz 2H) 208ndash 200 (m 2H) RMN-13C (acetone d6) δ 1857 1738 1507 1500 1314 1305 811 314 285 EM (ESI+) mz () 221 (M+ + Na 18) 198 (M+ + H 20) 163 (66) 139 (50) 59 (100) EMAR (ESI+) calculada para C9H10O5Na [M+ + Na] 2210420 encontrada 2210417 Calculada para C9H11O5 [M+ + H] 1990601 encontrada 1990598

4-Hidroperoxi-4-(3-oxobutil)-25-ciclohexadien-1-ona 17 y 3-hidroxi-3-metil-12-dioxaspiro[55]undeca-710-dien-9-ona 127

Los compuestos 17 y 127 se obtienen como una mezcla inseparable 1981 a partir de la 3-(4-hidroxifenil)-1-metil-1-propanona 13 siguiendo el procedimiento general B (37 mL de CH3CN) despueacutes de 45 minutos de reaccioacuten como un aceite incoloro con un 52 de rendimiento

Derivado 17 RMN-1H δ 955 (s 1H) 686 (d J = 102 Hz 2H) 632 (d J = 102 Hz 2H) 242 (t J = 76 Hz 2H) 211 (s 3H) 201 (t J = 76 Hz 2H)

Derivado 127 RMN-1H δ 741 (dd J = 105 y 30 Hz 1H) 678 (dd J = 105 y 30 Hz 1H) 627 (ddd J = 105 30 y 17 Hz 2H) 228ndash213 (m 1H) 200ndash189 (m 2H) 164 (dt J = 136 y 53 Hz 1H) 146 (s 3H) RMN-13C δ 1853 1460 1453 1305 1287 998 754 297 290 252

Derivados 17 y 127 EM (ESI+) mz () 219 (M+ + Na 49) 137 (61) 123 (100) EMAR (ESI+) calculada para C11H12O4Na [M+ + Na] 2190627 encontrada 2190621

4-Hidroperoxi-4-(3-oxo-3-fenilpropil)-25-ciclohexadien-1-ona 18

El compuesto 18 se obtiene a partir de la 14 siguiendo el procedimiento general C (114 mL de CH3CN) despueacutes de 2 horas de reaccioacuten como un soacutelido blanco con un 62 de rendimiento

Pf descompone a 846 ordmC RMN-1H δ 895 (s 1H) 790 (dd J = 84 y 13 Hz 2H) 764ndash754 (m 1H) 751 742 (m 2H) 694 (d J = 103 Hz 2H) 635 (d J = 103 Hz 2H) 300 (t J = 74 Hz 2H) 225 (d J = 74 Hz 2H) RMN-13C δ 1985 1853 1480 1363 1336 13128 1288 1280 808 323 296 EM (ESI+) mz () 281 (M+ + Na 57) 225 (26) 105 (100) 59 (70) EMAR (ESI+) calculada para C15H14O4Na [M+ + Na] 2810784 encontrada 2810789

Procedimiento general D Reacciones de desaromatizacioacuten oxidante empleando NaHCO3 como base y Na2S2O3 como reductor

Sobre una disolucioacuten del correspondiente p-alquilfenol (100 mmol) en H2O (167 mL) y CH3CN (volumen indicado en cada caso) bajo fuerte agitacioacuten magneacutetica se antildeade lentamente pero de forma continua una mezcla de Oxonoreg (492 g 800 mmol) y NaHCO3 (208 g 2480 mmol) previamente triturados en un mortero La mezcla se agita tapada con un septum y un globo vacio acoplado a 25ordmC durante el tiempo indicado en cada caso y se diluye con H2O (109 mL) A continuacioacuten se adiciona lentamente Na2S2O3 (158 g 1000 mmol) soacutelido en pequentildeas porciones y la mezcla resultante se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en cada caso Se adiciona agua para detener la reaccioacuten la disolucioacuten resultante se extrae cuatro veces con AcOEt y los extractos orgaacutenicos se secan con MgSO4 anhiacutedro Tras eliminar el disolvente a presioacuten reducida se obtiene el correspondiente p-quinol que se utiliza sin posterior purificacioacuten excepto que se indique lo contrario

Procedimiento general E Reacciones de desaromatizacioacuten oxidante empleando K2CO3 como base y Na2S2O3 como reductor

Sobre una disolucioacuten del correspondiente p-alquilfenol (100 mmol) en H2O (167 mL) y CH3CN (volumen indicado en cada caso) bajo fuerte agitacioacuten magneacutetica se antildeade lentamente pero de forma continua una mezcla de Oxonoreg (492 g 800 mmol) y K2CO3 (343 g 2480 mmol) previamente triturados en un mortero La mezcla se agita tapada con un

septum y un globo vacio acoplado a 25ordmC durante el tiempo indicado en cada caso y se diluye con H2O (109 mL) A continuacioacuten se adiciona lentamente Na2S2O3 (158 g 1000 mmol) soacutelido en pequentildeas porciones y la mezcla resultante se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en cada caso Se adiciona agua para detener la reaccioacuten la disolucioacuten resultante se extrae cuatro veces con AcOEt y los extractos orgaacutenicos se secan con MgSO4 anhiacutedro Tras eliminar el disolvente a presioacuten reducida se obtiene el correspondiente p-quinol que se utiliza sin posterior purificacioacuten excepto que se indique lo contrario

Procedimiento general F Reacciones de desaromatizacioacuten oxidante empleando KOH como base y Na2S2O3 como reductor

Sobre una disolucioacuten del correspondiente p-alquilfenol (100 mmol) en H2O (167 mL) y CH3CN (volumen indicado en cada caso) bajo fuerte agitacioacuten magneacutetica se antildeade lentamente pero de forma continua una mezcla de Oxonoreg (492 g 800 mmol) y KOH (139 g 2480 mmol) previamente triturados en un mortero La mezcla se agita tapada con un septum y un globo vacio acoplado a 25ordmC durante el tiempo indicado en cada caso y se diluye con H2O (109 mL) A continuacioacuten se adiciona lentamente Na2S2O3 (158 g 1000 mmol) soacutelido en pequentildeas porciones y la mezcla resultante se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en cada caso Se adiciona agua para detener la reaccioacuten la disolucioacuten resultante se extrae cuatro veces con AcOEt y los extractos orgaacutenicos se secan con MgSO4 anhiacutedro Tras eliminar el disolvente a presioacuten reducida se obtiene el correspondiente p-quinol que se utiliza sin posterior purificacioacuten excepto que se indique lo contrario

Aacutecido 3-(1-hidroxi-4-oxociclohexa-12-dien)propanoacuteico 19 92

El compuesto 19 se obtiene a partir del aacutecido 3-fenilpropanoacuteico 11 siguiendo el procedimiento general D (empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 30 minutos para el proceso de desaromatizacioacuten 5 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten y acidulando la fase acuosa en el tratamiento

con una disolucioacuten de HCl al 10 como un soacutelido blanco con un 79 de rendimiento

Pf descompone a 719 ordmC (bibli92 110-112 ordmC) RMN-1H (acetona d6) δ 678 (d J = 102 Hz 2H) 596 (d J = 102 Hz 2H) 219 (dd J = 89 y 70 Hz 2H) 193 (dd J = 89 y 70 Hz 2H) RMN-13C (acetona d6) δ 1857 1742 1525 1285 695 357 EM (ESI+) mz () 205 (M+ + Na 100) 165 (79) 123(87)

92 I Saito Y Chujo H Shimazu M Yamane T Matsuura H J Cahnmann J Am Chem Soc 1975 97 5272

EMAR (ESI+) calculada para C9H10O4Na [M+ + Na] 2050471 encontrada 2050473

(3aS7aS)-3a-Hidroxi-33a77a-tetrahidrobenzofuran-26-diona 12693

Una cantidad analiacutetica del compuesto 126 se obtiene a partir del 12 siguiendo un procedimiento general D (empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 30 minutos para el proceso de desaromatizacioacuten 10 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten y acidulando la fase acuosa en el tratamiento con una disolucioacuten de HCl al 10 como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEtMeOH 91)

RMN-1H (acetona d6) δ 687 (dd J = 103 y 11 Hz 1H) 603 (d J = 103 Hz 1H) 488 (ddd J = 63 50 y 11 Hz 1H) 296 (dd J = 167 y 50 Hz 1H) 294 (s 2H) 272 (dd J = 167 y 63 Hz 1H) RMN-13C (acetona d6) δ 1947 1733 1477 1293 831 726 427 399

Aacutecido 2-(1-hidroxi-4-oxociclohexa-12-dien)aceacutetico 20 92

Una cantidad analiacutetica del compuesto 20 se obtiene a partir del 12 siguiendo un procedimiento general D (empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 30 minutos para el proceso de desaromatizacioacuten 10 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten y acidulando la fase acuosa en el tratamiento con una disolucioacuten de HCl

al 10 como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEtMeOH 91)

RMN-1H (acetona d6) δ 708 (d J = 101 Hz 2H) 603 (d J = 101 Hz 2H) 274 (s 2H)

4-Hidroxi-4-(3-oxobutil)-25-ciclohexadien-1-ona 21 y 2-hidroxi-2-metil-1-oxaspiro[45]-deca-69-dien-8-ona 128

93 a) R Alibes M Canto P de March M Figueredo J Font ARKIVOC 2007 120 b) G Massanet F Rodriacuteguez-Luis C V Chozas F M Guerra J M Dorado Phytochemistry 1993 34 1565 c) J Jakupovic T V Chau-Thi V Castro Fitoterapia 1987 58 187 92 I Saito Y Chujo H Shimazu M Yamane T Matsuura H J Cahnmann J Am Chem Soc 1975 97 5272

HOCO2H

Capiacutetulo 2 | 71 Los compuestos 21 y 128 se obtienen como una mezcla inseparable 7426 a partir de la

3-(4-hidroxifenil)-1-metil-1-propanona 14 siguiendo el procedimiento general D (37 mL de CH3CN) despueacutes de 45 minutos para el proceso de desaromatizacioacuten y 15 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten como un aceite incoloro con un 40 de rendimiento

Derivado 21 RMN-1H δ 679 (d J = 102 Hz 2H) 615 (d J = 102 Hz 2H) 312 (s 1H) 246 (t J = 74 Hz 3H) 212 (s 3H) 203 (t J = 74 Hz 2H) RMN-13C δ 2077 1854 1509 1283 691 378 332 301

Derivado 128 RMN-1H δ 698 (dd J = 102 y 30 Hz 1H) 677-672 (m 1H) 609 (ddd J = 102 68 y 20 Hz 2H) 293 (s 1H) 252-242 (m 1H) 234ndash220 (m 1H) 208ndash198 (m 2H) 161 (s 3H) RMN-13C δ 1856 1521 1493 1269 1269 1073 786 381 355 275

Derivados 21 y 128 EM (ESI+) mz () 381(100) 203 (M+ + Na 22) 163 (26) 123 (54) EMAR (ESI+) calculada para C10H12O3Na [M+ + Na] 2030678 encontrada 2030673

4-Hidroxi-4-(3-oxo-3-fenilpropil)-25-ciclohexadien-1-ona 22

El compuesto 22 se obtiene a partir de la 14 siguiendo el procedimiento general F (114 mL de CH3CN) despueacutes de 2 horas para el proceso de desaromatizacioacuten y 15 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten como un soacutelido blanco con un 42 de rendimiento

Pf descompone a 1004 ordmC RMN-1H δ 792 (d J = 73 Hz 2H) 758 (t J = 73 Hz 1H) 746 (t J = 73 Hz 2H) 688 (d J = 101 Hz 2H) 620 (d J = 101 Hz 2H) 304 (t J = 73 Hz 2H) 225 (t J = 73 Hz 2H) RMN-13C δ 1991 1853 1507 1365 1335 1287 1285 1281 775 770 766 693 337 329 EM (ESI+) mz () 243 (M+ + H 31) 225 (100) 59 (82) EMAR (ESI+) calculada para C15H15O3 [M+ + H] 2431015 encontrada 2431026

242 Siacutentesis de Cochinchinenona

1-[4-(4-metoxibenciloxi)fenil]etanona 149

Sobre una disolucioacuten de 4-hidroxiacetofenona 140 (100 g 730 mmol) en acetona (560 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y a temperatura ambiente se adiciona K2CO3 (203 1470 mmol) y bromuro de p-metoxibencilo (11 mL 801 mmol) La mezcla de

reaccioacuten se calienta a reflujo durante 15 horas se enfriacutea a temperatura ambiente se filtra y evapora a sequedad El residuo resultante se disuelve en AcOEt y se lava con agua y con una disolucioacuten saturada de NaHCO3 Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica mediante recristalizacioacuten (AcOEt) obtenieacutendose 149 como un soacutelido blanco con un 77 de rendimiento

Pf 1261-1275ordmC RMN-1H δ 793 (d J = 88 Hz 2H) 736 (d J = 85 Hz 2H) 700 (d J = 88 Hz 2H) 693 (d J = 85 Hz 2H) 506 (s 2H) 382 (s 3H) 255 (s 3H) RMN-13C δ 1967 1627 1597 1306 1305 1293 1282 1145 1141 699 553 263 EM (EI) mz () 256 (M+ 2) 121 (100) EMAR (EI) calculada para C16H16O3 [M+] 2561099 encontrada 2471098

1-[4-(metoximetiloxi)fenil]etanona 154104

Sobre una disolucioacuten de 4-hidroxiacetofenona 140 (200 g 1470 mmol) en CH2Cl2 (78 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y a temperatura ambiente se adiciona diisopropiletilamina (28 mL 1620 mmol) y cloruro de metoximetano (22 mL 2940 mmol) Tras 3 horas de reaccioacuten de reaccioacuten a dicha temperatura se antildeade agua y

se extrae varias veces con AcOEt Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 41) obtenieacutendose 154 como un aceite incoloro con un 89 de rendimiento

RMN-1H δ 782 (d J = 89 Hz 2H) 697 (d J = 89 Hz 2H) 512 (s 2H) 337 (s 3H) 244 (s 3H) RMN-13C δ 1965 1610 1311 1304 1156 939 561 262 EM (EI) mz () 180 (M+ 54) 45 (100) EMAR (EI) calculada para C10H12O3 [M+] 1800786 encontrada 1800793909o

Capiacutetulo 2 | 73 1-[4-(terc-Butildimetilsililoxi)fenil]etanona 160105

Sobre una disolucioacuten de 4-hidroxiacetofenona 140 (100 g 735 mmol) imidazol (124 g 1820 mmol) en DMF (80 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y a 0ordmC se adiciona cloruro de terbutildimetilsililo (133 g 882 mmol) Tras 10 minutos de reaccioacuten de reaccioacuten a dicha temperatura se deja alcanzar

temperatura ambiente y se agita 3 horas y 30 minutos Seguidamente se antildeade AcOEt la mezcla se trata con una disolucioacuten saturada de NaHCO3 agua y con una disolucioacuten saturada de NaCl y se seca con MgSO4 anhiacutedro Tras eliminar el disolvente a presioacuten reducida se obtiene la 160 como un aceite incoloro con un 93 de rendimiento

RMN-1H δ 788 (d J = 86 Hz 2H) 687 (d J = 86 Hz 2H) 255 (s 3H) 099 (s 9H) 023 (s 6H) RMN-13C δ 1968 1603 13092 1305 1199 263 256 182 -44

1-[4-(terc-Butildifenilsililoxi)fenil]etanona 161106

Sobre una disolucioacuten de 4-hidroxiacetofenona 140 (050 g 370 mmol) e imidazol (062 g 920 mmol) en DMF (50 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y a temperatura ambiente se adiciona cloruro de terbutildifenilsililo (14 mL 550 mmol) Tras 3 horas de reaccioacuten de reaccioacuten a dicha temperatura se antildeade AcOEt la

mezcla se lava con agua y con una disolucioacuten saturada de NaCl se seca con MgSO4 anhiacutedro anhidro y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna (hexano) obtenieacutendose 161 como un aceite incoloro con un 80 de rendimiento

RMN-1H δ 777-767 (m 8H) 749ndash733 (m 4H) 679 (d J = 87 Hz 2H) 248 (s 3H) 111 (s 9H) RMN-13C δ 1968 1602 1354 1322 1307 1303 1302 1279 1196 264 262 194

1-[4-(Benciloxi)fenil]etanona 163

Sobre una disolucioacuten de 4-hidroxiacetofenona 140 (100 g 730 mmol) en acetona (78 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y a temperatura ambiente se adiciona K2CO3 (203 1470 mmol) y bromuro

OTBDMS

OTBDPS

de bencilo (095 mL 800 mmol) La mezcla de reaccioacuten se calienta a reflujo durante 16 horas se enfriacutea a temperatura ambiente se filtra y rota a sequedad El residuo resultante se disuelve en AcOEt y se lava con agua y con una disolucioacuten saturada de NaHCO3 Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo se obtiene 163 como un soacutelido blanco con un 96 de rendimiento

Pf 925-931 (bibl110 95-96 ordmC) RMN-1H δ 794 (d J = 88 Hz 2H) 748ndash732 (m 5H) 701 (d J = 88 Hz 2H) 514 (s 2H) 256 (s 3H) RMN-13C δ 1967 1626 1362 1306 1287 1282 1275 1146 702 263 EM (EI) mz () 226 (M+ 6) 91 (100) EMAR (EI) calculada para C15H14O2 [M+] 2260994 encontrada 2261004

Procedimiento general G formacioacuten de chalconas

Sobre una disolucioacuten de 4-hidroxi-26-dimetoxibenzaldehido 141 (500 mg 027 mmol) y la correspondiente metil cetona (110 mmol) en EtOH (274 microL) se adiciona una disolucioacuten de KOH al 60 (146 mmol) y se calienta a 85ordmC el tiempo indicado en cada caso La mezcla de reaccioacuten se enfriacutea a temperatura ambiente se hidroliza con una disolucioacuten de HCl al 10 hasta pH aacutecido y se extrae varias veces con AcOEt Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

Procedimiento general H hidrogenacioacuten de chalconas

Sobre una disolucioacuten de la correspondiente chalcona (020 mmol) y Pd(C) (10 en peso 108 mg) en THF (625 microL) a temperatura ambiente se burbujea H2 Tras el tiempo indicado en cada caso la mezcla se filtra sobre Celitareg y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

44rsquo-Dihidroxi-26-dimetoxichalcona 142

El compuesto 142 se obtiene a partir de 4-hidroxiacetofenona 140 siguiendo el procedimiento general G despueacutes de 3 diacuteas de reaccioacuten y 85 de

110 X A Dominguez B Gomez E Homberg J Slim J Am Chem Soc 1955 77 1288

OMe OH

conversioacuten como un soacutelido amarillo tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexano hexanoAcOEt 21) con un 77 de rendimiento

Pf descompone a 182ordmC RMN-1H (acetona d6) δ 825 (d J = 157 Hz 1H) 799 (d J = 88 Hz 2H) 796 (d J = 157 Hz 1H) 696 (d J = 88 Hz 2H) 624 (s 2H) 390 (s 6H) RMN-13C (acetona d6) δ 1897 1628 1624 1622 1356 1321 1315 1212 1161 1061 930 562 EM (ESI+) mz () 323 (M+ + Na 2) 301 (M+ + H 100) 121 (67) EMAR (ESI+) calculada para C17H17O5 [M+ + H] 3011076 encontrada 3011070

4-Hidroxi-4rsquo-(4-metoxibenciloxi)-26-dimetoxichalcona 150

El compuesto 150 se obtiene a partir del compuesto 149 siguiendo el procedimiento general G despueacutes de 2 diacuteas de reaccioacuten como un soacutelido amarillo tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexano hexanoAcOEt 21) con un 62 de rendimiento

Pf descompone a 171ordmC RMN-1H (acetona d6) δ 824 (d J = 157 Hz 1H) 803 (d J = 89 Hz 2H) 795 (d J = 157 Hz 1H) 743 (d J = 88 Hz 2H) 711 (d J = 89 Hz 2H) 696 (d J = 88 Hz 2H) 624 (s 2H) 514 (s 2H) 391 (s 6H) 381 (s 3H) RMN-13C (acetona d6) δ 1895 1631 1629 1624 1606 1357 1331 1311 1303 1297 1212 1154 1147 1061 930 705 562 556 EM (ESI+) mz () 443 (M+ + Na 3) 421 (M+ + H 36) 121 (45) EMAR (ESI+) calculada para C25H24O6Na [M+ + Na] 4431465 encontrada 4431460 Calculada para C25H25O6 [M+ + H] 4211645 encontrada 4211637

4-Hidroxi-4rsquo-metoximetiloxi-26-dimetoxichalcona 155

El compuesto 155 se obtiene a partir del compuesto 154 siguiendo el procedimiento general G despueacutes de 24 horas de reaccioacuten como un soacutelido amarillo tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexano hexanoAcOEt 21) con un 75 de rendimiento

Pf descompone a 161ordmC RMN-1H (acetona d6) δ 826 (d J = 157 Hz 1H) 804 (d J = 87 Hz 2H) 797 (d J = 157 Hz 1H) 714 (d J = 87 Hz 2H) 624 (s 2H) 529 (s 2H) 391 (s 6H) 345 (s 3H) RMN-13C (acetona d6) δ 1898 1629 1625 1615 1359 1339 1310 1211 1166 1061 949 930 563 562

HO OMe OPMB

OMe OMOM

EM (ESI+) mz () 345 (M+ + H 100) EMAR (ESI+) calculada para C19H21O6 [M+ + H] 3451338 encontrada 3541331

4rsquo-Benciloxi-4-hidroxi-26-dimetoxichalcona 164

Pf descompone a 147 ordmC RMN-1H (acetona d6) δ 826 (d J = 157 Hz 1H) 805 (d J = 88 Hz 2H) 796 (d J = 157 Hz 2H) 760ndash726 (m 5H) 713 (d J = 88 Hz 3H) 624 (s 2H) 522 (s 3H) 390 (s 6H) RMN-13C (acetona d6) δ 1917 1624 1620 1369 1363 1320 1309 1307 12869 1282 1275 12063 1146 1057 923 702 557 EM (FAB+) mz () 391 (M+ + H 43) 91 (100) EMAR (FAB+) calculada para C15H14O2 [M+ + H] 3911545 encontrada 3911550

3-(4-Hidroxi-26-dimetoxifenil)-1-(4-hidroxifenil)-1-propanona 24

El compuesto 24 se obtiene a partir de la chalcona 142 siguiendo el procedimiento general H despueacutes de 1 hora de reaccioacuten como un aceite amarillento tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11) con un 73 de rendimiento

RMN-1H (acetona d6) δ 792 (d J = 87 Hz 2H) 692 (d J = 87 Hz 2H) 614 (s 2H) 374 (s 6H) 300ndash282 (m 4H) RMN-13C (acetona d6) δ 1989 1625 1597 1582 1313 1302 1159 1089 927 558 391 194 EM (ESI+) mz () 325 (M+ + Na 3) 303 (M+ + H 8) 167 (100) EMAR (ESI+) calculada para C17H18O5Na [M+ + Na] 3251046 encontrada 3251038 Calculada para C17H19O5 [M+ + H] 3031227 encontrada 3031235

4-[3-Hidroxi-3-(4-hidroxifenil)propil]-35-dimetoxifenol 143

OMe OBn

RMN-1H (acetona d6) δ 718 (d J = 84 Hz 2H) 676 (d J = 84 Hz 2H) 611 (s 2H) 455-443 (m 1H) 374 (s 6H) 274-259 (m 1H) 257-243 (m 1H) 191-171 (m 2H) RMN-13C (acetona d6) δ 1597 1578 1570 1379 1280 1155 1102 927 740 558 402 199 EM (ESI+) mz () 327 (M+ + Na 7) 167 (100) EMAR (ESI+) calculada para C17H20O5Na [M+ + Na] 3271202 encontrada 3271201

3-(4-Hidroxi-26-dimetoxifenil)-1-(4-(4-metoxibenciloxi)fenil)-1-propanona 151

El compuesto 151 se obtiene a partir de la chalcona 150 siguiendo el procedimiento general H despueacutes de 20 horas de reaccioacuten como un soacutelido blanco con un 100 de rendimiento Tras purificacioacuten

cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11) se obtiene con un 63 de rendimiento

Pf 1715-1727ordmC RMN-1H (acetona d6) δ 799 (d J = 88 Hz 2H) 742 (d J = 86 Hz 2H) 709 (d J = 88 Hz 2H) 696 (d J = 86 Hz 2H) 614 (s 2H) 514 (s 2H) 381 (s 3H) 375 (s 6H) 303ndash278 (m 4H) RMN-13C (acetona d6) δ 1989 1634 1606 1597 1582 1311 1303 1296 1153 1147 1089 927 705 558 555 392 193 EM (ESI+) mz () 445 (M+ + Na 26) 423 (M+ + H 10) 167 (100) EMAR (ESI+) calculada para C25H26O6Na [M+ + Na] 4451621 encontrada 4451608 Calculada para C25H27O6 [M+ + H] 4231802 encontrada 4231791

3-(4-Hidroxi-26-dimetoxifenil)-1-(4-(metoximetiloxi)fenil)-1-propanona 156

El compuesto 156 se obtiene a partir de la chalcona 155 siguiendo el procedimiento general H despueacutes de 4 horas de reaccioacuten como un aceite amarillento tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11) con un 27 de rendimiento

RMN-1H (acetona d6) δ 798 (d J = 88 Hz 2H) 711 (d J = 86 Hz 2H) 614 (s 2H) 529 (s 2H) 375 (s 6H) 345 (s 3H) 301ndash292 (m 2H) 291-283 (m 2H) RMN-13C (acetona d6) δ 1990 1618 1597 1582 1319 1309 1165 1088 948 927 563 558 392 193 EM (ESI+) mz () 347 (M+ + H 43) 167 (100) EMAR (ESI+) calculada para C19H23O6 [M+ + H] 3471489 encontrada 3471488

HO OMe OPMB

4-[3-Hidroxi-3-(4-metoximetiloxifenil)propil]-35-dimetoxifenol 157

El compuesto 157 se obtiene a partir de la chalcona 155 siguiendo el procedimiento general H despueacutes de 22 horas de reaccioacuten como un aceite amarillento con un 100 de rendimiento

RMN-1H (acetona d6) δ 728 (d J = 86 Hz 2H) 697 (d J = 86 Hz 2H) 612 (s 2H) 516 (s 2H) 473 (t J = 86 Hz 1H) 373 (s 6H) 342 (s 3H) 274-246 (m 2H) 186-175 (m 2H) RMN-13C (acetona d6) δ 1597 1578 1571 1404 1279 1166 1101 952 928 738 559 558 402 198 EM (ESI+) mz () 371 (M+ + Na 10) 167 (100) EMAR (ESI+) calculada para C19H24O6Na [M+ + Na] 3711465 encontrada 343711478

610-dimetoxi-1-oxaspiro[45]deca-69-diene-28-diona 144

Sobre una disolucioacuten de la 24 (220 mg 007 mmol) en H2O (12 mL) CH3CN (230 microL) y KOH (123 mg 022 mmol) bajo fuerte agitacioacuten magneacutetica y a 30 ordmC se antildeade lentamente pero de forma continua una mezcla de Oxonoreg (3583 mg 058 mmol) y NaHCO3 (1518 mg 179 mmol) previamente triturados en un mortero Tras 45 minutos de reaccioacuten de reaccioacuten tapada con un septum y un globo vacio acoplado a dicha temperatura se antildeade agua hasta que se

disuelven completamente las sales presentes La mezcla resultante se extrae cuatro veces con AcOEt los extractos orgaacutenicos se secan con MgSO4 anhidro y elimina el disolvente a presioacuten reducida obtenieacutendose 144 como un soacutelido incoloro con un 26 de rendimiento

Pf descompone a 60ordmC RMN-1H (acetona d6) δ 546 (s 2H) 383 (s 6H) 284ndash272 (m 2H) 260ndash250 (m 2H) RMN-13C (acetona d6) δ 1857 1768 1693 1015 798 570 306 290 EM (ESI+) mz () 247 (M+ + Na 32) 225 (M+ + H 99) 181 (100) EMAR (ESI+) calculada para C11H12O5Na [M+ + Na] 2470576 encontrada 2470589 Calculada para C11H13O5 [M+ + H] 2250757 encontrada 2250754

4-Hidroxy-35-dimetoxi-4-(3-(4-(4-metoxibenciloxi)fenil)-3-oxopropil) -25- ciclohexadien-1-ona 153

Sobre una disolucioacuten de la 151 (420 mg 010 mmol) en H2O (16 mL) CH3CN (11 mL) y KOH (167 mg 029 mmol) bajo fuerte agitacioacuten magneacutetica y a 40 ordmC se antildeade lentamente pero de forma continua una

MeO OMe

mezcla de Oxonoreg (4895 mg 079 mmol) y KOH (1384 mg 247 mmol) previamente triturados en un mortero Tras 30 minutos de reaccioacuten de reaccioacuten tapada con un septum y un globo vacio acoplado a temperatura ambiente se diluye con H2O (11 mL) y se adiciona lentamente Na2S2O3 (1573 mg 100 mmol) soacutelido en pequentildeas porciones La mezcla resultante se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 minutos y se adiciona agua para detener la reaccioacuten La disolucioacuten resultante se extrae cuatro veces con AcOEt y los extractos orgaacutenicos se secan con MgSO4 anhiacutedro Tras eliminar el disolvente a presioacuten reducida se obtiene la 153 como un aceite blanco con un 96 de rendimiento Tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEtMeOH 91) se obtiene con un 45 de rendimiento

RMN-1H (acetona d6) δ 787 (d J = 90 Hz 2H) 741 (d J = 88 Hz 2H) 707 (d J = 90 Hz 2H) 695 (d J = 88 Hz 2H) 539 (s 2H) 513 (s 2H) 495 (s 1H) 380 (s 3H) 375 (s 6H) 279ndash269 (m 2H) 240 (dd J = 92 y 67 Hz 2H) RMN-13C (acetona d6) δ 1972 1868 1721 1636 1606 1309 1308 1303 1295 1154 1147 1016 732 705 565 557 335 326 EM (ESI+) mz () 461 (M+ + Na 95) 439 (M+ + H 50) 121 (100) EMAR (ESI+) calculada para C25H26O7Na [M+ + Na] 4611570 encontrada 4611556 Calculada para C25H27O7 [M+ + H] 4391751 encontrada 4391742

4-Hidroxi-4-(3-hidroxy-3-(4-(metoximetiloxi)fenil)propyl)-35-dimetoxi-25-ciclohexadien-1-ona 158

El compuesto 158 se obtiene a partir del fenol 157 siguiendo el procedimiento general E (90 mL de CH3CN) despueacutes de 1 hora para el proceso de desaromatizacioacuten 15 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten y acidulando la fase acuosa en el tratamiento

con una disolucioacuten de HCl al 10 como un soacutelido blanco con un 66 de rendimiento Tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEtMeOH 91) y gel de siacutelice neutralizada con un 3 de trietilamina se obtiene con un 42 de rendimiento

Pf 1315-1326ordmC RMN-1H (acetona d6) δ 721 (d J = 87 Hz 2H) 697 (d J = 87 Hz 2H) 533 (d J = 22 Hz 2H) 517 (s 2H) 475 (s 1H) 452 (dd J = 103 y 63 Hz 1H) 371 (s 3H) 367 (s 3H) 342 (s 3H) 220-180 (m 2H) 151-123 (m 2H) RMN-13C (acetona d6) δ 1855 1711 1559 1384 1265 1153 1000 938 723 720 549 545 332 325 EM (ESI+) mz () 365 (M+ + H 100) EMAR (ESI+) calculada C17H25O7 [M+ + H] 2651594 encontrada 3651606

OMOMMeO

4-Hidroxy-35-dimethoxy-4-(3-(4-(metoximetiloxi)fenil)-3-oxopropil) -25-

ciclohexadien-1-ona 162

Sobre una disolucioacuten de p-quinol 158 (36 mg 010 mmol) en CH2Cl2 (05 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y temperatura ambiente se adiciona PCC (426 mg 019 mmol) Tras 90 minutos de reaccioacuten a dicha temperatura la mezcla se filtra sobre Celitareg y se elimina el

disolvente a presioacuten reducida obtenieacutendose el 159 como un aceite incoloro con un 100 de rendimiento

RMN-1H (acetona d6) δ 787 (d J = 87 Hz 2H) 709 (d J = 87 Hz 2H) 539 (s 2H) 527 (s 2H) 375 (s 6H) 343 (s 3H) 274 (t J = 80 Hz 2H) 240 (t J = 80 Hz 2H) RMN-13C (acetona d6) δ 1973 1867 1721 1619 1316 1308 1165 1016 949 732 565 563 335 325 EM (ESI+) mz () 385 (M+ + Na 75) 363 (M+ + H 100) EMAR (ESI+) calculada para C19H22O7Na [M+ + Na] 3851257 encontrada 3851254 Calculada para C19H23O7 [M+ + H] 3631438 encontrada 3631440

OMOMMeO

Capiacutetulo 3

Siacutentesis de Hidrobenzofuranos e Hidrobenzopiranos

31 Hidrobenzopiranos e hidrobenzofuranos en la naturaleza

Los esqueletos de hidrobenzofurano e hidrobenzopirano presentan un enorme intereacutes debido a la presencia de este tipo de estructuras en numerosos productos naturales111 que con frecuencia poseen importantes propiedades bioloacutegicas

En 1997 Sun y colaboradores aislaron a partir de Clerodendrum indicum un metabolito con esqueleto de hidrobenzofurano polioxigenado al que denominaron Cleroindicina D 165 (Figura 31)112 La siacutentesis total de este producto natural realizada por nuestro grupo de investigacioacuten18 proporcionoacute informacioacuten sobre la disposicioacuten relativa de los sustituyentes que permitioacute realizar una revisioacuten estructural del compuesto inicialmente erroacutenea como se recoge en la siguiente figura

Figura 31

Posteriores siacutentesis totales de este producto natural avalan nuestra propuesta de la disposicioacuten relativa de los sustituyentes113

La estructura de hidrobenzofurano tambieacuten estaacute presente en las Livinvolonas A-D (Figura 32) aisladas recientemente de la raiacutez de Lingisticum involucratum114 utilizada en china por sus propiedades antiinflamatorias

111 Hidrobenzofuranos a) Q-H Wu Ch-M Liu Y-J Chen K Gao Helv Chim Acta 2006 89 915 b) Q-H Wu Ch-M Wans S-G Cheng K Gao Tetrahedron Lett 2004 45 8855 c) N Vongvanich P Kittakoop J Kramyu M Tanticharoen Y Thebtaranonth J Org Chem 2000 65 5420 d) Y-J Zhang T Tanaka Y Iwamoto Ch-R Yang I Kouno J Nat Prod 2000 63 1507 Hidrobenzopiranos e)Y Kashiwada K Yamzaki Y Ikeshiro T Yamagashi T Fujioko K Miaacuteis K Mizuki L M Cosentino K Fowke S L Morris-Natschke K-H Lee Tetrahedron 2001 57 1559 f) M Isaka M Tanticharoen P Kongsaeree Y Thebtaranonth J Org Chem 2001 66 4803 g) H B Bode M Walker A Zeeck Eur J Org Chem 2000 18 3185 h) K Otoguro K Shiomi Y Yamaguchi N Arai T Sunazuka R Masuma Y Iwai S Omura J Antibiot 2000 53 50 112 J Tian Q-S Zhao H-J Zhang Z-W Lin H-D Sung J Nat Prod 1997 60 766 18 Gonzaacutelez-Loacutepez (Tesis Doctoral 2006 UAM) 113 a) Q Gu Z-Q Rong C Zheng S-L You J Am Chem Soc 2010 132 4056 b) Z-S Huang Y-H Pei Y-H Shen S Lin C-M Liu Min Lu W-D Zhang Journal of Asian Natural Products Research 2009 11 522 c) T A Wenderski S Huang T R R Pettus J Org Chem 2009 74 4104 d) Z You A H Hoveyda M L Snapper Angew Chem Int Ed 2009 48 547 114 M Shibano A Okuno M Taniguchi K Baba N-H Wang J Nat Prod 2005 68 1445

84 | Siacutentesis de Hidrobenzopiranos e Hidrobenzofuranos

166Liginvolona A

168Liginvolona B

167Liginvolona C

Me ( )8

169Liginvolona D

Figura 32

En la familia de phorbacetales A-C la unidad de hidrobenzopirano forma parte del esqueleto principal (Figura 33) Estos derivados se han obtenido a partir de la esponja marina Phorbas sp y presentan actividad citotoacutexica115

Figura 33

Tambieacuten la unidad de cromano (34-dihidrobenzopiranos) es un valioso objetivo en siacute mismo ya que se han descrito numerosos cromanos sinteacuteticos con potente y determinada actividad bioloacutegica Forman parte de este grupo los 7-cromanoles 2-sustituidos y sus derivados cuya estructura es la base del esuqeleto de numerosos productos naturales Por ejemplo el derivado LLD253α 173 presenta actividad antibioacutetica el Pinostrobin 174 es un

115 J-R Rae B S Hwang C J Sim S Joung H-Y Lee H-J Kim Org Lett 2009 11 5590

inhibidor de la aromatasa o el Ro 23-3544116 174 es un potente antagonista del leucotrieno y un inhibidor biosinteacutetico ademaacutes de poseer una potencial utilidad para el tratamiento del asma (Figura 34)

Figura 34

De igual modo ocurre con la unidad de 23-dihidro-6-benzofuranol Este fragmento forma parte de la estructura del Liderol A 176 producto natural aislado en 1995 que inhibe la produccioacuten de melanina en el crecimiento del melanoma B16 (Figura 35)117

Figura 35

32 Siacutentesis de hidrobenzopiranos e hidrobenzofuranos Antecedentes bibliograacuteficos

Son muchas las estrategias sinteacuteticas que se han utilizado para la obtencioacuten de sistemas ciacuteclicos y heterociacuteclicos fusionados pero cuando se trata de derivados con un gran nuacutemero de sustituyentes normalmente se requieren muchas etapas de siacutentesis118

116 N Cohen G Weber B L Banner R J Lopresti B Schaer A Focella G B Zenchoff A Chiu L Todaro M OrsquoDonnell A F Welton D Brown R Garippa H Crowley D W Morgan J Med Chem 1989 32 1842 117 Y Mimaki A Kameyama Y Sashida Y Miyata A Fujii Chem Pharm Bull 1995 43 893 118 Hidrobenzopiranos Revisioacuten a) Y Tang J Oppenheimer Z Song L You X Zhang R P Hsung Tetrahedron 2006 62 10785 Hidrobenzofuranos Trabajos recientes b) M Yamashita N Ohta T Shimizu K Matsumoto Y Matsuura I Kawasaki T Tanaka N Maezaki S Ohta J Org Chem 2003 68 1216 c) D L J Clive S P Fletcher Chem Commun 2003 2464 d) K I Booker-Milburn P Hirst J P H Charmant L H J Taylor Angew Chem Int Ed 2003 42 1642 e) D F Taber T D Neubert A L Rheingold J Am Chem Soc 2002 124 12416

Un ejemplo claro de secuencia sinteacutetica larga aunque no para sintetizar productos

muy elaborados es el trabajo publicado recientemente por Pettus113c Tras una tediosa ruta sinteacutetica de 4 pasos consigue obtener el derivado biciacuteclico 181 de forma diastereoselectiva (Esquema 31) Alargar la secuencia con 5 u 8 etapas maacutes permitioacute aislar una gran variedad del hidrobenzofuranos naturales

Esquema 31

Asiacute la buacutesqueda de nuevas alternativas que permitan tanto acortar el nuacutemero de etapas como controlar la estereoquiacutemica constituye hoy diacutea un objetivo prioritario en el acceso a estos sistemas

113 c) T A Wenderski S Huang T R R Pettus J Org Chem 2009 74 4104

321 Desimetrizacioacuten de 25-ciclohexadienonas

Una de las posibilidades maacutes atractiva para la siacutentesis de este tipo de compuestos es la desimetrizacioacuten de ciclohexadienonas En una reaccioacuten modelo (Esquema 32) la ciclacioacuten de un sustrato de tipo 187 dariacutea lugar a la formacioacuten de compuestos 188 con dos nuevos estereocentros uno de ellos cuaternario si la sustitucioacuten es adecuada de forma eficiente y mostrando una gran economiacutea atoacutemica119 Si en el proceso de ciclacioacuten se produce la diferenciacioacuten de las dos caras y de los dos dobles enlaces enantiotoacutepicos de la ciclohexadienona 187 se obtendriacutea enantioselectivamente el producto biciacuteclico 188

Esquema 32

Existe una amplia variedad de sustratos de partida 187 que difieren en el sustituyente R y en el nexo de unioacuten Nu aacutetomo de carbono o heteroaacutetomos como nitroacutegeno u oxiacutegeno de reacciones y de elementos quirales para inducir la siacutentesis asimeacutetrica de los productos finales

La reaccioacuten de Michael intramolecular organocataliacutetica es una de las herramientas empleadas para llevar a cabo la desimetrizacioacuten de fragmentos de ciclohexadienona que ha experimentado en los uacuteltimos antildeos un gran desarrollo Hayashi y colaboradores han estudiado este proceso en ciclohexadienonas 4-butilaldehido sustituidas 189 en presencia de un catalizador quiral 190 (Esquema 33)120 obteniendo productos biciacuteclicos 191 con excelentes rendimientos diastereoselectividades y excesos enantiomeacutericos

Esquema 33

119 B M Trost Angew Chem Int Ed Engl 1995 34 259 120 Y Hayashi H Gotoh T Tamura H Yamaguchi R Masui M Shoji J Am Chem Soc 2005 127 16028

En este mismo campo Gaunt va un paso maacutes allaacute con una estrategia cataliacutetica en la

que fenoles para sustituidos se convierten directamente en derivados biciacuteclicos enantiomericamente enriquecidos121 Este proceso implica la desaromatizacioacuten oxidante del fenol 192 por reaccioacuten con un reactivo de iodohipervalente PIDA seguida de la desimetrizacioacuten del producto intermedio 193 por reaccioacuten de Michael intramolecular catalizada por una amina secundaria 194 (Esquema 34) De este modo se forman un enlace C-C y la consecuente moleacutecula biciacuteclica 195 fucionalizada con excelente selectividad y buen rendimiento

195rd 201 y ee 99

194 10 molPIDA (1 equiv)

MeOH 0ordmC ta

Ar=2-naftilo

Esquema 34

Las transformaciones de ciclohexadienonas catalizadas por metales de transicioacuten tambieacuten se han desarrollado recientemente En 2002 Feringa publicoacute la desimetrizacioacuten de ciclohexadienonas mediante reaccioacuten intramolecular de Heck asimeacutetrica usando fosforamiditos monodentados como ligandos quirales122 En este caso la desaromatizacioacuten oxidante del 4-(2-iodo)benciloxifenol 196 por reaccioacuten con PIDA en metanol dio lugar al compuesto quinoacutelico 197 cuya transformacioacuten mediante reaccioacuten de Heck intramolecular tuvo lugar en presencia del ligando quiral monodentado 198 para formar un nuevo enlace C-C Este procedimiento diferente de la reaccioacuten modelo (Esquema 32) por dejar inalterado el fragmento de ciclohexadienona permitioacute sintetizar enantioselectivamente el hidrobenzopirano 199 (Esquema 35)

121 N T Vo R D M Pace F OrsquoHara M J Gaunt J Am Chem Soc 2008 130 404 122 R Imbos A J Minnaard B L Feringa J Am Chem Soc 2002 124 184

Esquema 35

Uno de los meacutetodos maacutes cortos descritos hasta este momento para sintetizar hidrobenzofuranos ha sido publicado recientemente por Rovis123 y se basa en la desaromatizacioacuten de un fenol como 200 por tratamiento con PIDA en presencia de etilenglicol seguida de la oxidacioacuten del alcohol resultante para dar el p-quinol eacuteter 201 que tras reaccioacuten de Stetter intramolecular en presencia del catalizador quiral 202 conduce a la formacioacuten de un enlace C-C y del heterociclo 203 (Esquema 36) Esta secuencia de tres reacciones permite obtener hidrobenzofuranonas como 203 con un sustituyente alquiacutelico en la fusioacuten de anillo con buenos rendimientos excelentes diastereoselectividades y excesos enantiomeacutericos

1) PIDA (15 equiv)etilenglicol (30 equiv)CH2Cl2 ta 30 min

2) DMP (15 equiv)CH2Cl2 ta 1h

87200 201

203rd 955 y ee 95

O202 10 molKHMDS 10 mol

tolueno ta 5 min

Esquema 36

Aunque no se trata de un proceso enantioselectivo la ciclacioacuten radicaacutelica de Stork124 en iodoacetales 205 sobre ciclohexadienonas tambieacuten ha permitido sintetizar hidrobenzofuranos de forma diastereoselactiva seguacuten se recoge en el siguiente esquema125

123 Q Liu T Rovis J Am Chem Soc 2006 128 2552-2553 124 G Stork R Mook S A Biller S D Rychnovsky J Am Chem Soc 1983 105 3741 125 R Sunasse D L J Clive Chem Commun 2010 46 701

Esquema 37

El primer antecedente encontrado en la bibliografiacutea estrechamente relacionado con uno de los objetivos de esta tesis doctoral y relativo al uso de p-quinoles oacutepticamente activos en siacutentesis asimeacutetrica corresponde a la reaccioacuten de adicioacuten 14 intramolecular del p-quinol 206 para obtener hidrobenzofuranos (Esquema 38)126

Esquema 38

En este trabajo se observoacute la formacioacuten mayoritaria del producto resultante de adicioacuten sobre el doble enlace pro-R tras la diferenciacioacuten de las dos caras y los dos dobles enlaces diastereotoacutepicos del fragmento de ciclohexadienona La explicacioacuten que los autores proponen para la selectividad observada se basa en la estabilidad relativa de los confoacutermeros A y B resultantes del giro en torno al enlace C-C exociacuteclico El rotaacutemero reactivo el aquel que dispone el sustituyente voluminosos benzoilo en posicioacuten ecuatorial y el grupo R alejado del fragmento ciacuteclico El confoacutermero A por motivos estaacute maacutes favorecido frente a B de forma que el ataque 14 del grupo hidroxilo se produce mayoritariamente por el doble enlace pro-R (Figura 36)

Figura 36

126 H Fujioka S Kitagaki N Ohno H Kitagawa Y Kita K Matsumoto Tetrahedron Asymmetry 1994 5 333

Capiacutetulo 3 | 91 Cuando esta reaccioacuten de oxo Michel se ve influenciada por un auxiliar quiral se

obtienen derivados heterobiciacuteclicos enantiomeacutericamente enriquecidos Asiacute la adicioacuten 14 de una cadena hidroxialquiacutelica sobre el fragmento de ciclohexadienona promovioacute la formacioacuten de un nuevo enlace C-O y la presencia del ligando quiral 210 hizo posible la total desimetrizacioacuten de la estructura inicial proquiral 209 (Esquema 39)113a

Esquema 39

Esta nueva metodologiacutea se utilizoacute para llevar a cabo la siacutentesis del producto natural con esqueleto de hidrobenzofurano Cleroindicina F 214 con moderados rendimientos y excesos enantiomeacutericos (Esquema 310)

Esquema 310

322 Siacutentesis de 23-dihidro-6-benzofuranoles y 7-cromanoles 2-sustituidos

Como se ha indicado anteriormente el fragmento de hidrobenzopirano u hidrobenzofurano con del anillo carbonado de seis miembros comuacuten en ambas estructuras

113 a) Q Gu Z-Q Rong C Zheng S-L You J Am Chem Soc 2010 132 4056

aromatizado forma parte del esqueleto de productos naturales que posee propiedades bioloacutegicas de enorme intereacutes

Desde un punto de vista sinteacutetico el mayor reto de la formacioacuten de estas estructuras es la generacioacuten del centro quiral en la posicioacuten 2 con la configuracioacuten absoluta adecuada Hasta ahora en la bibliografiacutea se encuentran descritos numerosos meacutetodos para la siacutentesis de derivados de cromanos 2-sustituidos enantiopuros Asiacute se han estudiado el uso de procesos de cataacutelisis asimeacutetrica reacciones basadas en el empleo de auxiliares quirales asiacute como la utilizacioacuten de sustratos de partida enantiopuros comerciales o resoluciones enzimaacuteticas127 Por el contrari esto no sucede con los derivados de 23-dihidrobenzofurano

33 Siacutentesis de hidrobenzopiranos e hidrobenzofuranos Antecedentes del grupo de investigacioacuten

Como ya se ha comentado en el capitulo anterior el proceso de desaromatizacioacuten oxidante de fenoles p-alquil sustituidos con Oxonoreg como fuente de oxiacutegeno singlete conduce de forma directa a p-peroxiquinoles o a p-quinoles si se trata ldquoin siturdquo la mezcla de reaccioacuten con Na2S2O3

Entre los fenoles para sustituidos que se habiacutean estudiado antes de iniciar el trabajo de esta tesis doctoral se encontraba el derivado de p-(2-hidroxietil)fenol comercial 73 que posee un resto de carbinol en la cadena del sustituyente alquiacutelico18 Su reaccioacuten con Oxonoreg y NaHCO3 dio lugar al p-peroxiquinol 74 Cuando despueacutes de la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante se antildeadioacute el agente reductor Na2S2O3 al medio se observoacute la formacioacuten directa del producto biciacuteclico 45 que se caracterizoacute como la Rengiolona62 un producto natural con esqueleto de hidrobenzofurano con fusioacuten cis entre los dos anillos y un grupo -OH en posicioacuten angular Este compuesto se debiacutea generar en un proceso de adicioacuten conjugada intramolecular por ataque del grupo hidroxilo de la cadena hidroxialquiacutelica sobre el fragmento de ciclohexadienona del p-quinol 75 inicialmente formado que no pudo ser aislado en las condiciones de reaccioacuten empleadas (Esquema 311)

127 a) M G Nuntildeez P Garciacutea R F Moro D Diacuteez Tetrahedron 2010 66 2089 b) H C Shen Tetrahedron 2009 65 3931 18 M Gonzaacutelez-Loacutepez (Tesis Doctoral 2006 UAM) 62 K Endo K Seya H Hikino Tetrahedron 1989 45 3673

Esquema 311

Por otro lado se habiacutea observado que el tratamiento del p-peroxiquinol 74 inicialmente formado con K2CO3 en etanol generaba de forma diastereoselectiva el epoacutexido triciacuteclico 216 (Esquema 312) en un proceso dominoacute que implicaba la adicioacuten conjugada intramolecular de la cadena hidroxialquiacutelica sobre el fragmento de ciclohexadienona seguida de epoxidacioacuten intramolecular en la que el grupo hidroperoacutexido del derivado inicialmente formado 215 actuariacutea como agente de epoxidacioacuten intramolecular18

Esquema 312

Esta hipoacutetesis mecaniacutestica se vio avalada por el aislamiento del p-peroxiquinol ciacuteclico 215 al tratar el peroacutexido 74 con una cantidad cataliacutetica de aacutecido p-toluenosulfoacutenico Por otra parte el compuesto 215 en presencia de una base como el Tritoacuten-B evolucionaba hasta el p-epoxiquinol 216 lo que demostraba que el hidrobenzofurano 215 debiacutea ser un intermedio de reaccioacuten (Esquema 313) Dada la elevada tendencia del p-peroxiquinol 74 a ciclarse en medio aacutecido asiacute como la resistencia del fragmento de hidroperoacutexido en estas condiciones se pudo describir la siacutentesis del correspondiente epoacutexido biciacuteclico 216 en una sola etapa de reaccioacuten mediante una secuencia que implicaba una primera ciclacioacuten en medio aacutecido y posterior transformacioacuten en el epoacutexido por tratamiento con base El compuesto triciclo 216 tambieacuten pudo sintetizarse directamente a partir del p-peroxiquinol 74 mediante el proceso cataliacutetico aacutecido-base en taacutendem con un rendimiento global del 85

Esquema 313

Cabe destacar que tanto el compuesto biciacuteclico 215 como el triciacuteclico 216 se obtuvieron como uacutenicos productos de reaccioacuten indicando que los procesos de adicioacuten conjugada intramolecular se produjeron de forma totalmente estereoselectiva

El comportamiento del p-(3-hidroxipropil)fenol 217 cuya diferencia estructural con respecto al fenol 73 reside en la distancia existente entre el grupo hidroxilo localizado en el extremo de la cadena alifaacutetica y el anillo aromaacutetico en las reacciones anaacutelogas resultoacute praacutecticamente referible Asiacute la transformacioacuten del fenol 217 en el p-peroxiquinol 218 se logroacute con el proceso de desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg y NaHCO3 El tratamiento del p-peroxiquinol 218 sintetizado con aacutecido p-toluenosulfoacutenico permitioacute su evolucioacuten estereoselectiva hacia el hidroperoxihidrobenzopirano 219 mientras que la reaccioacuten secuencial del mismo p-peroxiquinol 218 con aacutecido p-toluenosulfoacutenico y Triton-B permitioacute acceder diastereoselectivamente al epoxiquinol triciacuteclico 220 con excelente rendimiento (Esquema 314)

Esquema 314

Capiacutetulo 3 | 95 La uacutenica diferencia apreciable en el comportamiento de los fenoles p-(2-hidroxietil) y

p-(2-hidroxipropil) sustituidos 73 y 217 se observoacute en el proceso secuencial de tratamiento con el Oxonoreg y el Na2S2O3 En el caso del compuesto 217 el derivado de p-quinol 221 se consiguioacute aislar con un 50 de rendimiento mientras que el p-quinol derivado del fenol 73 no se pudo aislar porque evolucionaba en las condiciones de reaccioacuten hasta la Rengiolona 45 La ciclacioacuten en medio aacutecido cataliacutetico de este compuesto 221 condujo al hidrobenzopirano 46(Esquema 315)

Esquema 315

Los objetivos de esta parte del trabajo se centran en el estudio del comportamiento frente al Oxonoreg de los fenoles p-alquil sustituidos con grupos hidroxilo secundarios y terciarios en la cadena mencionada asiacute como en la aplicacioacuten sinteacutetica de los productos resultantes

341 Siacutentesis de precursores Fenoles para hidroxialquil sustituidos

La obtebcioacuten de los derivados con estructura de hidrobenzofurano polioxigenado 28 29 30 31 32 y 33 constituiacutean asiacute el objetivo de esta parte del trabajo Este estudio requeriacutea la siacutentesis previa de los fenoles para hidroxialquil sustituidos precursores correspondientes 25 26 y 27 (Esquema 316)

Esquema 316

Para sintetizar los hidrobenzopiranos polioxigenados 38 39 40 41 42 43 y 44 fue necesaria la preparacioacuten de los fenolesprecursores 35 36 y37 (Esquema 317)

353637

Esquema 317

La siacutentesis del 4-(2-hidroxipropil)fenol 25 y del 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenol 26 se llevoacute a cabo a partir de la metilcetona comercial 222 seguacuten se indica en el Esquema 318 Asiacute el tratamiento de 222 con NaBH4 en etanol condujo con un 97 de rendimiento al carbinol secundario 25 puro despueacutes de una simple filtracioacuten sobre gel de siacutelice Por otro lado la reaccioacuten de la metilcetona 222 en disolucioacuten de THF con 3 equivalentes de MeMgBr a temperatura ambiente y bajo atmoacutesfera inerte permitioacute obtener el alcohol 26 con un rendimiento cuantitativo

Esquema 318

La preparacioacuten del 4-(2-hidroxi-2-feniletil)fenol 27 se llevoacute a cabo seguacuten se indica en el Esquema 319 a partir del aldehido 223 obtenido por oxidacioacuten del fenol comercial 73 con SO3piridina Este aldehido 223 hubo de utilizarse raacutepidamente debido a la degradacioacuten del mismo con el tiempo y sin purificacioacuten previa debido a su inestabilidad en gel de siacutelice y otras fases estacionarias La adicioacuten de 3 equivalentes de PhMgBr sobre el aldehiacutedo 223 tras 7 horas de reaccioacuten a temperatura ambiente dio lugar al fenol 27 el cual pudo ser aislado por cromatografiacutea en columna con un 73 de rendimiento global

Esquema 319

Aplicando procedimientos anaacutelogos se realizoacute la transformacioacuten de la 4-(4-hidroxifenil)-2-butanona 224 en los p-hidroxialquilfenoles 35 y 36 (Esquema 320) La reduccioacuten del fenol comercial 224 con NaBH4 dio lugar tras 1 hora de reaccioacuten al 4-(3-hidroxibutil)fenol 35128 con un 90 de rendimiento despueacutes de una simple filtracioacuten sobre gel de siacutelice Por otro lado el 4-(3-hidroxi-3-metilbutil)fenol 36 se sintetizoacute tambieacuten como un soacutelido blanco y con un rendimiento del 76 por tratamiento del fenol comercial 224 con MeMgBr (25 equivalentes) durante 15 horas

128 Y Yuasa S Shibuya Y Yuasa Synth Comm 2003 33 1469-1475

Esquema 320

La preparacioacuten del 4-(3-hidroxi-3-fenilpropil)fenol 37 se llevoacute a cabo por hidrogenacioacuten del doble enlace y del grupo carbonilo existente en la 4-hidroxichalcona 129 comercial (Esquema 321) Agitando una disolucioacuten del producto comercial 13 en MeOH y fromiato amoacutenico junto con Pd(C) en suspensioacuten durante 20 horas a temperatura ambiente se consiguioacute el fenol 37 tras purificacioacuten cromatograacutefica con un rendimiento del 93

Esquema 321

342 Reacciones de p-hidroxialquilfenoles con Oxonoreg

Cuando el fenol 26 se sometioacute a la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg y NaHCO3 no se observoacute praacutecticamente evolucioacuten alguna en el crudo de reaccioacuten tras 90 minutos siendo el fenol de partida 26 el producto mayoritario Sin embargo el uso de una base maacutes fuerte como el K2CO3 en la reaccioacuten con Oxonoreg si produjo la conversioacuten total del producto de partida 26 en el derivado biciacuteclico 29 tras 1 hora de reaccioacuten Este derivado 29 se obtuvo con un 47 de rendimiento despueacutes de varias extracciones de la mezcla de reaccioacuten con AcOEt como uacutenico producto de la reaccioacuten que en este caso implica dos procesos la desaromatizacioacuten oxidente del fenol de partida y la adicioacuten conjugada intramolecular de la cadena hidroxialquiacutelica sobre el fragmento de ciclohexadienona (Esquema 322)

Esquema 322

Los datos maacutes significativos del espectro de protoacuten del producto 29 que permitieron determinar la configuracioacuten relativa se muestran en la siguiente figura En el espectro de resonancia magneacutetica nuclear de 1H dos protones como un sistema AB a o 669 y 617 ppm se asignaron al doble enlace sobre C4-C5 en la estructura de la ciclohexadienona Los valores de las constantes de acoplamiento de la sentildeal correspondiente al H7a que aparece a 466 ppm como un triplete de dobletes con J de 34 y 47 Hz soacutelo son compatibles con la disposicioacuten ecuatorial de dicho hidroacutegeno Los pequentildeos valores de estos acoplamientos sugieren que el H7a se encuantra en disposicioacuten ecuatorial que soacutelo es posible en una fusioacuten de tipo cis entre los dos anillos

J7ec7a = 34 HzJ7ax7a = 47 Hz

O MeMe

Figura 37

Esta estereoquiacutemica de fusioacuten cis entre los dos ciclo indica que en el proceso de adicioacuten conjugada se ha porducido el ataque exclusivamente por una de una las caras diastereotoacutepicas del fragmento de ciclohexadienona La presencia del grupo hidroperoacutexido favorecioacute el ataque del grupo hidroxilo de la cadena alquiacutelica por la cara opuesta probablemente para eliminar las interacciones electrostaacuteticas que se originariacutean si el ataque se produjera por la misma cara

Hay que tener en cuenta que la existencia de una cadena hidroxialquiacutelica en la posicioacuten para del fenol con un centro estereogeacutenico podriacutea influir en la estereoquiacutemica de las adiciones conjugadas sobre el fragmento de ciclohexadienona

El tratamiento del 4-(2-hidroxi-2-feniletil)fenol 27 con Oxonoreg y diferentes bases (NaHCO3 K2CO3 y KOH) condujo despueacutes de prolongados tiempos de reaccioacuten a una mezcla compleja de reaccioacuten En ella se observoacute ademaacutes del producto de partida 27 la

presencia de cuatro derivados de hidrobenzofurano que posteriormente se pudieron caracterizar como 30a 30b con estructuras de p-peroxiquinol diastereomeacutericas 33a y 33b con estructura de p-quinoles diastereomeacutericos (Esquema 323) En los diferentes intentos de purificacioacuten cromatograacutefica de los distintos productos no se consiguioacute la separacioacuten de ninguno de estos productos debido a la coelucioacuten de los mismos en las fases estacionarias utilizadas

Esquema 323

Con el fin de conseguir la conversioacuten completa del fenol de partida 27 se llevoacute a cabo la reaccioacuten con Oxonoreg y K2CO3 como base previa disolucioacuten del fenol en agua y acetonitrilo a 45ordmC Despueacutes de 90 minutos el anaacutelisis por TLC de la mezcla de reaccioacuten reveloacute que aunque el producto de partida se habiacutea consumido totalmente los hidrobenzofuranos 33a y 33b ya apareciacutean junto con los hidroperoacutexidos 30a y 30b

La desaromatizacioacuten oxidante del p-alquilfenol 25 que posee un metilcarbinol en la cadena alquiacutelica de la posicioacuten para se llevoacute a cabo empleando 8 equivalentes de Oxonoreg 248 equivalentes de NaHCO3 y agua como disolvente uacutenico de la reaccioacuten Asiacute se pudo obtener el p-peroxiquinol 227 con un rendimiento del 47 y sin necesidad de purificacioacuten cromatograacutefica (Esquema 324)

Esquema 324

El estudio del comportamiento del fenol 36 con un carbinol terciario en la cadena

alquiacutelica requirioacute una variacioacuten de las condiciones de reaccioacuten (Esquema 325) Despueacutes de numerosos ensayos se pudo establecer la formacioacuten del hidroperoacutexido 228 tras la disolucioacuten el fenol 36 en una mezcla de agua y acetonitrilo y 3 horas de agitacioacuten con de Oxonoreg y NaHCO3 (16 y 496 equivalentes respectivamente) En estas condiciones se produjo la conversioacuten total del producto de partida El p-peroxiquinol 228 asiacute sintetizado se aisloacute sin necesidad de purificacioacuten cromatograacutefica con un rendimiento del 77

Esquema 325

En el caso del 4-(3-hidroxi-3-fenilpropil)fenol 37 fue preciso usar KOH como base para que la reaccioacuten con Oxonoreg culminase (Esquema 326) Asiacute la adicioacuten de una mezcla Oxonoreg y KOH sobre el fenol 37 y agitacioacuten a temperatura ambiente durante 30 minutos condujo al p-peroquinol 229 con un 59 de rendimiento

Esquema 326

Finalmente las condiciones estaacutendar de desaromatizacioacuten oxidante Oxonoreg y NaHCO3 permitieron la transformacioacuten del 4-(3-hidroxibutil)fenol 35 el p-peroxiquinol 230 con un 65 de rendimiento (Esquema 327)

Esquema 327

343 Reacciones secuenciales de p-hidroxialquilfenoles con Oxonoreg y Na2S2O3

El tratamiento del fenol 26 con Oxonoreg y K2CO3 durante 1 hora y posterior adicioacuten de Na2S2O3 a la mezcla resultante dio lugar uacutenicamente al compuesto biciacuteclico 32 con un 40 de rendimiento La fromacioacuten directa de 32 debe tener lugar a traveacutes de un proceso de tres transformaciones desaromatizacioacuten oxidante ciclacioacuten del p-peroxiquinol intermedio 225 y reduccioacuten del hidroperoacutexido biciacuteclico resultente 29 (Esquema 328)

Esquema 328

El tratamiento secuencial del fenol 27 con Oxonoreg y K2CO3 seguido de la adicioacuten del reductor Na2S2O3 una vez consumido el sustrato de partida condujo a la formacioacuten de los derivados de tetrahidrobenzofurano diastereoisomeacutericos 33a y 33b en proporcioacuten 3070 como un conjunto del 36 de rendimiento (Esquema 329)

Esquema 329

Aunque los diastreoisoacutemeros 33a y 33b no se pudieron separar el diferente desplazamiento quiacutemico de los hidroacutegenos H2 y H7a (Figura 38) permitioacute conocer la proporcioacuten relativa de ambos por integracioacuten de las sentildeales correspondientes Como se

puede observar los H7a aparecen a 440 y 454 ppm respectivamente como td y con constantes de acoplamiento de 52 y 15 Hz y 35 y 20 Hz Estos valores indican de nuevo la disposicioacuten ecuatorial del H7a solamente posible si la fusioacuten de los ciclos es cis El espectro bidimensional NOESY de la mezcla puso de manifiesto la existencia de una correlacioacuten intensa entre el H7a y el anillo aromaacutetico del diastereoisoacutemero mayoritario 33b lo que soacutelo es posible si existe una disposicioacuten sin entre ambos En el diastereoisoacutemero 33a no se detecta dicha correlacioacuten Adicionalmente el efecto NOE entre los protones H2 y H7a en el compuesto mayoritario 33b avala la estereoquiacutemica 13-sin de estos hidroacutegenos

PhH2Ph

J7ec7a =J7ax7a = 35 HzJ7ec7a =J7ax7a = 52 Hz

2R3aR7aR 2R3aS7aS

O PhH2

425430435440445450455460465470475480485490495500505510515520525530535 ppm

H7a2 H2H

Figura 38

De nuevo la fusioacuten cis entre los dos ciclo indica que la reaccioacuten de ciclacioacuten se ha producido por una de las dos caras diastereotoacutepicas del fragmento de ciclohexadienona Ademaacutes la formacioacuten mayoritaria de 33b revela que el centro estereoacutegenico presente en la cadena alquiacutelica del fenol 27 debe tambieacuten producir una diferenciacioacuten entre los dos dobles enlaces diastereotoacutepicos del fragmento de ciclohexadienona (Figura 39)

Figura 39

La reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante del fenol 25 con Oxonoreg y NaHCO3 seguida de la adicioacuten lenta a temperatura ambiente de 10 equivalentes de Na2S2O3 una vez comprobada la desaparicioacuten completa del sustrato de partida originoacute el p-quinol 232 que se pudo aislar con un 46 de rendimiento sin necesidad de purificacioacuten cromatograacutefica (Esquema 330)

Esquema 330

El producto 232 pudo obtenerse asiacute despueacutes de hidrolizar la mezcla de reaccioacuten y extraccioacuten inmediata Si tras antildeadir Na2S2O3 se deja la mezcla resultante agitando durante 27 horas se genera una mezcla 2080 de los tetrahidrobenzofuranos diastereoisoacutemeros 31a y 31b (Esquema 331) seguacuten se pudo estimar mediante la integracioacuten en el espectro de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten de las sentildeales de los protones olefinicos que aparecen bien diferenciadas a 668 y 672 ppm La mezcla de 31a y 31b se pudo aislar tras varias extracciones con un rendimiento del 51

a) Oxonoreg (8 equiv)NaHCO3 (248 equiv)H2O ta 1h y 45 min

b) Na2S2O3 (10 equiv)ta

Merd(2080)

Esquema 331

Este resultado mostraba que la preparacioacuten de los hidrobenzofuranos se podiacutea llevar a

cabo de nuevo en una sola etapa despueacutes de alargar el tiempo de reaccioacuten probablemente debido a la menor nucleofilia del alcohol alquiacutelico en comparacioacuten con el de los fenoles 26 y 27 que poseen un alcohol terciario y benciacutelico respectivamente en la cadenaen posicioacuten para En en los dos casos anteriores fue imposible aislar los correspondientes p-peroxiquinoles y p-quinoles de los fenoles 26 y 27 porque se produciacutea la adicioacuten del alcohol alquiacutelico sobre el doble enlace de forma inmediata

La reproduccioacuten exacta de las condiciones de reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante del fenol 36 Oxonoreg (16 equivaalentes) y NaHCO3 (496 equivalentes) y el tratamiento posterior de la mezcla resultante con Na2S2O3 durante 15 minutos promovioacute la formacioacuten del p-quinol 233 con un 60 de rendimiento (Esquema 332)

Esquema 332

La reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg y NaHCO3 del fenol 37 y la adicioacuten posterior de Na2S2O3 una vez que la conversioacuten total del sustrato de partida se ha producido permitioacute obtener al cabo de 5 minutos el correspondiente p-quinol 234 con un 39 de rendimiento (Esquema 333)

Esquema 333

Cuando fue el fenol 35 el que se sometioacute al tratamiento secuencial con Oxonoreg y Na2S2O3 se aisloacute el p-quinol 235 con un rendimiento del 53 siendo necesarios solamente 5 minutos para que la reduccioacuten del intermedio peroacutexido 230 se produjera (Esquema 334)

H2OCH3CN ta 45 min

b) Na2S2O3 (10 equiv)ta 5 min53 235

Esquema 334

344 Siacutentesis de 2-metil hidrofuranos polioxigenados

A continuacioacuten se estudoacute el proceso de adicioacuten conjugada intramolecular sobre el fragmento de ciclohexadienona presente en el p-peroxiquinol 227 y p-quinol 232 (Figura 310) En ambos caso se evaluoacute la influencia que ejerce sobre la estereoquiacutemica de las adiciones conjugadas y epoxidaciones la presencia de un centro estereogeacutenico en la cadena hidroxialquiacutelica situada sobre la posicioacuten para del sustrato de partida El control estereoquiacutemico de estas reacciones resulta esencial para las futuras aplicaciones sinteacuteticas de las mismas

Figura 310

El tratamiento del p-peroxiquinol 227 anteriormente obtenido con aacutecido p-toluenosulfoacutenico en cloroformo condujo a la formacioacuten de una mezcla de hidroperoacutexidos diastereoisoacutemeros con estructura de tetrahidrobenzofurano 28a y 28b cuya proporcioacuten relativa variaba ligeramente con la temperatura Los resultados obtenidos en los ensayos realizados a distinta temperatura se encuentran recogidos en la Tabla 31 La proporcioacuten relativa de 28a y 28b se determinoacute por integracioacuten de las sentildeales correspondientes a los protones olefiacutenicos 6768 y 682 ppm que aparecen bien diferenciadas en el espectro de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten

Entrada Tordf Productosa

28a 28b

1 -20ordmC 75 25

2 -30ordmC 80 20

3 -40ordmC 85 15

4 -50ordmC 78 22

5 -60ordmC 70 30

a) Proporciones determinadas en el espectro de 1H-RMN del crudo de reaccioacuten

Tabla 31 Optimizacioacuten de la reaccioacuten de adicioacuten conjugada del p-peroxiquinol 227

Como puede observarse a -20ordmC se generoacute una mezcla 7525 de los diastereoisoacutemeros 28a y 28b (Tabla 31 entrada 1) La proporcioacuten del diastereisoacutemero mayoritario 28a pudo aumentarse hasta el 85 al disminuir la hasta -40ordmC la temperatura de reaccioacuten (Tabla 31 entrada 3) Al disminuir auacuten maacutes la temperatura la diastereoselectividad empeoroacute

Ambos diastereoisoacutemeros 28a y 28b debiacutean proceder de la adicioacuten conjugada de la cadena hidroxialquiacutelica sobre los dos dobles enlaces diastereotoacutepicos del p-peroxiquinol 227 y como puede verse la mejor relacioacuten diastereomeacuterica 8515 se consiguioacute a -40ordmC despueacutes de 12 horas de reaccioacuten y con un rendimiento del 47

Aunque los diastereoisoacutemeros 28a y 28b no se pudieron separar su configuracioacuten relativa se pudo determinar mediante el estudio de los espectros de resonancia magneacutetica nuclear de la mezcla (Figura 311) La estereoquiacutemica cis de la fusioacuten entre los dos anillos en los biciclos 28a y 28b se asignoacute teniendo en cuenta los valores de las constantes de acoplamiento del hidroacutegeno H7a En ambos compuestos los valores de J7a7ec y J7a7ax indicados en la figura son inferiores a 56 Hz Este pequentildeo valor soacutelo es compatible con la disposicioacuten ecuatorial de dicho hidroacutegeno que soacutelo es posible en una fusioacuten de tipo cis entre los dos anillos Por otro lado en el anaacutelisis del experimento NOESY de la mezcla de ambos diastereoisoacutemeros representado en la figura se observoacute una correlacioacuten intensa entre los protones H2 y H7a en el compuesto mayoritario 28a que no se detecta en el diastereoisoacutemero

28b Este dato permitioacute asignar la estereoquiacutemica sin para los protones H2 y H7a en el diastereoisoacutemero 28a

42434445464748 ppm

Figura 311

Una vez encontrada la temperatura oacuteptima para llevar a cabo la reaccioacuten de ciclacioacuten con aacutecido p-toluensulfoacutenico del p-peroxiquinol 227 se decidioacute aplicarla sobre el p-quinol 232 Asiacute se hizo reaccionar al compuesto 232 con aacutecido p-toluenosulfoacutenico en disolucioacuten de cloroformo a -40ordmC (Esquema 235) producieacutendose una mezcla 7030 de los diastereoisoacutemeros 31a y 31b con un 82 de rendimiento Desafortunadamente la mezcla de ambos compuestos tampoco se pudo separar por cromatografiacutea Con el fin de mejorar la diastereoselectividad obtenida en las condiciones indicadas se efectuaron nuevamente varios ensayos a distintas temperaturas Sin embargo ninguno de ellos condujo a una mejora sustancial de la proporcioacuten relativa de los diastereoisoacutemeros

p-TsOH (012 equiv)

CHCl3 -40ordmC 12h

rd(7030)

Esquema 335

La configuracioacuten relativa de los compuestos biciacuteclicos 31a y 31b se determinoacute mediante reduccioacuten con Na2S2O3 de una mezcla 8515 de los hidroperoacutexidos 28a y 28b obtenidos y caracterizados anteriormente ( Esquema 336)

Esquema 336

Tambieacuten se ensayaron distintas condiciones de reaccioacuten para establecer finalmente el proceso cataliacutetico tandem indicado en el Esquema 337 Asiacute el tratamiento del p-peroxiquinol 227 con 012 equivalentes de aacutecido p-toluenosulfoacutenico a -40ordmC seguido de la adicioacuten al medio de 024 equivalentes de Tritoacuten-B dio lugar de forma directa a una mezcla 8515 de los compuestos 34a y 34b que se aislaron con un rendimiento del 54 tras purificacioacuten cromatograacutefica

Esquema 337

Capiacutetulo 3 | 111 Los compuestos 34a y 34b deben formarse a partir de los hidroperoacutexidos biciacuteclicos 28a

y 28b inicialmente formados en el medio aacutecido en los que el grupo hidroperoacutexido -OOH actuacutea como agente de epoxidacioacuten intramolecular129 La estereoquiacutemica propuesta que se confirma a continuacioacuten indica que la reaccioacuten ocurre por la misma cara en la que se encuentra el agente epoxidante

La estereoquiacutemica relativa del derivado 34a fue asignada de forma inequiacutevoca mediante un estudio de difraccioacuten de rayos-X (Figura 312) pudieacutendose confirmar asiacute la fusioacuten cis de los ciclos y la disposicioacuten sin entre H7a y H2 deducidas anteriormente por resonancia magneacutetica nuclear Dicho compuesto fue conseguido por cristalizacioacuten en hexanoacetona de una pequentildea aliacutecuota de la mezcla 8515 obtenida en el proceso tandem anterior

Figura 312

En la preparacioacuten del p-peroxiquinol 227 mediante desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg del 4-(1-hidroxipropil)fenol 25 se detectoacute la formacioacuten de distintos productos de reaccioacuten cuando el proceso se prolongaba maacutes tiempo del estrictamente necesario (Esquema 338)

129 a) Y Hu H G Floss J Am Chem Soc 2004 126 3837 b) R AFlowers II S Naganathan P Dowd E M Arnett S W Ham JAm Chem Soc 1993 115 9409 c) E M Arnett P Dowd RAFlowers II S W Ham S Naganathan J Am Chem Soc 1992 114 9209 d) PDowd SW Ham SJ Geib JAm Chem Soc 1991 113 7734 e) R Thiericke A Zeeck A Nakagawa S Omura R E Herrold S T S Wu J M Beale H G Floss J Am Chem Soc 1990 112 3979 f) SW Ham P Dowd J Am Chem Soc 1990 112 1660 g) SW Ham P Dowd J Am Chem Soc 1990 112 1660 h) A Nishinaga T Shimizu T Matsuura J Org Chem 1979 44 2983

Esquema 338

El estudio detallado de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten del crudo de reaccioacuten permitioacute observar la evolucioacuten de la mezcla En este caso ademaacutes de los correspondientes productos de ciclacioacuten 28a y 28b se observoacute tanto la reduccioacuten de los mismos hacia los hidrobenzofuranos 31a y 31b como los epoacutexidos 34a y 34b

Con el fin de conseguir un proceso sinteacuteticamente uacutetil que condujera a la formacioacuten mayoritaria de los epoacutexidos 34a y 34b se decidioacute someter el p-peroxiquinol 227 obtenido en la reaccioacuten directa de 25 con Oxonoreg durante 1 hora y 45 minutos a diferentes condiciones baacutesicas Despueacutes de muchos ensayos se pudo establecer que el tratamiento de 227 con 22 equivalentes de K2CO3 en etanol durante 3 horas a temperatura ambiente conduciacutea a una mezcla 4555 de los epoxihidrobenzofuranos diastereoisoacutemeros 34a y 34b con un 52 de rendimiento tras purificacioacuten cromatograacutefica (Esquema 339)

Esquema 339

Laa obtencioacuten de 34a y 34b compuestos con fusioacuten cis indica que la reaccioacuten ha sido estereoselctiva pero no se ha producido diferenciacioacuten entre los dobles enlaces del fragmento de ciclohexadienona Para explicar la transformacioacuten observada cuando el p-peroxiquinol 227 se somete a un tratamiento baacutesico se propone el mecanismo indicado en el Esquema 340 Asiacute el tratamiento del p-peroxiquinol 227 con base dariacutea lugar al anioacuten

hidroperoacutexido A debido a la mayor acidez del grupo hidroperoacutexido (-OOH) en comparacioacuten con el grupo alcohol (-OH) Este anioacuten debe de atacar a la posicioacuten conjugada generando los enolatos intermedios B y B` que poseen un anillo de dioxetano con una elevada tensioacuten angular En este ataque se debe producir la diferenciacioacuten de las dos caras diastereotoacutepicas del fragmento de ciclohexadienona El ataque se produce por la misma cara por la que se encuentra el anioacuten originando el cis dioxetano maacutes estable que el trans Sin embargo la adicioacuten sobre los dobles enlaces diastereotoacutepicos de la cadena hidroxialquiacutelica se produce con la misma probabilidad para originar la mezcla 4555 observada De nuevo la acidez relativa de los distintos protones permite suponer que los enolatos B y B` puede actuar como bases dando lugar a un ion alcoacutexido (pKaCH2CO lt pKaOH) C y C` A continuacioacuten el ion alcoacutexido es capaz de dar un ataque nucleoacutefilo sobre el anillo de dioxetano que se abririacutea liberando la tensioacuten y originando los aniones hidroperoacutexido D y D` La evolucioacuten posterior de estos intermedios mediante una adicioacuten conjugada del grupo hidroperoacutexido sobre el doble enlace enoacutenico conduciriacutea a un nuevo dioxetano La evolucioacuten de los dioxetanos seguacuten se muestra en el esquema a traveacutes del ataque del enolato sobre el anillo de dioxetano explicariacutea la formacioacuten de los compuesto triciacuteclicos finales 34a y 34b

Esquema 340

345 Siacutentesis de hidropiranos polioxigenados

Con los p-peroxiquinoles 228 229 y 230 los p-quinoles 233 234 y 235 sintetizados se procedioacute al estudio de las reacciones de adicioacuten conjugada intramolecular de la cadena hidroxialquiacutelica sobre el fragmento de ciclohexadienona Se decidioacute analizar detalladamente los derivados que poseen un grupo metilo en el centro estereogeacutenico como modelo Aun asiacute a modo de ejemplo se ensayaran la adicioacuten conjugada intramolecular medio aacutecido de los p-quinoles ya que la estabilidad inherente de estos y que algunos hidroperoacutexidos no poseen facilita su manejo asiacute como el de los productos obtenidos permitiendo incluso su purificacioacuten

En primer lugar se llevoacute a cabo el tratamiento del p-peroxiquinol 230 con 012 equivalentes de aacutecido p-toluenosulfoacutenico a distintas temperaturas (Tabla 32) En este caso se observoacute mediante el anaacutelisis del crudo de reaccioacuten por resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten la formacioacuten de una mezcla de dos diastereoisoacutemeros 40a y 40b La proporcioacuten diastereomeacuterica de ambos mostroacute ser dependiente de la temperatura La mejor proporcioacuten diastereomeacuterica (955) se consiguioacute a -20ordmC tras 3 horas y media de reaccioacuten pudieacutendose aislar el compuesto mayoritario 30a con un 56 de rendimiento tras purificacioacuten cromatograacutefica con gel de siacutelice neutralizada con trietilamina

Entrada Tordf Tiempo Productosa

40a 40b b 1 ta 40 min 87 13

2 0ordmC 90 min 92 8

3 -20ordmC 35 horas 95 5

4 -40ordmC --- ---

Los paraacutemetros de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten y experimentos NOESY permitieron de nuevo determinar la configuracioacuten relativa del hidroperoacutexido 40a (Figura 313) El pequentildeo valor de las constantes de acoplamiento que muestra el hidroacutegeno H8a

(J8a8ec = 25 Hz y J8a8ax = 34 Hz) permiten afirmar que este hidroacutegeno se encuentra en posicioacuten ecuatorial en el ciclo I lo que uacutenicamente es posible si la fusioacuten de los dos anillos es cis Ademaacutes la existencia de un efecto NOE sentildealado en el espectro entre H8a y H2 permite confirmar que ambos hidroacutegenos se encuentran en disposicioacuten sin situaacutendose asiacute el grupo metilo en la posicioacuten ecuatorial mucho maacutes estable La disposicioacuten axial del hidroacutegeno H2 concuerda perfectamente con el valor de las constantes de acoplamiento de la sentildeal a la que da lugar a 351 (J = 20 62 y 111 Hz)

1520253035404550556065707580 ppm

Figura 313

En el caso del diastereoisoacutemero minoritario 40b aislado del ensayo realizado a temperatura ambiente suponiendo que el proceso de adicioacuten conjugada ha originado de nuevo la fusioacuten cis entre los dos ciclos se puede establecer la estereoquiacutemica relativa representada en la Figura 314 La conformacioacuten mostrada dejariacutea situado a H8a (J8a8ec = 51 Hz y J8a8ax = 124 Hz) en posicioacuten axial en el ciclo I coincidiendo sus constantes de

acoplamiento con las de un protoacuten en esta disposicioacuten En este caso el grupo metilo se encuentra en la posicioacuten ecuatorial maacutes estable

J8a8ec = 51 HzJ8a8ax = 124 Hz

Figura 314

La secuencia cataliacutetica aacutecido-base tandem tambieacuten se aplicoacute al p-peroxiquinol 230 seguacuten se indica en el Esquema 341 Asiacute el tratamiento de una disolucioacuten de 230 en cloroformo con aacutecido p-toluenosulfoacutenico a -20ordmC durante 3 horas y media produjo la conversioacuten total del producto de partida Tras dejar que la mezcla de reaccioacuten anterior alcanzase la temperatura ambiente se adicionaron de 024 equivalentes de Tritoacuten-B Despueacutes de 4 horas se consiguioacute una mezcla 955 de los epoxihidrobenzopiranos 44a y 44b Mediante purificacioacuten cromatograacutefica se pudo aislar uacutenicamente el compuesto 44a como un soacutelido blanco con un 47 de rendimiento

Esquema 341

El estudio de difraccioacuten de rayos-X del soacutelido obtenido permitioacute establecer la configuracioacuten relativa de los cinco centros estereogeacutenicos presentes en el compuesto 4a (Figura 315) y verificar las asignaciones configuracionales de los hidroperoacutexidos precursores

Figura 315

Capiacutetulo 3 | 117 A continuacioacuten se sometioacute al p-quinol 235 a las condiciones aacutecidas tiacutepicas para inducir

el proceso de ciclacioacuten (Esquema 342) El tratamiento de 235 disuelto en cloroformo con aacutecido p-toluenosulfoacutenico condujo tras 90 minutos a -20ordmC a una mezcla de hidrobenzopiranos 43a y 43b en proporcioacuten 964 Despueacutes de purificacioacuten cromatograacutefica se pudo aislar el diastereoisoacutemero mayoritario 43a con un rendimiento del 79

Esquema 342

La configuracioacuten relativa de los centros estereogeacutenicos se asignoacute teniendo en cuenta los resultados anteriores para este tipo de sustratos

El tratamiento del p-quinol 233 con una cantidad cataliacutetica de aacutecido p-toluensulfoacutenico y a temperatura ambiente dio lugar uacutenicamente el hidrobenzopirano 42 (Esquema 343) que se aisloacute como un soacutelido blanco y con un rendimiento del 72 una vez purificado mediante cromatografiacutea en columna con gel de siacutelice neutralizada con un 3 de trietilamina

Esquema 343

La evolucioacuten del p-quinol 234 en medio aacutecido pero a una temperatura a 0ordmC tambieacuten fue satisfactoria En tan solo 20 minutos se observoacute por TLC que todo el producto de partida 234 habiacutea desaparecido El espectro de resonancia magneacutetica nuclear del crudo de reaccioacuten reveloacute la formacioacuten de un solo producto La purificacioacuten cromatograacutefica permitioacute aislar el derivado de hidrobenzopirano 41 con un 85 rendimiento (Esquema 344)

Esquema 344

En ambos casos se da un proceso de adicioacuten conjugada intramolecular completamente diastereoselectivo (Figura 316) ya que soacutelo se obtiene un diastereisoacutemero entre los 2 posible en el caso del derivado 233 y entre los 3 posibles del derivado 234

Figura 316

La configuracioacuten relativa de los estereocentros comunes en los 41 y 42 se asignoacute tras el anaacutelisis minucioso de la sentildeal correspondiente al hidroacutegeno H8a en espectro de protoacuten a 398 y 403 ppm respectivamente El valor de las constantes de acoplamiento entre el H8a y los protones vecinales H8ax y H8ec (J8a8ax y J8a8ec) de 28 Hz en el derivado 41 y de 29 Hz en el

derivado 42 indican que en el ciclo I el H8a estaacute situado en posicioacuten ecuatorial Ante esta premisa solo cabe la posibilidad de que la fusioacuten de los dos ciclos presentes en los tetrahidrobenzofuranos sea cis (Figura 317)

Figura 317

La asignacioacuten cofiguracional basada en los datos de RMN-1H se vio confirmada por la resolucioacuten de la estructura del hidrobenzopirano 41 por difraccioacuten de Rayos-X (Figura 318)

Figura 318

Como puede verse la fusioacuten de los dos anillos es cis y el sustituyente fenilo se encuentra en disposicioacuten ecuatorial

3451 Siacutentesis de hidrobenzopiranos polioxigenados 2-metil sustituidos oacutepticamente puros

A la vista de los resultados obtenidos en la siacutentesis de los hidrobenzopiranos polioxigenados 2- metil sustituidos se decidioacute repetir el proceso con compuestos oacutepticamente puros Para ello se necesitaba como requisito comenzar a partir del fenol 35 enantiomericamente puro

La siacutentesis del 4-(3-hidroxibutil)fenol 35 en forma enantiopura se llevoacute a cabo aplicando un proceso de resolucioacuten enzimaacutetica que utiliza lipasa PS enzima especiacutefica en procesos de acetilacioacuten de alcoholes de forma enantioselectiva128 Para ello se disolvioacute el fenol 35 en diisopropil eacuteter y se adicionoacute acetato de vinilo y la lipasa a temperatura ambiente (Esquema 345) Despueacutes de 96 horas de reaccioacuten con agitacioacuten mecaacutenica se obtuvo el (+)-

Rhododendrol 35 con un 42 de rendimiento y 85 de ee determinado por HPLC Despueacutes de una recristalizacioacuten en cloroformo se logroacute aumentar la pureza oacuteptica de (S)-35 hasta el 99

1) Lipasa PS vinilacetatodiisopropileter ta 96 h

2) Recristalizacioacuten

(S)-35( gt99 ee)

[ ]D20 = +167(c = 106 en EtOH)

Esquema 345

Una vez obtenido el (+)-Rhododendrol 35 oacutepticamente puro se procedioacute a la siacutentesis de los hidrobenzopiranos 40a 43a y 44a enantiopuros siguiendo un esquema de reacciones similar al establecido anteriormente para los raceacutemicos

En primer lugar se efectuoacute la desaromatizacioacuten oxidante del (+)-Rhododendrol 35 con Oxonoreg y NaHCO3 y en tan solo 45 minutos se aisloacute el p-peroxiquinol (S)-230 con un 65 de rendimiento Este compuesto sin previa purificacioacuten se sometioacute a las condiciones optimizadas de adicioacuten conjugada que suponen el tratamiento con 012 equivalentes de aacutecido p-toluenosulfoacutenico para dar lugar de froma altamente diastereoselectiva al tetrahidrobenzopirano (2S4aR8aR)-40a (Esquema 346)

Esquema 346

Capiacutetulo 3 | 121 A continuacioacuten el mismo proceso de oxidacioacuten de (S)-35 (Oxonoreg NaHCO3) seguido

de reduccioacuten ldquoin siturdquo (Na2S2O3) del peroacutexido resultante permitioacute aislar el p-quinol (S)-235 con un 53 de rendimiento Seguidamente el proceso de adicioacuten conjugada catalizado por aacutecido p-toluenosulfoacutenico dio lugar de forma enantio- y diastereoselectiva al tetrahidrobenzopirano (2S4aR8aR)-43a con un 79 de rendimiento y un ee gt99(Esquema 347)

Esquema 347

El tratamiento cataliacutetio aacutecido-base en taacutendem del hidroperoacutexido (S)-230 originoacute el p-epoxiquinol (2S4aR5S6S8aR)-44a con un 47 de rendimiento y un 99 de ee En dicho proceso taacutendem (Esquema 348) se genera una moleacutecula con cinco centros quirales de forma totalmente diastereoselectiva

Esquema 348

346 Siacutentesis de 23-dihidro-6-benzofuranoles y 7-cromanoles

La siacutentesis de los derivados fenoacutelicos 6-benzofuranoles y 7-cromanoles 2 sustituidos a partir de los se llevaraacute a cabo faacutecilmente mediante aromatizacioacuten del anillo caronado de seis miembros comuacuten en el esqueleto de los correspondientes compuestos biciacuteclicos (Esquema 349)

23-DIHIDRO-6-BENZOFURANOLES

7-CROMANOLES

Esquema 349

La aromatizacioacuten del anillo de seis miembros se estudioacute en primer lugar en los derivados biciacuteclicos con esqueleto de tetrahidrobenzopirano (Figura 319) y de entre todos ellos se eligioacute el derivado 43a como sustratos modelo

Figura 319

La aromatizacioacuten de derivados de p-quinol se llevan a cabo en medio aacutecido130 Ante esta premisa los ensayos preliminares sobre el biciclo 43a se realizaron en condiciones aacutecidas y los resultados obtenidos se recogen en la siguiente tabla

Entrada Condiciones de reaccioacuten Rdto Observaciones

1 HCl CHCl3 3 horas a 15ordmC --- Adicioacuten 14 del anioacuten cloruo

2 H2SO4 CHCl3 10 minutos a 15ordmC --- Mezcla compleja de reaccioacuten por degradacioacuten

3 BF3Et2O CH2Cl2 24 hora a ta 24 ---

4 p-TsOH (cat) CHCl3 varios diacuteas a ta --- Recuperacioacuten del producto de partida 43a inalterado

5 p-TsOH (08 equiv) CHCl3 16 horas a ta --- Recuperacioacuten del producto de partida 43a inalterado

6 p-TsOH (08 equiv) CHCl3 1 diacutea a 62ordmC 40 Productos de reaccioacuten secundarios

7 p-TsOH (12 equiv) CHCl3 5 horas a 62ordmC 100 ---

a) Recuperacioacuten del producto de partida 43a inalterado

Tabla 33 Optimizacioacuten de las condiciones de aromatizacioacuten del derivado biciacuteclico 43a

Inicialmente se utilizoacute el HCl como fuente de protones pero aunque el espectro de protoacuten del crudo de la reaccioacuten mostroacute un uacutenico producto no era el deseado (Tabla 33 entrada 1) la existencia de una cetona αβ insaturada en el derivado de partida 43a dio lugar a la adicioacuten 14 del anioacuten cloruro del reactivo que actuoacute como nucleoacutefilo Para evitar la formacioacuten de este tipo de productos se proboacute la reaccioacuten empleando como aacutecido inorgaacutenico el H2SO4 cuyo anioacuten no actuacutea nunca como nucleoacutefilo en procesos de adicioacuten generandose una mezcla compleja de productos (Tabla 33 entrada 2) Cuando se intentoacute la reaccioacuten en

130 a) D L J Clive J Peng S P Fletcher V E Ziffle D Wingert J Org Chem 2008 73 2330 b) A D Mance B Borovicka and K Jakopcic J Heterocyclic Chem 2002 39 277 c) A Padwa M- Dimitroff A G Waterson T Wu J Org Chem 1997 62 4088 d) P KoEovsky R S Baines J Org Chem 1994 59 5439

presencia de un aacutecido de Lewis BF3Et2O se detectoacute el cromano 51 deseado pero fue aislado con un 24 de rendimiento (Tabla 33 entrada 3) En las condiciones cataliacuteticas habituales que dan lugar el proceso de adicioacuten conjugada no se observoacute apenas transformacioacuten del sustrato de partida despueacutes de varios diacuteas de reaccioacuten (Tabla 33 entradas 4) Esta misma reaccioacuten se repitioacute utilizando 08 equivalentes de aacutecido obtenieacutendose ideacutenticos resultados (Tabla 33 entrada 5) Sin embargo cuando la misma mezcla de reaccioacuten se calentoacute a reflujo durante 1 diacutea se produjo la aromatizacioacuten 43a (Tabla 33 entrada 6) El 2-metil-7-cromanol 51 resultante se aisloacute con un 40 rendimiento al no ser el uacutenico producto de la reaccioacuten probablemente por el prolongado calentamiento de la muestra Esta reaccioacuten pudo ser optimizada cambiando la cantidad de equivalentes de aacutecido que minimizariacutea tanto el tiempo de reaccioacuten y como los productos secundarios Asiacute fueron antildeadidos 12 equivalente de p-TsOH y la mezcla se calentoacute a reflujo de cloroformo a lo largo de 5 horas formaacutendose el producto 51 que tras simple filtracioacuten sobre Florixilreg se aisloacute cuantitativamente (Tabla 33 entrada 7)

Una vez encontradas las condiciones de aromatizacioacuten idoacuteneas se probaron sobre los tetrahidrobenzofuranos polioxigenados 46 y 42 Asiacute el tratamiento de dichos compuestos 46 y 42 con 12 equivalentes de p-TsOH en cloroformo a reflujo condujo a la obtencioacuten de los cromanoles 54 y 52 con rendimientos del 50 y 100 respectivamente (Esquema 350)

Esquema 350

En vista de los resultados conseguidos se procedioacute de la misma manera para conseguir la siacutentesis de los 6-benzofuranoles sustituidos Para ello los tetrahidrobenzofuranos polioxigenados 45 32 y las mezclas de epiacutemeros 31a-31b y 33a-33b se sometieron a calentamiento de cloroformo en presencia de p-TsOH (12 equivalentes) (Tabla 34)

Entrada Producto

de Partida Tiempo

Producto Final

20 horas 66

23 hora 62

20 horas 73

90 minutos 55

a) Rendimientos tras filtracioacuten sobre Florixilreg b) Empleando 5 equivalentes de p-TsOH

Tabla 34 Alcance de las condiciones de reaccioacuten

En todos los casos se pudo observar la formacioacuten de los diferentes 6-benzofuranoles sustituidos 47-50 con moderados rendimientos (del 55-73) Para lograr la conversioacuten completa del compuesto 32 y obtener el 22-dimetil-23-dihidro-6-benzofuranol 48 con un 62 de rendimiento fue necesario aumentar la cantidad de equivalentes de p-TsOH hasta 5 (Tabla 34 entrada 2)

Como se ha detallado anteriormente cuando la 4-(3-hidroxi-3-metilbutil)-4-hidroxi-25-ciclohexadien-1-ona 233 se tratoacute con una cantidad cataliacutetica de aacutecido para-toluenosulfoacutenico eacuteste p-quinol evolucionoacute hacia el derivado biciacuteclico 42 Puesto que se ha comprobado que este derivado aromatiza con cantidades superiores del mismo aacutecido y a altas temperaturas se abordoacute la siacutentesis del correspondiente 7-cromanol en una sola etapa de reaccioacuten mediante una secuencia que implicase una primera ciclacioacuten en medio aacutecido y posterior transformacioacuten en el derivado aromaacutetico por simple calentamiento de la mezcla de reaccioacuten Seguacuten se indica en el Esquema 351 el tratamiento del p-quinol 233 con p-TsOH (12 equivalentes) en cloroformo a temperatura ambiente seguido del aumento de temperatura hasta el reflujo de la muestra produjo el 22-dimetil-7-cromanol 52 con un 90 de rendimiento

Esquema 351

Con el fin de determinar si este proceso era una viacutea de evolucioacuten comuacuten a todos los p-quinoles que poseen una cadena alquiacutelica sobre C4 con sustituyentes hidroxilo sobre ella se ensayoacute la reaccioacuten sobre todos los derivados con esta estructura (Tabla 35)

Entrada Producto

de Partida Tiempo Tiempo2

Producto Final

1 hora 2 horas 71

1 hora 3 horas 80

--- 25 diacuteas 63

30 minutos 2 horas 29

Estos resultados ponen de manifiesto la reproducibilidad de la reaccioacuten obtenieacutendose siempre los derivados aromaacuteticos Los mejores rendimientos se consiguieron en los p-quinoles 221 y 235 (Tabla 35 entradas 1 y 2) En el caso de la 4-hidroxi-4-(3-hidroxi-3-fenipropil)- 25-ciclohexadien-1-ona 234 fueron precisos 10 equivalentes de aacutecido y un largo tiempo de reaccioacuten a reflujo constante para transformarse completamente y con buen rendimiento en el 2-fenil-7-cromanol 53 (Tabla 35 entrada 3) El compuesto 232 fue el uacutenico p-quinol sintetizado que podriacutea dar lugar de forma directa a un 23-dihidro-6-benzofuranol

2-sustituido y finalmente se aisloacute el producto 47 con un 29 de rendimiento (Tabla 35 entrada 4)

35 Propuesta mecaniacutestica

La excelente diastereoselectividad conseguida en la siacutentesis de los hidrobenzofuranos e hidrobenzopiranos 31a 31b 28a 28b 43a 43b 40a 40b 41 y 42 se debe a una eficaz diferenciacioacuten en el proceso de adicioacuten conjugada en medio aacutecido tanto de las dos caras de las olefinas como de los dos dobles enlaces diastereotoacutepicos del fragmento de ciclohexadienona existente en los p-peroxiquinoles y el p-quinoles precursores

De acuerdo con la estructura cis de la fusioacuten de los compuestos obtenidos (Figura 320) la siguiente explicacioacuten podriacutea justificar los resultados El ataque nucleofilo del OH presente en la cadena alifaacutetica sobre la ciclohexadienona debe tener lugar por la cara opuesta al grupo OR situado sobre C-4 para evitar las interacciones electrostaacuteticas desestabilizantes que se dariacutean entre ambos oxiacutegenos si el ataque se diera por la cara en la que se encuentra el grupo OR

OHn( )

n=1 y 2R=OH o HR1 =Me o PhR2=H o Me

28a31a

28b31b

(R=OH)(R=H)

40a43a

40b43b

(R=OH)(R=H)

Figura 320

La diferenciacioacuten de los dobles enlaces de la ciclohexadienona uacutenicamente posible en los derivados que poseen un centro estereogeacutenico en su estructura como 227 230 232 234 y 235 se debe a un ataque selectivo del grupo hidroxilo sobre el doble enlace pro-R En el caso de la siacutentesis de los hidrobenzopiranos 40a y 43a el grupo metilo situado sabre el carbono

hidroxiacutelica quedariacutea dispuesto en posicioacuten ecuatorial mucho maacutes favorable que la posicioacuten axial que ocupariacutea si el ataque se produjera sobre el doble enlace pro-S (Esquema 352)

(ecuatorial) (axial)

pro-R pro-S230 (R=OH)235 (R=H)

40a (R=OH)43a (R=H)

40b (R=OH)43b (R=H)

rd(955)

Esquema 352

Asiacute el mayor volumen del sustituyente fenilo en el p-quinol 234 implicariacutea una mayor diferenciacioacuten de los dobles enlaces (Esquema 353) Este hecho se refleja en la obtencioacuten del hidrobenzopirano 41 como uacutenico productode la reaccioacuten a partir de 234

(ecuatorial)

41 rd(1000)

p-TsOH cat

Esquema 353

En la siacutentesis del epoacutexido 44a los dos centros estereogeacutenicos situados sobre C5 y C6 se forman de manera selectiva al tratar en secuencia cataliacutetica en taacutendem los peroxihidrobenzopirano 40a intermedio con Tritoacuten-B El anioacuten hidroperoacutexido formado en el medio baacutesico debe atacar por la misma cara al uacutenico doble enlace presente en la moleacutecula para generar el dioxetano intermedio 236 que evoluciona hacia el derivado 44a (Esquema 354) De este modo tanto el epoacutexido como el grupo -OH situado en el C4 deben quedar del

mismo lado Esta aproximacioacuten es extrapolable al resto de hidroperoacutexidos biciacuteclicos recogidos en este trabajo

Esquema 354

Las reacciones de aromatizacioacuten derivados biciacuteclicos polioxigenados en presencia de p-TsOH podriacutean desarrollarse seguacuten se resume en el Esquema 355 Inicialmente la calefaccioacuten en el medio aacutecido promoveriacutea la peacuterdida de H2O con la consecuente formacioacuten del doble enlace maacutes sustituido De esta forma y seguacuten se indica en el esquema se originariacutea el intermedio A que tras tautomeriacutea cetoenoacutelica del grupo carbonilo hacia el enol generariacutea irreversiblemente la aromatizacioacuten del anillo de seis miembros

p-TsOH (12 equiv)

CHCl3 62ordmC

Esquema 355

La propuesta mecaniacutestica que podriacutea explicar los resultados del proceso dominoacute de adicioacuten seguido de aromatizacioacuten de los p-quinoles tendriacutea en cuenta que una vez finalizada la de adicioacuten conjugada intramolecular de la cadena hidroxialquiacutelica sobre el fragmentos de

ciclohexadienona el derivado biciacuteclico evolucionariacutea evidentemente de forma ideacutentica a la anterior

36 Resumen

En este capiacutetulo se ha descrito un nuevo protocolo para la siacutentesis de hidrobenzopiranos e hidrobenzofuranos altamente sustituidos en el que puede llegar a generar 3 anillos y cuatro estereocentros de forma altamente estereoselectiva a partir de fenoles para sustituidos por una cadena hidroxialquiacutelica

El proceso supone la incorporacioacuten de oxiacutegeno singlete al fenol dando lugar al grupo hidroperoacutexido de los p-peroxiquinoles que tras posterior reduccioacuten origina los mismos compuestos en forma de p-quinol La misma funcioacuten hidroperoacutexido actuacutea como oxidante interno en la reaccioacuten de epoxidacioacuten tratandose por tanto de una secuencia con una elevada economiacutea atoacutemica

La formacioacuten de los derivados polioxigenados (Figura 321) representados en la siguiente figura implica la adicioacuten conjugada intramolecular del alcohol presente en la cadena alquiacutelica sobre la estructura base de ciclohexadienona presente en los correspondiente p-quinoles y p-peroxiquinoles bien en el medio de reaccioacuten de desaromatizaoacuten o mediante cataacutelisis aacutecida Un proceso cataliacutetico aacutecido-base en taacutendem que provoca ciclacioacuten y epoxidacioacuten del p-peroxiquinol generado en presencia de Oxonoreg

Figura 321

Tambieacuten se han sintetizados 7-cromanoles y 6-dihidrobenzofuranoles 2-sustituidos (Figura 322) mediante una secuencia sinteacutetica que bien parte de los compuestos biciacuteclicos mediante aromatizacioacuten del anillo de seis eslabones presente en todos los sustrato Ademaacutes los 7-cromanoles pueden prepararse directamente cuando los p-quinoles sufren un proceso consecutivo de adicioacuten y aromatizacioacuten En la Figura 322 se recogen los compuestos sintetizados empleando esta metodologiacutea

SIacuteNTESIS DE7-CROMANOLES 2-SUSTITUIDOS

SIacuteNTESIS DE6-DIHIDROBENZOFURANOLES 2-SUSTITUIDOS

Figura 322

37 Parte Experimental

Las teacutecnicas generales empleadas son las mismas que las descritas en la parte 24A131 del capiacutetulo anterior

A menos que se indique especiacuteficamente los espectros de RMN-1H y RMN-13C se registraron en CDCl3 en un equipo Bruker AC-300 (300 MHz y 75 MHz respectivamente)

Los disolventes anhidros utilizados en las reacciones bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno o argoacuten se prepararon mediante las teacutecnicas descritas en la parte 24B132 del capiacutetulo anterior Los reactivos utilizados fueron indicados en ese mismo apartado

Procedimiento general I reduccioacuten de metilcetonas128

Sobre una disolucioacuten de la correspondiente cetona (3051 mmol) en EtOH (125 mL) bajo atmosfera de argoacuten se antildeade NaBH4 (087 g 2311 mmol) en pequentildeas porciones y se agita durante el tiempo indicado Se elimina el disolvente a presioacuten reducida se antildeade agua (5 mL) disolucioacuten de HCl al 10 (63 mL) y se extrae varias veces con AcOEt (125 mL) Los extractos orgaacutenicos se lavan con una disolucioacuten saturada de NaCl se secan sobre MgSO4 y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

4-(2-Hidroxipropil)fenol 25

El compuesto 25 se obtiene a partir de 4-hidroxifenilacetona 222 siguiendo el procedimiento general I despueacutes de 45 minutos de reaccioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEt) con un 97 de rendimiento

Pf 84-85 ordmC RMN-1H δ 706 (d J = 85 Hz 2H) 676 (d J = 85 Hz 2H) 558 (sa 1H) 399 (dcd J = 81 62 y 47 Hz 1H) 274 (dd J = 136 y 47 Hz 1H) 260 (dd J = 136 y 81 Hz 1H) 174 (sa 1H) 124 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1545 1305 (2C) 1302 1155 (2C) 692 448 226 EM (EI) mz () 152 (M+ 7) 134 (73) 133 (66) 108 (45) 107 (100) 77 (39)

131 Para consultar este apartado veacutease paacutegina 63 132 Para consultar este apartado veacutease paacutegina 64 128 Y Yuasa S Shibuya Y Yuasa Synth Comm 2003 33 1469-1475

EMAR (EI) calculada para C9H12O2 [M+] 1520837 encontrada 1520844

4-(2-Hidroxi-2-metilpropil)fenol 26

Una disolucioacuten de 4-hidroxifenilacetona 222 (1000 mg 066 mmol) en THF (660 microL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se adiciona viacutea caacutenula a una disolucioacuten de MeMgBr (3M en hexano 660 microL 200 mmol) en THF (18 mL) Tras 19 horas de reaccioacuten la mezcla se hidroliza con una disolucioacuten de HCl al 10 y se extrae varias veces con AcOEt Los extractos orgaacutenicos se lavan con una disolucioacuten saturada de NaHCO3 una disolucioacuten saturada de NaCl se secan sobre MgSO4 y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de

reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 11) obtenieacutendose 26 como un soacutelido blanco con un 100 de rendimiento

Pf 1323-1345ordmC RMN-1H δ 708 (d J = 84 Hz 2H) 678 (d J = 84 Hz 2H) 270 (s 2H) 122 (s 6H) RMN-13C δ 1543 1316 1299 1151 709 488 291 EM (ESI+) mz () 189 (M+ + Na 100) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O2Na [M+ + Na] 1890886 encontrada 1890890

4-(2-Hidroxi-2-feniletil)fenol 27

Sobre una disolucioacuten de 4-(2-hidroxietil)fenol 73 (050 g 362 mmol) en CH2Cl2 (144 mL) y DMSO (72 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se adiciona diisopropiletilamina (19 mL 1080 mmol) Sobre la disolucioacuten resultante enfriada a -15ordmC se adiciona viacutea caacutenula una disolucioacuten de SO3piridina (173 g 1080 mmol) en DMSO (72 mL) y se baja a -78ordmC Tras 45 minutos de reaccioacuten se deja alcanzar temperatura ambiente se hidroliza con agua y se extrae varias veces con AcOEt Los extractos orgaacutenicos se lavan con una

disolucioacuten saturada de NaHCO3 una disolucioacuten de CuSO4 al 10 se secan sobre MgSO4 y se elimina el disolvente a presioacuten reducida Sobre una disolucioacuten del aceite incoloro obtenido (041 g 301 mmol) en THF (30 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se adiciona viacutea caacutenula una disolucioacuten de PhMgBr (3M en THF 90 mL 904 mmol) en THF (84 mL) Tras 7 horas de reaccioacuten la mezcla se neutraliza con una disolucioacuten de saturada de NH4Cl y se extrae con AcOEt La fase acuosa se acidula con una disolucioacuten de HCl al 10 y se extrae varias veces con AcOEt Los extractos orgaacutenicos se lavan con una disolucioacuten saturada de NaHCO3 se secan sobre MgSO4 anhidro y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 21) obtenieacutendose 27 como un soacutelido blanco con un 73 de rendimiento

Pf 139-141ordmC

RMN-1H (acetone d6) δ 806 (s 1H) 739ndash714 (m 4H) 699 (d J = 84 Hz 2H) 671 (d J = 84 Hz 2H) 481 (ddd J = 71 60 y 41 Hz 1H) 419 (d J = 41 Hz 1H) 300ndash277 (m 2H) RMN-13C (acetone d6) δ 1566 1465 1314 1306 1287 1276 1269 1157 759 463 EM (ESI+) mz () 237 (M+ + Na 17) 197 (100) 119 (20) EMAR (ESI+) calculada para C14H14O2Na [M+ + Na] 2370886 encontrada 2370894

4-(3-Hidroxibutil)fenol 35

El compuesto 35 se obtiene a partir de 4-(4-hidroxifenil)-2-butanona 224 siguiendo el procedimiento general I despueacutes de 1 hora de reaccioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEt) con un 90 de rendimiento

P f 71-72 ordmC (bibl128 71ordmC) RMN-1H (acetona d6) δ 802 (s 1H) 702 (d J = 85 Hz 2H) 673 (d J = 85 Hz 2H) 371 (sept J = 61 Hz 1H) 346 (d J = 49 Hz 1H) 270-248 (m 2H) 174-155 (m 2H) 114 (d J = 61 Hz 3H) RMN-13C (acetona d6) δ 1562 1342 1300 (2C) 1159 (2C) 669 424 319 240 EM (EI) mz () 166 (M+ 33) 148 (32) 133 (84) 107 (100) 94 (14) 77 (27) EMAR (EI) calculada para C10H14O2 [M+] 1660994 encontrada 1660990

(+) Rododendrol (S)-35

Sobre una disolucioacuten de 4-(3-hidroxibutil)fenol 35 (200 g 1200 mmol) en diisopropileter (303 mL) se antildeade acetato de vinilo (150 g 1721 mmol) y Lipasa PS (100 g) Despueacutes de 96 horas de agitacioacuten mecaacutenica la mezcla de reaccioacuten se filtra sobre Florisilreg se elimina el disolvente a presioacuten reducida y el residuo se purifica por cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 11) obtenieacutendose (S)-35 como un soacutelido

blanco con un 42 de rendimiento y 85 de ee Despueacutes de una recristalizacioacuten en CHCl3 se logroacute (S)-35 con un 39 de rendimiento y 99 de ee determinado por HPLC (Diacel Chiralpack OD chiral colum 937 Hexano2-Propanol 08 mLmin 230 rt = 375 min T = 25ordmC)

[α]D 20 +167 (c = 106 en EtOH) (bibl128 [α]D 20 +169 (c = 106 en EtOH)

128 Y Yuasa S Shibuya Y Yuasa Synth Comm 2003 33 1469-1475 128 Y Yuasa S Shibuya Y Yuasa Synth Comm 2003 33 1469-1475

Capiacutetulo 3 | 135 4-(3-Hidroxi-3-metilbutil)fenol 36

Sobre una disolucioacuten de 4-(4-hidroxifenil)-2-butanona 224 (500 g 3053 mmol) en THF (305 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se adiciona viacutea caacutenula una disolucioacuten de MeMgBr (3M en hexano 253 mL 7591 mmol) en THF (703 mL) Tras 15 horas de reaccioacuten la mezcla se hidroliza con una disolucioacuten de HCl al 10 y se extrae varias veces con CH2Cl2 Los extractos orgaacutenicos se lavan con una disolucioacuten saturada de NaHCO3 una

disolucioacuten saturada de NaCl se secan sobre MgSO4 anihidro y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se recristaliza en CHCl3 obtenieacutendose 36 como un soacutelido blanco con un 76 de rendimiento

Pf 1308-1320ordmC RMN-1H δ 707 (d J = 84 Hz 2H) 675 (d J = 84 Hz 2H) 273ndash250 (m 2H) 193ndash165 (m 2H) 128 (s 6H) RMN-13C δ 1536 1347 1294 1152 709 459 298 293 EM (ESI+) mz () 203 (M+ + Na 100) EMAR (ESI+) calculada para C11H16O2Na [M+ + Na] 2031042 encontrada 2031034

4-(3-Hidroxi-3-fenilpropil)fenol 37

Sobre una disolucioacuten de 4-hidroxichalcona 129 (1 g 446 mmol) en MeOH (135 mL) y Pd(C) (07145 g 067 mmol) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y a temperatura ambiente se antildeade formiato amoacutenico (22517 357 mmol) Tras 20 horas de reaccioacuten a dicha temperatura la mezcla se filtra sobre Celitareg y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna

(hexanoAcOEt 13) obtenieacutendose 37 como un soacutelido amarillento con un 93 de rendimiento

Pf 847-589ordmC 1H-RMN δ 748ndash711 (m 5H) 693 (d J = 84 Hz 2H) 666 (d J = 84 Hz 2H) 610 (s 1H) 459 (dd J = 75 58 Hz 1H) 269ndash243 (m 2H) 212ndash182 (m 2H) 13C-RMN δ 1539 1442 1335 1295 1286 1277 1261 1154 741 405 311 309 EM (ESI+) mz () 479 (2M+ + Na 37) 251 (M+ + Na 100) 107 (64) EMAR (ESI+) calculada para C15H16O2Na [M+ + Na] 2511042 encontrada 2511050

Los procedimientos generales a seguir se encuentran detallados en el apartado 2412 del capiacutetulo anterior133

4-(2-Hidroxietil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 7418

El compuesto 74 se obtiene a partir de 4-(2-hidroxietil)fenol 73 siguiendo el procedimiento general A (empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 25 minutos de reaccioacuten como un aceite amarillo con un 80 de rendimiento

RMN-1H (D2O) δ 695 (d J = 102 Hz 2H) 621 (d J = 102 Hz 2H) 460 (sa 2H) 341 (t J = 69 Hz 2H) 183 (t J = 69 Hz 2H)

4(2-Hidroxipropil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 227

El compuesto 227 se obtiene a partir de 4-(2-hidroxipropil)fenol 25 siguiendo el procedimiento general A (empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 1 hora y 45 minutos de reaccioacuten como un aceite amarillo con un 47 de rendimiento

RMN-1H δ 977 (sa 1H) 707 (dd J = 102 y 31 Hz 1H) 702 (dd J = 102 y 31 Hz 1H) 631 (dd J = 102 y 20 Hz 1H) 629 (dd J = 102 y 20 Hz 1H) 413 (dcd J = 96 63 y 19 Hz 1H) 208 (dd J = 149 y 96 Hz 1H) 171 (dd J = 149 y 19 Hz 1H) 122 (d J = 63 Hz 3H) RMN-13C δ 1856 1487 1474 1307 1298 802 644 453 248 EM (ESI+) mz () 207 (M+ + Na 67) 174 (25) 123 (100) EMAR (ESI+) calculada para C9H12O4Na [M+ + Na] 2070627 encontrada 2070617 Calculada para C9H13O4 [M+ + H] 1850808 encontrada 1850807

4-(3-Hidroxipropil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 21818

El compuesto 218 se obtiene a partir de 4-(3-hidroxipropil)fenol 217 siguiendo el procedimiento general A (empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 15 minutos de reaccioacuten como un aceite incoloro con un 74 de rendimiento

133 Para consultar este apartado veacutease paacutegina 65 18 M Gonzaacutelez-Loacutepez (Tesis Doctoral 2006 UAM)

HOO Me

RMN-1H δ 868 (sa 1H) 690 (d J = 100 Hz 2H) 635 (d J = 100 Hz 2H) 366 (t J = 62 Hz 2H) 204 (sa 1H) 191-148 (m 4H)

4-(3-Hidroxi-3-metilbutil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 228

El compuesto 228 se obtiene a partir de 4-(3-hidroxi-3-metilbutil)fenol 36 siguiendo el procedimiento general A (con 1600 mmol de Oxonoreg 496 mmol de NaHCO3 y 628 mL de CH3CN) despueacutes de 3 horas de reaccioacuten como un soacutelido blanco con un 77 de rendimiento

Pf 119-121ordmC RMN-1H δ 688 (d J = 101 Hz 2H) 634 (d J = 101 Hz 2H) 192ndash177 (m 2H) 151ndash138 (m 2H) 121 (s 6H) RMN-13C δ 2069 1483 1312 813 774 770 766 705 364 309 305 294 EM (ESI+) mz () 447 (2M+ + Na 100) 235 (M+ + Na 79) EMAR (ESI+) calculada para C11H16O4Na [M+ + Na] 2350940 encontrada 2350935

4-(3-Hidroxi-3-fenipropil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 229

El compuesto 229 se obtiene a partir del 4-(3-hidroxi-3-fenilpropil)fenol 37 siguiendo el procedimiento general C (409 mL de CH3CN) despueacutes de 30 minutos de reaccioacuten como un aceite blanco con un 59 de rendimiento

RMN-1H δ 736ndash710 (m 5H) 676 (d J = 102 Hz 2H) 620 (d J = 102 Hz 2H) 456 (dd J = 71 y 48 Hz 1H) 189ndash173 (m 1H) 173ndash152 (m 3H) RMN-13C δ 1857 1487 1487 1436 1311 1287 1280 1257 812 741 325 320 EM (ESI+) mz () 283 (M+ + Na 29) 226 (74) 117 (100) EMAR (ESI+) calculada para C15H16O4Na [M+ + Na] 2830940 encontrada 2830939

4-(3-Hidroxibutil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 230

El compuesto 230 se obtiene a partir de 4-(3-hidroxibutil)fenol 35 siguiendo el procedimiento general A (162 mL de CH3CN) despueacutes de 45 minutos de reaccioacuten como un aceite incoloro con un 65 de rendimiento

RMN-1H δ 1016 (s 1H) 690 (d J = 102 Hz 2H) 629 (d J = 102 Hz 2H) 376 (sext J = 62 Hz 1H) 267 (s 1H) 187 (ddd J = 133 97 y 73 Hz 1H) 171 (ddd J = 133 99 y 69 Hz 1H) 145-133 (m 2H) 114 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1858 1489 (2C) 1310 (2C) 811 678 324 319 236 EM (ESI+) mz () 221 (M+ + Na 100) 181 (69) 164 (59) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O4Na [M+ + Na] 2210784 encontrada 2210775 Calculada para C10H15O4 [M+ + H] 1990964 encontrada 1990977

El compuesto (S)-230 se obtiene mediante el mismo procedimiento a partir de (S)-35

[α]D20 +141 (c = 074 en CHCl3)

4-(2-Hidroxipropil)-4-hidroxi-25-ciclohexadien-1-ona 232

El compuesto 232 se obtiene a partir de 4-(2-hidroxipropil)fenol 25 siguiendo el procedimiento general D (empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 1 hora y 45 minutos para el proceso de desaromatizacioacuten y 90 segundos para la reaccioacuten de reduccioacuten como un aceite incoloro con un 46 de rendimiento

RMN-1H δ 713 (dd J = 101 y 31 Hz 1H) 687 (dd J = 100 y 31 Hz 1H) 616 (dd J = 101 y 19 Hz 1H) 611 (dd J = 100 y 19 Hz 1H) 425 (dcd J = 107 61 y 20 Hz 1H) 198 (dd J = 146 y 106 Hz 1H) 159 (dd J = 146 y 20 Hz 1H) 118 (d J = 61 Hz 3H) RMN-13C δ 1861 1526 1510 1293 1276 699 664 473 250 EM (ESI+) mz () 191 (M+ + Na 64) 169 (M+ + H 22) 151 (100) EMAR (ESI+) calculada para C9H12O3Na [M+ + Na] 1910678 encontrada 1910678

El compuesto 75 se obtiene a partir de 4-(3-hidroxipropil)-fenol 73 siguiendo el meacutetodo general D (empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 30 minutos para el proceso de desaromatizacioacuten y 15 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten como un aceite incoloro con un 50 de rendimiento

RMN-1H δ 686 (d J = 102 Hz 2H) 613 (d J = 102 Hz 2H) 383 (sa 1H) 363 (t J = 59 Hz 2H) 260 (sa 1H) 214 (s 1H) 187-179 (m 2H) 164-150 (m 2H)

4-(3-Hidroxi-3-metilbutil)-4-hidroxi-25-ciclohexadien-1-ona 233

El compuesto 233 se obtiene a partir de 4-(3-hidroxi-3-metilbutil)fenol 36 siguiendo el procedimiento general D (con 1600 mmol de Oxonoreg 496 mmol de NaHCO3 y 628 mL de CH3CN) despueacutes de 3 horas para el proceso de desaromatizacioacuten y 15 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten como un soacutelido blanco con un 60 de rendimiento

Pf 59-61ordmC RMN-1H δ 685 (d J = 102 Hz 2H) 617 (d J = 102 Hz 2H) 191ndash182 (m 2H) 153ndash144 (m 2H) 122 (s 6H) RMN-13C δ 1856 1514 1281 705 695 371 348 294 EM (ESI+) mz () 219 (M+ + Na 79) 179(100) 123(97) EMAR (ESI+) calculada para C11H16O3Na [M+ + Na] 2190991 encontrada 2190984

4-Hidroxi-4-(3-hidroxi-3-fenipropil)- 25-ciclohexadien-1-ona 234

El compuesto 234 se obtiene a partir de 4-(3-hidroxi-3-fenilpropil)fenol 37 siguiendo el procedimiento general F (409 mL de CH3CN) despueacutes de 30 minutos para el proceso de desaromatizacioacuten y 5 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten como un aceite incoloro con un 39 de rendimiento

RMN-1H δ 738ndash705 (m 5H) 673 (ddd J = 119 103 y 34 Hz 2H) 605 (d J = 103 Hz 2H) 460 (t J = 58 Hz 1H) 192ndash158 (m 4H) RMN-13C δ 1855 1512 1511 1439 1287 1282 1279 1257 743 694 364 331 EM (ESI+) mz () 511 (2M+ + Na 44) 267 (M+ + Na 37) 227(100) 123 (96) EMAR (ESI+) calculada para C15H16O3Na [M+ + Na] 2670991 encontrada 2671003

4-(3-Hidroxibutil)-4-hidroxi-25-ciclohexadien-1-ona 235

El compuesto 235 se obtiene a partir de 4-(3-hidroxibutil)fenol 35 el procedimiento general D (162 mL de CH3CN) despueacutes de 45 minutos para el proceso de desaromatizacioacuten y 5 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten como un aceite incoloro con un 50 de rendimiento

RMN-1H δ 687 (dd J = 100 y 29 Hz 1H) 684 (dd J = 100 y 29 Hz 1H) 613 (d J = 100 Hz 2H) 380 (sext J = 62 Hz 1H) 191 (ddd J = 136 91 y 70 Hz 1H) 177 (ddd J = 136 92 y 62 Hz 1H) 152-140 (m 2H) 117 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1855 1514 1512 1281 (2C) 694 679 365 330 237 EM (EI) mz () 164 (M+ - 18 23) 133 (10) 122 (20) 110 (100) 91 (11) 81 (22) EMAR (EI) calculada para C10H14O3 [M+] 1820943 encontrada 1820935

[α]D20 +126 (c = 066 en CHCl3)

374 Siacutentesis de hidrobenzofuranos e hidrobenzopiranos

Procedimiento general J adicioacuten catalizada por aacutecido

Sobre una disolucioacuten de p-peroxiquinol o p-quinol (022 mmol) en CHCl3 (52 mL) bajo atmoacutesfera inerte y a la temperatura indicada en cada caso se adiciona aacutecido p-toluenosulfoacutenico monohidratado (50 mg 003mmol) Transcurrido el tiempo indicado en cada caso la mezcla de reaccioacuten se filtra sobre Florisilreg y el disolvente se elimina a presioacuten reducida para obtener el producto de ciclacioacuten puro a menos que se indique lo contrario

Procedimiento general K adicioacuten catalizada consecutivamente por aacutecido y base

Sobre una disolucioacuten de p-peroxiquinol (022 mmol) en CHCl3 (52 mL) bajo atmoacutesfera inerte y a la temperatura indicada en cada caso se adiciona aacutecido p-toluenosulfoacutenico monohidratado (50 mg 003 mmol) La mezcla se agita hasta observar por cromatografiacutea en capa fina la total desaparicioacuten del material de partida Se deja alcanzar temperatura ambiente se adiciona lentamente una disolucioacuten de Tritoacuten B al 40 en MeOH (236 microL 005 mmol) y la mezcla se agita hasta la total desaparicioacuten del producto intermedio generado en el tratamiento aacutecido (tiempo indicado en cada caso) La mezcla se filtra sobre Florisilreg y el disolvente se elimina a presioacuten reducida para obtener el producto de ciclacioacuten puro a menos que se indique lo contrario

(3aR7aR)-3a-Hidroxi-33a77a-tetrahidrobenzofuran-6(2H)-ona Rengiolona 45 18

El compuesto 45 se obtiene a partir de 4-(2-hidroxietil)-fenol 73 siguiendo el meacutetodo general D (empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 12 horas de reaccioacuten como un aceite incoloro con un 50 de rendimiento tras purificacioacuten por cromatogafiacutea (AcOEt)

RMN-1H δ 676 (dd J = 102 y 13 Hz 1H) 600 (d J = 102 Hz 1H) 422 (td J = 50 y 13 Hz 1H) 406 (td J = 85 y 65 Hz 1H) 393 (td J = 85 y 65 Hz 1H) 297 (sa 1H) 281 (dd J = 169 y 47 Hz 1H) 273 (dd J = 169 y 57 Hz 1H) 231 (ddd J = 130 85 y 65 Hz 1H) 218 (ddd J = 130 85 y 65 Hz 1H)

(3aR4S5R7aS)-45-Epoxi-3a-hidroxi-233a457a-hexahidro-benzofuran-6(7H)-ona

216 18

El compuesto 216 se obtienen a partir de 4-(2-hidroxietil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 74 siguiendo el procedimiento general K despueacutes de 1 hora para el proceso de adicioacuten a temperatura ambiente y de 35 minutos como un soacutelido blanco con un 85 de rendimiento

RMN-1H δ 398-382 (m 3H) 362 (dd J = 42 y 23 Hz 1H) 344 (dd J = 42 y 10 Hz 1H) 306 (dd J = 149 y 38 Hz 1H) 268 (sa 1H) 240 (ddd J = 149 29 y 10 Hz 1H) 228 (ddd J = 134 74 y 43 Hz 1H) 216 (dt J = y Hz 1H)

(3aR7aR)-3a-Hidroperoxi-22-dimetil--33a77a-tetrahidrobenzofuran-6(2H)-ona 29

El compuesto 29 se obtiene a partir de 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenol 26 siguiendo el procedimiento general B133 (162 mL de CH3CN) despueacutes de 1 hora de reaccioacuten como un aceite incoloro con un 47 de rendimiento

RMN-1H δ 851 (s 1H) 669 (dd J = 102 y 20 Hz 1H) 617 (d J = 102 Hz 1H) 466 (ddd J = 47 34 y 20 Hz 1H) 289 (dd J = 171 y 47 Hz 1H) 270 (dd J = 171 y 34 Hz 1H) 221 (d J = 139 Hz 1H) 200 (d J = 139 Hz 1H) 136 (s 3H) 124 (s 3H) RMN-13C δ 1969 1465 1308 866 796 489 409 296 285 EM (ESI+) mz () 221 (M+ + Na 100) 199 (M+ + H 93) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O4Na [M+ + Na] 2210784 encontrada 2210778 Calculada para C10H15O4 [M+ + H] 1990964 encontrada 1990959

(3aR7aR)-3a-Hidroxi-22-dimetil--33a77a-tetrahidrobenzofuran-6(2H)-ona 32

El compuesto 32 se obtiene a partir de 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenol 26 siguiendo el procedimiento general E (162 mL de CH3CN) despueacutes de 1 hora para el proceso de oxidacioacuten-adicioacuten y de 15

minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten como un aceite incoloro con un 40 de rendimiento

RMN- 1H δ 664 (dd J = 101 y 22 Hz 1H) 599 (d J = 101 Hz 1H) 435 (td J = 37 y 22 Hz 1H) 274 (dd J = 171 y 37 Hz 1H) 264 (dd J = 171 y 37 Hz 1H) 251 (s 1H) 223 (d J = 133 Hz 1H) 214 (d J = 133 Hz 1H) 137 (s 3H) 118 (s 3H) RMN-13C δ 1968 1482 1283 796 792 753 524 388 295 294 EM (ESI+) mz () 205 (M+ + Na 100) 181 (M+ + H 27) 149(30) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O3Na [M+ + Na] 2050835 encontrada 2050832 Calculada para C10H15O3 [M+ + H] 1831015 encontrada 1831015

(2R3aR7aR)- y (2R3aS7aS)-3a-Hidroxi-2-fenil-33a77a-tetrahidrobenzofuran-6(2H)-ona 33a y 33b

Los diastereoisoacutemeros 33a y 33b se obtienen como una mezcla inseparable 3070 a partir de 4-(2-hidroxi-2-feniletil)fenol 27 siguiendo el procedimiento general E134 (625 mL de CH3CN y disolucioacuten del compuesto a 45ordmC) despueacutes de 90 minutos para el proceso de oxidacioacuten-adicioacuten y de 15 minutos para la reaccioacuten de reduccioacuten como un aceite incoloro con un 36 de rendimiento

Diastereoisoacutemero 33a RMN-1H (acetona d6) δ 742-720 (m 5H) 679 (dd J = 102 y 15 Hz 1H) 587 (d J = 102 Hz 1H) 524 (dd J = 84 y 77 Hz 1H) 496 (s 1H) 440 (td J = 52 y 15 Hz 1H) 295ndash255 (m 3H) 212 (dd J = 133 y 87 Hz 1H)

Diastereoisoacutemero 33b

RMN-1H (acetona d6) δ 742-720 (m 5H) 685 (dd J = 102 y 20 Hz 1H) 602 (d J = 102 Hz 1H) 500 (s 1H) 488 (dd J = 103 y 65 Hz 1H) 454 (td J = 35 y 20 Hz 1H) 293ndash252 (m 3H) 231 (dd J = 126 y 103 Hz 1H)

Diastereoisoacutemeros 33a y 33b RMN-13C (acetona d6) δ 1824 1822 1360 1343 1301 1289 1153 1148 1147 1138 1138 1130 1124 1122 692 675 657 652 609 608 350 349 348 272 251 EM (ESI+) mz () 253 (M+ + Na 32) 231 (M+ + H 72) 213 (100) 121(80) EMAR (ESI+) calculada para C14H14O5Na [M+ + Na] 2530835 encontrada 2530840 Calculada para C14H15O3 [M+ + H] 2311015 encontrada 2311012

Capiacutetulo 3 | 143 (2S3aR7aR)- y (2S3aS7aS)-3a-Hidroperoxi-2-metil-33a77a-

tetrahidrobenzofuran-6(2H)-ona 28a y 28b

Los diastereoisoacutemeros 28a y 28b se obtienen como una mezcla inseparable 8515 a partir de 4-(2-hidroxipropil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 227 siguiendo el procedimiento general J despueacutes de 12 horas de reaccioacuten a -40ordmC como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11) empleando como fase estacionaria gel de siacutelice neutralizada con un 3 de trietilamina con un 47 de rendimiento

Diastereoisoacutemero 28a RMN-1H δ 890 (sa 1H) 676 (dd J = 103 y 18 Hz 1H) 612 (d J = 103 Hz 1H) 450 (ddd J = 56 38 y 18 Hz 1H) 422 (ddc J = 91 65 y 61 Hz 1H) 292 (dd J = 172 y 56 Hz 1H) 270 (dd J = 172 y 38 Hz 1H) 236 (dd J = 139 y 65 Hz 1H) 169 (dd J = 139 y 91 Hz 1H) 124 (d J = 61 Hz 3H) RMN-13C δ 1971 1470 1299 868 791 738 444 415 208

Diastereoisoacutemero 28b RMN-1H δ 890 (sa 1H) 682 (dd J = 103 y 13 Hz 1H) 618 (d J = 103 Hz 1H) 472 (ddd J = 55 50 y 13 Hz 1H) 430-414 (m 1H) 285 (dd J = 168 y 50 Hz 1H) 267 (dd J = 168 y 55 Hz 1H) 225 (dd J = 134 y 69 Hz 1H) 198 (dd J = 134 y 77 Hz 1H) 130 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1976 1466 1315 671 780 737 432 412 217

Diastereoisoacutemeros 28a y 28b EM (ESI+) mz () 207 (M+ + Na 100) 185 (M+ + H 68) EMAR (ESI+) calculada para C9H12O4Na [M+ + Na] 2070627 encontrada 2070619 Calculada para C9H13O4 [M+ + H] 1850808 encontrada 1850805

(2S3aR7aR)- y (2S3aS7aS)3a-Hidroxi-2-metil--33a77a-tetrahidrobenzofuran-

6(2H)-ona 31a y 31b

Mediante reaccioacuten de adicioacuten catalizada por aacutecido

Los diastereoisoacutemeros 31a y 31b se obtienen como una mezcla inseparable 7030 a partir de 4-(2-hidroxipropil)-4-hidroxi-25-ciclohexadien-1-ona 232 siguiendo el procedimiento general J despueacutes de 12 horas de reaccioacuten a -40ordmC como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEt) con un 82 de rendimiento

Mediante reaccioacuten de adicioacuten en condiciones de desaromatizacioacuten oxidante

Los diastereoisoacutemeros 31a y 31b se obtienen como una mezcla inseparable 2080 a partir de 4-(2-hidroxipropil)fenol 25 siguiendo el procedimiento general D134 empleando en este caso H2O como uacutenico disolvente) despueacutes de 1 hora y 45 minutos para el proceso de oxidacioacuten y de 27 horas para la reaccioacuten de reduccioacuten-adicioacuten como un soacutelido blanco con un 51 de rendimiento

Diastereoisoacutemero 31a

RMN-1H δ 668 (dd J = 102 y 18 Hz 1H) 60 (d J = 102 Hz 1H) 433 (ddd J = 42 40 y 18 Hz 1H) 409 (dcd J = 90 64 y 62 1H) 271 (dd J = 170 y 40 Hz 1H) 262 (dd J = 170 y 42 Hz 1H) 230 (dd J = 127 y 64 Hz 1H) 201 (dd J = 127 y 90 Hz 1H ) 129 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1973 1476 1293 800 754 736 472 390 221

Diastereoisoacutemero 31b RMN-1H δ 672 (dd J = 100 y 15 Hz 1H) 59 (d J = 100 Hz 1H) 442-429 (m 1H) 422 (ddd J = 52 51 y 15 Hz 1H) 281 (dd J = 170 y 51 Hz 1H) 259 (dd J = 170 y 52 Hz 1H) 237 (dd J = 132 y 70 Hz 1H) 182 (dd J = 132 y 82 Hz 1H ) 124 (d J = 62 Hz 3H) 13C-RMN δ 1970 1490 1274 821 760 740 471 410 214

Capiacutetulo 3 | 145 (2S3aR4S5S7aR)- y (2S3aS4R5R7aS)-45-Epoxi-3a-hidroxi-2-metil--

33a4577a-hexahidrobenzofuran-6(2H)-ona34a y 34b

Mediante reaccioacuten de adicioacuten catalizada consecutivamente por aacutecido y base

Los diastereoisoacutemeros 34a y 34b se obtienen como una mezcla inseparable 8515 a partir de 4-(2-hidroxipropil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 227 siguiendo el procedimiento general K despueacutes de 12 horas para el proceso de adicioacuten a -40ordmC y de 4 horas para la reaccioacuten de epoxidacioacuten tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11) empleando como fase estacionaria gel de siacutelice neutralizada con un 3 de trietilamina como un soacutelido blanco con un 54 de rendimiento Tras recristalizacioacuten (hexanoacetona) se pudo conseguir una cantidad analiacutetica del compuesto 34a puro

Mediante reaccioacuten de ciclacioacuten empleando K2CO3 como base

Sobre una disolucioacuten de 4-(2-hidroxipropil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 227 (500 mg 027 mmol) en EtOH (27 mL) se antildeade K2CO3 (820 mg 059 mmol) Despueacutes de 3 horas de agitacioacuten la mezcla de reaccioacuten se filtra sobre Florisilreg se elimina el disolvente y el residuo se purifica por cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 11) empleando como fase estacionaria gel de silice neutralizada con un 3 de trietilamina obtenieacutendose una mezcla 4555 de los diastereoisoacutemeros 34a y 34b como un soacutelido blanco con un 52 de rendimiento

Diastereoisoacutemero 34a Pf 104-105 ordmC RMN-1H δ 421-407 (m 1H) 399 (ddd J = 40 27 y 23 Hz 1H) 360 (dd J = 41 y 23 Hz 1H) 345 (dd J = 41 y 09 Hz 1H) 305 (dd J = 147 y 40 Hz 1H) 239 (ddd J = 147 27 y 09 Hz 1H) 234 (dd J = 136 y 63 Hz 1H) 170 (dd J = 136 y 89 Hz 1H) 122 (d J = 61 Hz 1H) RMN-13C δ 2039 857 768 735 634 565 462 366 203

Diastereoisoacutemero 34b RMN-1H δ 421-407 (m 2H) 361-357 (m 1H) 344 (dd J = 40 y 11 Hz 1H) 299 (dd J = 148 y 31 Hz 1H) 242-229 (m 2H) 203 (dd J = 132 y 82 Hz 1H) 129 (d J = 63 Hz 1H) RMN-13C δ 2039 827 761 733 631 568 449 366 216

Diastereoisoacutemeros 34a y 34b EM (ESI+) mz () 207 (M+ +Na 100) 167 (38) EMAR (ESI) calculada para C9H12O4Na [M++Na] 2070627 encontrada 2070618

(4aR8aR)-4a-Hidroxi-2344a88a-hexahidrobenzopiran-7(8H)-ona 4618

El compuesto 46 se obtiene a partir de 4-[3-hidroxipropil]-4-hidroxi-25-ciclohexadienona 221 siguiendo el procedimiento general J despueacutes de 35 minutos de reaccioacuten a temperatura ambiente como un aceite incoloro con un 88 de rendimiento

RMN-1H δ 655 (dd J = 101 y 22 Hz 1H) 605 (dd J = 101 y 07 Hz 1H) 391-383 (m 1H) 380 (m 1H) 344 (td J = 109 y 30 Hz 1H) 295 (dd J = 169 y 32 Hz 1H) 255 (dd J = 169 y 42 Hz 1H) 250 (s 1H) 208-199 (m 1H) 183-152 (m 3H)

(4aS5R6S8aR)-56-Epoxi-4a-hidroxi-344a568a-hexahidro-benzopiran-7(8H)-ona 5418

El compuesto 54 se obtiene a partir de 4-(3-hidroxipropil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 218 siguiendo el procedimiento general K despueacutes 30 minutospara el proceso de adicioacuten a temperatura ambiente y de 20 minutos para la reaccioacuten de epoxidacioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEt) empleando como fase estacionaria gel de siacutelice neutralizada con un 3 de trietilamina con un

81 de rendimiento

RMN-1H δ 387 (ddt J = 114 42 y 20 Hz 1H) 351 (dt J = 46 y 21 Hz 1H) 345 (dd J = 37 y 10 Hz 1H) 340 (dd J = 37 y 24 Hz 1H) 332 (td J = 114 y 33 Hz 1H) 299 (s 1H) 289 (dd J = 150 y 18 Hz 1H) 227 (dd J = 150 y 46 Hz 1H) 218-210 (m 1H) 182 (td J = 131 y 47 Hz 1H) 178-156 (m 2H)

(4aR8aR)-4a-Hidroxi-22-dimetil-2344a88a-pentahidrobenzopiran-7(8H)-ona 42

El compuesto 42 se obtiene a partir de 4-(3-hidroxi-3-metilbutil)-4-hidroxi-25-ciclohexadien-1-ona 233 siguiendo el procedimiento general J despueacutes de 1 hora de reaccioacuten a temperatura ambiente como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 13) empleando como fase estacionaria gel de siacutelice neutralizada con un 3 de trietilamina con un 72 de rendimiento

Pf 103-105 ordmC RMN-1H δ 645 (dd J = 101 y 29 Hz 1H) 606 (d J = 101 Hz 1H) 403 (c J = 29 Hz 1H) 293 (dd J = 169 y 29 Hz 1H) 241 (dd J = 169 y 29 Hz 1H) 198 (td J = 132 y 48 Hz 1H) 185 (dt J = 132 y 37 Hz 1H) 162ndash138 (m 2H) 125 (s 3H) 113 (s 3H) RMN-13C δ 1975 1479 1313 725 717 664 399 340 338 308 215

EM (ESI+) mz () 219 (M+ + Na 100) 197 (M+ + H 45) 179 (47) EMAR (ESI+) calculada para C11H16O3Na [M+ + Na] 2190991 encontrada 2190985 Calculada para C10H17O3 [M+ + H] 1971172 encontrada 1971167

(2S4aS8aS)-4a-Hidroxi-2-fenil-2344a88a-hexahidrobenzopiran-7(8H)-ona 41

El compuesto 41 se obtiene a partir de 4-hidroxi-4-(3-hidroxi-3-fenipropil)- 25-ciclohexadien-1-ona 234 siguiendo el procedimiento general J despueacutes de 20 minutos de reaccioacuten a 0ordmC como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 13) con un 85 de rendimiento

Pf 1739-1746 ordmC RMN-1H δ 747ndash712 (m 5H) 657 (dd J = 101 y 28 Hz 1H) 616 (d J = 101 Hz 1H) 447 (dd J = 113 y 20 Hz 1H) 398 (c J = 28 Hz 1H) 312 (s 1H) 306 (dd J = 169 y 29 Hz 1H) 264 (dd J = 169 y 29 Hz 1H) 216 (dt J = 142 y 36 Hz 1H) 203 (dd J = 134 y 40 Hz 1H) 199ndash187 (m 1H) 171ndash151 (m 1H) RMN-13C δ 1974 1482 141 6 131 5 1283 1276 1256 792 791 659 399 377 320 EM (ESI+) mz () 267 (M+ + Na 100) 245 (M+ + H 28) 117 (59) EMAR (ESI+) calculada para C17H16O3Na [M+ + Na] 2670991 encontrada 2670998 Calculada para C15H17O3 [M+ + H] 2451172 encontrada 2451182

(2S4aR8aR)-4a-Hidroperoxi-2-metil-2344a88a-hexahidrobenzopiran-7(8H)-ona 40a

El compuesto 40a se obtiene a partir de 4-(3-hidroxibutil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 230 siguiendo el procedimiento general J despueacutes de 3 horas y media de reaccioacuten a -20ordmC como un aceite incoloro tras separacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 21) empleando como fase estacionaria gel de siacutelice neutralizada con un 3 de trietilamina de la mezcla 955 con su diastereoisoacutemero 40b con un

56 de rendimiento

RMN-1H δ 855 (s 1H) 648 (dd J = 101 y 25 Hz 1H) 620 (dd J = 101 y 07 Hz 1H) 403 (dt J = 34 y 25 Hz 1H) 351 (dcd J = 111 62 y 20 Hz 1H) 301 (dd J = 172 y 34 Hz 1H) 252 (dd J = 172 y 25 Hz 1H) 209 (ddd J = 133 44 y 29 Hz 1H) 199 (td J = 132 y 44

Hz 1H) 173 (dddd J = 136 44 29 y 20 Hz 1H) 130 (tdd J = 136 111 y 44 Hz 1H) 112 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1976 1448 1341 771 753 733 412 321 305 211 EM (ESI+) mz () 221 (M+ + Na 59) 199 (M+ + H 100) 165 (28) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O4Na [M+ + Na] 2210784 encontrada 2210781 Calculada para C10H15O4 [M+ + H] 1990964 encontrada 1990958

El compuesto (2S4aR8aR)-40a se obtiene mediante el mismo procedimiento a partir de (S)-230

[α]D20 -745 (c = 040 en CHCl3)

(2S4aS8aS)-4a-Hidroperoxi-2-metil-2344a88a-hexahidrobenzopiran-7(8H)-ona 40b

El compuesto 40b se obtiene a partir de 4-(3-hidroxibutil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 230 siguiendo el procedimiento general J a temperatura ambiente como un aceite incoloro y en cantidades analiacuteticas tras separacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 21) empleando como fase estacionaria gel de siacutelice neutralizada con un 3 de trietilamina de la mezcla 8515 con su diastereoisoacutemero 40a

RMN-1H δ 822 (sa 1H) 693 (d J = 103 Hz 1H) 606 (dd J = 06 y 103 Hz 1H) 462 (dd J = 124 y 51 Hz 1H) 389-377 (m 1H) 298 (dd J = 161 y 124 Hz 1H) 274 (ddd J = 161 51 y 06 Hz 1H) 214-203 (m 1H) 181 (ddd J = 144 124 y 51 Hz 1H) 166-145 (m 2H) 122 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1977 1522 1303 797 699 655 398 274 269 211 EM (ESI+) mz () 221 (M+ + Na 51) 199 (M+ + H 100) 165 (38) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O4Na [M+ + Na] 2210784 encontrada 2210780 Calculada para C10H15O4 [M+ + H] 1990964 encontrada 1990960

(2S4aR8aR)-4a-Hidroxi-2-metil-2344a88a-hexahidrobenzopiran-7(8H)-ona 43a

El compuesto 43a se obtiene a partir de 4-(3-hidroxibutil)-4-hidroxi-25-ciclohexadien-1-ona 235 siguiendo el procedimiento general J despueacutes de 90 minutos de reaccioacuten a -20ordmC como un soacutelido blanco tras separacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 12) de la mezcla 964 con su diastereoisoacutemero 43b con un 71 de rendimiento

Pf 103-104 ordmC

RMN-1H δ 649 (dd J = 101 y 25 Hz 1H) 605 (dd J = 101 y 08 Hz 1H) 383 (td J = 29 y 25 Hz 1H) 351 (dcd J = 109 62 y 20 Hz 1H) 297 (dd J = 169 y 29 Hz 1H) 250 (ddd J = 169 29 y 08 Hz 1H) 237 (s 1H) 202 (ddd J = 125 38 y 30 Hz 1H) 180 (ddd J = 138 125 y 43 Hz 1H) 167 (dddd J = 138 43 30 y 20 Hz 1H) 130 (tdd J = 138 109 y 38 Hz 1H) 111 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1974 1483 11313 787 735 659 400 375 311 212 EM (ESI+) mz () 205 (M+ + Na 100) 183 (M+ + H 60) 165 (53) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O3Na [M+ + Na] 2050835 encontrada 2050844 Calculada para C10H15O3 [M+ + H] 1831015 encontrada 1831012

[α]D20 -745 (c = 040 en CHCl3) ee gt99 determinado por HPLC (Diacel Chiralpack IA chiral colum 937 hexano2-Propanol 07 mLmin 230 rt = 172 min T = 25ordmC)

(2S4aR5S6S8aR)-56-Epoxi-4a-hidroperoxi--2-metil-2344a5688a-octahidrobenzopiran7(8H)-ona 44a

El compuesto 44a se obtiene a partir de 4-(3-hidroxibutil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 230 siguiendo el procedimiento general K despueacutes de 3 horas y media para el proceso de adicioacuten a -20ordmC y de 4 horas para la reaccioacuten de epoxidacioacuten como un soacutelido blanco tras separacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11) empleando como fase estacionaria gel de siacutelice neutralizada con un 3 de

trietilamina de la mezcla 955 con su diastereoisoacutemero 44b con un 47 de rendimiento

Pf 96-98 ordmC RMN-1H δ 357 (ddd J = 44 24 y 17 Hz 1H) 351-341 (m 1H) 346 (dd J = 37 y 10 Hz 1H) 340 (dd J = 37 y 24 Hz 1H) 287 (dd J = 149 y 17 Hz 1H) 280 (s 1H) 228 (ddd J = 149 44 y 10 Hz 1H) 212 (td J = 139 y 43 Hz 1H) 188 (ddd J = 139 37 y 29 Hz 1H) 175 (dddd J = 139 43 29 y 22 Hz 1H) 133 (tdd J = 139 107 y 37 Hz 1H) 113 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 2028 815 734 651 623 564 369 348 308 211 EM (ESI+) mz () 221 (M+ + Na 100) 199 (M+ + H 13) 181 (45) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O4Na [M+ + Na] 2210784 encontrada 2210765 Calculada para C10H15O4 [M+ + H] 1990964 encontrada 1990962

El compuesto (2S4aR5S6S8aR)-44a se obtiene mediante el mismo procedimiento a partir de (S)-230

375 Siacutentesis de 6-benzofuranoles y 7-cromanoles 2-sustituidos

Procedimiento general L aromatizacioacuten en medio aacutecido

Sobre una disolucioacuten de hidrobenzofurano o hidrobenzopirano (030 mmol) en CHCl3 (75 mL) bajo atmoacutesfera inerte se adiciona aacutecido p-toluenosulfoacutenico monohidratado (685 mg 036 mmol) y se calienta a 62ordmC el tiempo indicado en cada caso La mezcla de reaccioacuten se enfriacutea y el disolvente se elimina parcialmente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna empleando Florisilreg como fase estacionaria eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

Procedimiento general M adicioacuten y aromatizacioacuten en medio aacutecido

Sobre una disolucioacuten del correspondiente p-quinol (020 mmol) en cloroformo (49 mL) bajo atmoacutesfera inerte se adiciona aacutecido p-toluenosulfoacutenico monohidratado (456 mg 024 mmol) La mezcla de reaccioacuten se agita a temperatura ambiente y seguidamente a 62ordmC en los tiempos indicados en cada caso respectivamente La mezcla de reaccioacuten se enfriacutea y el disolvente se elimina parcialmente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna empleando Florisilreg como fase estacionaria eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

7-Cromanol 54

Mediante reaccioacuten de aromatizacioacuten a partir del biciclo 46

El compuesto 54 se obtiene a partir del hidrobenzopirano 46 siguiendo el procedimiento general L despueacutes de 5 horas de reaccioacuten como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 13) con un 50 de rendimiento

Mediante reaccioacuten de adicioacuten y aromatizacioacuten a partir del p-quinol 221

El compuesto 54 se obtiene a partir del p-quinol 221 siguiendo el procedimiento general M despueacutes de 1 hora para el proceso de adicioacuten y de 2 horas para la reaccioacuten de aromatizacioacuten como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 13) con un 71 de rendimiento

RMN-1H δ 667 (d J = 86 Hz 1H) 657 (dd J = 86 y 28 Hz 1H) 653 (d J = 28 Hz 1H) 413 (t J = 51 Hz 2H) 274 (t J = 65 Hz 2H) 203ndash193 (m 2H) RMN-13C δ 1480 1478 1220 1163 1148 1133 653 239 214 EM (EI+) mz () 150 (M+ 100) 122 (39) EMAR (EI+) calculada para C9H10O2 [M+] 1500681 encontrada 1500685

22-Dimetil-7-cromanol 52

El compuesto 52 se obtiene a partir del hidrobenzopirano 42 siguiendo el procedimiento general L despueacutes de 90 minutos de reaccioacuten como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11) con un 100 de rendimiento

El compuesto 52 se obtiene a partir del p-quinol 233 siguiendo el procedimiento general M despueacutes de 40 minutos para el proceso de adicioacuten y de 2 horas para la reaccioacuten de aromatizacioacuten como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11) con un 90 de rendimiento

RMN-1H δ 665 (d J = 85 Hz 1H) 661ndash651 (m 2H) 272 (t J = 67 Hz 2H) 177 (t J = 67 Hz 2H) 131 (s 6H) RMN-13C δ 1485 1479 1218 1178 1154 1145 738 328 267 226 EM (EI+) mz () 178 (M+ 89) 163 (31) 123 (100) EMAR (EI+) calculada para C11H14O2 [M+] 1780994 encontrada 1780994

2-Metil-7-cromanol 51

Mediante reaccioacuten de aromatizacioacuten a partir del biciclo 43a

El compuesto 51 se obtiene a partir del hidrobenzopirano 43a siguiendo el procedimiento general L despueacutes de 5 horas de reaccioacuten como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEt) con un 100 de rendimiento

RMN-1H δ 667 (d J = 86 Hz 1H) 659-651 (m 2H) 407 (dcd J = 101 62 y 21 Hz 1H) 282 (ddd J = 166 114 y 61 Hz 1H) 267 (ddd J = 166 57 y 30 Hz 1H) 195 (dddd J = 135 61 30 y 21 Hz 1H) 169 (dddd J = 135 114 101 y 57 Hz 1H) 137 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1491 1487 1227 1173 1156 1143 720 292 249 213 EM (EI) mz () 164 (M+ 100) 123 (84) EMAR (EI) calculada para C10H12O2 [M+] 1640837 encontrada 1640838

23-Dihidrobenzofun-6-ol 50

El compuesto 50 se obtiene a partir del hidrobenzofurano 45 siguiendo el procedimiento general L despueacutes de 20 horas de reaccioacuten como un aceite amarillento tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 31) con un 66 de rendimiento

RMN-1H δ 677ndash650 (m 3H) 453 (t J = 86 Hz 2H) 316 (t J = 86 Hz 2H) 1RMN-3C δ 1541 1495 1281 1141 1123 1092 712 302 EM (EI+) mz () 136 (M+ 100) 107(30) EMAR (EI+) calculada para C8H8O2 [M+] 1360524 encontrada 1360528

22-Dimetil-23-dihidrobenzofuran-6-ol 48

El compuesto 48 se obtiene a partir del hidrobenzofurano 32 siguiendo el procedimiento general L (con 5 equivalentes de aacutecido p-toluenosulfoacutenico monohidratado 2853 mg 150 mmol) despueacutes de 23 horas de reaccioacuten como un aceite incoloro tras purificacioacuten

cromatograacutefica (hexanoAcOEt 31) con un 62 de rendimiento

RMN-1H (acetona d6) δ 762 (s 1H) 665 (d J = 24 Hz 1H) 654 (dd J = 84 y 24 Hz 1H) 645 (d J = 84 Hz 1H) 293 (s 2H) 139 (s 6H) RMN-13C (acetona d6) δ 1523 1510 1280 1137 1123 1089 856 429 273 EM (ESI+) mz () 219 (100) 165 (M+ + H 100) EMAR (ESI+) calculada para C10H13O2 [M+ + H] 1650910 encontrada 1650907

Capiacutetulo 3 | 153 2-Fenil-23-dihidrobenzofuna-6-ol 49

El compuesto 49 se obtiene a partir de la mezcla inseparable de hidrobenzofuranos 33a y 33b siguiendo el procedimiento general L despueacutes de 90 minutos de reaccioacuten como un aceite amarillento tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 41) con un 55 de

rendimiento

RMN-1H δ 750ndash728 (m 6H) 672 (d J = 84 Hz 1H) 662 (dd J = 84 y 26 Hz 1H) 575 (dd J = 93 y 82 Hz 1H) 358 (dd J = 158 y 93 Hz 1H) 317 (dd J = 158 y 82 Hz 1H) RMN-13C δ 1538 1498 1419 1286 1280 1277 1258 1145 1123 1093 843 388 EM (EI+) mz () 212 (M+ 100) 210 (47) 165(34) EMAR (EI+) calculada para C14H12O2 [M+] 2120837 encontrada 2120846

2-Metil-23-dihidrobenzofuran-6-ol 47

Mediante reaccioacuten de aromatizacioacuten a partir de los biciclos 31a y 31b

El compuesto 47 se obtiene a partir de la mezcla inseparable de hidrobenzofuranos 31a y 31b siguiendo el procedimiento general L despueacutes de 20 horas de reaccioacuten como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11) con un 73 de rendimiento

RMN-1H (acetona d6) δ 766 (s 1H) 673ndash636 (m 3H) 495ndash470 (m 1H) 322 (dd J = 156 y 86 Hz 1H) 271 (dd J = 156 y 77 Hz 1H) 136 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C (acetona d6) δ 1541 1493 1283 1141 1124 1092 796 375 216 EM (EI+) mz () 150 (M+ 100) 135 (37) 107 (31) EMAR (EI+) calculada para C9H10O2 [M+] 1500681 encontrada 1500682

Capiacutetulo 4

Siacutentesis de Macrolactonas

41 SIacuteNTESIS DE MACROLACTONAS

411 Macrolactonas en la naturaleza

Las macrolactonas se definen como estructuras ciacuteclicas cuyo esqueleto posee 8 o maacutes eslabones Su importancia se debe al amplio abanico de propiedades que presentan como por ejemplo su actividad insecticida citotoacutexica o como antibioacutetico

Entre las macrolactonas las que poseen tamantildeos que oscilan entre 8 y 11 eslabones se consideran lactona macrociacuteclicas de tamantildeo medio135 Este tipo de estructuras forman parte del esqueleto base de productos naturales que se encuentran en plantas insectos y bacterias tanto de origen marino como terrestre Por ejemplo la Octalactina A 237 (Figura 41) es el metabolito de la bacteria Streptomyces sp recogida de la superficie de la gorgonia Pacifigorgia sp en el Mar de Corteacutes Meacutexico muestra actividad citotoacutexica contra el caacutencer humano136

Figura 41

Macrolactonas de 9 10 y 11 eslabones se representan en la siguiente figura El metabolito marino Halicholactona 238 se aisloacute de la esponja marina Halichondria okadai que se encuentra en las costas de Japoacuten137 Mientras el esteroide Diplodialida S 239 se obtuvo a partir del hongo Diplodia pinea e inhibe la accioacuten de la hidrolasa138 Por uacuteltimo el alcaloide Crotalanana 240 se consigue a partir de plantas leguminosas de la especie Crotalacia y presenta una gran toxicidad siendo responsable incluso de la muerte del ganado y humana139

135 H C Brown R S Fletcher R B Johansen J Am Chem Soc 1951 73 214 136 D M Tapiolas M Roman W Fenical T J Stout J Clardy J Am Chem Soc 1991 113 4682 137 H Niwa K Wakamatsu K Yamada Tetrahedron Lett 1989 304543 138 a) M Nukina T Sassa M Ikeda Tetrahedron Lett 1980 21301 b) M Nukina M Ikeda T Sassa Agric Biol Chem 1980 44 2761 139 a) D J Robins Fortschr Chem Org Naturst 1982 41 115 b) L W Smith C C J Culvenor J Nat Prod 1981 44 129

158 | Siacutentesis de Macrolactonas

Figura 42

412 Siacutentesis de Macrolactonas Antecedentes bibliograacuteficos

La siacutentesis de macrociacuteclos es uno de los procesos maacutes importantes en quiacutemica orgaacutenica para obtener productos naturales y derivados sinteacuteticos140 Por este motivo son muchos los meacutetodos que permiten obtener lactonas macrociacuteclicas superando incluso factores entaacutelpicos y entroacutepicos desfavorables141 que podriacutean dar lugar incluso a dioacutelido por reacciones intermoleculares (Esquema 41)142

Esquema 41

Muchas son las teacutecnicas porpuestas que sirven para evitar las reacciones intermoleculares en la formacioacuten de lactonas como las altas diluciones143 la utilizacioacuten de iones metaacutelicos como plantillas144 soportes soacutelidos145 agentes cataliacuteticos de transferencia de fase o reacciones en zeolitas o micelas146

140 a) G Lukacs M Ohno Recent Progress in the Chemical Synthesis of Antibiotics Springer-Verlag Berlin 1990 b)S Omura MacrolideAntibiotics 2nd ed Academic Press San Diego CA 2002 141 a) G Iluminati L Mandolini Acc Chem Res 1981 14 95 142 C Galli L Mandolini J Chem Soc Chem Commun 1982 251 143 C Galli L Mandolini J Chem Soc Chem Commun 1982 251 144 a) R Carrillo V S Martin T Martin Tetrahedron Lett 2004 45 5215 b) S D Burke T S McDermott C J OrsquoDonnell J Org Chem 1998 63 2715 c) P A Brady J K M Sanders J Chem Soc Perkin Trans 1 1997 3237 d) A Nakamura S Nagai T Ueda N Murakami J Sakakibara H Shibuya I Kitagawa Chem Pharm Bull 1991 39 1726 e) J Otera T Yano Y Himeno H Nozaki Tetrahedron Lett 1986 27 4501 f) W H Rastetter D P Phillion J Org Chem 1981 46 3209

Entre las reacciones maacutes empleados para obtener macrolactonas se encuentra la

macrolactonizacioacuten de aacutecidos ω-hidroxicarboxiacutelicos (seco-aacutecidos) activados o de sus derivados147 Teniendo en cuenta la estructura de los seco-aacutecidos la activacioacuten que minimiza la formacioacuten de dioacutelido podriacutea producirse tanto en el grupo hidroxilo como en el carboxilo (Esquema 42)

Esquema 42

Aunque existe una gran variedad de protocolos en los que se utilizan aacutecidos ω-hidroxicarboxiacutelicos activados solo algunos de ellos son muy utilizados en la siacutentesis total de productos naturales Asiacute la macrolactonizacioacuten de Corey-Nicolaou148 en la que inicialmente mediante el meacutetodo de Mukaiyama149 se forma un tioeacutester 247 doblemente activante que cicla por calefaccioacuten se usoacute en la siacutentesis del Recifeiolodo 248 (Esquema 43)150 producto natural extraido del hongo Cephalosporium recifei151

145 a) T Takahashi S-I Kusaka T Doi T Sunazuka S Omura Angew Chem Int Ed 2003 42 5230 b) S Mohanraj W T Ford J Org Chem 1985 50 1616 c) R A Amos R W Emblidge N Havens J Org Chem 1983 48 3598 d) S L Regen A Kimura J Am Chem Soc 1982 104 2064 146 a) T Tatsumi H Sakashita K Asano Chem Commun 1993 1264 b) Y Kimura S L Regen J Org Chem 1983 48 1533 c) A Gonzalez S L Holt J Org Chem 1981 46 2594 d) D A Jaeger J T Ippoliti J Org Chem 1981 46 4964 147 a) I Shiina Chem Rev 2007 107 239 b) A Parenty X MoreauJ-M Campagne Chem Rev 2006 106 911 c) T Nakata In Macrolide Antibiotics 2nd ed S Omura Ed Academic Press San Diego CA 2002 pp 181-284 d) G Rousseau Tetrahedron 1995 51 2777 e) R D Norcross I Paterson Chem Rev 1995 95 2041 f) J Mulzer In Comprehensive Organic Synthesis B M Trost I Fleming Eds Pergamon Press Oxford 1991 Vol 6 pp 323-380 g) I Paterson M M Mansuri Tetrahedron 1985 41 3569 h) K C Nicolaou Tetrahedron 1977 33 683 i) S Masamune G S Bates J W Corcoran Angew Chem Int Ed Engl 1977 16 585 148 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974 96 5614 149 T Mukaiyama Angew Chem Int Ed Engl 1979 18 707 150 E J Corey P Ulrich J M Fitzpatrick J Am Chem Soc 1976 98 222 151 R F Vesonder F H Stodola L J Wickerham J J Ellis W KRohwedder Can J Chem 1971 49 2029

Esquema 43

Tioeacutesteres de terc-butilo o bencilo preparados y aislados previamente pueden actuar tambieacuten como agentes activantes de aacutecidos ω-hidroxicarboxiacutelicos en presencia de iones metaacutelicos como Hg(II)152 Ag(I)153 y Cu(II)154 Esta reaccioacuten conocida como reaccioacuten de Massamune dio lugar a la macrolactona 250 durante la siacutentesis total del 6-Desoxierithronolido B 251 (Esquema 44)154d

Esquema 44

Las sales de iodo 1-metil-2-cloropiridinio y derivados sales de Mukaiyama155 tambieacuten promueven la macrolactonizacioacuten de seco-aacutecidos en presencia de trietilamina Asiacute Barlett fue el primero en utilizar esta metodologiacutea en la siacutentesis total de moleacuteculas complejas como

152 a) S Masamune H Yamamoto S Kamata A Fukuzawa J AmChem Soc 1975 97 3513 b) S Masamune S Kamata W Schilling J Am Chem Soc 1975 97 3515 153 S Masamune Y Hayase W Schilling W K Chan G SBates J Am Chem Soc 1977 99 6756 154 a) P M Booth H B Broughton M J Ford C M J Fox S V Ley et al Tetrahedron 1989 45 7565 b) S V Ley P R Woodward Tetrahedron Lett 1987 28 345 c) C M J Fox S V Ley A M Z Slawin D J Williams Chem Commun 1985 1805 d) S Masamune M Hirama S Mori S A Ali D S Garvey J Am Chem Soc 1981 103 1568 155 a) T Mukaiyama Angew Chem Int Ed Engl 1979 18 707 b) K Saigo M Usui K Kikuchi E Shimada T Mukaiyama Bull Chem Soc Jpn 1977 50 1863 c) T Mukaiyama M Usui K Saigo Chem Lett 1976 49 d) T Mukaiyama M Usui E Shimada K Saigo Chem Lett 1975 1045

Brefeldina A 255 (Esquema 45)156 Posteriormente otros autores tambieacuten hicieron uso de ella con el mismo fin157

Esquema 45

Probablemente la metodologiacutea desarrollada por Yamaguchi158 y ampliada por Yonemitsu159 sea una de las maacutes empleadas En ella se lleva a cabo la activacioacuten del grupo aacutecido mediante su transformacioacuten en el anhiacutedrido por reaccioacuten con cloruro de 246-triclorobencilo El anhiacutedrido asiacute formado evoluciona en presencia de DMAP para dar lugar a macrolactonas De este modo Wills en 1995 pudo sintetizar el intermedio macrociacuteclico 257 durante la siacutentesis total de (-)-Halicholactona 258137 (Esquema 46)160

156 P A Bartlett F R III Green J Am Chem Soc 1978 100 4858 157 a) S Garcia-Rubio J Meinwald J Org Chem 2001 66 1082 b) H Yuan D G I Kingston D L Sackett E Hamel Tetrahedron 1999 55 9707 c) D Damour G Doerflinger G Pantel R Labaudiniere J-P Leconte S Sable M Vuilhorgne S Mignani Synlett 1999 189 d) J D White G L Bolton A P Dantanarayana C M J Fox R N Hiner R W Jackson K Sakuma U S Warrier J Am Chem Soc 1995 117 1908 158 a) J Inanaga K Hirata H Saeki T Katsuki M Yamaguchi Bull Chem Soc Jpn 1979 52 1989 159 a) M Hikota Y Sakurai K Horita O Yonemitsu Tetrahedron Lett 1990 31 6367 b) M Hikota H Tone K Horita O Yonemitsu J Org Chem 1990 55 7 c) M Hikota H Tone K Horita O Yonemitsu Tetrahedron 1990 46 4613 160 a) D J Critcher S Connolly M F Mahon M Wills J ChemSoc Chem Commun 1995 139 b) D J Critcher S Connolly M Wills Tetrahedron Lett 1995 36 3763

1) Et3N

2) DMAP

HOC5H11

258 Halicholactona

HO OtBu

Esquema 46

Shiina tambieacuten ha desarrollado recientemente un proceso de macrolactonizacioacuten a traveacutes de la formacioacuten de anhiacutedridos que despueacutes podriacutean ciclar en presencia de base161 o de aacutecidos de Lewis162 Como se recoge en el siguiente esquema el mismo autor ha empleado esta metodologiacutea en la siacutentesis total de las Octalactinas B y A136 261 y 262 respectivamente163

Esquema 47

161 a) I Shiina J Synth Org Chem Jpn 2005 63 2 b) I Shiina M Kubota H Oshiumi M Hashizume J Org Chem2004 69 1822 c) I Shiina Y Kawakita Tetrahedron 2004 60 4729 d) I Shiina M Kubota R Ibuka Tetrahedron Lett 2002 43 7535 e) I Shiina R Ibuka M Kubota Chem Lett 2002 286 162 a) I Shiina Tetrahedron 2004 60 1587 b) T Mukaiyama J Izumi I Shiina Chem Lett 1997 187 c) T Mukaiyama J Izumi M Miyashita I Shiina Chem Lett 1993 907 163 a) I Shiina M Hashizume Y Yamai H Oshiumi T Shimazaki Y Takasuna R Ibuka Chem Eur J 2005 11 6601 b) I Shiina H Oshiumi M Hashizume Y Yamai R Ibuka Tetrahedron Lett 2004 45 543

La activacioacuten de seco-aacutecidos tambieacuten puede producirse en el grupo hidroxilo de la

moleacutecula Varias son las metodologiacuteas que se basan en esta alternativa pero la reaccioacuten de Mitsunobu es una de las maacutes empleadas164 Esta metodologiacutea se basa en la activacioacuten del alcohol del seco-aacutecido 263 usando azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo DEAD o DIAD respectivamente y trifenilfosfina (Esquema 48) De este modo se forma ldquoin siturdquo una sal de alcoxifosfonio 265 que lactoniza mediante reaccioacuten SN2 intramolecular y con inversioacuten de la configuracioacuten del alcohol

Esquema 48

Esta reaccioacuten ha sido utilizada en la siacutentesis de lactonas de 11 y 16 eslabones165 y de diversos productos naturales como (+)-Amfidinolido K166 Citroefurano167 Hipotemicina168 o Leucascandrolida A169

La macrolactonizacioacuten de seco-aacutecidos no es la uacutenica metodologiacutea que permite sintetizar lactonas de tamantildeo medio o superior a partir de derivados aciacuteclicos En esta liacutenea en los uacuteltimos antildeos se han estudiado ampliamente las reacciones de formacioacuten de enlaces C-

164 a) O Mitsunobu Synthesis 1981 1 b) T Kurihara Y Nakajima O Mitsunobu Tetrahedron Lett 1976 2455 165 a) S Kuwahara T Tsuruta W S Leal O Kodama BiosciBiotechnol Biochem 1998 62 1261 b) Y Noda H Kashin Heterocycles 1998 48 5 c) L Kaisalo J Koskimies T Hase Synthesis 1996 1122 d) E Ghera N G Ramesh A Laxer A Hassner Tetrahedron Lett 1995 36 1333 d) C D J Boden J Chambers I D R Stevens Synthesis 1993 411 e) F Haviv J D Ratajczyk R W DeNet Y C Martin R D Dyer G W Carter J Med Chem 1987 30 254 166 D R Williams K G Meyer J Am Chem Soc 2001 123 765 167 F Bracher B Schulte Nat Prod Res 2003 17 293 168 P Selles R Lett Tetrahedron Lett 2002 43 4627 169 a) I Paterson M Tudge Angew Chem Int Ed 2003 42 343 b) I Paterson M Tudge Tetrahedron 2003 59 6833 c) P Wipf J T Reeves Chem Commun 2002 2066

C como la metaacutetesis de olefinas (RCM) (Esquema 49)170 Numerosas macrolactonas naturales con efecto antibioacutetico se han sintetizado haciendo uso de RCM como PF1163B171 Roseofilina172 Fluvirucina B1173 (+)-Migrastatina174 (-)-Pirenoforina175 (+)-Aspicilina176 o (-)-Griseopiridina177

Esquema 49

Un ejemplo significativo que emplea esta metodologiacutea es el trabajo realizado por Shabita y colaboradores durante la siacutentesis formal de Aspergillide A 271178 En este caso para llevar a cabo la reaccioacuten de metaacutetesis se utilizaron tanto los catalizadores de Grubbs de primera y segunda generacioacuten como el catalizador de Hoveyda-Grubbs con excelentes resultados como se recoge en el siguiente esquema179

170 a) S E Denmark J M Muhuhi J Am Chem Soc 2010 132 11768 b) A Gradillas J Perez-Castells Angew Chem 2006 118 6232 Angew Chem Int Ed 2006 45 6086 c) K C Nicolaou P G Bulger D Sarlah Angew Chem 2005 117 4564 Angew Chem Int Ed 2005 44 4490 d) R H Grubbs Tetrahedron 2004 60 7117 e) S J Connon S Blechert Angew Chem 2003 115 1944 Angew Chem Int Ed 2003 42 1900 f) A Fuumlrstner Angew Chem 2000 112 3140 Angew Chem Int Ed 2000 39 3012 171 F Bouazza B Renoux C Bachmann J-P Gesson Org Lett 2003 5 4049 172 a) D L Boger J Hong J Am Chem Soc 2001 123 8515 b) P E Harrington M A Tius J Am Chem Soc 2001 123 8509 173 J H Humphrey Y LiaoA Ali T Rein Y-YWong H-J Chen A K Courtney S F Martin J Am Chem Soc 2002 124 8584 174 C Gaul J T Njardarson S J Danishefsky J Am Chem Soc 2003 125 6042 175 C W Lee R H Grubbs J Org Chem 2001 66 7155 176 D J Dixon A C Foster S V Ley Org Lett 2000 2 123 177 C A Dvorak W D Schmitz D J Poon D C Pryde J PLawson R A Amos A I Meyers Angew Chem 2000 112 1730 Angew Chem Int Ed 2000 39 1664 178 K Kito R Ookura S Yoshida M Namikoshi T Ooi T Kusumi Org Lett 2008 10 225 179 G Sabitha D Vasudeva Reddy A Senkara Rao J S Yadav Tetrahedron Lett 2010 51 4195

Esquema 410

La ruptura de derivados biciacuteclidos tambieacuten permite sintetizar compuestos macrociacuteclicos de tamantildeo medio En este campo se enmarca el trabajo realizado por Ferraz y colaboradores en 2006180 Los autores desarrollaron la ruputura oxidativa de β-hidroxieacuteteres 275 y 277 en presencia de RuO4 generado in situ mediante la oxidacioacuten de RuCl3 con NaIO4 que da lugar a cetolactonas macrociacuteclicas como 276 y 278 con buenos rendimientos (Esquema 411)

RuCl3 (cat)NaIO4

H2OCH3CHCCl4ta

n( ) O

Rdto 52-86

275n=1 y 2

R=H Me y Et

RuCl3 (cat)NaIO4

H2OCH3CHCCl4ta

Rdto 55-82

277R=H y MeR1=Me y tBu

Esquema 411

4131 Siacutentesis de precursores Derivados policiacuteclicospolioxigenados

Para acceder de forma eficiente a las macrolactonas objeto de este trabajo por ruptura oxidativa del enlace C-C del sistema biciacuteclico central era necesario disponer de una serie de derivados que permitieran evaluar la generalidad del procedimiento que se iba a estudiar

180 H M C Ferraz L S Longo Jr J Org Chem 2007 72 2945

Como banco de pruebas se eligieron algunos compuestos anteriormente obtenidos

como los derivados 43a y 44a (Figura 43) que poseen una estructura biciacuteclica de p-quinol con dos ciclos de seis miembros fusionados en cis y un sutituyente metilo en trans Con el fin de evaluar la influencia de los distintos sustituyentes en el esqueleto de la reaccioacuten de ruptura oxidativa que se iba a ensayar se sintetizaron los derivados 279-287 faacutecilmente accesibles a partir de los compuestos 43a y 44a

Figura 43

La versatilidad en grupos funcionales carbonilos acetales alcoholes alcoholes protegidos dobles enlaces y epoacutexidos es amplia en sustratos con la misma estructura base Los biciclos 43a 279 284 280 y 285 son un claro ejemplo de ello ya que en todos ellos la posicioacuten 7 del anillo se encuentra sustituida por distintos grupos funcionales

La estructura baacutesica de los sustrato 44a con dos anillos de 6 miembros fusionados en cis un grupo metilo en la posicioacuten 2 y un epoacutexido tambieacuten se modificoacute (Figura 44) Se eligieron los compuestos ya descritos 220 y 216 ambos carecen de sustitucioacuten en el carbono 2 y difieren en el tamantildeo del heterociclo cinco y seis miembros respectivamente La transformacioacuten pertinente del grupo carbonilo comuacuten en los tres sustratos tambieacuten se protegeriacutea como acetal para ampliar los posibles ensayos de la reaccioacuten de ruptura oxidativa

Figura 44

Ademaacutes algunos de estos productos pueden ser de elevado intereacutes en la siacutentesis total del producto natural objetivo de este trabajo como intermedios claves o precursores directos del macrociclo

Asiacute el compuesto triciacuteclico 44a se transformoacute en el dioxolano 283 Para ello se calentoacute a reflujo una mezcla del compuesto 44a etilenglicol y una cantidad cataliacutetica de aacutecido p-toluensulfonico en benceno durante 3 horas De este modo se pudo aislar el compuesto 5 con el grupo carbonilo como acetal con un 64 de rendimiento (Esquema 412)

Esquema 412

Tambieacuten se sintetizaron los correspondientes acetales de los derivados 220 y 216 empleando las mismas condiciones de proteccioacuten que en el caso anterior y se aislaron los compuestos 288 y 289 con rendimientos moderados como se muestra en el Esquema 413

Esquema 413

Posteriormente se transformoacute el compuesto 44a en el alcohol 286 por reduccioacuten del

grupo carbonilo como se muestra en el Esquema 414 Asiacute el tratamiento de 44a con NaBH4 en etanol dio lugar a la formacioacuten de un uacutenico diaestereoisoacutemero el alcohol 286 con un 96 de rendimiento El empleo de otros reductores como L-selectride o la mezcla NaBH4-CeCl37H2O para obtener el alcohol de configuracioacuten opuesta condujo siempre al mismo diastereoisoacutemero

Esquema 414

El anaacutelisis de la estructura de rayos-X del compuesto 44a permitioacute explicar la diastereoselectividad de esta reduccioacuten De acuerdo con esta estructura la fusioacuten cis de los dos ciclos de seis miembros determina una forma para esta moleacutecula en la que soacutelo la cara convexa superior es accesible para el agente reductor En la parte interna de la estructura la otra cara del grupo carbonilo se encuentr esteacutericamente congestinada para la aproximacioacuten del hidruro lo que determina la formacioacuten exclusiva del diastereoisoacutemero 286 resultante del ataque ddel hidruro por la cara exterior (Figura 45)

Figura 45

Tambieacuten se llevoacute a cabo la proteccioacuten del grupo hidroxilo secundario del derivado 286 sintetizado Esta proteccioacuten no resultoacute sencilla Despueacutes de ensayar distintos meacutetodos de proteccioacuten (MOMCl y DIPEA MOMCl y NaH Ac2O y piridina Ac2O DEAD y Et3N BnBr y NaH) soacutelo se pudo obtener el derivado protegido empleando 26-lutidina y triflato de terc-butildimelsililo Tras 30 minutos se pudo aislar en con un 95 de rendimiento el producto TBDMS protegido 287 (Esquema 415)

Esquema 415

Cuando se empleoacute bromuro de bencilo como grupo protector y NaH como base se obtuvo una mezcla de todos los productos posibles el doblemente protegido 290 y los protegidos uacutenicamente en alcohol secundario 291 o en el alcohol terciario 292 Intentos realizados para mejorar las proporciones hacia la obtencioacuten uacutenica del producto monoprotegido en el carbinol secundario se encuentran recogidos en la siguiente tabla variando las condiciones de reaccioacuten en cuanto a cantidad de equivalente de base y temperatura se refiere (Tabla 41)

Entrada NaH (equiv) Tordf Tiempo Productos a

286 290 291 292

1 3 ta 4 diacuteas 0 60 33 7

2 28 50ordmC 30 min 0 44 34 22

3 1 ta 3 diacuteas 79 0 0 21

4 1 50ordmC 5 diacuteas 60 0 23 17

a) Proporciones determinadas en el espectro de 1H RMN del crudo de reaccioacuten

Tabla 41 Optimizacioacuten de la reaccioacuten de proteccioacuten como Bn del derivado 286

La reaccioacuten con 3 eqivalentes de NaH a temperatura ambiente y durante 4 diacuteas (Tabla 41 entrada 1) originoacute la conversioacuten total del producto de partida 286 pero en el anaacutelisis del espectro de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten se detectoacute la formacioacuten de los productos 290 291 y 292 en proporcioacuten 60337 Para minimizar el tiempo de reaccioacuten que favoreciera la doble proteccioacuten del producto 286 se aumentoacute la temperatura hasta 50ordmC pero en tan soacutelo 30 minutos se observoacute en el espectro el producto dibencilado 300 (Tabla 41 entrada 2) Se disminuyoacute la cantidad de base para que uacutenicamente se formase el anioacuten del alcohol secundario (Tabla 41 entradas 3 y 4) Tanto a temperatura ambiente como a 50ordmC se observoacute una pequentildea conversioacuten del producto de partida 286 y la presencia del producto 292 no deseado Puesto que todos los ensayos muestran una baja conversioacuten hacia el

producto 291 y la formacioacuten de los subproductos 290 y 292 se descartoacute como alternativa este tipo de proteccioacuten

La separacioacuten cromatograacutefica de la mezcla 60337 obtenida (Tabla 41 entrada 1) permitioacute aislar con un 60 de rendimiento el producto doblemente protegido 290 Su posterior recristalicacioacuten en cloroformo deuterado a 25ordmC proporcionoacute cristales que fueron adecuados para estudios de difraccioacuten de rayos-X De esta manera se pudo confirmar de forma inequiacutevoca la configuracioacuten relativa de los diferentes sustituyentes Consecuentemente esta disposicioacuten relativa pudo extrapolarse al alcohol precursor 286 (Figura 46)

Figura 46

Con el fin de obtener el otro alcohol diastereoisoacutemero se llevoacute a la reduccioacuten del carbonilo del compuesto 43a con NaBH4 y CeCl37H2O en metanol durante 1 hora a -78ordmC De este modo se obtuvo una mezcla 4555 de los diastereoisoacutemeros 284 y 279 que pudieron separarse tras cromatografiacutea en columna y aislarse con rendimientos del 40 y 45 respectivamente Posteriormente se procedioacute a la proteccioacuten de los dos alcoholes diastereoisoacutemeros con triflato de terc-butildimetilsililo (TBDMSOTf) y 26-lutidina en diclorometano Sorprendentemente soacutelo se consiguioacute la conversioacuten total del diastereoisoacutemero 284 en 285 con un 76 de rendimiento (Esquema 416) El diastereoisoacutemero 279 pudo ser finalmente protegido con cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMSCl) imidazol y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en diclorometano dando lugar con un 96 de rendimiento al compuesto 280

Esquema 416

La configuracioacuten relativa del nuevo centro quiral del diastereoisoacutemeros 279 se asignoacute de forma inequiacutevoca mediante el estudio de difraccioacuten de rayos-X del soacutelido obtenido (Figura 47)

Figura 47

En el espectro de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten del diastereoisoacutemero 284 el hidroacutegeno que aparece como doblete a 334 ppm (J = 111 Hz) se asignoacute al grupo hidroxilo de la posicioacuten 7 ya que dicha sentildeal desaparece cuando se agita la disolucioacuten en el tubo de RMN con agua deuterada y se simplifica la multiplicidad de la sentildeal que aparece a 398 ppm asignada al H7 El pequentildeo valor de las restantes constantes de acoplamiento que muestra H7 (J76 = 13 Hz y J78ax = J78ec = 47 Hz) es consistente con la disposicioacuten ecuatorial de este hidroacutegeno en el ciclo I El H8a aparece a 373 ppm como un quintete con constante de acoplamiento 19 Hz caracteriacutestica de la disposicioacuten ecuatorial del hidroacutegeno Por otro lado tanto la fusioacuten cis de los ciclos y la disposicioacuten cis de H8a y H2 discutida en el capiacutetulo anterior como la disposicioacuten axial H2 avalada por las contantes de acoplamiento caracteriacutesticas (J2ax3ec = 19 Hz y J2ax3ax = 111 Hz) permiten finalizar el estudio conformacional del diastereoisoacutemero 284 Ademaacutes la asignacioacuten inequiacutevoca del grupo hidroxilo de la posicioacuten 7 del derivado 279 permitioacute establecer la configuracioacuten opuesta de

ese mismo centro en su epiacutemero Todos estos datos junto con los paraacutemetros de su espectro de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten detallados permitieron proponer la conformacioacuten indicada en la Figura 48

Figura 48

Puesto que los epiacutemeros en el C7 de los compuestos 286 y por consiguiente de 287 no se habiacutean podido obtener por reduccioacuten diastereoselectiva de 44a (Esquema 414) se procedioacute a la epoxidacioacuten de los derivados 279 y 280 para obtener los compuestos 281 y 282 Asiacute una simple epoxidacioacuten con aacutecido m-cloroperbenzoacuteico (MCPBA) en diclorometano de 279 y 280 permitioacute conseguirlos con rendimientos excelentes y de forma estereoselectiva por la misma cara en que se encuentra el hidroxilo del C4a que controla la estereoquiacutemica del proceso debido a las interacciones entre el hidroacutegeno del alcohol y los oacutexigenos del peraacutecido (Esquema 417)181

Esquema 417

181 a) H Hoveyda D A Evans G C Fu Chem Rev 1993 931307 b) H B Henbest R A L Wilson J Chem Soc 1959 1958 c) P D Bartlett Rec Prog Chem 1950 11 47

4132 Ruptura Oxidativa de β-hidroxieacuteteres biciacuteclicos

41321 Reaccioacuten con RuCl3NaIO4

Tanto la alta reactividad como selectividad que posee el RuO4 hacen que sea un reactivo de oxidacioacuten muy uacutetil en quiacutemica orgaacutenica182 Entre sus muacuteltiples aplicaciones se encuentra la capacidad de este reactivo para oxidar enlaces C-H en posicioacuten α a un heteroaacutetomo que como ya se comentoacute anteriormente ha sido explotado por el grupo de Ferraz y colaboradores en la siacutentesis de cetolactonas de tamantildeo medio180 La similitud entre el trabajo citado y el objetivo perseguido en este capiacutetulo supuso el punto de partida del estudio que se llevoacute a cabo en esta parte de la tesis doctoral y que se comentaraacute a continuacioacuten

El esqueleto principal de los Cefalosporoacutelidos G 56 y B 293 presente en la periferia del hidrobenzopirano polioxigenado 286 anteriormente sintetizado determinoacute su eleccioacuten como sustrato modelo (Figura 49)

Figura 49

Asiacute la reaccioacuten del derivado 286 se llevoacute a cabo en una mezcla de tres disolventes H2O CH3CN y CCl4 en proporcioacuten 322 respectivamente y generando ldquoin siturdquo RuO4 mediante oxidacioacuten de RuCl3 (0 3 equiv) con NaIO4 (41 equiv) En estas condiciones tuvo lugar la oxidacioacuten del alcohol secundario de la posicioacuten 7 originandose de forma cuantitativa la cetona 44a anteriormente caracterizada (Esquema 418) El empleo de 03 equivalentes de catalizador es necesario ya que menores cantidades como los 003 equivalentes indicados por Ferraz se utilizaron sin eacutexito

182 B Plietker Synthesis 2005 15 2453 180 H M C Ferraz L S Longo Jr J Org Chem 2007 72 2945

Esquema 418

Teniendo en cuenta que el grupo carbonilo del compuesto 44a siempre podriacutea reducirse para regenerar el carbinol se decidioacute emplear directamente el compuesto carboniacutelico 44a en la buacutesqueda de condiciones que permitieran llevar a cabo la ruptura oxidativa con eacutexito

Sin embargo la reaccioacuten del derivado 44a con RuCl3 (03 equivalentes) y NaIO4 (41 equivalentes) no originoacute ninguacuten producto de evolucioacuten incluso despueacutes 5 diacuteas a temperatura ambiente En estas condiciones se recuperoacute el producto de partida totalmente inalterado (Esquema 419)

Esquema 419

La falta de reactividad del sustrato carboniacutelico 44a frente a las condiciones oxidantes de ruptura puede ser debida a una fuerte interaccioacuten entre el oxiacutegeno del grupo carbonilo y el aacutetomo de rutenio del RuCl3 o del RuO4 que se utiliza en cantidades cataliacuteticas Esta fuerte asociacioacuten impide no solo la regeneracioacuten del RuO4 sino que determina su uso

Teniendo en cuenta estos resultados se pensoacute como nueva alternativa el empleo del derivado carboniacutelico protegido como acetal 283 como sustrato modelo

El tratamiento del acetal 283 con RuCl3 (03 equiv) y NaIO4 (41 equiv) durante 4 horas y media solo produjo una pequentildea conversioacuten en el sustrato de partida observada por TLC Por esta razoacuten se adicionaron maacutes contidades de reactivos 015 equivalentes de RuCl3 y 20 equivalentes de NaIO4 Al cabo de 30 minutos se interrumpioacute la reaccioacuten obtenieacutendose una mezcla de los productos que pudieron ser separados por cromatografiacutea en columna y aislados en cantidades analiacuteticas que permitieron su caracterizacioacuten (Esquema 420)

Ademaacutes del producto de partida 283 sin reaccionar y de macrocetolactona 294 se habiacutea formado la dicetona 295 El anaacutelisis del espectro de RMN de protoacuten del producto caracterizado como 296 y del crudo obtenido permitioacute establecer que este compuesto se habiacutea formado durante la purificacioacuten en columna ya que sus sentildeales no se encontraban inicialmente en la mezcla de reaccioacuten

Esquema 420

Ademaacutes de describirse la macrolactona 294 perfectamente mediante diferentes teacutecnicas analiacuteticas (resonancia magneacutetica nuclear y espectrometriacutea de masas) su configuracioacuten relativa se establecioacute mediante difraccioacuten de rayos-X La recristalizacioacuten de una muestra en cloroformo deuterado a 25 ordmC proporcionoacute cristales adecuados para los estudios de difraccioacuten De esta manera se pudo confirmar de manera inequiacutevoca la estructura de cetolactona macrociacuteclica que se muestra a continuacioacuten

Figura 410

El anaacutelisis de espectrometriacutea de masas indicoacute que el derivado 295 presentaba la siguiente foacutermula C12H16O6 En los espectros de resonancia magneacutetica nuclear de carbono se observoacute que de los 12 carbonos que constituiacutean en compuesto 295 4 eran cuaternarios 2 terciarios 5 secundarios y 1 primario (Figura 411) 4 de ellos teniacutean el desplazamiento quiacutemico tiacutepico de carbono unido a oxiacutegeno (656 652 575 y 555) asiacute como otros dos apareciacutea un poco maacutes desapantallados por la accioacuten de un grupo atractor adicional (1069 y 768 ppm) Ademaacutes 2 de los carbonos cuaternarios teniacutean el desplazamiento 2074 y 2061

ppm respectivamente caracteriacutetico de una funcioacuten cetona El anaacutelisis del espectro de protoacuten del compuesto 295 reveloacute que tanto el grupo acetal (mutiplete entre 419 y 396 ppm que integraba para 4 hidroacutegenos) como el epoacutexido (sistema AB a 343 y 337 ppm con J = 43 Hz) seguiacutean presentes en la nueva estructura El singlete de 367 desaparece al adicionar al tubo de resonancia agua deuterada caracteriacutestica propia de un grupo ndashOH Por otro lado el grupo metilo apareciacutea muy desapantallado (o = 212 ppm) y como un singlete indicando que se encontraba unido a uno de los dos grupo carbonilo del producto Tambieacuten se identificaron otros dos sistemas AB propios de hidroacutegenos en α a un carbonilo Finalmente dos multipletes (en torno a 2 ppm) cuyas integrales sumaban 2 se asignaron al CH2 en α al alcohol presente en la moleacutecula Todos los datos comentados permitieron deducir la estructura propuesta para el derivado 295

Figura 411

El derivado 296 presentoacute la foacutermula C12H16O7 De nuevo el compuesto estaba formado por 12 carbonos que seguacuten los espectros de resonancia magneacutetica de carbono se dividiacutean en 4 cuaternarios 2 terciarios 5 secundarios y 1 primario (Figura 412) La diferencia principal radica en que en este caso 3 de los 4 carbonos cuatermarios poseiacutean un desplazamiento quiacutemico de carbono carboniacutelico (2057 2056 y 1713 ppm) El desplazamiento de los carbonos indicoacute que algunos se encontraban unidos a oxiacutegeno (662 y 648 ppm) y que otros poseiacutean alguacuten motivo estructural adicional que los haciacutea desapantallarse en mayor medida (1098 847 y 741 ppm) El estudio del espectro de resonancia de protoacuten reveloacute que el grupo

acetal (multiplete entre 416 y 399 ppm) y el metilo en α a una cetona (singlete a 220 ppm) se encontraban en la estructura Tambieacuten se observoacute un multiplete cuya sentildeal integraba para 4 hidroacutegenos y desplazamiento quiacutemico entre 300 y 268 ppm propio de protones en α a un carbonilo que se asignoacute a los CH2 que se encuentran entre las cetonas El sistema AB (J = 176 Hz) que apareciacutea a 305 y 260 ppm reveloacute la disposicioacuten en α a un carbonilo de estos protones y que en su entorno quiacutemico nos habiacutea maacutes hidroacutegenos con los que acoplarse Por uacuteltimo al antildeadir agua deuterada al tubo de resonancia la sentildeal de 478 ppm desaparecioacute lo que confirmoacute que se trataba de un alcohol y ademaacutes se simplificoacute el doble doblete (J = 39 y 13 Hz) con desplazamiento quiacutemico de 377 ppm (doblete J = 39 Hz) Este hecho permitioacute establecer junto con los datos de la sentildeal que aparece a 456 ppm (doblete J = 39 Hz) que el epoacutexido ya no formaba parte de la estructura La estructura finalmente propuesta concuerda con la discusioacuten anterior

Figura 412

Ante el resultado anterior con la adicioacuten sucesiva de 03 y 015 equivalentes de RuCl3 se decidioacute llevar a cabo la reaccioacuten directa con 045 equivalentes de RuCl3 y 61 equivalentes NaIO4 La agitacioacuten de la mezcla de reaccioacuten durante 3 horas para que se consumiese totalmente el producto de partida 283 dio lugar a una mezcla similar de compuestos en las proporciones indicadas en el Esquema 421

Esquema 421

Con el fin de mejorar el resultado obtenido y aumentar la cantidad relativa de la lactona macrociacuteclica 294 en la mezcla de reaccioacuten se llevaron a cabo una serie de ensayos moditicando las condiciones de reaccioacuten asiacute como las cantidades relativas de catalizador y cooxidante y el tiempo Los resultados obtenidos se encuentran resumidos en la siguiente tabla

RuCl3NaIO4

H2OCH3CNCCl4ta tiempo

Entrada RuCl3 (equiv) NaIO4(equiv) Tordf Tiempo Productosa

294 295 297 296

1 003 41 ta 2 diacuteas ---

2 01 41 ta 2 diacuteas 18 0 82 0

3 01 41 ta 4 diacuteas 21 0 79 0

4 01 41 80ordmC 3 diacuteas ---

5 035 41 ta 7 horas 21 0 32 47

6 035 15 ta 8 horas 49 0 51 0

7 1 41 ta 2 horas 20 80 0 0

8 1 1 ta 1 diacutea ---

9 1 8 ta 3 diacuteas 19 0 81 0

10 1 8 80ordmC 2 horas ---

11 13 41 ta 2 horas 14 48 10 0

12 13 20 ta 8 horas 38 13 48 0

Tabla 42 Optimizacioacuten de la reaccioacuten de ruptura oxidativa

En primer lugar indicar que se obtuvo un nuevo producto caracterizado como 297 por el anaacutelisis medienate teacutecnicas de resonancia de uno de los ensayos realizados con 01 equivalentes de RuCl3 en el que se encontraba de forma mayoritaria (Tabla 42 entrada 3) Como puede verse en la Figura 413 el espectro del crudo de reaccioacuten de este ensayo (a) muestra una mezcla 8218 de los productos 297 y 294 respectivamente Con el fin de obtener puro este nuevo producto se realizoacute la purificacioacuten cromatograacutefica de la mezcla incluso en siacutelica neutralizada y se aislaron dos productos Al analizar las sentildeales de resonancia magneacutetica nuclear de proton del producto mayoritario 297 se observoacute que no se identificaban en la mezcla de reaccioacuten inicial Los dos dobletes a 357 y 343 ppm del espectro de la mezcla de reaccioacuten desaparecen claramente indicando la transformacioacuten inminente del epoacutexido y los nuevos desplazamientos quiacutemicos 456 y 377 ppm de estos protones encaja perfectamente con la ya caracterizada la lactona de cinco miembros 296 Esto se debe probablemente a que el aacutecido inicial del producto 297 ataca espontaacuteneamente al epoacutexido presente en su estructura para dar lugar a la lactona 296 por tanto el producto 296 deriva de 297

1520253035404550 ppm a) Espectro de 1H-RMN del crudo de reaccioacuten Mezcla 8218 de los productos 297 y 294 respectivamente

1520253035404550 ppm b) Espectro de 1H-RMN del producto 294 tras purificacioacuten cromatograacutefica

1520253035404550 ppm c) Espectro de 1H-RMN del producto 297 tras purificacioacuten cromatograacutefica obtencioacuten del producto 296

Figura 413

Una vez identificado el producto 297 pasamos a detallar los resultados expuestos en la tabla

Cuando se emplearon cantidades cataliacuteticas de RuCl3 inferiores a los 045 equivalentes utilizados hasta el momento se produjo excepto cuando la cantidad de catalizador

(8218)

empleada fue de 003 equivalentes (Tabla 42 entrada 1) la trasformcioacuten completa del producto de partida 283 despuacutees de largos tiempos de reaccioacuten (Tabla 42 entradas 2 3 5 y 6) En todos los ensayos se obtuvo la macrocetolactona 294 deseada aunque nunca de forma mayoritaria ya que siempre se detectoacute en los espectros la formacioacuten de un nuevo producto 297 o de su derivado 296 en propociones entre el 51 y el 82

La utilizacioacuten de una cantidad estequiomeacutetrica de RuCl3 (Tabla 42 entrada 7) disminuyoacute el tiempo de reaccioacuten ya que en tan solo 2 horas se dio la reaccioacuten pero se obtuvo una mezcla 2080 de la macrolactona deseada 294 y la dicetona 295 Duplicar la cantidad de cooxidante 8 equivalentes de NaIO4 (Tabla 42 entrada 9) produjo los productos 294 y 297 en proporcioacuten 1981 resultado similar a los logrados con RuCl3

cataliacutetico

Aumentar la cantidad de RuO3 hasta 13 equivalentes condujo a la formacioacuten de los productos 294 295 y 297 (Tabla 42 entradas 11 y 12)

La calefaccioacuten de las mezclas maacutes prometedoras en las que se obteniacutea mayoritariamente un producto de forma conjunta con el deseado (Tabla 42 entradas 3 y 9) con el fin de disminuir el tiempo de reaccioacuten que evitase la formacioacuten del producto 297 no evolucionaron recuperandose el β-hidroxieacuteter 233 inicial inalterado (Tabla 42 entradas 4 y 10)

Exceptuando las reacciones en las que el producto de partida permanece inalterado (Tabla 42 entradas 1 4 8 y 10) en todos los casos estudiados independientemente de las condiciones utilizadas se observoacute el producto deseado 294 pero no de forma exclusiva ni mayoritaria

Como uacuteltima tentativa se llevoacute a cabo la reaccioacuten en un solo disolvente mediante un procedimiento diferente (Esquema 422) El RuO4 se generoacute ldquoin siturdquo por oxidacioacuten RuCl3 (1 equiv) con NaIO4 (6 equiv) en un sistema bifaacutesico H2O y CCl4 y tras la separacioacuten de las dos fases se encontroacute disuelto en CCl4 Esta disolucioacuten se antildeadioacute en dos ocasiones gota a gota sobre una disolucioacuten del producto de partida 283 en el mismo disolvente pero no se obtuvo ninguacuten resultado satisfactorio ya que se recuperoacute el derivado 283

O RuO4 (2 equiv)

CCl4 ta 1diacutea

Esquema 422

La formacioacuten de los distintos compuestos que se han ido obteniendo 294 295 296 y

297 se puede explicar mediante la siguiente propuestamecaniacutestica (Esquema 423)

OO H8a

O OO Me

RupturaOxidativacon RuO4

O295OHO

Oxidacioacuten delalcohol secundario

con RuO4

Esquema 423

El tratamiento del β-hidroxieacuteter triciacuteclico 283 con RuO4 generado ldquoin siturdquo debe conducir en una primera fase a la oxidacioacuten quimioselectiva del hidroacutegeno terciario H8a determinada por el eacutester de rutenio A formado inicialmente con el grupo hidroxilo angular La abstraccioacuten del hidroacutegeno en sin H8a y la posterior oxidacioacuten de dicha posicioacuten dariacutea acceso al intermedio B que podriacutea evolucionar de dos maneras diferentes Por un lado la hidroacutelisis de este intermedio B conduciriacutea al diol C en equilibrio con la hidroxicetona D que tras oxidacioacuten del alcohol secundario dariacutea lugar a 295 Por otro lado el proceso de ruptura oxidativa del intermedio B proporcionariacutea el macrociacuteclo 294 Finalmente la hidroacutelisis de la lactona ciacuteclica 294 y oxidacioacuten del alcohol H resultante generariacutea el aacutecido intermedio 297 que ciclariacutea expontaneamente en el medio de reaccioacuten para dar 296

La posible oxidacioacuten del otro hidroacutegeno en posicioacuten α H2 podriacutea quedar descartada por dificultades esteacutericas ya que se encuentra muy lejos del presumible eacutester de rutenio considerado el centro de reaccioacuten

41322 Reaccioacuten con PIDA ((diacetoxiiodo)benceno)

Teniendo en cuenta los problemas obtenidos en la ruptura oxidativa con RuO4 que da acceso a la macrocetolactona 294 a partir del acetal 283 se planteoacute una nueva alternativa que habiacutea permitido a Wipf y Li transformar 4-hidroxihidroindoles en macrocetolantamas183 Durante su investigacioacuten el esqueleto base de 4-hidroxihidroindol 309 fue sintetizado mediante la desaromatizacioacuten oxidante del fenol 308 con un reactivo de iodio hipervalente como el PIDA (diacetoxiiodo)benceno seguida de la adicioacuten 14 sobre el fragmento de ciclo hexadienona y esterificacioacuten de grupo aacutecido con un 54 de rendimiento (Esquema 424)184

183 P Wipf W Li J Org Chem 1999 64 4576 184 P Wipf Y Kim Tetrahedron Lett 1992 33 5477

Entre las transformaciones a las que se sometioacute al compuesto 299 obtenido antes de proceder a la ruptura oxidativa del enlace se encuentra la detallada en el esquema para dar lugar al producto 300 Finalmente al tratar una disolucioacuten del producto 300 en diclorometano con PIDA y I2 a reflujo durante 14 horas se produjo la ruptura oxidativa del enlace C3a y C7a y se pudo aislar el macrociclo 301 con un 72 de rendimiento La posterior reaccioacuten de 301 con MCPBA y BF3Et2O seguida de la adicioacuten de piridina condujo a la macrocetolactama 302

Esquema 424

En primer lugar se abordoacute la escisioacuten ya estudiada del enlace C4a y C8a del β-hidroxieacuteter triciacuteclico 283 calentaacutendo a reflujo una disolucioacuten del acetal 283 en diclorometano con 25 equivalentes de (diacetoxiiodo)benceno (PIDA) y 25 equivalentes de I2 durante 2 horas El posterior lavado de la mezcla de reaccioacuten con una disolucioacuten saturada de Na2S2O3 y proceso estaacutendar de aislamiento dio lugar exclusivamente al compuesto macrociacuteclico 303 con buen rendimiento y sin necesidad de purificacioacuten cromatograacutefica (Esquema 425)

Esquema 425

Una vez encontradas las condiciones de ruptura oxidativa se extendioacute su uso a los

sustratos 44a 286 281 y 282 diferentemente funcionalizados en el C7 por grupos carbonilo alcohol y alcohol protegido (Tabla 43)

Entrada Producto

de Partida Tiempo

Producto Final

rda Rdtob

45 min

1000 78

2 horas

5446 78

1 hora mezcla

compleja --- ---

4 O Me

TBDMSO

45 min

mezcla compleja

--- ---

a) Relacioacuten diastereomeacuterica determinada en el espectro de 1H RMN del crudo de reaccioacuten b) Rendimientos tras purificacioacuten cromatograacutefica

Sobre el derivado 44a que contiene un grupo carbonilo la reaccioacuten de escisioacuten generoacute el compuesto 304 como producto uacutenico con un 78 de rendimiento (Tabla 43 entrada 1)

Cuando el producto de partida posee un grupo hidroxilo en disposicioacuten ecuatorial como sustituyente 286 la reaccioacuten correspondiente con I2 y PIDA originoacute una mezcla inseparable de los productos de ruptura 305 y 306 que se pudieron aislar con un 78 de rendimiento y una diastereoselectividad de 4654 (Tabla 43 entrada 2) Aunque ambos diastereoisoacutemeros pudieron caracterizarse solo uno de ellos pudo hacerlo de forma independiente despueacutes de aislarse una pequentildea cantidad pura del producto durante la purificacioacuten cromatograacutefica

Sorprendentemente cuando el sustrato que se somete al tratamiento con I2 y PIDA es el alcohol de configuracioacuten opuesta 281 (Tabla 43 entrada 3) se obtiene una mezcla compleja de productos entre los que no se identifican los correspondientes macrociclos Ideacutenticos resultados se consiguieron al utilizar como producto de partida 282 (Tabla 43 entrada 4) con el grupo hidroxilo protegido como terc-butildimetilsilano Probablemente el estereocentro comuacuten de estos dos compuestos 281 y 282 de la posicioacuten 7 dificulte el

acercamiento de lo reactivos para que tenga lugar la ruptura del enlace C4a y C8a producieacutendose la degradacioacuten de los mismos en la mezcla de reaccioacuten

La configuracioacuten relativa propuesta del nuevo centro estereogeacutenico creado en la reaccioacuten de ruptura se asignoacute mediante el estudio de los espectros bidimensionales de RMN del macrociclo 305 El espectro NOESY reveloacute una correlacioacuten intensa entre el H1 con desplazamiento quiacutemico 568 ppm y los protones H3 y H9 que aparecen conjuntamente como un multiplete entre 381-362 ppm Este efecto NOE indica la disposicioacuten cis de estos tres hidroacutegenos H1 H3 y H9 como se muestra en la Figura 414

525456586062 ppm

H3 y 9

Figura 414

Ademaacutes las sentildeales originadas por el H1 en los compuestos 303 y 304 poseen un desplazamiento una multiplicidad y un valor de las constantes de acoplamiento similar a las del mismo hidroacutegeno en el macrociclo 305 (Figura 415) lo que hizo extrapolar la configuracioacuten anterior a estos compuestos

H1 X (ppm) Multiplicidad J (Hz) 315 568 dd 92 y 27 313 591 dd 92 y 34 314 603 dd 96 y 30

Figura 415

H3HO Me

H9HAcO

El posible mecanismo radicaacutelico propuesto por Wipf y Li183 podriacutea explicar tambieacuten el

curso de la reaccioacuten con nuestros sustratos y su configuracioacuten (Esquema 426) Asiacute bajo las condiciones descritas el hidrobenzopirano 283 podriacutea evolucionar formando un radical alcoacutexido A muy reactivo que promoveriacutea la ruptura homoliacutetica del enlace entre el C4a y el C8a para dar lugar al producto radicaacutelico B Por otro lado se debe producir tambieacuten la ruptura homoliacutetica del I2 utilizado por la calefaccioacuten a 40ordmC de la mezcla de reaccioacuten originaacutendose radicales ioduro Ambos radicales ioduro y B podriacutean colisionar producieacutendose la incorporacioacuten de los radicales ioduros por el lado menos impedido y opuesto al sustituyente metilo cercano para dar un compuesto de tipo C Finalmente una sustitucioacuten nucleoacutefila SN2 del iodo por el ion acetato culminariacutea en el producto 303

O MeAcO

OPIDA I2

40ordmC

Esquema 426

A continuacioacuten se ensayaron las condiciones de ruptura oxidativa con el compuesto sobre el derivado protegido 280 que posee un doble enlace en su estructura en lugar de un epoacutexido (Esquema 427) Despueacutes de 45 minutos de reaccioacuten se detectoacute por TLC la desaparioacuten del producto de partida 280 pero el crudo se observoacute una mezcla compleja de varios productos totalmente saturados puesto que las sentildeales propias de un doble enlace no apareciacutean Probablemente se habriacutea producido reaccioacuten entre la insaturacioacuten del producto 280 y el iodo

Esquema 427

De acuerdo con el trabajo tomado como referencia183 el siguiente paso del estudio consiste en la oxidacioacuten de la funcioacuten acetoxilo a la correspondiente lactona Puesto que ellos

183 P Wipf W Li J Org Chem 1999 64 4576

lo lograron utilizando MCPBA y BF3Et2O y adicioacuten posterior de piridina seguacuten se muestra en la primera reaccioacuten del Esquema 428 nosotros decidimos emplear las mismas condiciones con los sustratos 303 y 305 En ambos casos la evolucioacuten dio lugar a mezclas complejas

Esquema 428

Como consecuencia de este fallido resultado y ante la imposibilidad de obtener cetolactonas macrociacuteclicas empleando MCPBABF3Et2O y posteriormente piridina esta viacutea fue abandonada Entonces se decidioacute tomar como alternativa clorocromato de piridinio (PCC)185 ya que habiacutean dado buenos resultados en este tipo de reacciones con derivados similares a los nuestros (Esquema 429)

Esquema 429

Asiacute la adicioacuten de PCC (267 equiv) sobre el compuesto 303 disuelto en diclorometano condujo tras 19 horas de reaccioacuten a temperatura ambiente a la conversioacuten del 23 del sustrato de partida 303 en la macrolactona 294 (Esquema 430) La transformacioacuten total del producto de partida 303 se consiguioacute en las mismas condiciones pero aumentando el

185 H Suginome H WashiyamaS Yamada Bull Chem Soc Jpn 1987 60 1071

nuacutemero de equivalentes de PCC hasta 6 y con un rendimiento para el producto final 294 del 56

Esquema 430

Teniendo en cuenta la transformcaioacuten conseguida del compuesto 303 en el 294 en presencia de PCC asiacute como la facil formacioacuten del macroacutelido 303 a partir de 283 por tratamiento con I2 y PIDA pareciacutea razonable la transformacioacuten de 283 en la macrolactona 294 en un proceso secuencial que pudiera llevarse a cabo sin aislar el producto intermedio 303 Asiacute seguacuten se indica en el siguiente esquema una vez detectada por TLC la conversioacuten total del producto de partida 283 en las condiciones de ruptura con I2 y PIDA se dejoacute que la mezcla de reaccioacuten alcanzase temperatura ambiente y se antildeadieron 6 equivalentes de PCC Despueacutes de 20 horas filtracioacuten sobre siacutelica neutralizada lavado del filtrado con una disolucioacuten saturada de Na2S2O3 y eliminacioacuten del disolvente se obtuvo la macrolactona 294 que se purificoacute mediante cromatografiacutea en columna y pudo aislarse con un rendimiento del 60

Esquema 431

Con el fin de simplificar el proceso y teniendo en cuenta que el reactivo de iodo hipervalente Dess Martin podriacutea actuar simultaacuteneamente como dador de grupos acetoxilo y oxidante se cambiaron las condiciones empleando solo I2 y reactivo de Dess Martin pero tras 22 horas a reflujo el producto de partida 283 se recuperoacute inalterado (Esquema 432)

Esquema 432

Ampliar esta metodologiacutea conllevaba a evaluarla con maacutes sustratos como 44a y 286 que ya han sido probados en el primer paso del proceso en taacutendem con excelentes resultados

En el caso de la cetona triciacuteclica 44a (Esquema 433) una vez generado el intermedio 304 por tratamiento de 44a con I2 y PIDA se dejoacute que la mezcla alanzase temperatura ambiente y se antildeadioacute PCC Tras 6 diacuteas de reaccioacuten no se observoacute evolucioacuten alguna por TLC y se confirmoacute a continuacioacuten en el espectro de resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten que mostraba uacutenicamente las sentildeales de la dicetona macrociacuteclica 304 Incluso cambiando la PCC por PDC (dicromato de piridinio) oxidante mucho maacutes eneacutergico la reaccioacuten no tuvo lugar

Esquema 433

En el otro caso donde el producto de partida era 286 el proceso taacutendem no se podiacutea llevar a cabo directamente Una vez conseguida la ruptura del enlace C4a y C8a del derivado 286 mediante la reaccioacuten con I2 y PIDA el grupo hidroxilo libre de los productos resultantes 305 y 306 se oxidariacutea en el segundo paso debido a la presencia de PCC para dar lugar a las cetonas intermedias 304 y 309 de las cuales como se comenta en el paacuterrafo anterior la 304 no evoluciona bajo estas condiciones Para evitar este problema la mezcla inseparable de los epiacutemeros intermedios 305 y 306 se protegioacute con cloruro de terc-butildimetilsililo imidazol y DMAP en diclorometano Los compuestos 310 y 311 se obtuvieron tras purificacioacuten cromatograacutefica con un 79 de rendimiento pero no se pudieron separar aunque si se consiguieron muestras analiacuteticas puras de ambos que permitieron su caracterizacioacuten por separado Una vez protegidos los OH la oxidacioacuten con PCC se produjo sin ninguacuten problema con un 60 de rendimiento (Esquema 434)

Esquema 434

41323 Reaccioacuten con PCC (Cloro cromato de piridinio) y AcONa

Una buacutesqueda exahustiva en la bibliografiacutea considerando las condiciones que nos habiacutean permitido acceder a las macrolactonas reveloacute la formacioacuten de la cetolactona 314186 como subproducto minoritario a partir del α-hidroxieacuteter ciacuteclico 313 por tratamiento con PCC y acetato soacutedico (AcONa) como se observa en Esquema 435

Esquema 435

Aunque la posicioacuten del grupo hidroxilo variacutea en nuestros sustratos β en lugar de α se tomaron estas condiciones como punto de partida en la nueva tentativa de formacioacuten de macrolactonas

Los primeros ensayos se realizaron en las condiciones descritas por Covey sobre el β-hidroxieacuteter 283 (Tabla 44) puesto que se conociacutea perfectamente el producto final deseado en el que deberiacutea derivar la reaccioacuten si fuese fructiacutefera Cuando sobre una disolucioacuten de este compuesto en diclorometano se antildeadioacute una mezcla de 79 equivalentes de PCC y 117 equivalentes de AcONa la reaccioacuten despueacutes de 2 diacuteas no se completoacute aunque se observoacute la formacioacuten del producto 294 deseado en una conversioacuten del 72 (Tabla 44 entrada 1) En el ensayo llevado a cabo duplicando el nuacutemero de equivalentes se consiguioacute de forma exclusiva y con un excelente rendimiento del 75 el producto final 294 (Tabla 44 entrada 2) Tambieacuten se intentoacute utilizar PCC o PDC (Tabla 44 entradas 3) como uacutenico reactivo Asiacute tras varios diacuteas de agitacioacuten no se observoacute evolucioacuten alguna del producto 283 hacieacutendose patente la necesidad del AcONa El otro reactivo PCC tambieacuten es imprescindible (Tabla 44 entrada 4) al cambiarlo por otro oxidante de similares caracteriacutesticas como el PDC el producto de partida se recuperoacute intacto Destacar en todos los casos el sencillo tratamiento de la reaccioacuten puesto que los subproductos no estaacuten disueltos se eliminan sin complicacioacuten mediante filtracioacuten

186 I Jastrzebska J B Scaglione G T DeKoster N P Rath D F Covey J Org Chem 2007 72 4837

Entrada PCC (equiv) AcONa (equiv) Tiempo Conversioacutena Rdtob

1 79 117 2 diacuteas 72 ---

2 158 234 18 horas 100 75

3 6 0 25 diacuteas 0 ---

4 79c 117 1 diacutea 0 ---

a) Conversioacuten determinada en el espectro de 1H RMN del crudo de reaccioacuten b) b) Rendimientos tras purificacioacuten cromatograacutefica c) Utilizacioacuten de PDC

Tabla 44 Optimizacioacuten de las condiciones de reaccioacuten de ruptura oxidativa sobre 283

Una vez conseguido el objetivo una reaccioacuten directa y sencilla que permite acceder a la macrolactona con buen rendimiento solamente hace falta demostrar la aplicabilidad de estas condiciones a otros sustratos

De nuevo el producto derivado de la ruptura oxidativa del hidrobenzopirano polioxigenado 44a que contiene un grupo carbonilo en C7 no se consiguioacute incluso despueacutes de un prolongado tiempo de reaccioacuten (Esquema 436)

Esquema 436

Puesto que los compuestos con grupos hidroxilos libres se veriacutean alterados en presencia del oxidante se estimoacute oportuno probar solo con derivados protegidos como 287 y 282 (Esquema 437) La reaccioacuten del compuesto protegido 287 con PCC y AcONa transcurrioacute limpiamente en tan solo 1 hora con buen rendimiento Mejores resultados se alcanzaron con su epiacutemero 282 ya que en las mismas condiciones y en 2 horas dio lugar al macrociclo 315 con un rendimiento del 80

Esquema 437

Destacar que estas dos macrolactonas 312 y 315 podraacuten ser objeto de estudio en el apartado siguiente ldquoSiacutentesis de Cefalospolido G 56 y epiacutemerosrdquo debido a que comparten parte de la complejidad estructural de los productos naturales

En lo que concierne a la presencia de insaturaciones y dado los buenos resultados conseguidos con el compuesto 282 se escogioacute el derivado biciacuteclico 280 para probar la reaccioacuten de ruptura oxidativa En este caso la combinacioacuten de PCC y AcONa dio lugar a una mezcla de dos productos 316 y 317 en proporcioacuten 7525 que se separaron cromatograficamente y pudieron aislarse con rendimientos del 43 y 14 respectivamente (Esquema 438) Probablemente ambos productos derivaron de la oxidacioacuten aliacutelica del alcohol terciario por la accioacuten de PCC187 Para confirmar esta hipoacutetesis se llevoacute a cabo la misma reaccioacuten pero en ausencia de AcONa obtiendose un resultado similar pero en proporcioacuten diferente (4555) de los productos 316 y 317

Esquema 438

La configuracioacuten relativa del epoacutexido del derivado 316 fue asignada mediante el estudio de su espectro bidimensional NOESY (Figura 416) En el anaacutelisis se detectoacute una

187 a) A Fernandez-Mateos A I Ramos Silvo R Rubio Gonzalez M S J Simmonds Tetrahedron 2006 62 7809 b) FA Luzzio W J Moore J Org Chem 1993 58 2966 c) W G Dauben D M Michno J Org Chem 1977 42 682 d) P Sundararaman W Herz J Org Chem 1977 42 813 e) J H Babler M J Coghlin Synth Commun 1976 6469

correlacioacuten intensa entre H5 (304 ppm) y el sustituyente metilo de la posicioacuten 2 (124 ppm) que permite establecer que ambos se encuentran en disposicioacuten sin

Figura 416

Para finalizar el estudio (Esquema 439) la estructura de todos los sustratos se modificoacute ligeramente eligieacutendose los compuestos ya sintetizados 288 y 289 que difieren en el tamantildeo del heterociclo seis y cinco miembros respectivamente y ambos carecen de sustitucioacuten en el carbono 2 Cuando la reaccioacuten de 288 y 289 se llevoacute a cabo con los 158 equivalentes de PCC y 234 equivalentes de AcONa se produjo con el acetal 288 la formacioacuten de la macrocetolactona de 10 miembros no sustituida en el carbono 2 318 con 70 de rendimiento En las mismas condiciones el acetal 289 tambieacuten dio lugar a la reaccioacuten de ruptura oxidativa pudieacutendose aislar el compuesto 319 macrociclo en este caso de 9 miembros con un rendimiento del 76

Esquema 439

Una vez demostrada la eficacia del proceso de ruptura oxidativa de estos derivados con PCC y AcONa se dio por concluido el estudio

414 Propuesta Mecaniacutestica

En el Esquema 440 se muestra un posible mecanismo para el proceso de ruptura oxidativa del derivado biciacuteclico polioxigenado 283 con PCC La primera etapa del proceso debe generar un eacutester croacutemico A por la reaccioacuten entre el alcohol terciario del C4a y el reactivo oxidante PCC El ataque intramolecular del anioacuten cromato al C8a con la consecuente ruptura del enlace simple entre el C4a-C8a debe promover la generacioacuten de un grupo carbonilo en C4a dandi lugar al intermedio de cromo B Ahora la deshidrogenacioacuten y expulsioacuten de la unidad de cromo conduciriacutea a la macrocetolactona 294

PCCAcONaCH2Cl2

8aO Me

Esquema 440

42 SIacuteNTESIS DE CEFALOSPOROacuteLIDO G Y EPIacuteMERO 3-EPI- CEFALOSPOROacuteLIDO

La ruptura oxidativa de β-hidroxieacuteteres ciacuteclicos puesta a punto en este trabajo ha sido aplicada como etapa clave en la siacutentesis total del Cefalosporolido G 56 y de su epiacutemero en el C3

Las macrolactonas se encuentran ampliamente distribuidas en la estructura de distintos grupos de productos naturales188 Entre ellas tienen una especial relevancia las lactonas de diez miembros189 denominadas Decanoacutelidos debido a su abundancia y actividad bioloacutegica Entre las propiedades bioloacutegicas de esta familia de productos naturales

188 a) G Rousseau Tetrahedron 1995 51 2777 b) L S Longo Jr F I Bombonato H M C Ferraz Quim Nova 2007 30 415 c) I Shiina Chem Rev 2007 107 239 d) H M C Ferraz F I Bombonato M K Sano L S Longo Jr Quim Nova 2008 31 885 189 Revisiones bibliograacuteficas a) G Draumlger A Kirschning R Thiericke M Zerlin Nat Prod Rep 1996 13 365 b) M C Ferraz F I Bombonato L S Longo Jr Synthesis 2007 3261 c) V B Riatto R A Pilli M M Victor Tetrahedron 2008 64 2279

destacan su capacidad para la inhibicioacuten de la biosiacutentesis del colesterol y su actividad antibacteriana y antifuacutengica

Este tipo de compuestos posee una serie de sustituyentes oxigenados fundamentalmente ndashOH ademaacutes de algunas insaturaciones Ademaacutes del esqueleto de lactona macrociacuteclica tienen otro rasgo estructural comuacuten un grupo metilo en C9 (Figura 417)

Figura 417

El Cefalosporoacutelido G 56 representado en el esquema anterior y objetivo sinteacutetico de esta tesis doctoral fue aislado por primera vez en 1995190 a partir de un cultivo del hongo Cephalosporium apiacutecola En este trabajo se caracterizoacute el decanoacutelido mediante resonancia magneacutetica nuclear de protoacuten y carbono espectrometriacutea de masas y estudios de IR aunque no se asignoacute la configuracioacuten absoluta ni el valor de rotacioacuten especiacutefica

Hasta el momento en que se desarrolloacute este trabajo no se habiacutea publicado ninguna siacutentesis total de este compuesto Si se encontraban descritas algunas siacutentesis totales de otros miembros de la familia de decanoacutelidos grupo al que pertenece el Cefalosporoacutelido G 56 En el antildeo 2008 se publicoacute la primera siacutentesis total del 4-MeO-Cefalosporoacutelido C 322 por Krishna y Sreeshailam mediante una larga secuencia de 20 pasos recogida en el Esquema 441 que incluiacutea una serie de protecciones y desprotecciones de grupos hidroxilo y cuyo proceso de macrolactonizacioacuten se llevo a cabo empleando el meacutetodo de Yamaguchi191

190 A Farocq J Gordon J R Hanson J A Takahashi Phytochemistry 1995 38 557 191 P R Krishna A Sreeshailam Synlett 2008 2795

cluroro 246-triclobenciloEt3N THF 0ordmC 3h

DMAP tolueno110ordmC 8h

OMe OTBDMS

1) DDQCH2Cl2H2O ta 30 min

952) a) (COCl)2 Et3NDMSO CH2Cl2 -78ordmC

b)NaClO2 NaH2PNO4 H2O2t-BuOH2-metil-2-buteno

0ordmC ta 12h85

3) TBAF THF ta 24h95

OMe OTBDMS

337 48

OMOMOMe

336 12

338 68

339 17

+TMSBr

CH2Cl2 -5ordmC 0ordmC 2h

DMPCH2Cl2 0ordmC ta 4h

H2 Pd(C)

AcOEt ta 4h

322 4-MeO-Cefalosporoacutelido C

20 Etapas de siacutentesis

Esquema 441

El esquema retrosinteacutetico considerado en esta tesis doctoral para acceder al Cefalosporoacutelido G 56 se encuentra recogido en el Esquema 442

Esquema 442

De acuerdo con este anaacutelisis el Cefalosporoacutelido G 56 seriacutea accesible a partir de la macrocetolactona 341 a traveacutes de la apertura reductora regioselectiva del epoacutexido existente en su estructura El otro esterocentro hidroxiacutelico podriacutea obtenerse gracias a una simple desproteccioacuten del mismo

La formacioacuten de la cetolactona macrociacuteclica 341 podriacutea lograrse a partir del β-hidroxieacuteter triciacuteclico 57 adecuadamente protegido mediante la ruptura oxidativa del enlace C1-C6 puesta a punto en este trabajo utilizando como reactivos de oxidacioacuten la combinacioacuten PCC-AcONa

El alcohol existente en el C3 podriacutea proceder de la reduccioacuten estereoselectiva del grupo carbonilo del hidrobenzopirano polioxigenado 44a

El derivado polioxigenado de hidrobenzopirano 44a podriacutea ser accesible a traveacutes de un proceso secuencial apartir del p-peroxiquinol 40a seguacuten se pudo demostrar anteriormente en este trabajo De este modo el p-peroxiquinol 40a que contiene un sustituyente (R)-2-butanol en el C6 podriacutea evolucionar por la adicioacuten conjugada intramolecular catalizada por aacutecido del alcohol del C9 sobre el fragmento de ciclohexadienona para originar de forma diasteroselectiva el esqueleto biciacuteclico En una

segunda secuencia el grupo hidroperoacutexido de C6 actuariacutea como agente de epoxidacioacuten estereoselectivo del doble enlace que permanece en el intermedio biciacuteclico 40a En esta secuencia se generariacutean cinco estereocentros de los cuales dos (C9 y C4) se encuentran en la estructura final del producto natural Si el carbinol existente posee la configuracioacuten absoluta R que posteriormente corresponderaacute al centro de C9 en el Cefalosporoacutelido G 56 y la secuencia sinteacutetica transcurriera de forma estereocontrolada el producto 56 se obtendriacutea de forma altamente estereoselectiva

El p-peroxiquinol 230 de configuracioacuten absoluta R en el carbinol podriacutea ser faacutecilmente sintetizado mediante la desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg en medio baacutesico del producto natural (R)-Rhododendrol 35 oacutepticamente puro

Este disentildeo de siacutentesis propuesto permitiriacutea acceder a otros Cefalosporoacutelidos naturales tales como el 4-OMe-Cefalosporoacutelido C 322 o el Cefalosporoacutelido B 293 a partir de un intermedio comuacuten el derivado macrociacuteclico 341 Aunque el acceso a estos compuestos no se ha completado en esta tesis doctoral en el Esquema 443 se resumen las transformaciones que habriacutea que realizar sobre el compuesto macrociacuteclico 341 para sintetizar de forma sencilla estos productos naturales

O MeHO

293Cefalosporolido B

O MeHOO

3224-OMe-Cefalosporolido C

Ruptura reductora del epoacutexidoy desproteccioacuten del OH

Apertura del epoacutexidoinversioacuten de la configuracioacuten del

estereocentro de C4y desproteccioacuten del OH en C3

Esquema 443

Antes de comenzar la siacutentesis total del Cefalosporoacutelido G 56 siguiendo el esquema retrosinteacutetico propuesto fue necesaria la obtencioacuten del (R)-4-(3-hidroxibutil)fenol (Rhododendrol) 35 La preparacioacuten del 4-(3-hidroxibutil)fenol 35 en forma enantiopura se llevoacute a cabo a partir del compuesto raceacutemico aplicando un proceso de resolucioacuten enzimaacutetica en presencia de lipasa PS enzima especiacutefica que cataliza procesos de acetilacioacuten de alcoholes

(Esquema 444)128 La resolucioacuten enzimaacutetica del fenol 35 se consiguioacute por tratamiento del compuesto raceacutemico en disolucioacuten de eacuteter diisopropiacutelico con acetato de vinilo y la lipasa PS a temperatura ambiente Despueacutes de 96 horas de reaccioacuten con agitacioacuten mecaacutenica se obtuvo el (R)-Rhododendrol monoacetilado 342 tras separacioacuten cromatograacutefica cuya hidroacutelisis192 en NaOH acuosa y metanol a temperatura ambiente condujo al (R)-Rhododendrol 35 con 36 de rendimiento global para las dos reacciones y 98 de ee determinado por HPLC193 Con una recristalizacioacuten en cloroformo se logroacute aumentar la pureza oacuteptica del (R)-35 hasta el 99

Esquema 444

Una vez conseguido el (R)-Rhododendrol 35 oacutepticamente puro se procedioacute a la siacutentesis del hidrobenzopirano polioxigenado 44a enantiopuro

La reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante del (R)-Rhododendrol 35 con Oxonoreg y NaHCO3 en acetonitriloagua condujo en 45 minutos al p-peroxiquinol (R)-230 que se aisloacute tras el proceso estaacutendar de aislamiento con un 65 de rendimiento Una disolucioacuten del compuesto 230 en cloroformo se sometioacute al tratamiento con 012 equivalentes de p-TsOH a -20ordmC Una vez observada por cromatografiacutea en placa fina la desaparicioacuten total del p-peroxiquinol 230 se antildeadieron sobre la disolucioacuten anterior 024 equivalentes de Tritoacuten-B De este modo se obtuvo el hidrobenzopirano polioxigenado (2R4aS5R6R8aS)-44a como uacutenico diastereoisoacutemero con un rendimiento del 47 para las dos etapas de reaccioacuten (Esquema 445) En este proceso se generoacute una moleacutecula con cinco centros quirales de forma diastereoselectiva

128 Y Yuasa S Shibuya Y Yuasa Synth Comm 2003 33 1469-1475 192 W Szymanski R Ostaszewzki Tetrahedron Asymmetry 2006 17 2667 193 Diacel Chiralpack OD chiral colum 937 Hexano2-Propanol 08 mLmin 230 rt = 403 min T = 25ordmC

Esquema 445

La reduccioacuten del grupo carbonilo del derivado (2R4aS5R6R8aS)-44a (Esquema 446) por tratamiento con NaBH4 en etanol dio lugar a la formacioacuten de un uacutenico alcohol (2R4aR5S6S7R8aS)-286 de forma diastereoselectiva con 96 de rendimiento tras separacioacuten cromatograacutefica de la mezcla bruta de reaccioacuten

Esquema 446

El nuevo centro estereogeacutenico creado presentaba la configuracioacuten absoluta R opuesta a la requerida para la siacutentesis del Cefalosporoacutelido natural El anaacutelisis de la estructura de rayos-X del compuesto 44a permitioacute explicar la estereoselectividad de esta reduccioacuten De acuerdo con esta estructura la fusioacuten cis de los dos biciclos de seis miembros determina una forma para la moleacutecula en la que solo la cara convexa superior es accesible para el agente reductor (Figura 418) La otra cara del grupo carbonilo se encuentra esteacutericamente congetionada para la aproximacioacuten del hidruro lo que determina la formacioacuten exclusiva del distereoisoacutemero 286 resultante del ataque del hidruro por la cara opuesta

FAVORABLE

DESFAVORABLE

Figura 418

En vista del resultado obtenido se consideroacute un cambio en el disentildeo sinteacutetico para la

preparacioacuten del alcohol protegido 282 La inversioacuten de la configuracioacuten absoluta del alcohol obtenido en el compuesto 286 a traveacutes de una reaccioacuten de Mitsunobu

Asiacute a partir del sustrato (2R4aR5S6S7R8aS)-286 se ensayoacute la reaccioacuten de Mitsunobu siguiendo un protocolo previamente descrito en la bibliografiacutea para un sustrato similar194 Sobre una disolucioacuten de benceno que conteniacutea el compuesto 286 se adicionoacute trifenilfosfina (PPh3) aacutecido p-nitrobenzoacuteico gota a gota y despueacutes de 5 minutos de agitacioacuten a temperatura ambiente azodicarboxilato de dimetilo (DEAD) En estas condiciones tras 2 diacuteas de agitacioacuten se recuperoacute el producto de partida inalterado (Esquema 447)

(2R4aR5S6S7R8aS)-286O

HO PPh3 ac p-nitrobenzoacuteicoDEAD

benceno ta 2d

Esquema 447

Probablemente de nuevo la explicacioacuten de la falta de reactividad observada puede encontrarse en la estructura y geometriacutea del derivado 286 (Figura 419) La disposicioacuten de alcohol secundario en C3 en el interior de la parte concava de la cavidad creada entre los dos ciclos dificulta enormemente la accioacuten de los reactivos hasta el punto de que la reaccioacuten no tiene lugar

Figura 419

Con el fin de aprovechar la excelente selectividad en la reduccioacuten del grupo carbonilo anteriormente observada se consideroacute por tanto la siacutentesis del epiacutemero en el C3 del Cefalosporoacutelido G 56 (Figura 420)

194 G Piizzi M E Jung J Org Chem 2003 68 2572

O MeHO

56 Cefalosporoacutelido G

3 O MeHO

343 3-epi-Cefalosporoacutelido G

Figura 420

Para aplicar la metodologiacutea de ruptura oxidativa puesta a punto con anterioridad era necesario proteger el grupo hidroxilo en C3 del compuesto 286 (Esquema 448) Asiacute en tan solo 30 minutos a partir del derivado (2R4aR5S6S7R8aS)-286 y mediante proteccioacuten con 26-lutidina y triflato de terbutildimetilsililo pudo ser sintetizado el compuesto 287 con el ndashOH protegido con un rendimiento del 95 La transformacioacuten de este β-hidroxieacuteter 287 en el macrociclo 312 se realizoacute aplicando la metodologiacutea desarrollada previamente Asiacute el tratamiento de 287 con PCC y AcONa en diclorometano durante 1 hora condujo con a la macrocetolactona 312 que se aisloacute con un rendimiento del 68

Esquema 448

Una vez sintetizado el esqueleto de cetolactona macrociacuteclica con los tres estereocentros en la configuracioacuten absoluta del epiacutemero del producto natural 3-Epi-Cephalosporoacutelido G 343 soacutelo se requeriacutea la transformacioacuten del compuesto (4R5R6S10R)-312 en el mismo mediante la desproteccioacuten del grupo hidroxilo situado sobre C3 y la apertura reductora regioselectiva del epoacutexido de la macrocetolactona

La conversioacuten del la macrocetolactona (4R5R6S10R)-323 en el correspondiente derivado desprotegido (4R5S6S10R)-344 se consiguioacute por tratamiento con HFpiridina Seguacuten se indica en el Esquema 449 la reaccioacuten transcurre en 2 horas tras adicioacuten lenta a 0ordmC del reactivo HFpiridina sobre una disolucioacuten de la macrocetolactona 312 disuelta en acetonitrilo seco y posterior agitacioacuten a temperatura ambiente Asiacute se pudo aislar el hidroxi epoacutexido (4R5S6S10R)-344 con un 81 de rendimiento

Esquema 449

Para finalizar la siacutentesis y acceder al 3-epi-Cephalosporoacutelido G 343 no quedaba maacutes que abrir regioselectivamente el epoacutexido del derivado 344 Su reaccioacuten con amalgama de aluminio preparada en el momento dio lugar uacutenicamente al epiacutemero deseado (4R5R10R)-343 con un excelente rendimiento del 95 y sin necesidad de purificacioacuten cromatograacutefica (Esquema 450)

Esquema 450

El estudio de difraccioacuten de rayos-X de unos cristales del 3-pi-Cephalosporoacutelido G 343 obtenidos por la cristalizacioacuten del compuesto en el tubo de resonancia permitioacute corroborar la configuracioacuten propuesta (Figura 421) Ademaacutes puesto que la configuracioacuten absoluta del metil carbinol precursor del centro estereogeacutenico en C9 no tiene que verse afectada a lo largo de la siacutentesis la configuracioacuten absoluta de 343 se puede asignar como 4R5R10R

Figura 421

Una vez culminada con eacutexito esta siacutentesis se volvioacute a considerar el objetivo sinteacutetico inicial de trabajo o del Cephalosporoacutelido G 56 natural Teniendo em cuenta los anteriores

resultados era necesario efectuar un cambio en la ruta sinteacutetica que permitiera conseguir el derivado 282 Como se indicoacute anteriormente la estereoselectividad en el proceso de reduccioacuten del compuesto 44a opuesta a la deseada pareciacutea deberse a la geometriacutea de la epoxicetona que dificultaba la aproximacioacuten del hidruro por la cara coacutencava (Esquema 451)

Esquema 451

Por consiguiente pareciacutea sensato planificar esta etapa de reduccioacuten en un derivado que no tuviera el epoacutexido con el fin de invertir la estereoselectividad de la reduccioacuten del grupo carbonilo en C3 En este sentido pareciacutea razonable intentar acceder al precursor 282 del Cefalosporoacutelido G 56 mediante la reduccioacuten de la enona biciacuteclica representada en el Esquema 452 que procederiacutea de adicioacuten conjugada intramolecular del carbinol 235 sobre el fragmento de ciclohexadienona A su vez el p-quinol 235 se obtendriacutea a partir del (R)-Rododendrol 35 por desaromatizacioacuten oxidante y reduccioacuten del p-peroxiquinol intermedio

Esquema 452

Llegados a este punto nuevamente nos encontramos con el avanzado estado de esta

siacutentesis todas las reacciones siguientes asiacute como los intermedios se estudiaron en la puesta a punto de la metodologiacutea aunque en alguacuten caso no con buenos resultados y hacieacutendose precisa su optimizacioacuten

En este caso la siacutentesis de 43a se inicioacute de nuevo con la oxidacioacuten del (R)-Rhododendrol 35 con Oxonoreg y NaHCO3 seguida de reduccioacuten ldquoin siturdquo con Na2S2O3 del peroacutexido resultante Este proceso secuencial permitioacute aislar el p-quinol 235 con un 53 de rendimiento Seguidamente se llevo a cabo el proceso de adicioacuten conjugada del grupo ndashOH secundario catalizado por p-TsOH para dar lugar de forma diastereoselectiva al hidrobenzopirano (2S4aR8aR)-43a con un 79 de rendimiento (Esquema 453)

Esquema 453

Como ya se comentoacute la reduccioacuten del carbonilo del compuesto 43a se llevoacute a cabo con NaBH4 y CeCl37H2O en metanol a -78ordmC obtenieacutendose una mezcla 4555 de los diastereoisoacutemeros 284 y 279 que se pudieron separar y aislar diastereomericamente puros con rendimientos del 40 y 45 respectivamente La estructura del diastereoisoacutemero mayoritario 279 se confirmoacute mediante el estudio de sus cristales por difraccioacuten de rayos-X (Esquema 454)

Esquema 454

Con el fin de aumentar la proporcioacuten del epiacutemero 279 necesario para acceder al Cefalosporoacutelido G 56 se realizaron numerosas pruebas de reduccioacuten de 43a tanto con

hidruros voluminosos como L-selectride como con hidruros de pequentildeo tamantildeo como DIBAL-H o NaBH4 en diferentes condiciones Desafortunadamente en todos los ensayos realizados se observaron mezclas de los alcoholes 284 y 279 en proporciones similares

Como uacuteltima tentativa se realizoacute la reduccioacuten de 43a con DIBAL-H en presencia de MAD bis(26-diterbutil-4-metilfenoxi)(metil)aluminio195 aacutecido de Lewis voluminoso preparado ldquoin siturdquo con 2 equivalentes de 26-diterbutil-4-metilfenol y uno de Me3Al (2M en hexano) con los resultados indicados en la siguiente tabla

Entrada MAD (equiv) DIBAL-H(equiv) Tordf Tiempo rda

284 279

1 17 125 0ordmC 1 hora 46 54

2b 17 125 -50ordmC 24 horas 40 60

3 17 5 -50ordmC 14 horas 40 60

4b 17 5 -78ordmC 1 diacutea 30 70

5b 17 10 -78ordmC 2 diacuteas 30 70

6d 17 10 -78ordmC 14 horas 30 70

7d 25 10 -78ordmC 15 horas 42 58

8d 1 10 -78ordmC 15 diacutea 50 50

a) Proporciones determinadas en el espectro de 1H RMN del crudo de reaccioacuten b) No se dioacute la conversioacuten total del producto de partida d) Cambio en el orden de adicioacuten de los reactivos el producto de parida complejado con MAD se antildeade viacutea caacutenula sobre una DIBAL-H (1M en hexano)

Tabla 45 Optimizacioacuten de la reaccioacuten de reduccioacuten del grupo carbonilo de 43a con DIBAL-H en presencia de MAD

Inicialmente la obtencioacuten del alcohol 279 se ensayoacute a traveacutes de la adicioacuten del hidruro sobre el complejo formado por MAD y el biciclo 43a A 0ordmC y tras 1 hora de reaccioacuten se

195 a) K Maruoka Y Araki H Yamamoto J Am Chem Soc 1988 110 2650 b) K Nonoshita H Banno K Maruoka H Yamamoto J Am Chem Soc 1990 112 316

obtuvieron los alcoholes 284 y 279 en relacioacuten diastereomeacuterica 4654 (Tabla 45 entrada 1) Cuando la misma reacccioacuten se realizoacute a temperatura maacutes baja -50C despueacutes del aislamiento y anaacutelisis del crudo obtenido se pudo comprobar la formacioacuten de ambos alcoholes 284 y 279 y una pequentildea mejora en la diastereoselectividad (Tabla 45 entrada 2) Ante este resultado y con el fin de conseguir la conversioacuten total del producto de partida 43a se aumentoacute la cantidad de hidruro observaacutendose a las 14 horas la misma proporcioacuten 4060 de 284 y 279 (Tabla 45 entrada 3) Para aumentar la proporcioacuten de 279 se bajoacute aun maacutes la temperatura -78ordmC pero apenas se observoacute transformaciones del sustrato de partida 43a despueacutes de un diacutea pero si una buena relacioacuten diastereomaacuterica (3070) de los producto finales 284 y 279 (Tabla 45 entrada 4) Este problema de reactividad no se solventoacute con 10 equivalentes de hidruro y tras 2 diacuteas de reaccioacuten (Tabla 45 entrada 5)

Esta reaccioacuten planteaba una serie de problemas de reactividad al disminuir la temperatura siendo imprescindible esta premisa para lograr el objetivo perseguido Por esta razoacuten se efectuoacute la reaccioacuten cambiando el orden de adicioacuten de los reactivos y aumentando directamente la cantidad de DIBAL-H de esta forma el producto de partida se consumiriacutea raacutepidamente ante el gran exceso de hidruro presente en el medio Asiacute fue antildeadida lentamente la disolucioacuten que conteniacutea el derivado 43a complejado con MAD sobre 10 equivalentes del hidruro observaacutendose una conversioacuten completa despueacutes de 14 horas una excelente diastereoselectividad (Tabla 45 entrada 6) y un rendimiento del 65 del producto (2R4aS7S8aS)-279 Esta misma reaccioacuten se repitioacute utilizando 1 y 25 equivalentes del aacutecido de Lewis obtenieacutendose peores resultados en los dos casos (Tabla 45 entradas 7 y 8)

Una vez conseguido con buen rendimiento el (2R4aS7S8aS)-279 dos son la posibilidades para llegar al compuesto 282 proteccioacuten-epoxidacioacuten o viceversa Como puedeverse en el Esquema 455 la proteccioacuten y posterior epoxidacioacuten ya se habiacutea llevado a cabo con excelentes rendimientos en la preparacioacuten de precursores Asiacute el derivado protegido 280 pudo ser sintetizado con un 96 de rendimiento a partir del (2R4aS7S8aS)-279 mediante tratamiento con con cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMSCl) imidazol y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en diclorometano La epoxidacioacuten diastereoselectiva del doble enlace por la misma cara del grupo hidroxilo terciario libre que la dirige del compuesto (2R4aS7S8aS)-280 con MCPBA condujo uacutenicamente al (2R4aS5S6R7S8aS)-282 con un excelente rendimiento del 93

Esquema 455

A continuacioacuten se llevoacute a cabo la ruptura oxidativa del enlace C-C del β-hidroxieacuteter 282 utilizando la metodologiacutea anteriormente puesta a punto en este capiacutetulo (Esquema 456) El (2R4aS5S6R7S8aS)-282 se tratoacute con 158 equivalentes de PCC y 234 equivalentes de AcONa en diclorometano a temperatura ambiente Asiacute se observoacute al cabo de 2 horas y media la desaparicioacuten del sustrato de partida y la formacioacuten de la macrocetolactona (4S5R6S10R)-315 con un excelente rendimiento

Esquema 456

El esqueleto macrociacuteclico de la cetolactona (4S5R6S10R)-315 obtenida y la configuracioacuten relativa correcta del C9 para sintetizar el Cefalosporoacutelido G 56 se confirmoacute de forma inequiacutevoca mediante el estudio de difraccioacuten de rayos-X de los cristales aislados tras purificacioacuten cromatograacutefica de este compuesto (Figura 422)

TBDMSO

(4S5R6S10R)-315

Figura 422

La desproteccioacuten del grupo terc-butildimetilsililo del compuesto (4S5R6S10R)-315 se

realizoacute con HFpiridina (Esquema 457) Al cabo de 90 minutos a temperatura ambiente tuvo lugar la desproteccioacuten total del producto (4S5R6S10R)-315 y la correspondiente macrocetolactona desprotegida (4S5R6S10R)-345 se pudo aislar con un 81 de rendimiento

Esquema 457

Por uacuteltimo el precursor (4S5R6S10R)-357 se transformoacute en el producto natural por apertura reductora del epoacutexido presente en el compuesto Asiacute la reaccioacuten de 345 con amalgama de aluminio a temperatura ambiente condujo a la apertura regioselectiva del epoacutexido y proporcionoacute el Cefalosporoacutelido G 56 con un rendimiento del 82 (Esquema 458)

Esquema 458

El Cefalosporoacutelido G 56 obtenido en este trabajo por primera vez presentaba los siguientes valores de la rotacioacuten oacuteptica especiacutefica [α]D 20 +139 (c = 079 Acetona) [α]D 20 +38 (c = 067 C H Cl3) y [α]D 20 +12 (c = 067 MeOH) Estos valores no se habiacutea determinado anteriormente El Cefalosporoacutelido G 56 obtenido fue totalmente caracterizado mostrando datos espectroscoacutepicos y fiacutesicos ideacutenticos a los descritos para el Cefalosporoacutelido G natural

43 RESUMEN

En esta uacuteltima parte del proyecto de tesis doctoral se ha desarrollado una nueva metodologiacutea basada en la ruptura oxidativa de β-hidroxieacuteteres para acceder a macrolactonas de 9 y 10 eslabones Este proceso implica el tratamiento del correspondiente β-hidroxieacuteter con PCC y AcONa en diclorometano a temperatura ambiente aislaacutendose faacutecilmente las cetolactonas con buenos rendimientos y sin necesidad de purificacioacuten cromatograacutefica En el

esquema siguiente se recoge la reaccioacuten modelo y las distintas cetolactonas macrociacuteclicas sintetizadas

Esquema 459

Como muestra de la utilidad de esta metodologiacutea se ha llevado a cabo por primera vez la siacutentesis del producto natural Cefalosporoacutelido G 56 y de su epiacutemero en el C3 3-epi-Cefalosporlido G 355

De este modo se ha logrado la siacutentesis total del 3-epi-Cefalosporoacutelido G 355 en tan solo 7 etapas y con un rendimiento global del 152 a partir del (R)-Rhododendrol-35 enantiomeacutericamente puro como se resume en el Esquema 460

Esquema 460

Finalmente se consiguioacute obtener el Cefalosporoacutelido G natural 56 opticamente puro a partir (R)-Rhododendrol-35 tras el proceso de siacutentesis que se resume en el Esquema 461 y que consta de 8 etapas y con un rendimiento global del 129

a) OxonoNaHCO3

H2OCH3CNta 45 min

b) Na2S2O3ta 5 min53

p-TsOH

CHCl3 -20ordmC 90 min

79(R)-30

HO MeHO

(2R4aS8aS)-43a[ ]D

20 = +361 (c = 06 en CHCl3)

(R)-235[ ]D

20 = -126(c = 07 en CHCl3)

MAD DIBAL-H

CH2Cl2 -78ordmC 14h

(2R4aS7S8aS)-289[ ]D

20 = +346 (c = 041 en CHCl3)

TBDMSO

(2R4aS7S8aS)-290[ ]D

20 = -183 (c = 079 en CHCl3)

129 Rendimiento global

MCPBACH2Cl2

0ordmC ta 14h

TBDMSO

(2R4aR5S6R7S8aS)-292[ ]D

20 = -362 (c = 088 en CHCl3)

TBDMSClimidazol DMAP

CH2Cl2 ta 3h

PCCAcONa

CH2Cl2 ta 25h

TBDMSO

(4S5R6S10R)-326[ ]D

20 = -492 (c = 082 en CHCl3)

HF piridinaCH3CN

0ordmC ta 90 min

(4S5S6S10R)-357[ ]D

20 = -369 (c = 15 en CHCl3)

Al(Hg)

THFEtOHH2O ta

Rayos-X

Cefalosporolido G(4S5R10R)-56

[ ]D20 = 38 (c = 067 en CHCl3)

Esquema 461

Este proceso de siacutentesis disentildeado supone un gran avance en la siacutentesis del Cefalosporoacutelido G 56 ya que se trata del primer proceso de siacutentesis de tan solo 8 etapas a partir del producto natural ademaacutes de que el producto natural objetivo es obtenido con un excelente rendimiento

Mencionar que las etapas clave de las secuencias sinteacuteticas descritas en este trabajo corresponden a la desaromatizacioacuten oxidante de p-alquilfenoles con Oxonoreg seguida o no de reduccioacuten seguacuten el compuesto de intereacutes y la ruptura oxidativa de β-hidroxieacuteter con PCC

y AcONa y se han realizado con gran eacutexito Ademaacutes se encuentran involucrados una serie de procesos altamente enantio- diastereo- y regioselectivos que aumentan el valor sinteacutetico del trabajo

Es destacable que la eleccioacuten del grupo protector para el grupo hidroxilo existente en el compuesto intermedio ya que las reacciones sobre los productos intermedios se han mostrado independientes ante su presencia

Las teacutecnicas generales empleadas son las mismas que las descritas en la parte 24A131

del capiacutetulo anterior

Procedimiento general L formacioacuten de acetales

En un matraz de dos bocas equipado con un Dean-Stark se coloca la correspondiente cetona (050 mmol) aacutecido p-toluensulfoacutenico (190 mg 010 mmol) y se purga con nitroacutegeno A continuacioacuten se antildeade benceno (11 mL) etilenglicol (56 microl 100 mmol) y se calienta a reflujo el tiempo indicado en cada caso La mezcla de reaccioacuten se enfriacutea hasta alcanzar temperatura ambiente se hidroliza con una disolucioacuten saturada de NaHCO3 y se extrae varias veces con AcOEt Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

Procedimiento general M proteccioacuten de alcoholes

Sobre una disolucioacuten del correspondiente alcohol (100 mmol) en CH2Cl2 (175 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y a 0ordmC se adiciona 26-lutidina (232 microL 20 mmol) y triflato de terc-butildimetilsililo (344 microL 15 mmol) Se deja alcanzar temperatura ambiente y tras el tiempo indicado en cada caso se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de

131 Para consultar este apartado veacutease paacutegina 63 132 Para consultar este apartado veacutease paacutegina 64

reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

Procedimiento general N epoxidacioacuten de alquenos

Sobre una disolucioacuten del correspondiente alqueno (152 mmol) en CH2Cl2 (72 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y a 0ordmC se adiciona viaacute caacutenula una disolucioacuten de MCPBA (525 mg 304 mmol) en CH2Cl2 (89 mL) Se deja alcanzar temperatura ambiente y tras el tiempo indicado en cada caso la mezcla se hidroliza con una disolucioacuten saturada de NaHCO3 y se extrae varias veces con AcOEt Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

(1aR3aS5R7aR7bS)-5-Metiloctahidroespiro[[13]dioxolan-22-oxireno[23-f] croman]-7a-ol 283

El compuesto 283 se obtiene a partir de 44a siguiendo el procedimiento general L despueacutes de 3 horas y 30 minutos de reaccioacuten como un soacutelido incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 13) con un 64 de rendimiento

Pf 855-860ordmC RMN-1H δ 417ndash408 (m 2H) 406ndash393 (m 2H) 344 (dcd J = 108 61 y 19 Hz 1H) 334 (quint J = 19 Hz 1H) 331 (dd J = 37 y 14 Hz 1H) 322 (dd J = 37 y 19 Hz 1H) 273 (s 1H) 210-206 (m 1H) 203 (dd J = 42 y 23 Hz 1H) 193ndash178 (m 2H) 172 (dddd J = 137 47 28 y 21 1H) 136 (tdd J = 139 108 y 40 1H) 123 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1052 782 734 6632 641 637 599 566 354 311 309 213 EM (FAB+) mz () 243 (M+ + H 38) 225 (100) EMAR (FAB+) calculada para C12H19O5 [M+ + H] 2431232 encontrada 2431242

(1aR3aS7aR7bS)-octahidroespiro[[13]dioxolan-22-oxireno[23-f]croman]-7a-ol 288

El compuesto 288 se obtiene a partir de 220 siguiendo el procedimiento general L despueacutes de 4 horas de reaccioacuten como un soacutelido amarillento tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11 AcOET) con un 33 de rendimiento

Pf 1469-1490ordmC RMN-1H δ 413ndash389 (m 5H) 333ndash321 (m 3H) 317 (dd J = 37 y 16 Hz 1H) 285 (s 1H) 201 (dd J = 151 y 21 Hz 2H) 184ndash154 (m 4H)

RMN-13C δ 1052 783 671 663 642 642 597 565 346 311 235 EM (ESI+) mz () 479 (2M+ + Na 60) 251 (M+ + Na 100) 229 (M+ + H 15) 211 (60) EMAR (ESI+) calculada para C11H16O5Na [M+ + Na] 2510889 encontrada 2510881

Derivado 289

El compuesto 289 se obtiene a partir de 216 siguiendo el procedimiento general L despueacutes de 2 horas de reaccioacuten como un soacutelido amarillento tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEt) con un 52 de rendimiento

Pf 821-844ordmC RMN-1H δ 412ndash393 (m 5H) 380 (td J = 89 y 71 Hz 1H) 372 (ddd J = 44 29 y 15 Hz 1H) 338 (dd J = 41 y 15 Hz 1H) 323 (dd J = 41 y 13 Hz 1H) 270 (s 1H) 217ndash206 (m 3H) 185 (ddd J = 151 29 y 12 Hz 1H) RMN-13C δ 1058 829 762 660 (2C) 645 592 565 387 314 EM (ESI+) mz () 237 (M+ + Na 58) 215 (M+ + H 15) 197 (100) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O5Na [M+ + Na] 2370733 encontrada 2370737 Calculada para C10H15O5 [M+ + H] 2150914 encontrada 2150920

(2R4aR5S6S7R8aS)-56-Epoxi-4a7-dihidroxi-2-metil-344a56788a-octahidrobenzo-1(2H)-pirano 286

El compuesto 286 se obtiene a partir de la cetona 44a siguiendo el procedimiento general A despueacutes de 90 minutos de reaccioacuten como un soacutelido blanco con un 96 de rendimiento

Pf 102-103 ordmC RMN-1H δ 416-407 (m 1H) 381 (d J = 111 Hz 1H) 357-352 (m 1H) 350-338 (m 2H) 311 (dd J = 33 y 09 Hz 1H) 262 (s 1H) 204 (dt J = 132 y 34 Hz 1H) 193-169 (m 4H) 137 (dtd J = 249 139 y 38 Hz 1H) 119 (d J = 61 Hz 3H) RMN-13C δ 775 738 643 641 575 571 354 311 261 215 EM (ESI+) mz () 223 (M+ + Na 44) 201 (M+ + H 28) 183 (100) EMAR (ESI+) calculada para C10H16O4Na [M+ + Na] 2230940 encontrada 2230941 Calculada para C10H17O4 [M+ + H] 2011121 encontrada 2011117

(2R4aR5S6R7R8aS)-7-(terc-Butildimetilsililoxi)-56-epoxi-4a-hidroxi-2-metil-344a56788a-octahidrobenzo-1(2H)-pirano 287

El compuesto 287 se obtiene a partir de 286 siguiendo el procedimiento general M despueacutes de 30 minutos de reaccioacuten

O MeHO

O MeTBDMSO

como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 31) con un 95 de rendimiento

RMN-1H δ 417 (d J = 49 Hz 1H) 343-330 (m 2H) 323 (ddd J = 38 23 y 15 Hz 1H) 312 (ddd J = 36 13 y 06 Hz 1H) 256 (s 1H) 200 (dt J = 131 y 35 Hz 1H) 185 (dd J = 138 y 44 Hz 1H) 178 (ddd J =138 49 y 24 Hz 1H) 173-169 (m 1H) 167 (ddd J = 44 31 y 22 Hz 1H) 137 (tdd J = 137 107 y 41 Hz 1H) 112 (d J = 61 Hz 3H) 089 (s 9H) 008 (s 3H) 007 (s 3H) RMN-13C δ 757 727 638 632 586 579 358 312 284 257 216 179 -47 -48 EM (ESI+) mz () 337 (M+ + Na 51) 315 (M+ + H 100) EMAR (ESI+) calculada para C16H30O4NaSi [M+ + Na] 3371829 encontrada 3371838 Calculada para C16H31O4Si [M+ + H] 3151986 encontrada 3151978

(2R4aR5S6R7R8aS)-4a7-(Dibenciloxi)-56-epoxi-2-metil-344a56788a-octahidrobenzo-1(2H)-pirano 290

Sobre una disolucioacuten de 286 (400 mg 020 mmol) en THF (11 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se adiciona NaH (240 mg 060 mmol) y se calienta a 50ordmC durante 30 minutos Se deja alcanzar temperatura ambiente y sobre la disolucioacuten resultante se adiciona Bu4NI (220 mg 006 mmol) y bromuro de bencilo (47 microL

040 mmol) en DMSO (72 mL) Tras 4 diacuteas de reaccioacuten a dicha temperatura la mezcla se hidroliza con agua y se extrae varias veces con AcOEt Los extractos orgaacutenicos se lavan con una disolucioacuten saturada de NaCl se secan sobre MgSO4 y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 51) obtenieacutendose 290 como un soacutelido blanco con un 60 de rendimiento

RMN-1H δ 739 ndash 714 (m 10H) 469 (d J = 120 Hz 1H) 463 (d J = 105 Hz 1H) 452 (d J = 105 Hz 1H) 447 (d J = 120 Hz 1H) 393 (s 1H) 347ndash331 (m 3H) 307 (m 1H) 233 (dt J = 94 y 45 Hz 1H) 189 (t J = 33 Hz 2H) 178 (dd J = 129 y 45 Hz 1H) 172ndash161 (m 1H) 148ndash121 (m 1H) 116 (d J = 61 Hz 3H) RMN-13C δ 1390 1389 1283 1283 1277 1276 1274 1272 747 727 710 706 696 647 549 542 334 304 249 217 EM (FAB+) mz () 381 (M+ + H 7) 273 (18) 91 (100) EMAR (FAB+) calculada para C24H29O4 [M+ + H] 3812066 encontrada 3812076

(2R4aR5S6R7R8aS)-7-(Benciloxi)-56-epoxi-4a-hidroxi-2-metil-344a56788a-octahidrobenzo-1(2H)-pirano 291

El compuesto 291 se obtiene siguiendo un procedimento ideacutentico al anterior tras purificacioacuten mediante cromatografiacutea en

columna (hexanoAcOEt 51 hexanoAcOEt 12) como un aceite incoloro con un 22 de rendimiento

RMN-1H δ 736ndash707 (m 5H) 461 (d J = 120 Hz 1H) 438 (d J = 120 Hz 1H) 381 (d J = 53 Hz 1H) 341ndash335 (m 1H) 328 (dcd J = 107 62 y 21 Hz 1H) 314 (quint J = 18 Hz 1H) 300 (d J = 30 Hz 1H) 246 (s 1H) 193-188 (m 1H) 188-183 (m 1H) 171 (td J = 135 y 44 Hz 1H) 163-152 (m 2H) 124 (td J = 139 y 40 1H) 108 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1386 1283 1276 1275 757 731 711 697 639 578 567 358 311 240 215 EM (FAB+) mz () 291 (M+ + H 92) 283 (100) EMAR (FAB+) calculada para C17H23O4 [M+ + H] 2911596 encontrada 2911602

(2R4aR5S6R7R8aS)-4a-(Benciloxi)-56-epoxi-7-hidroxi-2-metil-344a56788a-octahidrobenzo-1(2H)-pirano 292

Una cantidad analiacutetica del compuesto 292 se obtiene siguiendo un procedimento ideacutentico al anterior tras purificacioacuten mediante cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 51 hexanoAcOEt 12) como un aceite incoloro

RM13-1H δ 742ndash731 (m 6H) 493 (d J = 115 Hz 1H) 464 (d J = 115 Hz 1H) 385

(s 1H) 342 (d J = 53 Hz 1H) 340ndash331 (m 1H) 328 (t J = 29 Hz 1H) 321 (d J =

39 Hz 1H) 238 (ddd J = 164 59 y 28 Hz 1H) 214 (d J = 165 Hz 1H) 209ndash196

(m 1H) 150ndash134 (m 2H) 128-114 (m 1H) 111 (d J = 62 Hz 3H)

RM13-13

C δ 1372 1286 1285 1283 772 750 723 717 682 526 518 339

317 267 215 EM (FAB+) mz () 313 (M+ + Na 20) 107 (75) EMAR (FAB+) calculada para C17H22O4Na [M+ + Na] 3131416 encontrada 3131403

(2R4aS7R8aS)-4a7-Dihidroxi-2-metil-344a788a-hexahidrobenzo-1(2H)-pirano 284

Sobre una disolucioacuten de la 43a (4000 mg 219 mmol) en metanol (440 mL) bajo atmosfera de argoacuten y a 0ordmC se adiciona CeCl37H2O (139 g 373 mmol) en pequentildeas porciones y se agita a dicha temperatura ambiente durante 15 minutos Sobre la mezcla resultante enfriada a -78ordmC se adiciona NaBH4 (1413 mg 373

mmol) y tras 1 hora de reaccioacuten se deja alcanzar temperatura ambiente La mezcla se hidroliza con una dislucioacuten saturada de NH4Cl y se extrae varias veces con AcOEt Los extractos orgaacutenicos se lavan con una disolucioacuten saturada de NaCl se secan sobre MgSO4 y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante

cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 13) obtenieacutendose 284 como un soacutelido blanco con un 40 de rendimiento

Pf 62-63 ordmC RMN-1H δ 613 (ddd J = 99 49 y 13 Hz 1H) 556 (ddd J = 99 19 y 06 Hz 1H) 398 (dtd J = 111 47 y 13 Hz 1H) 373 (quint J = 19 Hz 1H) 347 (dcd J = 111 62 y 19 Hz 1H) 334 (d J = 111 Hz 1H) 219 (ddd J = 149 47 y 19 Hz 1H) 213ndash200 (m 1H) 190 (dt J = 124 y 32 Hz 1H) 180ndash169 (m 2H) 168ndash157 (m 1H) 139ndash120 (m 1H) 115 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 1337 1309 784 739 654 626 371 317 309 217 EM (ESI+) mz () 185 (M+ + H 16) 167 (28) 150 (100) EMAR (ESI+) calculada para C10H17O3 [M+ + H] 1851172 encontrada 1851171

(2R4aS7S8aS)-4a7-Dihidroxi-2-metil-344a788a-hexahidrobenzo-1(2H)-pirano 279

Sobre una disolucioacuten de 26-ditercbutil-4-metilfenol (406 mg 092 mmol) en CH2Cl2 (47 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se adiciona Me3Al (2M en hexano 461 microL 184 mmol) Tras 1 hora de reaccioacuten se adiciona viacutea caacutenula una disolucioacuten de la 43a (100 mg 054 mmol) en CH2Cl2 (109 mL) a 0ordmC Despueacutes de 1 hora se baja

la temperatura a -78ordmC y se adiciona viacutea caacutenula la mezcla de reaccioacuten sobre DIBAL-H (1M en hexano 549 mL 549 mmol) tambieacuten a -78ordmC Tras 14 horas de reaccioacuten se deja alcanzar temperatura ambiente se hidroliza con MeOH y una disolucioacuten saturada de tartrato soacutedico y potaacutesico durante 30 minutos Se separan las fases de la mezcla de reaccioacuten la fase acuosa se extrae varias veces con AcOEt y los extractos orgaacutenicos se juntan Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 13) obtenieacutendose 279 como un soacutelido blanco con un 65 de rendimiento

Pf 123-125 ordmC RMN-1H δ 596 (dt J = 100 y 17 Hz 1H) 551 (dt J = 100 y 20 Hz 1H) 446 (ddtd J = 83 62 40 y 19 Hz 1H) 359 (dt J = 40 y 20 Hz 1H) 351-338 (m 1H) 224 (dddd J = 130 56 43 y 14 Hz 1H) 195-181 (m 2H) 169 (dd J = 136 y 43 Hz 1H) 146 (d J = 67 Hz 1H) 129-114 (m 1H) 112 (d J = 61 Hz 3H) RMN-13C δ 1359 1308 786 730 653 645 368 338 313 214 EM (ESI+) mz () 207 (M+ + Na 7) 185 (M+ + H 3) 167 (76) 149 (100) EMAR (ESI+) calculada para C10H16O3Na [M+ + Na] 2070991 encontrada 2070986 Calculada para C10H17O3 [M+ + H] 1851172 encontrada 1851177

OHO Me

(2R4aS7R8aS)-7-(terc-Butildimetilsililoxi)-4a-hidroxi-2-metil-344a788a-

hexahidrobenzo-1(2H)-pirano 285

El compuesto 285 se obtiene a partir de 284 siguiendo el procedimiento general M despueacutes de 2 diacuteas de reaccioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11) con un 76 de rendimiento

Pf 39-40 ordmC RMN-1H δ 590 (dd J = 100 y 34 Hz 1H) 556 (dt J = 100 y 15 Hz 1H) 427ndash416 (m 1H) 362ndash354 (m 1H) 354ndash342 (m 1H) 224 (ddd J = 148 61 y 33 Hz 1H) 187 (dt J = 127 y 42 Hz 2H) 171 (dd J = 127 y 47 Hz 1H) 163ndash157 (m 1H) 140ndash122 (m 2H) 113 (d J = 62 Hz 3H) 089 (s 9H) 007 (s 3H) 007 (s 3H) RMN-13C δ 1344 1311 725 660 627 363 337 312 258 217 1809 -44 -45 EM (ESI+) mz () 321 (M+ + Na 62) 299 (M+ + H 43) 149 (100) EMAR (ESI+) calculada para C16H30O3NaSi [M+ + Na] 3211856 encontrada 3211844 Calculada para C16H31O3Si [M+ + H] 2992036 encontrada 2992031

(2R4aS7S8aS)-7-(terc-Butildimetilsililoxi)-4a-hidroxi-2-metil-344a788a-hexahidrobenzo-1(2H)-pirano 280

Sobre una disolucioacuten de alcohol 279 (250 mg 136 mmol) en CH2Cl2 (82 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno se adiciona imidazol (139 mg 203 mmol) DMAP (12 mg 010 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (307 mg 203 mmol) Tras 3 horas de reaccioacuten de reaccioacuten la mezcla se trata con una

disolucioacuten saturada de NaCl y se extrae varias veces con AcOEt Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo se obtenien el 280 como un soacutelido blanco con un 96 de rendimiento

Pf 114-115 ordmC RMN-1H δ 584 (dt J = 101 y 16 Hz 1H) 545 (dt J = 101 y 19 Hz 1H) 443 (ddt J = 96 61 y 19 Hz 1H) 355 (dt J = 38 y 19 Hz 1H) 342 (dcd J = 123 61 y 16 Hz 1H) 224 (dddd J = 130 56 43 y 14 Hz 1H) 195-181 (m 2H) 169 (dd J = 136 y 43 Hz 1H) 161-153 (m 1H) 129-114 (m 1H) 115 (d J = 61 Hz 3H) 089 (s 9H) 009 (s 1H) 009 (s 1H) RMN-13C δ 1371 1300 788 730 653 650 366 343 315 259 215 182 -45 -46 EM (ESI+) mz () 321 (M+ + Na 49) 149 (100) EMAR (ESI+) calculada para C16H30O3NaSi [M+ + Na] 3211856 encontrada 3211841

TBDMSO

OTBDMSO Me

(2R4aR5S6S7S8aS)-56-Epoxi-4a7-dihidroxi-2-metil-344a56788a-

octahidrobenzo-1(2H)-pirano 281

El compuesto 281 se obtiene a partir de 279 siguiendo el procedimiento general N despueacutes de 14 horas de reaccioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 14) con un 93 de rendimiento

Pf 89-90 ordmC RMN-1H δ 433 (ddd J = 106 61 y 22 Hz 1H) 359-354 (m 1H) 338 (dcd J = 108 61 y 19 Hz 1H) 329 (dt J = 46 y 16 Hz 1H) 317 (dd J = 39 y 19 Hz 1H) 205-187 (m 2H) 179 (td J = 140 y 44 Hz 1H)172-162 (m 1H) 154 (ddd J = 135 106 y 13 Hz 1H) 129 (td J = 106 y 38 Hz 1H) 118 (d J = 61 Hz 3H) RMN-13C δ 786 729 648 638 604 585 350 312 284 213 EM (ESI+) mz () 223 (M+ + Na 100) EMAR (ESI+) calculada para C10H16O4Na [M+ + Na] 2230940 encontrada 2230943

(2R4aR5S6R7S8aS)-7-(terc-Butildimetilsililoxi)-56-epoxi-4a-hidroxi-2-metil-344a56788a-octahidrobenzo-1(2H)-pirano 282

Pf 71-72 ordmC RMN-1H δ 438 (ddd J = 103 61 y 21 Hz 1H) 343 (ddd J = 37 21 y 08 Hz 1H) 338 (dcd J = 108 62 y 20 Hz 1H) 327 (dt J = 41 y 16 Hz 1H) 310 (dd J = 40 y 20 Hz 1H) 280 (s 1H) 199 (dt 1H J = 132 y 34 Hz 1H) 186-158 (m 4H) 124 (tdd J = 134 109 y 39 Hz 1H) 113 (d J = 62 Hz 3H) 091 (s 9H) 012 (s 3H) 012 (s 3H) RMN-13C δ 778 719 645 628 587 577 339 302 276 248 204 172 132 -55 -56 EM (ESI+) mz () 651 (2M+ + Na 32) 337 (M+ + Na 82) 315 (M+ + H) 297 (50) EMAR (ESI+) calculada para C16H30O4NaSi [M+ + Na] 3371805 encontrada 3371819 Calculada para C16H31O4Si [M+ + H] 3151986 encontrada 3151987

442 Siacutentesis de macrolactonas y derivados

Procedimiento general Ntilde Reacciones de ruptura oxidativa empleando RuCl3 y NaIO4

Sobre una disolucioacuten del correspondiente β-hidroxieacuteter (018 mmol) en una mezcla de H2O (540 microL) CH3CN (360 microL) y CCl4 (360 microL) a temperatura ambiente se adiciona de

OTBDMSO Me

forma continua una mezcla de RuCl3 (168 mg 008 mmol) y NaIO4 (2368 mg 141 mmol) Tras el tiempo de reaccioacuten indicado en cada caso a se separan las fases de la mezcla y la fase acuosa se extrae varias veces con AcOEt Sobre los extractos orgaacutenicos se antildeade 2-propanol y se elimina mediante filtracioacuten el RuO2 generado Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

Procedimiento general O Reacciones de ruptura empleando PIDA ((diacetoxiiodo)benceno) y I2

Una disolucioacuten del correspondiente β-hidroxieacuteter (020 mmol) PIDA (1620 mg 050 mmol) y I2 (128 g 050 mmol) en CH2Cl2 (84 mL) se calienta a 40ordmC Tras el tiempo de reaccioacuten indicado en cada se deja que la mezcla alcance temperatura ambiente y se lava con una disolucioacuten saturada de Na2S2O3 y se extrae varias veces con AcOEt Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

Procedimiento general P Reacciones de ruptura oxidativa empleando PCC (clorocromato de piridinio) y AcONa

Sobre una disolucioacuten del correspondiente β-hidroxieacuteter (100 mmol) en CH2Cl2 (417 mL) bajo atmosfera de nitroacutegeno y a temperatura ambiente se adiciona de forma continua una mezcla de PCC (397 g 1580 mmol) y AcONa (192 g 2342 mmol) Tras el tiempo de reaccioacuten indicado en cada caso la mezcla se filtra sobre siacutelica neutralizada y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

(1R5S6S)-5-Hidroxi-5-(3-oxobutil)-7-oxaspiro[biciclo[410]heptan-22-[13]dioxolan]-4-ona 295

Una cantidad analiacutetica de 295 se obtiene a partir del 283 siguiendo el procedimiento general Ntilde despueacutes de 3 horas de reaccioacuten como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 11)

RMN-1H δ 419ndash396 (m 4H) 367 (s 1H) 343 (d J = 43 Hz 1H) 337 (d J = 43 Hz 1H) 288 (d J = 188 Hz 1H) 277 (d J = 188 Hz 1H) 253 (d J = 66 Hz 1H) 248 (d J = 66 Hz 1H) 232ndash219 (m 1H) 212 (s 3H) 209ndash200 (m 1H) RMN-13C δ 2074 2061 1069 768 656 652 575 555 459 363 299 277 EM (ESI+) mz () 279 (M+ + Na 51) 239 (100) EMAR (ESI+) calculada para C12H16O6Na [M+ + Na] 2790839 encontrada 2790835

(S)-1-Hidroxi-1-((R)-8-oxo-147-trioxaspiro[44]nonan-6-yl)-25-hexanediona 296

RMN-1H δ 478 (d J = 09 Hz 1H) 456 (dd J = 39 y 13 Hz 1H) 416ndash399 (m 4H) 377 (dd J = 39 Hz 1H) 305 (d J = 176 Hz 1H) 300ndash268 (m 4H) 260 (d J = 176 Hz 1H) 220 (s 3H) RMN-13C δ 2057 2056 1713 1098 841 747 662 648 380 363 306 286 EM (FAB+) mz () 273 (M+ + H 100) EMAR (FAB+) calculada para C12H17O7 [M+ + H] 2731000 encontrada 2730830

Aacutecido 2-(2-((2S3S)-3-(4-oxopentanoyl)oxiran-2-il)-13-dioxolan-2-yl)aceacutetico 297

El compuesto 297 se obtiene a partir del 283 siguiendo el procedimiento general Ntilde empleando RuCl3 (37 mg 0018 mmol) y NaIO4 (1558 mg 073 mmol) despueacutes de 2 diacuteas de reaccioacuten y se detecta por resonancia magneacutetica nuclear antes de la purificacioacuten

RMN-1H δ 418-389 (m 4H) 357 (d J = 46 Hz 1H) 342 (d J = 46 Hz 1H) 294ndash270 (m 6H) 219 (s 3H) RMN-13C δ 2071 2044 1720 1050 663 614 580 368 337 299

(1R4R6R10S)-Acetato de 6-metil-9-oxo-511-dioxaspiro[biciclo[810]undecano-22-[13]dioxolano]-4-ilo 303

El compuesto 303 se obtiene a partir del compuesto 283 siguiendo el procedimiento general O despueacutes de 2 horas de reaccioacuten como un aceita incoloro con un 90 de rendimiento sin necesidad de purificacioacuten posterior

RMN-1H δ 603 (dd J = 96 y 30 Hz 1H) 427ndash417 (m 1H) 414ndash404 (m 1H) 398-377 (m 3H) 364 (d J = 50 Hz 1H) 337 (d J = 50 Hz 1H) 291ndash274 (m 1H) 256ndash240 (m 1H) 232 (dd J = 139 y 96 Hz 1H) 207 (s 3H) 201-187 (m 3H) 121 (d J = 63 Hz 3H) RMN-13C δ 2020 1703 1052 965 669 657 641 595 419 379 309 218 2135 EM (ESI+) mz () 323 (M+ + Na 100) 279 (66) 263 (31) EMAR (ESI+) calculada para C14H20O7Na [M+ + Na] 3231101 encontrada 3231106

O MeAcO

(1R4R6R10S)-Acetato de 6-metil-29-dioxo-511-dioxabiciclo[810]undecan-4-ilo

El compuesto 304 se obtiene a partir del compuesto 44a siguiendo el procedimiento general O despueacutes de 45 minutos de reaccioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 12) con un 78 de rendimiento

Pf 116-117ordmC RMN-1H δ 591 (dd J = 92 y 34 Hz 1H) 388 (s 2H) 354 (dcd J = 92 62 y 39 1H) 302 (dd J = 128 y 92 Hz 1H) 267 (dd J = 128 y 34 Hz 1H) 243ndash233 (m 2H) 203 (s 3H) 201ndash192 (m 1H) 187-175 (m 1H) 113 (d J = 62 Hz 3H) RMN-13C δ 2034 1978 1695 960 785 609 587 449 352 314 212 210 EM (ESI+) mz () 279 (M+ + Na 100) EMAR (ESI+) calculada para C12H16O6Na [M+ + Na] 2790854 encontrada 2790836

(1S2R4R6R10S)- y (1S2R4S6R10S)- Acetato de 2-hidroxi-6-metil-9-oxo-511-dioxabiciclo[810]undecan-4-ilo 305 y 306

Los compuestos 305 y 306 se obtienen como una mezcla inseparable 4654 a partir del compuesto 286 siguiendo el procedimiento general O despueacutes de 2 horas de reaccioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 12) con un 78 de rendimiento Una muestra analiacutetica de 12a permitioacute la caracterizacioacuten independiente de ambos

Derivado 305 Pf 1176-1190 ordmC RMN-1H δ 568 (dd J = 92 y 27 Hz 1H) 394 (d J = 49 Hz 1H) 381-362 (m 2H) 327 (dd J = 82 y 49 Hz 1H) 284 (ddd J = 147 76 y 32 Hz 1H) 240 (ddd J = 147 106 y 38 Hz 1H) 211-186 (m 4H) 205 (s 3H) 121 (d J = 63 Hz 3H) RMN-13C δ 2063 1702 957 759 655 630 578 394 387 325 217 213 EM (ESI+) mz () 281 (M+ + Na 81) 276 (M+ + NH4 41) 221 (51) 181 (100) EMAR (ESI+) calculada para C12H18O6Na [M+ + Na] 2810995 encontrada 2810989

Derivado 306 RMN-1H δ 603 (t J = 24 Hz 1H) 400-380 (m 1H) 378-352 (m 2H) 331-319 (m 1H) 272 (ddd J = 152 68 y 32 Hz 1H) 245-228 (m 1H) 209-184 (m 4H) 205 (s 3H) 116 (d J = 61 Hz 3H) RMN-13C δ 2045 1708 906 706 647 646 586 402 382 329 211 183

Derivados 305 y 306 Pf 1383-1409 ordmC EM (ESI+) mz () 281 (M+ + Na 95) 276 (M+ + NH4 53) 221 (47) 181 (100) EMAR (ESI+) calculada para C12H18O6Na [M+ + Na] 2810995 encontrada 2810994

(1R2R4R6R10S)- y (1R2R4S6R10S)- Acetato de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-6-metil-9-oxo-511-dioxabiciclo[810]undecan-4-ilo 310 y 311

Sobre una disolucioacuten la mezcla 305y 306 (25 mg 0096 mmol) en CH2Cl2 (580 microL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y temperatura ambiente se adiciona imidazol (99 mg 014 mmol) DMAP (09 mg 0007 mmol) y cloruro de terbutildimetilsililo (219 mg 014 mmol) Tras 17 horas de reaccioacuten de reaccioacuten la mezcla se trata con una disolucioacuten saturada de NaCl y se extrae varias veces con AcOEt Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo se obtenienen la 310 y 311 como un soacutelido blanco con un 79 de rendimiento Una muestra analiacutetica de cada uno de ellos obtenida tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 41) permitioacute la caracterizacioacuten independiente de ambos

Derivado 310 RMN-1H δ 560 (dd J = 96 y 22 Hz 1H) 384 (d J = 48 Hz 1H) 381 (ddd J = 114 79 y 24 1H) 366 (quintd J = 63 y 33 Hz 1H) 314 (dd J = 79 y 48 Hz 1H) 284 (ddd J = 145 72 y 34 Hz 1H) 237 (ddd J = 145 105 y 42 Hz 1H) 204 (s 3H) 202-185 (m 3H) 175 (dt J = 141 y 23 Hz 1H) 120 (d J = 61 Hz 3H) 090 (s 9H) 017 (s 3H) 015 (s 3H) RMN-13C δ 2063 1702 958 758 663 630 572 408 398 326 258 218 213 181 -46 -50 EM (ESI+) mz () 767 (2M+ + Na 90) 395 (M+ + Na 100) 390 (M+ + NH4 99) EMAR (ESI+) calculada para C18H32O6NaSi [M+ + Na] 3951860 encontrada 3951844

Derivado 311 RMN-1H δ 598 (t J = 23 Hz 1H) 397 (ddd J = 106 82 y 19 Hz 1H) 378 (d J = 47 Hz 1H) 363 (quintd J = 63 y 35 Hz 1H) 320 (dd J = 81 y 47 Hz 1H) 272 (ddd J = 148 74

y 38 Hz 1H) 234 (ddd J = 151 110 y 34 Hz 1H) 209 (ddd J = 148 80 y 27 Hz 1H) 204 (s 3H) 200 (dc J = 72 y 35 Hz 1H) 189 (ddd J = 143 73 y 32 Hz 1H) 180 (dt J = 147 y 19 Hz 1H) 117 (d J = 63 Hz 3H) 091 (s 9H) 017 (s 3H) 015 (s 3H) RMN-13C δ 2042 1707 909 704 654 644 582 403 399 329 258 210 182 182 -46 -51 EM (ESI+) mz () 395 (M+ + Na 100) EMAR (ESI+) calculada para C18H32O6NaSi [M+ + Na] 3951860 encontrada 3951853

(1R6R10S)-6-metil-511-dioxaspiro[biciclo[810]undecan-22-[13]dioxolano]-49-dionae 294

Mediante reaccioacuten de ruptura oxidatica con PIDAI2 y oxidacioacuten con PCC

Una disolucioacuten del β-hidroxieacuteter 283 (482 mg 02 mmol) PIDA (162 mg 05 mmol) y I2 (128 g 05 mmol) en CH2Cl2 (84 mL) se calienta a 40ordmC Tras 2 horas se deja que la mezcla alcance temperatura ambiente y se adiciona PCC (3012 mg 12 mmol) La mezcla de reaccioacuten se agita durante 19 horas y se filtra sobre siacutelica neutralizada La disolucioacuten resultante se lava con una disolucioacuten saturada de Na2S2O3 y se extrae varias veces con AcOEt Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 13) obtenieacutendose 294 como un soacutelido blanco con un 60 de rendimiento

Mediante reaccioacuten de ruptura oxidativa con PCCAcONa

El compuesto 294 se obtiene a partir de 283 siguiendo el procedimiento general P despueacutes de 18 horas de reaccioacuten como un soacutelido incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 13) con un 75 de rendimiento

Pf 1160-1180ordmC RMN-1H δ 500 (quintd J = 65 y 43 Hz 1H) 429ndash382 (m 4H) 372 (d J = 48 Hz 1H) 34 (d J = 48 Hz 1H) 294 (d J = 142 Hz 1H) 275 (ddd J = 169 86 y 24 Hz 1H) 250 (d J = 142 Hz 1H) 234 (ddd J =169 96 y 27 Hz1H) 215ndash191 (m 2H) 133 (d J = 65 Hz 3H) RMN-13C δ 2009 1669 1053 7105 670 659 637 595 437 377 305 199 EM (FAB+) mz () 257 (M+ + H 100) EMAR (FAB+) calculada para C12H17O6 [M+ + H] 2571025 encontrada 2571020

(1R10S)-511-dioxaspiro[biciclo[810]undecano-22-[13]dioxolano]-49-diona 318

El compuesto 318 se obtiene a partir de 288 siguiendo el procedimiento general P despueacutes de 48 horas de reaccioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 17) con un 70 de rendimiento

Pf 938-958ordmC RMN-1H δ 433ndash398 (m 4H) 396ndash383 (m 2H) 358 (dd J = 47 y 05 Hz 1H) 336 (d J = 47 Hz 1H) 291 (d J = 150 Hz 1H) 275ndash257 (m 2H) 240 (ddd J = 151 96 y 15 Hz 1H) 223ndash205 (m 1H) 206ndash191 (m 1H) RMN-13C δ 2005 1676 1047 673 651 642 624 589 429 390 247 EM (ESI+) mz () 265 (M+ + Na 100) 243 (M+ + H 73) 201 (97) EMAR (ESI+) calculada para C11H14O6Na [M+ + Na] 2650682 encontrada 2650678 Calculada para C11H15O6 [M+ + H] 2430863 encontrada 2430862

(1R9S)-510-dioxaspiro[biciclo[710]decano-22-[13]dioxolano]-48-diona 319

El compuesto 319 se obtiene a partir de 289 siguiendo el procedimiento general P despueacutes de 3 horas de reaccioacuten como un aceite amarillo tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 17) con un 76 de rendimiento

RMN-1H δ 460ndash441 (m 2H) 421ndash409 (m 2H) 403ndash390 (m 2H) 360 (d J = 49 Hz 1H) 345 (d J = 49 Hz 1H) 315 (ddd J = 142 90 y 66 Hz 1H) 303 (d J = 133 Hz 1H) 268 (d J =133 1H) 263 (dt J = 142 y 49 Hz 2H) RMN-13C δ 1987 1685 1050 669 656 617 617 599 441 388 EM (ESI+) mz () 251 (M+ + Na 100) EMAR (ESI+) calculada para C10H12O6Na [M+ + Na] 2510562 encontrada 2510516

(1R4R5aS7S8aR)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-4-metilhexahidrooxireno[23-e]cromen-8(2H)-ona 316

El compuesto 316 se obtiene a partir de 280 siguiendo el procedimiento general P despueacutes de 16 horas de reaccioacuten como un aceite incoloro tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 31) con un 43 de rendimiento

RMN- 1H δ 425 (dd J = 118 y 67 Hz 1H) 407-402 (m 1H) 365 (dcd J = 108 62 y 18 Hz 1H) 304 (d J = 10 Hz1H) 221-184 (m 4H) 164-122 (m 2H) 124 (d J = 62 Hz 3H) 089 (s 9H) 014 (s 3H) 007 (s 3H)

TBDMSO

RMN-13C δ 2023 742 740 700 617 594 340 321 300 258 213 184 -45 -53 EM (ESI+) mz () 449 (76) 335 (M+ + Na 100) 295 (38) EMAR (ESI+) calculada para C16H28O4NaSi [M+ + Na] 3351649 encontrada 3351652

(2R7S8aS)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metil-3488a-tetrahidro-2H-cromen-6(7H)-ona 317

RMN-1H δ 574-571 (m 1H) 431-434 (m 1H) 414 (ddd J = 54 32 y 08 Hz 1H) 371 (dcd J = 113 61 y 21 Hz 1H) 251 (dd J = 85 y 33 Hz 1H) 240 (td J = 137 y 54 Hz 1H) 199 (ddd J = 137 77 y 33 Hz 1H) 189-179 (m 1H) 158-142 (m 2H) 123 (d J = 61 Hz 3H) 090 (s 9H) 010 (s 3H) 006 (s 3H) RMN-13C δ 1966 1601 1218 734 716 713 377 342 257 215 182 -408 -52 EM (ESI+) mz () 319 (M+ + Na 100) 165 (16) EMAR (ESI+) calculada para C16H28O3NaSi [M+ + Na] 3191699 encontrada 3191691

443 Siacutentesis de Macrolactonas Naturales

Procedimiento general Q Eliminacioacuten del grupo TBDMS

Sobre una disolucioacuten del correspondiente alcohol protegido (019 mmol) en acetonitrilo (59 mL) bajo atmoacutesfera de nitroacutegeno y a 0ordmC se adiciona HFPy (589 microL) Se deja alcanzar temperatura ambiente y tras el tiempo indicado en cada casoi la mezcla se hidroliza con una disolucioacuten saturada de NaHCO3 y se extrae varias veces con AcOEt Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

Procedimiento general R Apertura de epoacutexido

Sobre una disolucioacuten del correspondiente epoacutexido (019 mmol) en una mezcla 112 H2O-EtOH-THF (15 mL) bajo fuerte agitacioacuten magneacutetica se adiciona en pequentildeas cantidades amalgama de aluminio196 hasta la conversioacuten total del producto de partida por TLC (AcOEt) Seguidamente se filtra sobre Celitareg y se lava con AcOEt Se separan las fases de la mezcla de reaccioacuten la fase acuosa se extrae varias veces con AcOEt y los extractos orgaacutenicos se juntan Tras el ldquoproceso estaacutendar de aislamientordquo el crudo de reaccioacuten se purifica

196 La preparacioacuten de la amalgama de aluminio se lleva a cabo sumergiendo de forma secuncial pequentildeos trozos de laacuteminas de aluminio en disoluciones de HCl al 10 y de HgCl2 al 5 EtOH y Et2O

TBDMSO

mediante cromatografiacutea en columna eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso

4431 Siacutentesis de 3-epi-Cefalosporoacutelido-G

(-) Rododendrol (R)- 35

Sobre una disolucioacuten de 4-(3-hidroxibutil)fenol 35 (200 g 1200 mmol) en diisopropileter (303 mL) se antildeade acetato de vinilo (150 g 1721 mmol) y Lipasa PS (100 g) Despueacutes de 96 horas de agitacioacuten mecaacutenica la mezcla de reaccioacuten se filtra sobre Florisilreg se

elimina el disolvente a presioacuten reducida y el residuo se purifica por cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 11) obtenieacutendose el derivado protegido (R)-342 como un soacutelido blanco Sobre una disolucioacuten del soacutelido obtenido (0726 g 349 mmol) en MeOH (70 mL) se adiciona una disolucioacuten de NaOH (4M 93 mL) Tras 12 horas de reaccioacuten la mezcla se neutraliza con una disolucioacuten de HCl al 10 y se extrae con AcOEt Los extractos orgaacutenicos se secan sobre MgSO4 anhidro y se elimina el disolvente a presioacuten reducida El crudo de reaccioacuten se purifica mediante cromatografiacutea en columna (hexanoAcOEt 21) obtenieacutendose (R)-35 Despueacutes de una recristalizacioacuten en CHCl3 se logroacute (R)-35 con un 29 de rendimiento y 99 de ee determinado por HPLC (Diacel Chiralpack OD chiral colum 937 Hexano2-Propanol 08 mLmin 230 rt = 403 min T = 25ordmC)

[α]D 20 -167 (c = 106 en EtOH) (bibl 128 [α]D 20 -169 (c = 106 en EtOH) RMN-1H (acetona d6) δ 802 (s 1H) 702 (d J = 85 Hz 2H) 673 (d J = 85 Hz 2H) 371 (sept J = 61 Hz 1H) 346 (d J = 49 Hz 1H) 270-248 (m 2H) 174-155 (m 2H) 114 (d J = 61 Hz 3H)

(R)-4-(3-Hidroxibutil)-4-hidroperoxi-25-ciclohexadien-1-ona 230

El compuesto (R)-230 se obtiene al igual que 230

[α]D20 -141 (c = 074 en CHCl3)

(2R4aS5R6R8aS)-56-Epoxi-4a-hidroperoxi--2-metil-2344a5688a-octahidrobenzopiran7(8H)-ona 44a

El compuesto (2R4aS5R6R8aS)-44a se obtiene al igual que (2R4aS5R6R8aS)-44a

HO MeHO

[α]D20 +159 (c = 093 en CHCl3)

El compuesto (2R4aR5S6S7R8aS)-286 se obtiene al igual que (2R4aR5S6S7R8aS)-286

[α]D 20 +533 (c = 022 CHCl3)

El compuesto (2R4aR5S6R7R8aS)-287 se obtiene al igual que (2R4aR5S6R7R8aS)-287

[α]D 20 +132 (c = 091 CHCl3)

(4R5R6S10R)-4-(terc-Butildimetilsililoxi)-56-epoxi-10-metiloxadecano-27-diona 312

El compuesto 312 se obtiene a partir del 287 siguiendo el procedimiento general P despueacutes de 1 hora de reaccioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 41) con un 68 de rendimiento

Pf 94-95 ordmC [α]D 20 -599 (c = 095 CHCl3) RMN1H - δ 493 (quintd J = 63 y 39 Hz 1H) 392-383 (m 2H) 326 (ddd J = 78 47 y 05 Hz 1H) 285 (ddd J = 147 86 y 26 Hz 1H) 256 (s 1H) 264 (dd J = 141 y 116 Hz 1H) 243-230 (m 2H) 221 (ddt J = 151 83 y 33 Hz 1H) 203-189 (m1H) 129 (d J = 65 Hz 3H) 091 (s 9H) 018 (s 3H) 016 (s 3H) RMN-13C δ 2051 1679 704 664 629 575 414 385 315 257 193 180 -46 -51 EM (ESI+) mz () 351 (M+ + Na 100) EMAR (ESI+) calculada para C16H28O5NaSi [M+ + Na] 3511598 encontrada 3511604

(4R5S6S10R)-4-Hidroxi-56-epoxi-10-metiloxadecano-27-diona 344

El compuesto 344 se obtiene a partir de 312 siguiendo el procedimiento general Q despueacutes de 2 horas de reaccioacuten como un

O MeHO

O MeTBDMSO

O MeHO

soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEt) con un 81 de rendimiento

Pf 99-100 ordmC [α]D 20 -607 (c = 059 CHCl3) RMN-1H δ 493 (quintd J = 63 y 43 Hz 1H) 397 (d J = 48 Hz 1H) 383 (ddt J = 115 82 y 33 Hz 1H) 336 (dd J = 82 y 48 Hz 1H) 290 (ddd J = 147 94 y 25 Hz 1H) 268 (dd J = 149 y 115 Hz 1H) 257 (dd J = 149 y 32 Hz 1H) 247 (d J = 34 Hz 1H) 239 (ddd J = 147 99 y 28 Hz 1H) 224 (dddd J = 149 93 38 y 30 Hz 1H) 195 (dddd J = 150 99 53 y 25 Hz 1H) 132 (d J = 64 Hz 3H) RMN-13C δ 2051 1676 704 654 629 583 393 378 316 193 EM (ESI+) mz () 237 (M+ + Na 100) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O5Na [M+ + Na] 2370733 encontrada 2370730

(4R5R10R)-45-Dihidroxi-10-metiloxadecano-27-diona 343

El compuesto 343 se obtiene a partir de 344 siguiendo el procedimiento general R como un soacutelido blanco sin necesidad de purificacioacuten cromatograacutefica con un 95 de rendimiento

Pf 124-125 ordmC [α]D 20 +119 (c = 091 Acetone) [α]D 20 -27 (c = 050 CHCl3) [α]D 20 +272 (c = 062 MeOH) RMN-1H δ 504 (dcd J = 128 64 y 35 Hz 1H) 415-403 (m 1H) 394-381 (m 1H) 334 (d J = 46 Hz 1H) 320 (d J = 33 Hz 1H) 284 (dd J = 183 y 76 Hz 1H) 270 (d J = 25 Hz 1H) 265 (dd J = 50 y 24 Hz1H) 244-231 (m 3H) 217-194 (m 2H) 127 (d J = 64 Hz 3H) RMN-13C δ 2099 1699 730 723 719 468 399 395 329 194 EM (ESI+) mz () 237 (M+ + Na 100) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O5Na [M+ + Na] 2370733 encontrada 2370730

4432 Siacutentesis de 3-(-)-Cefalosporoacutelido-G

(R)-4-(3-Hidroxibutil)-4-hidroxi-25-ciclohexadien-1-ona 335

[α]D20 -126 (c = 066 en CHCl3)

O MeHO

(2R4aS8aS)-4a-Hidroxi-2-metil-2344a88a-hexahidrobenzopiran-7(8H)-ona 43a

El compuesto (2R4aS8aS)-43a se obtiene al igual que (2S4aR8aR)-43a

[α]D20 +361 (c = 060 en CHCl3)

El compuesto (2R4aS7S8aS)-279 se obtiene al igual que (2S4aR7S8aS)-279

[α]D 20 +346 (c = 041 CHCl3)

[α]D 20 -183 (c = 079 CHCl3)

El compuesto (2R4aR5S6R7S8aS)-282 se obtiene al igual que (2R4aR5S6R7S8aS)-282

[α]D 20 -362 (c = 088 CHCl3)

(4S5R6S10R)-4-(terc-Butildimetilsililoxi)-56-epoxi-10-metiloxodecano-27-diona 315

El compuesto 315 se obtiene a partir del 282 siguiendo el procedimiento general P despueacutes de 2 horas y 30 minutos de reaccioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (hexanoAcOEt 41) con un 80 de rendimiento

OHO Me

OTBDMSO Me

O MeTBDMSO

Pf 80-81 ordmC [α]D 20 -492 (c = 082 CHCl3) RMN-1H δ 487 (dcd J = 124 62 y 32 Hz 1H) 430 (dt J = 111 y 38 Hz 1H) 345 (d J = 45 Hz 1H) 326 (t J = 43 Hz 1H) 284-267 (m 2H) 254 (dd J = 160 y 36 Hz 1H) 231-206 (m 2H) 184 (dddd J = 144 78 78 y 16 Hz 1H) 121 (d J = 62 Hz 3H) 098 (s 9H) 014 (s 3H) 011 (s 3H) RMN-13C δ 2057 1685 717 633 629 599 413 370 370 319 258 200 179 -48 -50 EM (FAB+) mz () 329 (M+ + H 100) EMAR (FAB+) calculada para C16H30O5Si [M+ + H] 3291784 encontrada 3291784

(4S5S6S10R)-4-Hidroxi-56-epoxi-10-metiloxodecano-27-diona 345

El compuesto 345 se obtiene a partir de 315 siguiendo el procedimiento general Q despueacutes de 90 minutos de reaccioacuten como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEt) con un 81 de rendimiento

[α]D 20 -369 (c = 15 CHCl3) RMN-1H δ 497 (quintd J = 64 y 42 Hz 1H) 459-492 (m 1H) 375 (d J = 47 Hz 1H) 340 (dd J = 47 y 28 Hz 1H) 332 (d J = 31 Hz 1H) 285-271 (m 2H) 260-244 (m 2H) 213-200 (m 2H) 127 (d J = 64 Hz 3H) RMN-13C δ 2077 1681 707 654 627 592 386 385 318 199 EM (ESI+) mz () 451 (2M+ + Na 48) 237 (M+ + Na 100) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O5Na [M+ + Na] 2370733 encontrada 2370732

(4S5R10R)-45-Dihidroxi-10-metiloxodecane-27-diona Cefalosporolido G 56

El compuesto 56 se obtiene a partir de 357 siguiendo el procedimiento general R como un soacutelido blanco tras purificacioacuten cromatograacutefica (AcOEt) con un 82 de rendimiento

Pf 158-159 ordmC (bibl190 165-166 ordmC) [α]D 20 +139 (c = 079 acetona) [α]D 20 +38 (c = 067 CHCl3) [α]D 20 +12 (c = 067 MeOH)

190 A Farocq J Gordon J R Hanson J A Takahashi Phytochemistry 1995 38 557

O MeHO

RMN-1H (500 MHz) δ 508 (dcd J = 95 63 y 31 Hz 1H) 441 (ddd J = 106 47 y 22 Hz 1H) 433 (d J = 110 Hz 1H) 283 (dd J = 169 y 112 Hz 1H) 272 (dd J = 179 y 51 Hz 1H) 265 (dd J = 179 y 108 Hz 1H) 251 (dd J = 169 y 29 Hz 1H) 240 (ddd J = 130 74 y 32 Hz 1H) 23 (ddd J = 130 108 y 32 Hz 1H) 213-193 (m 2H) 125 (d J = 63 Hz 3H) RMN-13C δ 2095 1696 721 699 674 461 404 359 339 195 EM (ESI+) mz () 239 (M+ + Na 100) 199 (62) EMAR (ESI+) calculada para C10H14O5Na [M+ + Na] 2390889 encontrada 2390888

Capiacutetulo 5

Conclusiones

El trabajo desarrollado en esta Tesis Doctoral se puede resumir sentildealando los siguientes puntos

El estudio detallado de la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante de fenoles p-alquil sustituidos con oxiacutegeno singlete (1O2) generado por descomposicioacuten en medio baacutesico del reactivo comercial Oxonoreg ha permitido sintetizar una gran variedad de p-peroxiquinoles con buenos rendimientos A partir de estos p-peroxiquinoles se han podido obtener los correspondientes p-quinoles tambieacuten con buenos rendimientos Dependiendo del tipo de sustiutyente presente en la cadena alquiacutelica de la posicioacuten para se ha accedido a diferentes estructuras seguacuten se sentildeala a continuacioacuten

diams Los fenoles que poseen grupos carboxilo o carbonilo en la cadena alquiacutelica originaron p-peroxiquinoles y derivados heterociacuteclicos La posterior reduccioacuten ldquoin siturdquo de estos compuestos con NaS2O3 permitioacute aislar los correspondientes p-quinoles o derivados heterociacuteclicos

diams Esta metodologiacutea ha sido empleada como etapa clave en la primera siacutentesis de derivados del producto natural Cochinchinena La reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante de un fenol adecuadamente sustituido sintetizado mediante un proceso de condensacioacuten aldoacutelica con Oxonoreg en medio baacutesico y reduccioacuten ldquoin siturdquo del p-peroxiquinol resultante permitioacute obtener el fragmento de 4-hidroxi-25-ciclohexadienona (p-quinol) presente en el producto natural

Se ha desarrollado un meacutetodo directo de siacutentesis de hidrobenzopiranos e hidrobenzofuranos polioxigenados a partir de p-peroxiquinoles y p-quinoles con cadenas hidroxialquiacutelicas en posicioacuten 4 utilizando tambieacuten el Oxonoreg como fuente de oxiacutegeno singlete

diams El tratamiento de los p-peroxiquinoles o p-quinoles con una cantidad cataliacutetica de aacutecido ha permitido llevar a cabo la reaccioacuten de adicioacuten conjugada intramolecular del grupo hidroxilo existente en la cadena alquiacutelica sobre el fragmento de ciclohexadienona de forma altamente diastereoselectiva para generar derivados heterociacuteclicos polioxigenados en un proceso sinteacutetico muy corto

diams El tratamiento secuencial de p-peroxiquinoles con una cantidad cataliacutetica aacutecido y base ha supuesto la puesta a punto de un proceso taacutendem que ha permitido generar de forma esteacutereoselectiva cuatro nuevo centros quirales en derivados heterociacuteclicos polioxigenados

240 | Conclusiones

diams La aromatizacioacuten del anillo carbonado de seis miembros de algunos de los derivados obtenidos ha conducido a estructuras de benzoheterociacuteclicas de intereacutes

En la uacuteltima parte del trabajo se ha descrito un nuevo procedimiento de ruptura oxidativa de los β-hidroxieacuteteres existentes en los esqueletos de tetrahidrobenzofurano e tetrahidrobenzopirano obtenidos para sintetizar macrocetolactonas

diams La reaccioacuten con PCC y AcONa en los compuestos con estructura de β-hidroxieacuteter dio lugara las cetolactonas macrociacuteclicas con buenos rendimientos

diams La nueva metodologiacutea de siacutentesis desarrollada de macrocetolactonas ha sido aplicada en la primera siacutentesis total del producto natural Cefalosporoacutelido G y de su epiacutemero en la posicioacuten 3 Las etapas clave de esta siacutentesis corresponden a la desaromatizacioacuten oxidante de fenoles p-alquil sustituidos y a la ruptura oxidativa de β-hidroxieacuteteres

Anexo 1

Referencias bibliograacuteficas

Anexo 1 | 243

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244 | Referencias bibliograacuteficas

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Anexo 1 | 245

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70 a) M Shimizu H Orita T Hayakawa Y Watanabe K Takehira Bull Chem Soc Jpn 1991 64 2583 b) E C McGorgan M Wyborney Tetrahedron Lett 1989 30 783 c) E C McGorgan M Wyborney Tetrahedron Lett 1989 30 783 d) D H R Barton P D Magnus J C Quinney J Chem Soc Perkin Trans 1 1975 1610 c) Y Hayashi S Shiori M Togami T Sakau Chem Lett 1973 651 71 R G R Bacon LC Kuan Tetrahedron Lett 1971 3397 72 a) R C Cambie L H Mitchell P S Rutledge Aust J Chem 1998 51 931 b) S I Murahashi T Naota N Miyaguchi S Noda J Am Chem Soc 1996 118 2509 73 M Ochiai A Nakanishi A Yamada Tetrahedron Lett 1997 38 3927 74 a) K U Ingold In Free Radicals EJ Kochi Ed John Wiley amp Sons New York 1973 Vol 1 p 37 b) W I Taylor A R Battersby Oxidative Coupling of Phenols Marcel Dekker New York 1967 75 M S Karasch B S Joshi J Org Chem 1957 22 1439 76 a) M Fujita M Ohshiba Y Yamasaki T Sugimura A Tai Chem Lett 1999 139 b) A G Rowley Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis Academic Press NY 1979 295 77 C A Harvis MT Burch W Fenical Tetrahedron Lett 1988 25 4361 78 W Adam M Balci H Kelic J Org Chem 2000 65 5926 79 L M Engelhardt F R Hewgill J M Stewart A H White J Chem Soc Perkin Trans 1 1988 1845 80 K Zilbeyaz E Sahin H Kilic Tetrahedron Asymmetry 2007 18 791 81 T R Hoye CS Jeffrey D P Nelson Org Lett 2010 12 52 82 a) L Pouyseacutegu D Deffieux S Quideau Tetrahedron 2010 66 2235 b) M A Ciufolini S Canesi M Ousmer N A Braun Tetrahedron 2006 62 5318 c)D Magdziak S J Meek T R R Pettus Chem Rev 2004 104 1383 d) S Rodriguez P Wipf Synthesis 2004 2767 e) HTohma Y Kita en Hypervalent Iodine Chemistry-Modern Development in Organic Synthesis T Wirth Ed Top Curr Chem Springer Berlin Heidelberg 2003 pp 209 f) P Stang V V Zhdankin Chem Rev 2002 102 2523 g) R M Moriarty O Prakash en Organic Reactions Vol 57 2001 John Wiley and Sons p 327 h) G Pohnert J Prakt Chem 2000 342 731 i) D F Bansks Chem Rev 1966 66 243 83 El primero compuesto de iodo hipervalente conocido el (dicloroiodo)benceno fue sintetizado por Willgerodt en 1886 C J Willgerodt Prkt Chem 1886 33 155 84 M Traoreacute S Ahmed-Ali M Peuchmaur Y-S Wong Tetrahedron 2010 66 5863 b) T Wirth Top Curr Chem 2003 224 1 85 Y Tamura T Yakura J Haruta Y Kita J Org Chem 1987 52 3927 86 A McKillop L McLaren R J K Taylor J Chem Soc Perkin Trans 1 1994 2047 87 K C Nicolaou J Wang Y Tang L Botta J Am Chem Soc 2010 132 11350 88 TYakura M Omoto Chem Pharm Bull 2009 57 643 89 A Nilsson A Ronlaacuten Tetrahedron Lett 1975 1107 90 H Caro Angew Chem 1898 845 91 DF Evans MW Upton J Chem Soc Dalton Tans 1985 6 1151 92 I Saito Y Chujo H Shimazu M Yamane T Matsuura H J Cahnmann J Am Chem Soc 1975 97 5272 93 a) R Alibes M Canto P de March M Figueredo J Font ARKIVOC 2007 120 b) G Massanet F Rodriacuteguez-Luis C V Chozas F M Guerra J M Dorado Phytochemistry 1993 34 1565 c) J Jakupovic T V Chau-Thi V Castro Fitoterapia 1987 58 187 94 Lista de pKa httpevansharvardedupdfevans_pKa_tablepdf 95 X T Cai Z F Xu Acta Bot Yunnan 1979 1 1

Anexo 1 | 247

96 a) Q A Zheng Y J Zhang H Z Li C RYang Steroids 2004 69111 b) A G Gonzalez J C Hernandez F Leon J I Padron F Estevez J Quintana J Bermejo J Nat Prod 2003 66 793 c) Q L Tran Y Tezuka A H Banskota Q K Tran I Saiki S Kadota J Nat Prod 2001 64 1127 d) M Yoshihiro K Minpei I Atsushi K Aiko Y Akihito S Yutaka Phytochemistry 1999 50 805 e) M Yoshihiro K Minpei T Yoko S Yutaka Phytochemistry 1998 47 1351ndash1356 97 a) A G Conzalez F Leon S P Lazaro J I Padron J Bermejo J Nat Prod 2000 63 1297 b) M Mohamed R Helmut P Andrea A Guenter Phytochemistry 1995 38 745 c) M Mohamed H Uwe R Helmut A Guenter Planta Med 1995 61 341 98 En esteroides a) X J He A M Qiao X L Wang B Liu M M Jiang L N Su X SYao Steroids 2006 71 828 b) A G Gonzalez J C Hernandez F Leon J I Padron F Estevez J Quintana J Bermejo J Nat Prod 2003 66 793 c) Q L Tran Y Tezuka A H Banskota Q K Tran I Saiki S Kadota J Nat Prod 2001 64 1127 En flavonoides a) E M Ahn N Nakamura T Akao T Nishihara M Hattori M Bio Pharm Bull 2004 27 548 b) H Tsutomu S Yasushi A Yasuhiro S Sumiko T Tomofusa Y Takashi Chem Pharm Bull 2000 48 1286 c) K Ichikawa M Kitaoka M Taki S Takaishi Y Iijima Planta Med 1997 63 540 d) I Juranek V Suchy D Stara I Masterova Z Grancaiova Pharmazie 1993 48 310 99 Y Zhu P Zhang H Yu J Li M-W Wang W Zhao J Nat Prod 2007 70 1570 100 K Kaniappan S C Murugavel J Appl Polym Sci 2009 111 1606 101 A M Diniz R Gomes A J Parola C A T Laia Cesar F Pina J Phys Chem B 2009 113 719 102 Y K Rao S Fang Y Tzeng Bioorg Med Chem 2004 12 2679 103 a) S Baj A Chrobok A Siewniak Applied Catalysis A General 2011 395 49 b) A Chrobok Tetrahedron 2010 66 6212 c) M E Gonzalez-Nunez R Mello A Olmos G Asensio J Org Chem 2006 71 6432 d) B Wang Y- Shen Y Shi J Org Chem 2006 71 9519 e) M E Gonzalez-Nunez R Mello A Olmos G Asensio J Org Chem 2005 70 10879 f) A V Narsaiah Synlett 2002 7 1178 g) M Renz B Meunier Eur J Org Chem 1999 737 h) M Yoshida M A-H Ismail H Nemoto M Ihara Heterocycles 1999 50 673 i) S E Denmark Z Wu C M Crudden H Matsuhashi J Org Chem 1997 62 8288 j) R J Kennedy A M Stock J Org Chem 1960 25 1901 k) A Baeyer V Villiger Ber Dtsch Chem Ges 1899 32 3625 104 M A Berliner K Belecki J Org Chem 2005 70 9618 105 M Kirihara A Harano H Tsukiji R Takizawa T Uchiyama A Hatano Tetrahedron Lett 2005 46 6377 106 Ch Ma W M Kwok W S Chan Y Du J T Wai Kan P H Toy D L Phillips J Am Chem Soc 2006 128 2558 107 M D Bowman M M Jacobson H E Blackwell Org Lett 2006 8 1645 108 W C Still M Kahn A Mitra J Org Chem 1978 43 2923 109 R A Bunce H D Reeves Synthetic Communications 1989 19 1109 110 X A Dominguez B Gomez E Homberg J Slim J Am Chem Soc 1955 77 1288 111 Hidrobenzofuranos a) Q-H Wu Ch-M Liu Y-J Chen K Gao Helv Chim Acta 2006 89 915 b) Q-H Wu Ch-M Wans S-G Cheng K Gao Tetrahedron Lett 2004 45 8855 c) N Vongvanich P Kittakoop J Kramyu M Tanticharoen Y Thebtaranonth J Org Chem 2000 65 5420 d) Y-J Zhang T Tanaka Y Iwamoto Ch-R Yang I Kouno J Nat Prod 2000 63 1507 Hidrobenzopiranos e)Y Kashiwada K Yamzaki Y Ikeshiro T Yamagashi T Fujioko K Miaacuteis K Mizuki L M Cosentino K Fowke S L Morris-Natschke K-H Lee Tetrahedron 2001 57 1559 f) M Isaka M Tanticharoen P Kongsaeree Y Thebtaranonth J Org Chem 2001 66 4803 g) H B Bode M Walker A Zeeck Eur J Org Chem 2000 18 3185 h) K

Otoguro K Shiomi Y Yamaguchi N Arai T Sunazuka R Masuma Y Iwai S Omura J Antibiot 2000 53 50 112 J Tian Q-S Zhao H-J Zhang Z-W Lin H-D Sung J Nat Prod 1997 60 766 113 a) Q Gu Z-Q Rong C Zheng S-L You J Am Chem Soc 2010 132 4056 b) Z-S Huang Y-H Pei Y-H Shen S Lin C-M Liu Min Lu W-D Zhang Journal of Asian Natural Products Research 2009 11 522 c) T A Wenderski S Huang T R R Pettus J Org Chem 2009 74 4104 d) Z You A H Hoveyda M L Snapper Angew Chem Int Ed 2009 48 547 114 M Shibano A Okuno M Taniguchi K Baba N-H Wang J Nat Prod 2005 68 1445 115 J-R Rae B S Hwang C J Sim S Joung H-Y Lee H-J Kim Org Lett 2009 11 5590 116 N Cohen G Weber B L Banner R J Lopresti B Schaer A Focella G B Zenchoff A Chiu L Todaro M OrsquoDonnell A F Welton D Brown R Garippa H Crowley D W Morgan J Med Chem 1989 32 1842 117 Y Mimaki A Kameyama Y Sashida Y Miyata A Fujii Chem Pharm Bull 1995 43 893 118 Hidrobenzopiranos Revisioacuten a) Y Tang J Oppenheimer Z Song L You X Zhang R P Hsung Tetrahedron 2006 62 10785 Hidrobenzofuranos Trabajos recientes b) M Yamashita N Ohta T Shimizu K Matsumoto Y Matsuura I Kawasaki T Tanaka N Maezaki S Ohta J Org Chem 2003 68 1216 c) D L J Clive S P Fletcher Chem Commun 2003 2464 d) K I Booker-Milburn P Hirst J P H Charmant L H J Taylor Angew Chem Int Ed 2003 42 1642 e) D F Taber T D Neubert A L Rheingold J Am Chem Soc 2002 124 12416 119 B M Trost Angew Chem Int Ed Engl 1995 34 259 120 Y Hayashi H Gotoh T Tamura H Yamaguchi R Masui M Shoji J Am Chem Soc 2005 127 16028 121 N T Vo R D M Pace F OrsquoHara M J Gaunt J Am Chem Soc 2008 130 404 122 R Imbos A J Minnaard B L Feringa J Am Chem Soc 2002 124 184 123 Q Liu T Rovis J Am Chem Soc 2006 128 2552-2553 124 G Stork R Mook S A Biller S D Rychnovsky J Am Chem Soc 1983 105 3741 125 R Sunasse D L J Clive Chem Commun 2010 46 701 126 H Fujioka S Kitagaki N Ohno H Kitagawa Y Kita K Matsumoto Tetrahedron Asymmetry 1994 5 333 127 a) M G Nuntildeez P Garciacutea R F Moro D Diacuteez Tetrahedron 2010 66 2089 b) H C Shen Tetrahedron 2009 65 3931 128 Y Yuasa S Shibuya Y Yuasa Synth Comm 2003 33 1469-1475 129 a) Y Hu H G Floss J Am Chem Soc 2004 126 3837 b) R AFlowers II S Naganathan P Dowd E M Arnett S W Ham JAm Chem Soc 1993 115 9409 c) E M Arnett P Dowd RAFlowers II S W Ham S Naganathan J Am Chem Soc 1992 114 9209 d) PDowd SW Ham SJ Geib JAm Chem Soc 1991 113 7734 e) R Thiericke A Zeeck A Nakagawa S Omura R E Herrold S T S Wu J M Beale H G Floss J Am Chem Soc 1990 112 3979 f) SW Ham P Dowd J Am Chem Soc 1990 112 1660 g) SW Ham P Dowd J Am Chem Soc 1990 112 1660 h) A Nishinaga T Shimizu T Matsuura J Org Chem 1979 44 2983 130 a) D L J Clive J Peng S P Fletcher V E Ziffle D Wingert J Org Chem 2008 73 2330 b) A D Mance B Borovicka and K Jakopcic J Heterocyclic Chem 2002 39 277 c) A Padwa M- Dimitroff A G Waterson T Wu J Org Chem 1997 62 4088 d) P KoEovsky R S Baines J Org Chem 1994 59 5439 131 Para consultar este apartado veacutease paacutegina 63 132 Para consultar este apartado veacutease paacutegina 64 133 Para consultar este apartado veacutease paacutegina 65 134 Para consultar este apartado veacutease paacutegina 68

Anexo 1 | 249

135 H C Brown R S Fletcher R B Johansen J Am Chem Soc 1951 73 214 136 D M Tapiolas M Roman W Fenical T J Stout J Clardy J Am Chem Soc 1991 113 4682 137 H Niwa K Wakamatsu K Yamada Tetrahedron Lett 1989 304543 138 a) M Nukina T Sassa M Ikeda Tetrahedron Lett 1980 21301 b) M Nukina M Ikeda T Sassa Agric Biol Chem 1980 44 2761 139 a) D J Robins Fortschr Chem Org Naturst 1982 41 115 b) L W Smith C C J Culvenor J Nat Prod 1981 44 129 140 a) G Lukacs M Ohno Recent Progress in the Chemical Synthesis of Antibiotics Springer-Verlag Berlin 1990 b)S Omura MacrolideAntibiotics 2nd ed Academic Press San Diego CA 2002 141 a) G Iluminati L Mandolini Acc Chem Res 1981 14 95 142 C Galli L Mandolini J Chem Soc Chem Commun 1982 251 143 C Galli L Mandolini J Chem Soc Chem Commun 1982 251 144 a) R Carrillo V S Martin T Martin Tetrahedron Lett 2004 45 5215 b) S D Burke T S McDermott C J OrsquoDonnell J Org Chem 1998 63 2715 c) P A Brady J K M Sanders J Chem Soc Perkin Trans 1 1997 3237 d) A Nakamura S Nagai T Ueda N Murakami J Sakakibara H Shibuya I Kitagawa Chem Pharm Bull 1991 39 1726 e) J Otera T Yano Y Himeno H Nozaki Tetrahedron Lett 1986 27 4501 f) W H Rastetter D P Phillion J Org Chem 1981 46 3209 145 a) T Takahashi S-I Kusaka T Doi T Sunazuka S Omura Angew Chem Int Ed 2003 42 5230 b) S Mohanraj W T Ford J Org Chem 1985 50 1616 c) R A Amos R W Emblidge N Havens J Org Chem 1983 48 3598 d) S L Regen A Kimura J Am Chem Soc 1982 104 2064 146 a) T Tatsumi H Sakashita K Asano Chem Commun 1993 1264 b) Y Kimura S L Regen J Org Chem 1983 48 1533 c) A Gonzalez S L Holt J Org Chem 1981 46 2594 d) D A Jaeger J T Ippoliti J Org Chem 1981 46 4964 147 a) I Shiina Chem Rev 2007 107 239 b) A Parenty X MoreauJ-M Campagne Chem Rev 2006 106 911 c) T Nakata In Macrolide Antibiotics 2nd ed S Omura Ed Academic Press San Diego CA 2002 pp 181-284 d) G Rousseau Tetrahedron 1995 51 2777 e) R D Norcross I Paterson Chem Rev 1995 95 2041 f) J Mulzer In Comprehensive Organic Synthesis B M Trost I Fleming Eds Pergamon Press Oxford 1991 Vol 6 pp 323-380 g) I Paterson M M Mansuri Tetrahedron 1985 41 3569 h) K C Nicolaou Tetrahedron 1977 33 683 i) S Masamune G S Bates J W Corcoran Angew Chem Int Ed Engl 1977 16 585 148 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974 96 5614 149 T Mukaiyama Angew Chem Int Ed Engl 1979 18 707 150 E J Corey P Ulrich J M Fitzpatrick J Am Chem Soc 1976 98 222 151 R F Vesonder F H Stodola L J Wickerham J J Ellis W KRohwedder Can J Chem 1971 49 2029 152 a) S Masamune H Yamamoto S Kamata A Fukuzawa J AmChem Soc 1975 97 3513 b) S Masamune S Kamata W Schilling J Am Chem Soc 1975 97 3515 153 S Masamune Y Hayase W Schilling W K Chan G SBates J Am Chem Soc 1977 99 6756 154 a) P M Booth H B Broughton M J Ford C M J Fox S V Ley et al Tetrahedron 1989 45 7565 b) S V Ley P R Woodward Tetrahedron Lett 1987 28 345 c) C M J Fox S V Ley A M Z Slawin D J Williams Chem Commun 1985 1805 d) S Masamune M Hirama S Mori S A Ali D S Garvey J Am Chem Soc 1981 103 1568

155 a) T Mukaiyama Angew Chem Int Ed Engl 1979 18 707 b) K Saigo M Usui K Kikuchi E Shimada T Mukaiyama Bull Chem Soc Jpn 1977 50 1863 c) T Mukaiyama M Usui K Saigo Chem Lett 1976 49 d) T Mukaiyama M Usui E Shimada K Saigo Chem Lett 1975 1045 156 P A Bartlett F R III Green J Am Chem Soc 1978 100 4858 157 a) S Garcia-Rubio J Meinwald J Org Chem 2001 66 1082 b) H Yuan D G I Kingston D L Sackett E Hamel Tetrahedron 1999 55 9707 c) D Damour G Doerflinger G Pantel R Labaudiniere J-P Leconte S Sable M Vuilhorgne S Mignani Synlett 1999 189 d) J D White G L Bolton A P Dantanarayana C M J Fox R N Hiner R W Jackson K Sakuma U S Warrier J Am Chem Soc 1995 117 1908 158 a) J Inanaga K Hirata H Saeki T Katsuki M Yamaguchi Bull Chem Soc Jpn 1979 52 1989 159 a) M Hikota Y Sakurai K Horita O Yonemitsu Tetrahedron Lett 1990 31 6367 b) M Hikota H Tone K Horita O Yonemitsu J Org Chem 1990 55 7 c) M Hikota H Tone K Horita O Yonemitsu Tetrahedron 1990 46 4613 160 a) D J Critcher S Connolly M F Mahon M Wills J ChemSoc Chem Commun 1995 139 b) D J Critcher S Connolly M Wills Tetrahedron Lett 1995 36 3763 161 a) I Shiina J Synth Org Chem Jpn 2005 63 2 b) I Shiina M Kubota H Oshiumi M Hashizume J Org Chem2004 69 1822 c) I Shiina Y Kawakita Tetrahedron 2004 60 4729 d) I Shiina M Kubota R Ibuka Tetrahedron Lett 2002 43 7535 e) I Shiina R Ibuka M Kubota Chem Lett 2002 286 162 a) I Shiina Tetrahedron 2004 60 1587 b) T Mukaiyama J Izumi I Shiina Chem Lett 1997 187 c) T Mukaiyama J Izumi M Miyashita I Shiina Chem Lett 1993 907 163 a) I Shiina M Hashizume Y Yamai H Oshiumi T Shimazaki Y Takasuna R Ibuka Chem Eur J 2005 11 6601 b) I Shiina H Oshiumi M Hashizume Y Yamai R Ibuka Tetrahedron Lett 2004 45 543 164 a) O Mitsunobu Synthesis 1981 1 b) T Kurihara Y Nakajima O Mitsunobu Tetrahedron Lett 1976 2455 165 a) S Kuwahara T Tsuruta W S Leal O Kodama BiosciBiotechnol Biochem 1998 62 1261 b) Y Noda H Kashin Heterocycles 1998 48 5 c) L Kaisalo J Koskimies T Hase Synthesis 1996 1122 d) E Ghera N G Ramesh A Laxer A Hassner Tetrahedron Lett 1995 36 1333 d) C D J Boden J Chambers I D R Stevens Synthesis 1993 411 e) F Haviv J D Ratajczyk R W DeNet Y C Martin R D Dyer G W Carter J Med Chem 1987 30 254 166 D R Williams K G Meyer J Am Chem Soc 2001 123 765 167 F Bracher B Schulte Nat Prod Res 2003 17 293 168 P Selles R Lett Tetrahedron Lett 2002 43 4627 169 a) I Paterson M Tudge Angew Chem Int Ed 2003 42 343 b) I Paterson M Tudge Tetrahedron 2003 59 6833 c) P Wipf J T Reeves Chem Commun 2002 2066 170 a) S E Denmark J M Muhuhi J Am Chem Soc 2010 132 11768 b) A Gradillas J Perez-Castells Angew Chem 2006 118 6232 Angew Chem Int Ed 2006 45 6086 c) K C Nicolaou P G Bulger D Sarlah Angew Chem 2005 117 4564 Angew Chem Int Ed 2005 44 4490 d) R H Grubbs Tetrahedron 2004 60 7117 e) S J Connon S Blechert Angew Chem 2003 115 1944 Angew Chem Int Ed 2003 42 1900 f) A Fuumlrstner Angew Chem 2000 112 3140 Angew Chem Int Ed 2000 39 3012 171 F Bouazza B Renoux C Bachmann J-P Gesson Org Lett 2003 5 4049 172 a) D L Boger J Hong J Am Chem Soc 2001 123 8515 b) P E Harrington M A Tius J Am Chem Soc 2001 123 8509

Anexo 1 | 251

173 J H Humphrey Y LiaoA Ali T Rein Y-YWong H-J Chen A K Courtney S F Martin J Am Chem Soc 2002 124 8584 174 C Gaul J T Njardarson S J Danishefsky J Am Chem Soc 2003 125 6042 175 C W Lee R H Grubbs J Org Chem 2001 66 7155 176 D J Dixon A C Foster S V Ley Org Lett 2000 2 123 177 C A Dvorak W D Schmitz D J Poon D C Pryde J PLawson R A Amos A I Meyers Angew Chem 2000 112 1730 Angew Chem Int Ed 2000 39 1664 178 K Kito R Ookura S Yoshida M Namikoshi T Ooi T Kusumi Org Lett 2008 10 225 179 G Sabitha D Vasudeva Reddy A Senkara Rao J S Yadav Tetrahedron Lett 2010 51 4195 180 H M C Ferraz L S Longo Jr J Org Chem 2007 72 2945 181 a) H Hoveyda D A Evans G C Fu Chem Rev 1993 931307 b) H B Henbest R A L Wilson J Chem Soc 1959 1958 c) P D Bartlett Rec Prog Chem 1950 11 47 182 B Plietker Synthesis 2005 15 2453 183 P Wipf W Li J Org Chem 1999 64 4576 184 P Wipf Y Kim Tetrahedron Lett 1992 33 5477 185 H Suginome H WashiyamaS Yamada Bull Chem Soc Jpn 1987 60 1071 186 I Jastrzebska J B Scaglione G T DeKoster N P Rath D F Covey J Org Chem 2007 72 4837 187 a) A Fernandez-Mateos A I Ramos Silvo R Rubio Gonzalez M S J Simmonds Tetrahedron 2006 62 7809 b) FA Luzzio W J Moore J Org Chem 1993 58 2966 c) W G Dauben D M Michno J Org Chem 1977 42 682 d) P Sundararaman W Herz J Org Chem 1977 42 813 e) J H Babler M J Coghlin Synth Commun 1976 6469 188 a) G Rousseau Tetrahedron 1995 51 2777 b) L S Longo Jr F I Bombonato H M C Ferraz Quim Nova 2007 30 415 c) I Shiina Chem Rev 2007 107 239 d) H M C Ferraz F I Bombonato M K Sano L S Longo Jr Quim Nova 2008 31 885 189 Revisiones bibliograacuteficas a) G Draumlger A Kirschning R Thiericke M Zerlin Nat Prod Rep 1996 13 365 b) M C Ferraz F I Bombonato L S Longo Jr Synthesis 2007 3261 c) V B Riatto R A Pilli M M Victor Tetrahedron 2008 64 2279 190 A Farocq J Gordon J R Hanson J A Takahashi Phytochemistry 1995 38 557 191 P R Krishna A Sreeshailam Synlett 2008 2795 192 W Szymanski R Ostaszewzki Tetrahedron Asymmetry 2006 17 2667 193 Diacel Chiralpack OD chiral colum 937 Hexano2-Propanol 08 mLmin 230 rt = 403 min T = 25ordmC 194 G Piizzi M E Jung J Org Chem 2003 68 2572 195 a) K Maruoka Y Araki H Yamamoto J Am Chem Soc 1988 110 2650 b) K Nonoshita H Banno K Maruoka H Yamamoto J Am Chem Soc 1990 112 316

Anexo 2

Rayos-X

Anexo 2 | 255

Los datos correspondientes al anaacutelisis de difraccioacuten de rayos-X que se han abtenido a

lo largo de este trabajo se encuentran recogidos en el CD adjunto

Portada13

Iacutendice

Capiacutetulo 1 Introduccioacuten y Objetivos


12 Objetivos

121 Estudio de la reaccioacuten de desaromatizacioacuten oxidante con Oxonoreg de nuevosfenoles p-alquil sustituidos



Capiacutetulo 2 Desaromatizacioacuten Oxidantede Fenoles p-Alquil Sustituidos con Oxonoreg

21 DESAROMATIZACIOacuteN OXIDANTE DE FENOLES p-ALQUIL SUSTITUIDOS CONOXONOreg SIacuteNTESIS DE p-PEROXIQUINOLES Y p-QUINOLES









23 RESUMEN



Capiacutetulo 3 Siacutentesis de Hidrobenzofuranos e Hidrobenzopiranos














36 Resumen







Capiacutetulo 4 Siacutentesis de Macrolactonas










43 RESUMEN





Capiacutetulo 5 Conclusiones

Anexo 1 Referencias bibliograacuteficas

Anexo 2 Rayos-X

Esta Tesis Doctoral ha sido realizada en el Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica de la

Universidad Autoacutenoma de Madrid bajo la direccioacuten de la Dra Mordf Carmen Carrentildeo Garciacutea y

del Dr Antonio Urbano Pujol

La financiacioacuten de este trabajo ha provenido del Ministerio de Ciencia e Innovacioacuten y de la

UAM-Comunidad de Madrid (CCG07-UAMPPQ-1451 y CCG08-UAMPPQ-3980)

Durante la realizacioacuten de esta Tesis he disfrutado de una beca predoctoral (FPU) del

Ministerio de Ciencia e Innovacioacuten (2007-2011)

OS QUIERO

A mi familia

Iacutendice

12 Objetivos 4

23 Resumen 60

36 Resumen 130

43 Resumen 212

ANEXO 2 RAYOS-X 255

Capiacutetulo 1

Capiacutetulo 1 | 1

Esquema 11

Capiacutetulo 1 | 3

Figura 11

H2OCH3CNta 15 min

b) Na2S2O3ta 30 min

Me MeHOO Me

Me MeHO Me

Esquema 12

12 Objetivos

Capiacutetulo 1 | 5

Figura 12

Esquema 13

Capiacutetulo 1 | 7

35 (R=H y R1=Me)36 (R=R1=Me)

37 (R=H y R1=Ph)

25 (R=H y R1=Me)26 (R=R1=Me)

27 (R=H y R1=Ph)OH

Esquema 14

7-CROMANOLES

Esquema 15

Capiacutetulo 1 | 9

Esquema 16

Esquema 17

Capiacutetulo 2

Figura 21

Figura 22

63 Jacaranona

HOCO2Me

64 Cornoacutesido

HO OGlc

65 Hallerona

HO OAc

Figura 23

Figura 24

Figura 25

Figura 26

Esquema 21

Esquema 22

Esquema 23

Esquema 24

Esquema 25

Esquema 26

Esquema 27

Esquema 28

O2 h TPP

CHCl3 ta 2d

Me OOH

Me2S Ti(OiPr)

tamiz molecular

CH2Cl2 ta 1h

Me2S Ti(OiPr)

tamiz molecular

CH2Cl2 ta 1h

Esquema 29

Esquema 210

ROHCH3CN ta 10 min

100-86

OR2R3O

R1O OR

PIFA [PhI(OCOCF3)2]

pyCH3CN ta 10 min

99X=CO2 CONR O

Y=CH2 O

100X=CO2 CONR O

Y=CH2 O

Esquema 211

Esquema 212

0ordmC 5-15 min

105Me OH

tButBu tButBu

Esquema 213

Esquema 214

Esquema 215

Esquema 216

Figura 27

OSOOHOHHSO

SOHSOSOHSO

OHSOOHHSO

+rarr+

minusminusminus

+minusminus

Esquema 217

Esquema 218

Esquema 219)

H2OCH3CNta 15 min

b) Na2S2O3ta 30 min

Me MeHOO Me

Me MeHO Me

Esquema 219

Esquema 220

Esquema 221

Figura 28

Esquema 222

Esquema 223

HOCO2H

b) HCl 10

12CO2H

MezclaCompleja

+ +Otros

productos

(1848)

Esquema 224

Esquema 225

H2OCH3CN ta 40 min

5213 17 127

HO MeMe

(1981)

Esquema 226

21 128

H2OCH3CN ta 40 min

b) Na2S2O3ta 15 min

40 (7426)

Esquema 227

A 1981 B 7426

Esquema 228

1 NaHCO3 1 hora ---

3 K2CO3 1 hora ---

4 KOH 2 horas 62

Esquema 229

H2OCH3CN ta 2h

b) Na2S2O3ta 15 min

Esquema 230

Me 19 81

Ph 100 0

Figura 29

23 Cochinchinenona

R2O OR1 OH

OHMeO OR1 OH

Figura 210

141 140

Esquema 231

Esquema 232

1 1 178 25ordmC 20 horas 0 ---

2 1 178 85ordmC 1 diacutea 30 ---

4 3 534 85ordmC 1 diacutea 77 ---

Esquema 233

Esquema 234

Esquema 235

Figura 211

MeO OMe

Oxonoreg

1O2 O O

NaHCO3

H2OCH3CN

ENDOPEROacuteXIDO

Baeyer-Villiger

Esquema 236

Esquema 237

Figura 212

Esquema 238

Esquema 239

Esquema 240

1 1 178 1 diacutea 47

Esquema 241

Esquema 242

Esquema 243

Esquema 244

Esquema 245

Esquema 246

Esquema 247

MezclaCompleja

H2OKOHCH3CN ta 1h

b) Na2S2O3ta 15 min

Esquema 248

Esquema 249

Esquema 250

Esquema 251

Esquema 252

Esquema 253

p-TsOH (cat)

CH2Cl2 ta

140 162

KOH 60

EtOH 85ordmC

Esquema 254

Esquema 255

Esquema 256

Esquema 257

Esquema 258

23 RESUMEN

Fenol de partida

149 (R=PMB)154 (R=MOM)

150 62 (R=PMB)155 75 (R=MOM)

151 100

153 96

OPMBMeO

H2 Pd(C)THF ta

157 100

b) Na2S2O3 ta15 min

158 66

OMOMMeO

PCCCH2Cl2 ta 90 min

Esquema 259

Disolventes

Reactivos

de rendimiento

HOO CO2H

95 de rendimiento

HOCO2H

OTBDMS

OTBDPS

OMe OH

HO OMe OPMB

OMe OMOM

OMe OBn

HO OMe OPMB

MeO OMe

OMOMMeO

Capiacutetulo 3

Figura 31

166Liginvolona A

168Liginvolona B

167Liginvolona C

Me ( )8

169Liginvolona D

Figura 32

Figura 33

Figura 34

Figura 35

Esquema 31

Esquema 32

Esquema 33

195rd 201 y ee 99

MeOH 0ordmC ta

Ar=2-naftilo

Esquema 34

Esquema 35

87200 201

203rd 955 y ee 95

tolueno ta 5 min

Esquema 36

Esquema 37

Esquema 38

Figura 36

Esquema 39

Esquema 310

Esquema 311

Esquema 312

Esquema 313

Esquema 314

Esquema 315

Esquema 316

353637

Esquema 317

Esquema 318

Esquema 319

Esquema 320

Esquema 321

Esquema 322

O MeMe

Figura 37

Esquema 323

Esquema 324

Esquema 325

Esquema 326

Esquema 327

Esquema 328

Esquema 329

PhH2Ph

2R3aR7aR 2R3aS7aS

O PhH2

425430435440445450455460465470475480485490495500505510515520525530535 ppm

H7a2 H2H

Figura 38

Figura 39

Esquema 330

Merd(2080)

Esquema 331

Esquema 332

Esquema 333

H2OCH3CN ta 45 min

Esquema 334

Figura 310

28a 28b

1 -20ordmC 75 25

2 -30ordmC 80 20

3 -40ordmC 85 15

4 -50ordmC 78 22

5 -60ordmC 70 30

42434445464748 ppm

Figura 311

p-TsOH (012 equiv)

CHCl3 -40ordmC 12h

rd(7030)

Esquema 335

Esquema 336

Esquema 337

Figura 312

Esquema 338

Esquema 339

Esquema 340

40a 40b b 1 ta 40 min 87 13

4 -40ordmC --- ---

1520253035404550556065707580 ppm

Figura 313

Figura 314

Esquema 341

Figura 315

Esquema 342

Esquema 343

Esquema 344

Figura 316

Figura 317

Figura 318

(S)-35( gt99 ee)

[ ]D20 = +167(c = 106 en EtOH)

Esquema 345

Esquema 346

Esquema 347

Esquema 348

7-CROMANOLES

Esquema 349

Figura 319

Esquema 350

Entrada Producto

de Partida Tiempo

Producto Final

20 horas 66

23 hora 62

20 horas 73

90 minutos 55

Esquema 351

Entrada Producto

Producto Final

1 hora 2 horas 71

1 hora 3 horas 80

--- 25 diacuteas 63

OHn( )

28a31a

28b31b

(R=OH)(R=H)

40a43a

40b43b

(R=OH)(R=H)

Figura 320

40a (R=OH)43a (R=H)

40b (R=OH)43b (R=H)

rd(955)

Esquema 352

(ecuatorial)

41 rd(1000)

p-TsOH cat

Esquema 353

Esquema 354

p-TsOH (12 equiv)

CHCl3 62ordmC

Esquema 355

36 Resumen

Figura 321

Figura 322

Pf 139-141ordmC

HOO Me

[α]D20 +141 (c = 074 en CHCl3)

[α]D20 +126 (c = 066 en CHCl3)

216 18

6(2H)-ona 31a y 31b

81 de rendimiento

56 de rendimiento

[α]D20 -745 (c = 040 en CHCl3)

Pf 103-104 ordmC

7-Cromanol 54

rendimiento

Capiacutetulo 4

Figura 41

Figura 42

Esquema 41

Esquema 42

Esquema 43

Esquema 44

Esquema 45

1) Et3N

2) DMAP

HOC5H11

258 Halicholactona

HO OtBu

Esquema 46

Esquema 47

Esquema 48

Esquema 49

Esquema 410

RuCl3 (cat)NaIO4

H2OCH3CHCCl4ta

n( ) O

Rdto 52-86

275n=1 y 2

R=H Me y Et

RuCl3 (cat)NaIO4

H2OCH3CHCCl4ta

Rdto 55-82

Esquema 411

Figura 43

Figura 44

Esquema 412

Esquema 413

Esquema 414

Figura 45

Esquema 415

286 290 291 292

1 3 ta 4 diacuteas 0 60 33 7

2 28 50ordmC 30 min 0 44 34 22

3 1 ta 3 diacuteas 79 0 0 21

Figura 46

Esquema 416

Figura 47

Figura 48

Esquema 417

Figura 49

Esquema 418

Esquema 419

Esquema 420

Figura 410

Figura 411

Figura 412

Esquema 421

RuCl3NaIO4

294 295 297 296

2 01 41 ta 2 diacuteas 18 0 82 0

3 01 41 ta 4 diacuteas 21 0 79 0

5 035 41 ta 7 horas 21 0 32 47

6 035 15 ta 8 horas 49 0 51 0

7 1 41 ta 2 horas 20 80 0 0

9 1 8 ta 3 diacuteas 19 0 81 0

10 1 8 80ordmC 2 horas ---

11 13 41 ta 2 horas 14 48 10 0

12 13 20 ta 8 horas 38 13 48 0

Figura 413

(8218)

cataliacutetico

O RuO4 (2 equiv)

CCl4 ta 1diacutea

Esquema 422

OO H8a

O OO Me

O295OHO

con RuO4

Esquema 423

Esquema 424

Esquema 425

Entrada Producto

de Partida Tiempo

Producto Final

rda Rdtob

45 min

1000 78

2 horas

5446 78

1 hora mezcla

compleja --- ---

4 O Me

TBDMSO

45 min

mezcla compleja

--- ---

525456586062 ppm

H3 y 9

Figura 414

Figura 415

H3HO Me

H9HAcO

O MeAcO

OPIDA I2

40ordmC

Esquema 426

Esquema 427

Esquema 428

Esquema 429

Esquema 430

Esquema 431

Esquema 432

Esquema 433

Esquema 434

Esquema 435

1 79 117 2 diacuteas 72 ---

2 158 234 18 horas 100 75

3 6 0 25 diacuteas 0 ---

4 79c 117 1 diacutea 0 ---

Esquema 436

Esquema 437

Esquema 438

Figura 416

Esquema 439

PCCAcONaCH2Cl2

8aO Me

Esquema 440

Figura 417

OMe OTBDMS

0ordmC ta 12h85

OMe OTBDMS

337 48

OMOMOMe

336 12

338 68

339 17

+TMSBr

H2 Pd(C)

AcOEt ta 4h

Esquema 441

Esquema 442

O MeHO

O MeHOO

Esquema 443

Esquema 444

Esquema 445

Esquema 446

FAVORABLE

DESFAVORABLE

Figura 418

benceno ta 2d

Esquema 447

Figura 419

O MeHO

3 O MeHO

Figura 420

Esquema 448

Esquema 449

Esquema 450

Figura 421

Esquema 451

Esquema 452

Esquema 453

Esquema 454

284 279

1 17 125 0ordmC 1 hora 46 54

2b 17 125 -50ordmC 24 horas 40 60

3 17 5 -50ordmC 14 horas 40 60

6d 17 10 -78ordmC 14 horas 30 70

7d 25 10 -78ordmC 15 horas 42 58

Esquema 455

Esquema 456

TBDMSO

(4S5R6S10R)-315

Figura 422

Esquema 457

Esquema 458

43 RESUMEN

Esquema 459

Esquema 460

a) OxonoNaHCO3

H2OCH3CNta 45 min

p-TsOH

79(R)-30

HO MeHO

(2R4aS8aS)-43a[ ]D

20 = +361 (c = 06 en CHCl3)

(R)-235[ ]D

20 = -126(c = 07 en CHCl3)

MAD DIBAL-H

CH2Cl2 -78ordmC 14h

(2R4aS7S8aS)-289[ ]D

20 = +346 (c = 041 en CHCl3)

TBDMSO

(2R4aS7S8aS)-290[ ]D

20 = -183 (c = 079 en CHCl3)

MCPBACH2Cl2

0ordmC ta 14h

TBDMSO

(2R4aR5S6R7S8aS)-292[ ]D

20 = -362 (c = 088 en CHCl3)

CH2Cl2 ta 3h

PCCAcONa

CH2Cl2 ta 25h

TBDMSO

(4S5R6S10R)-326[ ]D

20 = -492 (c = 082 en CHCl3)

HF piridinaCH3CN

0ordmC ta 90 min

(4S5S6S10R)-357[ ]D

20 = -369 (c = 15 en CHCl3)

Al(Hg)

THFEtOHH2O ta

Rayos-X

[ ]D20 = 38 (c = 067 en CHCl3)

Esquema 461

Derivado 289

O MeHO

O MeTBDMSO

RM13-13

C δ 1372 1286 1285 1283 772 750 723 717 682 526 518 339

OHO Me

TBDMSO

OTBDMSO Me

O MeAcO

TBDMSO

[α]D20 -141 (c = 074 en CHCl3)

HO MeHO

[α]D20 +159 (c = 093 en CHCl3)

[α]D 20 +533 (c = 022 CHCl3)

[α]D 20 +132 (c = 091 CHCl3)

O MeHO

O MeTBDMSO

O MeHO

[α]D20 -126 (c = 066 en CHCl3)

O MeHO

[α]D20 +361 (c = 060 en CHCl3)

[α]D 20 +346 (c = 041 CHCl3)

[α]D 20 -183 (c = 079 CHCl3)

[α]D 20 -362 (c = 088 CHCl3)

OHO Me

OTBDMSO Me

O MeTBDMSO

O MeHO

Capiacutetulo 5

Conclusiones

240 | Conclusiones

Anexo 1

Anexo 1 | 243

Anexo 1 | 245

Anexo 1 | 247

Anexo 1 | 249

Anexo 1 | 251

Anexo 2

Rayos-X

Anexo 2 | 255

Portada13

Iacutendice


12 Objetivos














23 RESUMEN

















36 Resumen

















43 RESUMEN







Anexo 2 Rayos-X

OS QUIERO

A mi familia

Iacutendice

12 Objetivos 4

23 Resumen 60

36 Resumen 130

43 Resumen 212

ANEXO 2 RAYOS-X 255

Capiacutetulo 1

Capiacutetulo 1 | 1

Esquema 11

Capiacutetulo 1 | 3

Figura 11

H2OCH3CNta 15 min

b) Na2S2O3ta 30 min

Me MeHOO Me

Me MeHO Me

Esquema 12

12 Objetivos

Capiacutetulo 1 | 5

Figura 12

Esquema 13

Capiacutetulo 1 | 7

35 (R=H y R1=Me)36 (R=R1=Me)

37 (R=H y R1=Ph)

25 (R=H y R1=Me)26 (R=R1=Me)

27 (R=H y R1=Ph)OH

Esquema 14

7-CROMANOLES

Esquema 15

Capiacutetulo 1 | 9

Esquema 16

Esquema 17

Capiacutetulo 2

Figura 21

Figura 22

63 Jacaranona

HOCO2Me

64 Cornoacutesido

HO OGlc

65 Hallerona

HO OAc

Figura 23

Figura 24

Figura 25

Figura 26

Esquema 21

Esquema 22

Esquema 23

Esquema 24

Esquema 25

Esquema 26

Esquema 27

Esquema 28

O2 h TPP

CHCl3 ta 2d

Me OOH

Me2S Ti(OiPr)

tamiz molecular

CH2Cl2 ta 1h

Me2S Ti(OiPr)

tamiz molecular

CH2Cl2 ta 1h

Esquema 29

Esquema 210

ROHCH3CN ta 10 min

100-86

OR2R3O

R1O OR

PIFA [PhI(OCOCF3)2]

pyCH3CN ta 10 min

99X=CO2 CONR O

Y=CH2 O

100X=CO2 CONR O

Y=CH2 O

Esquema 211

Esquema 212

0ordmC 5-15 min

105Me OH

tButBu tButBu

Esquema 213

Esquema 214

Esquema 215

Esquema 216

Figura 27

OSOOHOHHSO

SOHSOSOHSO

OHSOOHHSO

+rarr+

minusminusminus

+minusminus

Esquema 217

Esquema 218

Esquema 219)

H2OCH3CNta 15 min

b) Na2S2O3ta 30 min

Me MeHOO Me

Me MeHO Me

Esquema 219

Esquema 220

Esquema 221

Figura 28

Esquema 222

Esquema 223

HOCO2H

b) HCl 10

12CO2H

MezclaCompleja

+ +Otros

productos

(1848)

Esquema 224

Esquema 225

H2OCH3CN ta 40 min

5213 17 127

HO MeMe

(1981)

Esquema 226

21 128

H2OCH3CN ta 40 min

b) Na2S2O3ta 15 min

40 (7426)

Esquema 227

A 1981 B 7426

Esquema 228

1 NaHCO3 1 hora ---

3 K2CO3 1 hora ---

4 KOH 2 horas 62

Esquema 229

H2OCH3CN ta 2h

b) Na2S2O3ta 15 min

Esquema 230

Me 19 81

Ph 100 0

Figura 29

23 Cochinchinenona

R2O OR1 OH

OHMeO OR1 OH

Figura 210

141 140

Esquema 231

Esquema 232

1 1 178 25ordmC 20 horas 0 ---

2 1 178 85ordmC 1 diacutea 30 ---

4 3 534 85ordmC 1 diacutea 77 ---

Esquema 233

Esquema 234

Esquema 235

Figura 211

MeO OMe

Oxonoreg

1O2 O O

NaHCO3

H2OCH3CN

ENDOPEROacuteXIDO

Baeyer-Villiger

Esquema 236

Esquema 237

Figura 212

Esquema 238

Esquema 239

Esquema 240

1 1 178 1 diacutea 47

Esquema 241

Esquema 242

Esquema 243

Esquema 244

Esquema 245

Esquema 246

Esquema 247

MezclaCompleja

H2OKOHCH3CN ta 1h

b) Na2S2O3ta 15 min

Esquema 248

Esquema 249

Esquema 250

Esquema 251

Esquema 252

Esquema 253

p-TsOH (cat)

CH2Cl2 ta

140 162

KOH 60

EtOH 85ordmC

Esquema 254

Esquema 255

Esquema 256

Esquema 257

Esquema 258

23 RESUMEN

Fenol de partida

149 (R=PMB)154 (R=MOM)

150 62 (R=PMB)155 75 (R=MOM)

151 100

153 96

OPMBMeO

H2 Pd(C)THF ta

157 100

b) Na2S2O3 ta15 min

158 66

OMOMMeO

PCCCH2Cl2 ta 90 min

Esquema 259

Disolventes

Reactivos

de rendimiento

HOO CO2H

95 de rendimiento

HOCO2H

OTBDMS

OTBDPS

OMe OH

HO OMe OPMB

OMe OMOM

OMe OBn

HO OMe OPMB

MeO OMe

OMOMMeO

Capiacutetulo 3

Figura 31

166Liginvolona A

168Liginvolona B

167Liginvolona C

Me ( )8

169Liginvolona D

Figura 32

Figura 33

Figura 34

Figura 35

Esquema 31

Esquema 32

Esquema 33

195rd 201 y ee 99

MeOH 0ordmC ta

Ar=2-naftilo

Esquema 34

Esquema 35

87200 201

203rd 955 y ee 95

tolueno ta 5 min

Esquema 36

Esquema 37

Esquema 38

Figura 36

Esquema 39

Esquema 310

Esquema 311

Esquema 312

Esquema 313

Esquema 314

Esquema 315

Esquema 316

353637

Esquema 317

Esquema 318

Esquema 319

Esquema 320

Esquema 321

Esquema 322

O MeMe

Figura 37

Esquema 323

Esquema 324

Esquema 325

Esquema 326

Esquema 327

Esquema 328

Esquema 329

PhH2Ph

2R3aR7aR 2R3aS7aS

O PhH2

425430435440445450455460465470475480485490495500505510515520525530535 ppm

H7a2 H2H

Figura 38

Figura 39

Esquema 330

Merd(2080)

Esquema 331

Esquema 332

Esquema 333

H2OCH3CN ta 45 min

Esquema 334

Figura 310

28a 28b

1 -20ordmC 75 25

2 -30ordmC 80 20

3 -40ordmC 85 15

4 -50ordmC 78 22

5 -60ordmC 70 30

42434445464748 ppm

Figura 311

p-TsOH (012 equiv)

CHCl3 -40ordmC 12h

rd(7030)

Esquema 335

Esquema 336

Esquema 337

Figura 312

Esquema 338

Esquema 339

Esquema 340

40a 40b b 1 ta 40 min 87 13

4 -40ordmC --- ---

1520253035404550556065707580 ppm

Figura 313

Figura 314

Esquema 341

Figura 315

Esquema 342

Esquema 343

Esquema 344

Figura 316

Figura 317

Figura 318

(S)-35( gt99 ee)

[ ]D20 = +167(c = 106 en EtOH)

Esquema 345

Esquema 346

Esquema 347

Esquema 348

7-CROMANOLES

Esquema 349

Figura 319

Esquema 350

Entrada Producto

de Partida Tiempo

Producto Final

20 horas 66

23 hora 62

20 horas 73

90 minutos 55

Esquema 351

Entrada Producto

Producto Final

1 hora 2 horas 71

1 hora 3 horas 80

--- 25 diacuteas 63

OHn( )

28a31a

28b31b

(R=OH)(R=H)

40a43a

40b43b

(R=OH)(R=H)

Figura 320

40a (R=OH)43a (R=H)

40b (R=OH)43b (R=H)

rd(955)

Esquema 352

(ecuatorial)

41 rd(1000)

p-TsOH cat

Esquema 353

Esquema 354

p-TsOH (12 equiv)

CHCl3 62ordmC

Esquema 355

36 Resumen

Figura 321

Figura 322

Pf 139-141ordmC

HOO Me

[α]D20 +141 (c = 074 en CHCl3)

[α]D20 +126 (c = 066 en CHCl3)

216 18

6(2H)-ona 31a y 31b

81 de rendimiento

56 de rendimiento

[α]D20 -745 (c = 040 en CHCl3)

Pf 103-104 ordmC

7-Cromanol 54

rendimiento

Capiacutetulo 4

Figura 41

Figura 42

Esquema 41

Esquema 42

Esquema 43

Esquema 44

Esquema 45

1) Et3N

2) DMAP

HOC5H11

258 Halicholactona

HO OtBu

Esquema 46

Esquema 47

Esquema 48

Esquema 49

Esquema 410

RuCl3 (cat)NaIO4

H2OCH3CHCCl4ta

n( ) O

Rdto 52-86

275n=1 y 2

R=H Me y Et

RuCl3 (cat)NaIO4

H2OCH3CHCCl4ta

Rdto 55-82

Esquema 411

Figura 43

Figura 44

Esquema 412

Esquema 413

Esquema 414

Figura 45

Esquema 415

286 290 291 292

1 3 ta 4 diacuteas 0 60 33 7

2 28 50ordmC 30 min 0 44 34 22

3 1 ta 3 diacuteas 79 0 0 21

Figura 46

Esquema 416

Figura 47

Figura 48

Esquema 417

Figura 49

Esquema 418

Esquema 419

Esquema 420

Figura 410

Figura 411

Figura 412

Esquema 421

RuCl3NaIO4

294 295 297 296

2 01 41 ta 2 diacuteas 18 0 82 0

3 01 41 ta 4 diacuteas 21 0 79 0

5 035 41 ta 7 horas 21 0 32 47

6 035 15 ta 8 horas 49 0 51 0

7 1 41 ta 2 horas 20 80 0 0

9 1 8 ta 3 diacuteas 19 0 81 0

10 1 8 80ordmC 2 horas ---

11 13 41 ta 2 horas 14 48 10 0

12 13 20 ta 8 horas 38 13 48 0

Figura 413

(8218)

cataliacutetico

O RuO4 (2 equiv)

CCl4 ta 1diacutea

Esquema 422

OO H8a

O OO Me

O295OHO

con RuO4

Esquema 423

Esquema 424

Esquema 425

Entrada Producto

de Partida Tiempo

Producto Final

rda Rdtob

45 min

1000 78

2 horas

5446 78

1 hora mezcla

compleja --- ---

4 O Me

TBDMSO

45 min

mezcla compleja

--- ---

525456586062 ppm

H3 y 9

Figura 414

Figura 415

H3HO Me

H9HAcO

O MeAcO

OPIDA I2

40ordmC

Esquema 426

Esquema 427

Esquema 428

Esquema 429

Esquema 430

Esquema 431

Esquema 432

Esquema 433

Esquema 434

Esquema 435

1 79 117 2 diacuteas 72 ---

2 158 234 18 horas 100 75

3 6 0 25 diacuteas 0 ---

4 79c 117 1 diacutea 0 ---

Esquema 436

Esquema 437

Esquema 438

Figura 416

Esquema 439

PCCAcONaCH2Cl2

8aO Me

Esquema 440

Figura 417

OMe OTBDMS

0ordmC ta 12h85

OMe OTBDMS

337 48

OMOMOMe

336 12

338 68

339 17

+TMSBr

H2 Pd(C)

AcOEt ta 4h

Esquema 441

Esquema 442

O MeHO

O MeHOO

Esquema 443

Esquema 444

Esquema 445

Esquema 446

FAVORABLE

DESFAVORABLE

Figura 418

benceno ta 2d

Esquema 447

Figura 419

O MeHO

3 O MeHO

Figura 420

Esquema 448

Esquema 449

Esquema 450

Figura 421

Esquema 451

Esquema 452

Esquema 453

Esquema 454

284 279

1 17 125 0ordmC 1 hora 46 54

2b 17 125 -50ordmC 24 horas 40 60

3 17 5 -50ordmC 14 horas 40 60

6d 17 10 -78ordmC 14 horas 30 70

7d 25 10 -78ordmC 15 horas 42 58

Esquema 455

Esquema 456

TBDMSO

(4S5R6S10R)-315

Figura 422

Esquema 457

Esquema 458

43 RESUMEN

Esquema 459

Esquema 460

a) OxonoNaHCO3

H2OCH3CNta 45 min

p-TsOH

79(R)-30

HO MeHO

(2R4aS8aS)-43a[ ]D

20 = +361 (c = 06 en CHCl3)

(R)-235[ ]D

20 = -126(c = 07 en CHCl3)

MAD DIBAL-H

CH2Cl2 -78ordmC 14h

(2R4aS7S8aS)-289[ ]D

20 = +346 (c = 041 en CHCl3)

TBDMSO

(2R4aS7S8aS)-290[ ]D

20 = -183 (c = 079 en CHCl3)

MCPBACH2Cl2

0ordmC ta 14h

TBDMSO

(2R4aR5S6R7S8aS)-292[ ]D

20 = -362 (c = 088 en CHCl3)

CH2Cl2 ta 3h

PCCAcONa

CH2Cl2 ta 25h

TBDMSO

(4S5R6S10R)-326[ ]D

20 = -492 (c = 082 en CHCl3)

HF piridinaCH3CN

0ordmC ta 90 min

(4S5S6S10R)-357[ ]D

20 = -369 (c = 15 en CHCl3)

Al(Hg)

THFEtOHH2O ta

Rayos-X

[ ]D20 = 38 (c = 067 en CHCl3)

Esquema 461

Derivado 289

O MeHO

O MeTBDMSO

RM13-13

C δ 1372 1286 1285 1283 772 750 723 717 682 526 518 339

OHO Me

TBDMSO

OTBDMSO Me

O MeAcO

TBDMSO

[α]D20 -141 (c = 074 en CHCl3)

HO MeHO

[α]D20 +159 (c = 093 en CHCl3)

[α]D 20 +533 (c = 022 CHCl3)

[α]D 20 +132 (c = 091 CHCl3)

O MeHO

O MeTBDMSO

O MeHO

[α]D20 -126 (c = 066 en CHCl3)

O MeHO

[α]D20 +361 (c = 060 en CHCl3)

[α]D 20 +346 (c = 041 CHCl3)

[α]D 20 -183 (c = 079 CHCl3)

[α]D 20 -362 (c = 088 CHCl3)

OHO Me

OTBDMSO Me

O MeTBDMSO

O MeHO

Capiacutetulo 5

Conclusiones

240 | Conclusiones

Anexo 1

Anexo 1 | 243

Anexo 1 | 245

Anexo 1 | 247

Anexo 1 | 249

Anexo 1 | 251

Anexo 2

Rayos-X

Anexo 2 | 255

Portada13

Iacutendice


12 Objetivos














23 RESUMEN

















36 Resumen

















43 RESUMEN







Anexo 2 Rayos-X

A mi familia

Iacutendice

12 Objetivos 4

23 Resumen 60

36 Resumen 130

43 Resumen 212

ANEXO 2 RAYOS-X 255

Capiacutetulo 1

Capiacutetulo 1 | 1

Esquema 11

Capiacutetulo 1 | 3

Figura 11

H2OCH3CNta 15 min

b) Na2S2O3ta 30 min

Me MeHOO Me

Me MeHO Me

Esquema 12

12 Objetivos

Capiacutetulo 1 | 5

Figura 12

Esquema 13

Capiacutetulo 1 | 7

35 (R=H y R1=Me)36 (R=R1=Me)

37 (R=H y R1=Ph)

25 (R=H y R1=Me)26 (R=R1=Me)

27 (R=H y R1=Ph)OH

Esquema 14

7-CROMANOLES

Esquema 15

Capiacutetulo 1 | 9

Esquema 16

Esquema 17

Capiacutetulo 2

Figura 21

Figura 22

63 Jacaranona

HOCO2Me

64 Cornoacutesido

HO OGlc

65 Hallerona

HO OAc

Figura 23

Figura 24

Figura 25

Figura 26

Esquema 21

Esquema 22

Esquema 23

Esquema 24

Esquema 25

Esquema 26

Esquema 27

Esquema 28

O2 h TPP

CHCl3 ta 2d

Me OOH

Me2S Ti(OiPr)

tamiz molecular

CH2Cl2 ta 1h

Me2S Ti(OiPr)

tamiz molecular

CH2Cl2 ta 1h

Esquema 29

Esquema 210

ROHCH3CN ta 10 min

100-86

OR2R3O

R1O OR

PIFA [PhI(OCOCF3)2]

pyCH3CN ta 10 min

99X=CO2 CONR O

Y=CH2 O

100X=CO2 CONR O

Y=CH2 O

Esquema 211

Esquema 212

0ordmC 5-15 min

105Me OH

tButBu tButBu

Esquema 213

Esquema 214

Esquema 215

Esquema 216

Figura 27

OSOOHOHHSO

SOHSOSOHSO

OHSOOHHSO

+rarr+

minusminusminus

+minusminus

Esquema 217

Esquema 218

Esquema 219)

H2OCH3CNta 15 min

b) Na2S2O3ta 30 min

Me MeHOO Me

Me MeHO Me

Esquema 219

Esquema 220

Esquema 221

Figura 28

Esquema 222

Esquema 223

HOCO2H

b) HCl 10

12CO2H

MezclaCompleja

+ +Otros

productos

(1848)

Esquema 224

Esquema 225

H2OCH3CN ta 40 min

5213 17 127

HO MeMe

(1981)

Esquema 226

21 128

H2OCH3CN ta 40 min

b) Na2S2O3ta 15 min

40 (7426)

Esquema 227

A 1981 B 7426

Esquema 228

1 NaHCO3 1 hora ---

3 K2CO3 1 hora ---

4 KOH 2 horas 62

Esquema 229

H2OCH3CN ta 2h

b) Na2S2O3ta 15 min

Esquema 230

Me 19 81

Ph 100 0

Figura 29

23 Cochinchinenona

R2O OR1 OH

OHMeO OR1 OH

Figura 210

141 140

Esquema 231

Esquema 232

1 1 178 25ordmC 20 horas 0 ---

2 1 178 85ordmC 1 diacutea 30 ---

4 3 534 85ordmC 1 diacutea 77 ---

Esquema 233

Esquema 234

Esquema 235

Figura 211

MeO OMe

Oxonoreg

1O2 O O

NaHCO3

H2OCH3CN

ENDOPEROacuteXIDO

Baeyer-Villiger

Esquema 236

Esquema 237

Figura 212

Esquema 238

Esquema 239

Esquema 240

1 1 178 1 diacutea 47

Esquema 241

Esquema 242

Esquema 243

Esquema 244

Esquema 245

Esquema 246

Esquema 247

MezclaCompleja

H2OKOHCH3CN ta 1h

b) Na2S2O3ta 15 min

Esquema 248

Esquema 249

Esquema 250

Esquema 251

Esquema 252

Esquema 253

p-TsOH (cat)

CH2Cl2 ta

140 162

KOH 60

EtOH 85ordmC

Esquema 254

Esquema 255

Esquema 256

Esquema 257

Esquema 258

23 RESUMEN

Fenol de partida

149 (R=PMB)154 (R=MOM)

150 62 (R=PMB)155 75 (R=MOM)

151 100

153 96

OPMBMeO

H2 Pd(C)THF ta

157 100

b) Na2S2O3 ta15 min

158 66

OMOMMeO

PCCCH2Cl2 ta 90 min

Esquema 259

Disolventes

Reactivos

de rendimiento

HOO CO2H

95 de rendimiento

HOCO2H

OTBDMS

OTBDPS

OMe OH

HO OMe OPMB

OMe OMOM

OMe OBn

HO OMe OPMB

MeO OMe

OMOMMeO

Capiacutetulo 3

Figura 31

166Liginvolona A

168Liginvolona B

167Liginvolona C

Me ( )8

169Liginvolona D

Figura 32

Figura 33

Figura 34

Figura 35

Esquema 31

Esquema 32

Esquema 33

195rd 201 y ee 99

MeOH 0ordmC ta

Ar=2-naftilo

Esquema 34

Esquema 35

87200 201

203rd 955 y ee 95

tolueno ta 5 min

Esquema 36

Esquema 37

Esquema 38

Figura 36

Esquema 39

Esquema 310

Esquema 311

Esquema 312

Esquema 313

Esquema 314

Esquema 315

Esquema 316

353637

Esquema 317

Esquema 318

Esquema 319

Esquema 320

Esquema 321

Esquema 322

O MeMe

Figura 37

Esquema 323

Esquema 324

Esquema 325

Esquema 326

Esquema 327

Esquema 328

Esquema 329

PhH2Ph

2R3aR7aR 2R3aS7aS

O PhH2

425430435440445450455460465470475480485490495500505510515520525530535 ppm

H7a2 H2H

Figura 38

Figura 39

Esquema 330

Merd(2080)

Esquema 331

Esquema 332

Esquema 333

H2OCH3CN ta 45 min

Esquema 334

Figura 310

28a 28b

1 -20ordmC 75 25

2 -30ordmC 80 20

3 -40ordmC 85 15

4 -50ordmC 78 22

5 -60ordmC 70 30

42434445464748 ppm

Figura 311

p-TsOH (012 equiv)

CHCl3 -40ordmC 12h

rd(7030)

Esquema 335

Esquema 336

Esquema 337

Figura 312

Esquema 338

Esquema 339

Esquema 340

40a 40b b 1 ta 40 min 87 13

4 -40ordmC --- ---

1520253035404550556065707580 ppm

Figura 313

Figura 314

Esquema 341

Figura 315

Esquema 342

Esquema 343

Esquema 344

Figura 316

Figura 317

Figura 318

(S)-35( gt99 ee)

[ ]D20 = +167(c = 106 en EtOH)

Esquema 345

Esquema 346

Esquema 347

Esquema 348

7-CROMANOLES

Esquema 349

Figura 319

Esquema 350

Entrada Producto

de Partida Tiempo

Producto Final

20 horas 66

23 hora 62

20 horas 73

90 minutos 55

Esquema 351

Entrada Producto

Producto Final

1 hora 2 horas 71

1 hora 3 horas 80

--- 25 diacuteas 63

OHn( )

28a31a

28b31b

(R=OH)(R=H)

40a43a

40b43b

(R=OH)(R=H)

Figura 320

40a (R=OH)43a (R=H)

40b (R=OH)43b (R=H)

rd(955)

Esquema 352

(ecuatorial)

41 rd(1000)

p-TsOH cat

Esquema 353

Esquema 354

p-TsOH (12 equiv)

CHCl3 62ordmC

Esquema 355

36 Resumen

Figura 321

Figura 322

Pf 139-141ordmC

HOO Me

[α]D20 +141 (c = 074 en CHCl3)

[α]D20 +126 (c = 066 en CHCl3)

216 18

6(2H)-ona 31a y 31b

81 de rendimiento

56 de rendimiento

[α]D20 -745 (c = 040 en CHCl3)

Pf 103-104 ordmC

7-Cromanol 54

rendimiento

Capiacutetulo 4

Figura 41

Figura 42

Esquema 41

Esquema 42

Esquema 43

Esquema 44

Esquema 45

1) Et3N

2) DMAP

HOC5H11

258 Halicholactona

HO OtBu

Esquema 46

Esquema 47

Esquema 48

Esquema 49

Esquema 410

RuCl3 (cat)NaIO4

H2OCH3CHCCl4ta

n( ) O

Rdto 52-86

275n=1 y 2

R=H Me y Et

RuCl3 (cat)NaIO4

H2OCH3CHCCl4ta

Rdto 55-82

Esquema 411

Figura 43

Figura 44

Esquema 412

Esquema 413

Esquema 414

Figura 45

Esquema 415

286 290 291 292

1 3 ta 4 diacuteas 0 60 33 7

2 28 50ordmC 30 min 0 44 34 22

3 1 ta 3 diacuteas 79 0 0 21

Figura 46

Esquema 416

Figura 47

Figura 48

Esquema 417

Figura 49

Esquema 418

Esquema 419

Esquema 420

Figura 410

Figura 411

Figura 412

Esquema 421

RuCl3NaIO4

294 295 297 296

2 01 41 ta 2 diacuteas 18 0 82 0

3 01 41 ta 4 diacuteas 21 0 79 0

5 035 41 ta 7 horas 21 0 32 47

6 035 15 ta 8 horas 49 0 51 0

7 1 41 ta 2 horas 20 80 0 0

9 1 8 ta 3 diacuteas 19 0 81 0

10 1 8 80ordmC 2 horas ---

11 13 41 ta 2 horas 14 48 10 0

12 13 20 ta 8 horas 38 13 48 0

Figura 413

(8218)

cataliacutetico

O RuO4 (2 equiv)

CCl4 ta 1diacutea

Esquema 422

OO H8a

O OO Me

O295OHO

con RuO4

Esquema 423

Esquema 424

Esquema 425

Entrada Producto

de Partida Tiempo

Producto Final

rda Rdtob

45 min

1000 78

2 horas

5446 78

1 hora mezcla

compleja --- ---

4 O Me

TBDMSO

45 min

mezcla compleja

--- ---

525456586062 ppm

H3 y 9

Figura 414

Figura 415

H3HO Me

H9HAcO

O MeAcO

OPIDA I2

40ordmC

Esquema 426

Esquema 427

Esquema 428

Esquema 429

Esquema 430

Esquema 431

Esquema 432

Esquema 433

Esquema 434

Esquema 435

1 79 117 2 diacuteas 72 ---

2 158 234 18 horas 100 75

3 6 0 25 diacuteas 0 ---

4 79c 117 1 diacutea 0 ---

Esquema 436

Esquema 437

Esquema 438

Figura 416

Esquema 439

PCCAcONaCH2Cl2

8aO Me

Esquema 440

Figura 417

OMe OTBDMS

0ordmC ta 12h85

OMe OTBDMS

337 48

OMOMOMe

336 12

338 68

339 17

+TMSBr

H2 Pd(C)

AcOEt ta 4h

Esquema 441

Esquema 442

O MeHO

O MeHOO

Esquema 443

Esquema 444

Esquema 445

Esquema 446

FAVORABLE

DESFAVORABLE

Figura 418

benceno ta 2d

Esquema 447

Figura 419

O MeHO

3 O MeHO

Figura 420

Esquema 448

Esquema 449

Esquema 450

Figura 421

Esquema 451

Esquema 452

Esquema 453

Esquema 454

284 279

1 17 125 0ordmC 1 hora 46 54

2b 17 125 -50ordmC 24 horas 40 60

3 17 5 -50ordmC 14 horas 40 60

6d 17 10 -78ordmC 14 horas 30 70

7d 25 10 -78ordmC 15 horas 42 58

Esquema 455

Esquema 456

TBDMSO

(4S5R6S10R)-315

Figura 422

Esquema 457

Esquema 458

43 RESUMEN

Esquema 459

Esquema 460

a) OxonoNaHCO3

H2OCH3CNta 45 min

p-TsOH

79(R)-30

HO MeHO

(2R4aS8aS)-43a[ ]D

20 = +361 (c = 06 en CHCl3)

(R)-235[ ]D

20 = -126(c = 07 en CHCl3)

MAD DIBAL-H

CH2Cl2 -78ordmC 14h

(2R4aS7S8aS)-289[ ]D

20 = +346 (c = 041 en CHCl3)

TBDMSO

(2R4aS7S8aS)-290[ ]D

20 = -183 (c = 079 en CHCl3)

MCPBACH2Cl2

0ordmC ta 14h

TBDMSO

(2R4aR5S6R7S8aS)-292[ ]D

20 = -362 (c = 088 en CHCl3)

CH2Cl2 ta 3h

PCCAcONa

CH2Cl2 ta 25h

TBDMSO

(4S5R6S10R)-326[ ]D

20 = -492 (c = 082 en CHCl3)

HF piridinaCH3CN

0ordmC ta 90 min

(4S5S6S10R)-357[ ]D

20 = -369 (c = 15 en CHCl3)

Al(Hg)

THFEtOHH2O ta

Rayos-X

[ ]D20 = 38 (c = 067 en CHCl3)

Esquema 461

Derivado 289

O MeHO

O MeTBDMSO

RM13-13

C δ 1372 1286 1285 1283 772 750 723 717 682 526 518 339

OHO Me

TBDMSO

OTBDMSO Me

O MeAcO

TBDMSO

[α]D20 -141 (c = 074 en CHCl3)

HO MeHO

[α]D20 +159 (c = 093 en CHCl3)

[α]D 20 +533 (c = 022 CHCl3)

[α]D 20 +132 (c = 091 CHCl3)

O MeHO

O MeTBDMSO

O MeHO

[α]D20 -126 (c = 066 en CHCl3)

O MeHO

[α]D20 +361 (c = 060 en CHCl3)

[α]D 20 +346 (c = 041 CHCl3)

[α]D 20 -183 (c = 079 CHCl3)

[α]D 20 -362 (c = 088 CHCl3)

OHO Me

OTBDMSO Me

O MeTBDMSO

O MeHO

Capiacutetulo 5

Conclusiones

240 | Conclusiones

Anexo 1

Anexo 1 | 243

Anexo 1 | 245

Anexo 1 | 247

Anexo 1 | 249

Anexo 1 | 251

Anexo 2

Rayos-X

Anexo 2 | 255

Portada13

Iacutendice


12 Objetivos














23 RESUMEN

















36 Resumen

















43 RESUMEN







Anexo 2 Rayos-X

A mi familia

Iacutendice

12 Objetivos 4

23 Resumen 60

36 Resumen 130

43 Resumen 212

ANEXO 2 RAYOS-X 255

Capiacutetulo 1

Capiacutetulo 1 | 1

Esquema 11

Capiacutetulo 1 | 3

Figura 11

H2OCH3CNta 15 min

b) Na2S2O3ta 30 min

Me MeHOO Me

Me MeHO Me

Esquema 12

12 Objetivos

Capiacutetulo 1 | 5

Figura 12

Esquema 13

Capiacutetulo 1 | 7

35 (R=H y R1=Me)36 (R=R1=Me)

37 (R=H y R1=Ph)

25 (R=H y R1=Me)26 (R=R1=Me)

27 (R=H y R1=Ph)OH

Esquema 14

7-CROMANOLES

Esquema 15

Capiacutetulo 1 | 9

Esquema 16

Esquema 17

Capiacutetulo 2

Figura 21

Figura 22

63 Jacaranona

HOCO2Me

64 Cornoacutesido

HO OGlc

65 Hallerona

HO OAc

Figura 23

Figura 24

Figura 25

Figura 26

Esquema 21

Esquema 22

Esquema 23

Esquema 24

Esquema 25

Esquema 26

Esquema 27

Esquema 28

O2 h TPP

CHCl3 ta 2d

Me OOH

Me2S Ti(OiPr)

tamiz molecular

CH2Cl2 ta 1h

Me2S Ti(OiPr)

tamiz molecular

CH2Cl2 ta 1h

Esquema 29

Esquema 210

ROHCH3CN ta 10 min

100-86

OR2R3O

R1O OR

PIFA [PhI(OCOCF3)2]

pyCH3CN ta 10 min

99X=CO2 CONR O

Y=CH2 O

100X=CO2 CONR O

Y=CH2 O

Esquema 211

Esquema 212

0ordmC 5-15 min

105Me OH

tButBu tButBu

Esquema 213

Esquema 214

Esquema 215

Esquema 216

Figura 27

OSOOHOHHSO

SOHSOSOHSO

OHSOOHHSO

+rarr+

minusminusminus

+minusminus

Esquema 217

Esquema 218

Esquema 219)

H2OCH3CNta 15 min

b) Na2S2O3ta 30 min

Me MeHOO Me

Me MeHO Me

Esquema 219

Esquema 220

Esquema 221

Figura 28

Esquema 222

Esquema 223

HOCO2H

b) HCl 10

12CO2H

MezclaCompleja

+ +Otros

productos

(1848)

Esquema 224

Esquema 225

H2OCH3CN ta 40 min

5213 17 127

HO MeMe

(1981)

Esquema 226

21 128

H2OCH3CN ta 40 min

b) Na2S2O3ta 15 min

40 (7426)

Esquema 227

A 1981 B 7426

Esquema 228

1 NaHCO3 1 hora ---

3 K2CO3 1 hora ---

4 KOH 2 horas 62

Esquema 229

H2OCH3CN ta 2h

b) Na2S2O3ta 15 min

Esquema 230

Me 19 81

Ph 100 0

Figura 29

23 Cochinchinenona

R2O OR1 OH

OHMeO OR1 OH

Figura 210

141 140

Esquema 231

Esquema 232

1 1 178 25ordmC 20 horas 0 ---

2 1 178 85ordmC 1 diacutea 30 ---

4 3 534 85ordmC 1 diacutea 77 ---

Esquema 233

Esquema 234

Esquema 235

Figura 211

MeO OMe

Oxonoreg

1O2 O O

NaHCO3

H2OCH3CN

ENDOPEROacuteXIDO

Baeyer-Villiger

Esquema 236

Esquema 237

Figura 212

Esquema 238

Esquema 239

Esquema 240

1 1 178 1 diacutea 47

Esquema 241

Esquema 242

Esquema 243

Esquema 244

Esquema 245

Esquema 246

Esquema 247

MezclaCompleja

H2OKOHCH3CN ta 1h

b) Na2S2O3ta 15 min

Esquema 248

Esquema 249

Esquema 250

Esquema 251

Esquema 252

Esquema 253

p-TsOH (cat)

CH2Cl2 ta

140 162

KOH 60

EtOH 85ordmC

Esquema 254

Esquema 255

Esquema 256

Esquema 257

Esquema 258

23 RESUMEN

Fenol de partida

149 (R=PMB)154 (R=MOM)

150 62 (R=PMB)155 75 (R=MOM)

151 100

153 96

OPMBMeO

H2 Pd(C)THF ta

157 100

b) Na2S2O3 ta15 min

158 66

OMOMMeO

PCCCH2Cl2 ta 90 min

Esquema 259

Disolventes

Reactivos

de rendimiento

HOO CO2H

95 de rendimiento

HOCO2H

OTBDMS

OTBDPS

OMe OH

HO OMe OPMB

OMe OMOM

OMe OBn

HO OMe OPMB

MeO OMe

OMOMMeO

Capiacutetulo 3

Figura 31

166Liginvolona A

168Liginvolona B

167Liginvolona C

Me ( )8

169Liginvolona D

Figura 32

Figura 33

Figura 34

Figura 35

Esquema 31

Esquema 32

Esquema 33

195rd 201 y ee 99

MeOH 0ordmC ta

Ar=2-naftilo

Esquema 34

Esquema 35

87200 201

203rd 955 y ee 95

tolueno ta 5 min

Esquema 36

Esquema 37

Esquema 38

Figura 36

Esquema 39

Esquema 310

Esquema 311

Esquema 312

Esquema 313

Esquema 314

Esquema 315

Esquema 316

353637

Esquema 317

Esquema 318

Esquema 319

Esquema 320

Esquema 321

Esquema 322

O MeMe

Figura 37

Esquema 323

Esquema 324

Esquema 325

Esquema 326

Esquema 327

Esquema 328

Esquema 329

PhH2Ph

2R3aR7aR 2R3aS7aS

O PhH2

425430435440445450455460465470475480485490495500505510515520525530535 ppm

H7a2 H2H

Figura 38

Figura 39

Esquema 330

Merd(2080)

Esquema 331

Esquema 332

Esquema 333

H2OCH3CN ta 45 min

Esquema 334

Figura 310

28a 28b

1 -20ordmC 75 25

2 -30ordmC 80 20

3 -40ordmC 85 15

4 -50ordmC 78 22

5 -60ordmC 70 30

42434445464748 ppm

Figura 311

p-TsOH (012 equiv)

CHCl3 -40ordmC 12h

rd(7030)

Esquema 335

Esquema 336

Esquema 337

Figura 312

Esquema 338

Esquema 339

Esquema 340

40a 40b b 1 ta 40 min 87 13

4 -40ordmC --- ---

1520253035404550556065707580 ppm

Figura 313

Figura 314

Esquema 341

Figura 315

Esquema 342

Esquema 343

Esquema 344

Figura 316

Figura 317

Figura 318

(S)-35( gt99 ee)

[ ]D20 = +167(c = 106 en EtOH)

Esquema 345

Esquema 346

Esquema 347

Esquema 348

7-CROMANOLES

Esquema 349

Figura 319

Esquema 350

Entrada Producto

de Partida Tiempo

Producto Final

20 horas 66

23 hora 62

20 horas 73

90 minutos 55

Esquema 351

Entrada Producto

Producto Final

1 hora 2 horas 71

1 hora 3 horas 80

--- 25 diacuteas 63

OHn( )

28a31a

28b31b

(R=OH)(R=H)

40a43a

40b43b

(R=OH)(R=H)

Figura 320

40a (R=OH)43a (R=H)

40b (R=OH)43b (R=H)

rd(955)

Esquema 352

(ecuatorial)

41 rd(1000)

p-TsOH cat

Esquema 353

Esquema 354

p-TsOH (12 equiv)

CHCl3 62ordmC

Esquema 355

36 Resumen

Figura 321

Figura 322

Pf 139-141ordmC

HOO Me

[α]D20 +141 (c = 074 en CHCl3)

[α]D20 +126 (c = 066 en CHCl3)

216 18

6(2H)-ona 31a y 31b

81 de rendimiento

56 de rendimiento

[α]D20 -745 (c = 040 en CHCl3)

Pf 103-104 ordmC

7-Cromanol 54

rendimiento

Capiacutetulo 4

Figura 41

Figura 42

Esquema 41

Esquema 42

Esquema 43

Esquema 44

Esquema 45

1) Et3N

2) DMAP

HOC5H11

258 Halicholactona

HO OtBu

Esquema 46

Esquema 47

Esquema 48

Esquema 49

Esquema 410

RuCl3 (cat)NaIO4

H2OCH3CHCCl4ta

n( ) O

Rdto 52-86

275n=1 y 2

R=H Me y Et

RuCl3 (cat)NaIO4

H2OCH3CHCCl4ta

Rdto 55-82

Esquema 411

Figura 43

Figura 44

Esquema 412

Esquema 413

Esquema 414

Figura 45

Esquema 415

286 290 291 292

1 3 ta 4 diacuteas 0 60 33 7

2 28 50ordmC 30 min 0 44 34 22

3 1 ta 3 diacuteas 79 0 0 21

Figura 46

Esquema 416

Figura 47

Figura 48

Esquema 417

Figura 49

Esquema 418

Esquema 419

Esquema 420

Figura 410

Figura 411

Figura 412

Esquema 421

RuCl3NaIO4

294 295 297 296

2 01 41 ta 2 diacuteas 18 0 82 0

3 01 41 ta 4 diacuteas 21 0 79 0

5 035 41 ta 7 horas 21 0 32 47

6 035 15 ta 8 horas 49 0 51 0

7 1 41 ta 2 horas 20 80 0 0

9 1 8 ta 3 diacuteas 19 0 81 0

10 1 8 80ordmC 2 horas ---

11 13 41 ta 2 horas 14 48 10 0

12 13 20 ta 8 horas 38 13 48 0

Figura 413

(8218)

cataliacutetico

O RuO4 (2 equiv)

CCl4 ta 1diacutea

Esquema 422

OO H8a

O OO Me

O295OHO

con RuO4

Esquema 423

Esquema 424

Esquema 425

Entrada Producto

de Partida Tiempo

Producto Final

rda Rdtob

45 min

1000 78

2 horas

5446 78

1 hora mezcla

compleja --- ---

4 O Me

TBDMSO

45 min

mezcla compleja

--- ---

525456586062 ppm

H3 y 9

Figura 414

Figura 415

H3HO Me

H9HAcO

O MeAcO

OPIDA I2

40ordmC

Esquema 426

Esquema 427

Esquema 428

Esquema 429

Esquema 430

Esquema 431

Esquema 432

Esquema 433

Esquema 434

Esquema 435

1 79 117 2 diacuteas 72 ---

2 158 234 18 horas 100 75

3 6 0 25 diacuteas 0 ---

4 79c 117 1 diacutea 0 ---

Esquema 436

Esquema 437

Esquema 438

Figura 416

Esquema 439

PCCAcONaCH2Cl2

8aO Me

Esquema 440

Figura 417

OMe OTBDMS

0ordmC ta 12h85

OMe OTBDMS

337 48

OMOMOMe

336 12

338 68

339 17

+TMSBr

H2 Pd(C)

AcOEt ta 4h

Esquema 441

Esquema 442

O MeHO

O MeHOO

Esquema 443

Esquema 444

Esquema 445

Esquema 446

FAVORABLE

DESFAVORABLE

Figura 418

benceno ta 2d

Esquema 447

Figura 419

O MeHO

3 O MeHO

Figura 420

Esquema 448

Esquema 449

Esquema 450

Figura 421

Esquema 451

Esquema 452

Esquema 453

Esquema 454

284 279

1 17 125 0ordmC 1 hora 46 54

2b 17 125 -50ordmC 24 horas 40 60

3 17 5 -50ordmC 14 horas 40 60

6d 17 10 -78ordmC 14 horas 30 70

7d 25 10 -78ordmC 15 horas 42 58

Esquema 455

Esquema 456

TBDMSO

(4S5R6S10R)-315

Figura 422

Esquema 457

Esquema 458

43 RESUMEN

Esquema 459

Esquema 460

a) OxonoNaHCO3

H2OCH3CNta 45 min

p-TsOH

79(R)-30

HO MeHO

(2R4aS8aS)-43a[ ]D

20 = +361 (c = 06 en CHCl3)

(R)-235[ ]D

20 = -126(c = 07 en CHCl3)

MAD DIBAL-H

CH2Cl2 -78ordmC 14h

(2R4aS7S8aS)-289[ ]D

20 = +346 (c = 041 en CHCl3)

TBDMSO

(2R4aS7S8aS)-290[ ]D

20 = -183 (c = 079 en CHCl3)

MCPBACH2Cl2

0ordmC ta 14h

TBDMSO

(2R4aR5S6R7S8aS)-292[ ]D

20 = -362 (c = 088 en CHCl3)

CH2Cl2 ta 3h

PCCAcONa

CH2Cl2 ta 25h

TBDMSO

(4S5R6S10R)-326[ ]D

20 = -492 (c = 082 en CHCl3)

HF piridinaCH3CN

0ordmC ta 90 min

(4S5S6S10R)-357[ ]D

20 = -369 (c = 15 en CHCl3)

Al(Hg)

THFEtOHH2O ta

Rayos-X

[ ]D20 = 38 (c = 067 en CHCl3)

Esquema 461

Derivado 289

O MeHO

O MeTBDMSO

RM13-13

C δ 1372 1286 1285 1283 772 750 723 717 682 526 518 339

OHO Me

TBDMSO

OTBDMSO Me

O MeAcO

TBDMSO

[α]D20 -141 (c = 074 en CHCl3)

HO MeHO

[α]D20 +159 (c = 093 en CHCl3)

[α]D 20 +533 (c = 022 CHCl3)

[α]D 20 +132 (c = 091 CHCl3)

O MeHO

O MeTBDMSO

O MeHO

[α]D20 -126 (c = 066 en CHCl3)

O MeHO

[α]D20 +361 (c = 060 en CHCl3)

[α]D 20 +346 (c = 041 CHCl3)

[α]D 20 -183 (c = 079 CHCl3)

[α]D 20 -362 (c = 088 CHCl3)

OHO Me

OTBDMSO Me

O MeTBDMSO

O MeHO

Capiacutetulo 5

Conclusiones

240 | Conclusiones

Anexo 1

Anexo 1 | 243

Anexo 1 | 245

Anexo 1 | 247

Anexo 1 | 249

Anexo 1 | 251

Anexo 2

Rayos-X

Anexo 2 | 255

Portada13

Iacutendice


12 Objetivos














23 RESUMEN

















36 Resumen

















43 RESUMEN







Anexo 2 Rayos-X

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SÍNTESIS DE p-PEROXIQUINOLES Y p-QUINOLES EMPLEANDO …