1. Uvod u kliniku farmakologijuKlinika farmakologija predmet I znaaj - Prema bivem predsedniku britanskog farmakolokog drutva, klinika farmakoologija predstavlja sve aspekte studija dejstva lekova kod ljudi. Ova definicija naglaava znaaj studija bazine farmakologije za kliniku farmakologiju. Drugim reima, klinika farmakolgija se bavi isteraivanjem dejstva lekova kod ljudi, uz istovremeno naglaavanje primene zasnovane na dokazima koja predstavlja racionalnu (optimalnu) farmakoterapiju. Ona se takoe bavi I grekama u leenju, neeljenim dejstvima I interakcijama lekova, ekonomskim aspektima primene I potronje lekova (farmakoepidemiologija I farmakoekonomija).Predkliniko ispitivanje lekova - procesu otkria novih lekova predhodi: ideja, dizajniranje I sinteza supstance, pretklinike studije (in vitro I in vivo), klinike studije, dozvola za putanje leka u promet I posmarketinke studije. itav process ima tri osnovne pstavke: otkrie, razvj I marketing.Pretkliniki razvoj traje 1,5 godina I obuhvata studije u uslovima in vitro I in vivo. STUDIJE FARMAKODINAMIJE: Cilj ovih studija je otkrie mehanizma dejstva leka za predloenu indikaciju.Izvde se n molekulskom I elijskom nivou. Brojna su I sistemska ispitivanja n intaktnoj ivotinji. STUDIJE FARMAKOKINETIKE: treba da pokau kako se lek resorbuje, rasporeuje, metabolie I izluuje iz oraganizma eksperimentalne ivotinje. TOKSIKOLOKE STUDIJE: moraju da pokau kako odreeni lek izaziva oteenja in vitro I na intaktnim ivotinjama. One su dugotrajne, izvode se na velikom broju eksperimentalnih ivotinja( na najmanje tri vrste od kjih jedna ne sme biti glodar), primenjuju se vema velike doze, ne zapaaju se retka neeljena dejstva, veoma su skupe. Dele se na: Studije sa primenom jedne doze akutna toksinost ( single dose studies), studije sa ponvljenim dozama - subakutna, intermedijarna I hronina toksinost ( repeated dose studies), Studije mutagenosti, Studije kancerogenosti, Reproduktivne studije, Studije lokalne podnoljivosti. Trajanje toksikolokih ispitivanja varira od 14-180 dana u zavisnosti od duzine primene leka kod ljudi ( 1-30 dana). Poeljna je primena tri dozna nivoa, prvi, malo vei od terapijskih doza I najvei kji obavezno mora prouzrokovati uginue eksperimentalnne ivotinje.Kliniko ispitivanje lekova opti principi kliniki razvoj traje 5-7 godina pri emu se ispituje efikasnost odabrane supstance, neeljena dejstva I potencijalna opasnost od primene kod zdravih dobrovoljca I pacijenata. Obuhvata IV faze: I: farmakodinamika, farmakokinetika, podnoljivost leka I neeljena dejstva kod zdravih dobrovoljaca. II: mali broj pacijenata, efikasnst I doza, III: veliki broj bolesnika, IV: postmarketinko praenje. Osnovni principi: Etinost: 1. Potovanje autonomije, 2. initi dobro, 3. Ne initi tetu, 4. Pravednost u postupcima, Reprezentativnost uzorka, kontrolisanost ispitivanja, nepristrasnost. Vrste klinikih ispitivanja: prospektivna I retrospektiva, na jednoj grupi bolesnika: jednostruko slepe, na vise grupa bolesnika: studije preseka, longitudinalni, paralelni I unakrsni tip studije.I i II faza klinikih ispitivanja lekova rane faze klinikih ispitivanja.III faza: a) pre registracije leka, b) psle registracije lekaIV faza: deskriptivne studije, studije preseka, studije parova, kohortne studije.Konfirmativne studije: definitivni dokaz o efikasnosti lekaEksplorativne studije: prethode konfir. I omguavaju postavljanje ciljeva I dizajna konf. Studija.Prospektivne studije: prema unapred napravljenom planu ispitivanjaOsnvni dizajn klinike studije: izbor ispitanika I kontrola, slepe metode, rndomizacija, placebo, mesto ispitivanja, vrsta studije, metoda procene, dokumentacija.

FazaFaza IFaza IIFaza IIIFaz IV

PrimenaPrva primena kod ljudiPrimena kod pacijenataMulticentrina primenaPostmarketinko praenje

Broj osoba10-10050-500X stotina do x hiljadaHiljade pacijenata

KarakteristikeZdravi dobrovoljciPacijenti primaju lekPacijenti primaju lekPacijenti leeni lekom

MetodeotvoreneRandomizirane I kntrolisane I slepeRandomizirane kntrolisane I nekntrolisane, slepeotvorene

CiljFarmakokinetika, bezbednost, podnoljivostOdreivanje doze, efikasnost, bezbednost, poreenje sa placebomPotvrda efikasnosti, bezbednost, poreenje sa postojeim lekovimaEfikasnost, neeljena dejstva, komplijansa, interakcije sa lekovima, marketing, farmakoekonomske studije.

TrajanjeMeseci do godinu dana1-2 godine3-5 godina -

2. Racionalna farmakoterapijaRacionalana farmakoterapija:LEKAR na osnovu znanja procenjuje odnos koristi I rizika od primene terapije, bira dokazano efikasan lek sa prihvtljivim neeljenim dejstvima.BOLESNIK anamneza, fizikalni nalaz, lab. Testovi, etilogija I patogeneza poremeaja I tok bolestiLEK farmakodinamika, farmakokinetika, neeljena dejstva, interakcije.Wilcox: ta, koliko, kada, u kom obliku I koja su upozorenjaPravi lek, pravom blesniku, u pravo vreme, u pravoj dozi na pravi nain I dovoljno dugo.Individualizacija terapije - Farmakokinetika (urodjene razlike, oboljenja jetre i bubrega...); merenje koncentracije leka u krvi (veza izmedju koncentracije leka u krvi i efekta; velike inter- i male intraindividualne varijacije; teko merljiv efekt; mala terapijska irina)FarmakodinamijaDrugi faktori (starost - deca, stariji; pol; interakcije sa drugim lekovima, sastojcima hrane i bolestima; placebo efekt; tolerancija...)Empirijska terapija inicijalna th, sprovodi se odmah po otrivanju bolesti, nakon osnovne dijagnostike, bez poznatog izlovanog uzronika. Izbor leka vri se na osnovu oekivanog uzronika ( prema saznanjima od pre nekolik dana) I primejuju se AB kji na taj uzronik najbolje deluju.Kauzalna terapija leenje uzroka bolesti na osnovu dokazanog uzronika.Medicina zasnovana na dokazima - Konzistentna primena najboljih raspoloivih dokaza, proisteklih iz publikovanih klinikih I epidemiolokih istraivanja u leenju pacijenata, sa obraanjem panje na ravnoteu izmeu rizika I dobiti od dijgnostikih testova I alternativnih terapijskih postupaka. Predstavlja savesno, eksplicitno I razlono krienje najbljih postojeih dokaza za donoenje odluka o terapiji pojedinanih pacijenata. Integrisanje individualnog klinikog iskustva sa rezultatima klinikih studija.Medikalizacija drutva lekovi doprinose smanjenju oboljevanja I smrtnosti, poboljavaju kvalitet ivota, pruaju sigurnost lekaru I bolesniku I predstavljaju znaajn izvor zarade za farmaceutsku industriju. Svako je bolestan na neki nain I treba mu neki lek.Sukob interesa lekarima se namee potreba da nau racionalan pristup farmakoterapiji. Lekari koje finansira neka farmaceutska kua preporuuju njihov lek.Komplijansa (pridravanje) stepen do koga bolesnici izvravaju instrukcije lekara za terapiju. Nepridravanje : bolesnik nije nabavio propisani lek ...nije uzimao lek kako je propisano ...prekinuo je korienje leka pre vremena ...nije koristio lek na odgovarajui nainFarmakodinamske osobine leka farmakodinamika predstavlja dejstvo leka na organizam.To podrazumeva merljive promene u f-ji elija i organa koje nastaju usled meusobnog dejstva leka I odreenih delova elija Ili oragana. Ta dejstva mogu biti lokalna ili sistemska I primarna (manifestuje se samo na odreenm tkivu ili organu) I sekundrana ( koja su posledica primarng dejstva).Farmakokinetika leka -Farmakokinetika je nauka koja prati sudbinu leka u organizmu, tj. procese resorpcije, distribucije, metabolizma i ekskrecije lekova. Klinika farmakokinetika ima za cilj da prilagodi doziranje leka individualnim potrebama organizma. Ovo se zasniva na hipotezi da postoji odnos izmedju koncentracije leka u krvi i odgovora na lek, bilo da se radi o terapijskom ili toksinom efektu. Resorpcija - Prolazak leka sa mesta aplikacije odredjuje koliinu aktivne substancije koja dolazi u sistemsku cirkulaciju, kao i brzinu kojom se to postie.Bioloka iskoristljivost se definie kao onaj deo leka, koji, posle unoenja, dospeva u sistemsku cirkulaciju. Ona zavisi od koliine koja posle peroralne aplikacije prodje crevni zid, i od koliine koja se metabolie prilikom prvog prolaska kroz jetru.Bioekvivalenca - Kada dva galenska oblika (preparata) istog leka imaju istu bioloku iskoristljivost , onda se ta dva preparata mogu smatrati bioekvivalentnim. Distribucija leka u organizmu zavisi uglavnom od njegovog afiniteta za proteine plazme i za tkiva. Metabolizam lekova - I faza -Oksidacija, redukcija, hidroliza, II faza reakcije konjugacije. Klirens oznaava kapacitet organizma da se oslobodi leka u jedinici vremena.Neeljena dejstva leka -Neeljeni efekti javljaju se pri primeni lekova u preporuenoj, odnosno terapijskoj dozi, na preporueni nain i za preporuene indikacije. Bitna odrednica je da se javljaju pri datoj terapiji u leenju, mada mogu da se jave i kada ih pacijent uzima po sopstvenom nahoenju. Ne postoji lek bez neeljenog dejstva. Ta neeljena dejstva razvrstavaju se u nekoliko grupa, ali su najvanije dve oekivana (posledica farmakodinamskih efekata, zavise od doze, blaga I prolazna, koriguju se redukcijom doze) I neoekivana (ne zavise od doze, samo kod nekih ljudi, alergije). Faktor pacijent: starost, specifina stanja, disf-ja organa, alergijska predispozicija, genetksi poremeaj ezima, specifini habitus. Faktor lekar: nedovoljno poznavanje farmakoterapije, neadekvatan ili neprevilan izbor leka ili lekova, nekorektno doziranje,nekorektna duina primene leka, nepravilan nain primene leka. Faktor lek: interakcije izmeu lekova pri istovremenoj primeni vie lekova, neodgovarajua farmaceutska formulacija leka.

3. Parametri efikasnosti I bezbednosti lekovaIv faza zapoinje odmah posle registracije leka. Cilj je da se sazna vise o: mehanizmu delovanja, proveravanju sigurnosnog profila, uticaju datog leka na kvalitet ivota pacijenta I prouavanju nedoumica I pitanja iz II I III faze. Precizira mogunost I nain primene leka u odreenim populacijama I u kombinacii s drugim lekovima, odreuje aktivnost leka u poreenju sa dobro poznatim lekom I precizira doziranje, utvruje komplijansu I kvalitet ivota, evaluacija novih indikacija, potvrivanje bezbednosti leka, retka I opasna neeljena dejstva, procenjuje odnos koristi I rizika.Deskriptivne studije upotrebljavaju se rutinski prikupljeni epidemioloki podaci I daju informacije o obrascu oboljenja prema dermografskim I prognostikim faktorima.Opsrevacione studije belee specifine dogaaje u definisanoj populaciji na koje ispitiva nema nikakvog uticaja. Cilj je dobijanje kvalitetnih zakljuaka. Studije prevalence analizira se odabrani statistiki uzorak u okviru oddreene populacije. Podaci se klasifikuju prema ekspoziciji leku I ishodu leenja. Studije pojedinanih sluajeva sluajevi su ispitanici oboleli od odreene bolesti, a kontrole su zdarve osobe. Kohortne studije velika grupa ljudi koja poseduje zajednike karakteristike. Trae se razlike u frekvenci neke pojave ili ishodu leenja izmeu populacije koja je primila lek I kontrolne grupe ( zdarvi ispitanici). Radi se incidence oboljenja I ekspozicija leku. Mogu biti prospektivne, retrospektivne ili obe.Kontrolisane klinike studije Farmakoepidemiologija disciplina koja prouava primenu I efekte primene lekova na velikom broju ljudi, u populaciji ili odreenoj populacionoj grupi.Na osnovu toga je mogue predvideti efekat leka kod bolesnika. Jedan od najznajnijih aspekata je isteivanje bezbednosti leka, odnosno neeljenih efekata I interakcije lekova nakon stavljanja leka u promet. (postmarketinko praenje lekova). Spadaju u grupu opservacionih studija u kojima nema stroge kontrole prametara. Mogu biti kohortne ili studije pojedinanih sluajeva. Kohortne studije bolesnici koji uzimaju lek prate se do postizanja odreenog efekta ( terapijski ili neeljeni efekat). Kontrolna grupa se razlikuje samo po podatku o (ne)uzimanju leka. Studije pojedinanih sluajeva retrospektivne studije koje pozale od posledice I teku prema moguem uzroku. Kontrolna grup se sstoji od pojedinaca bez ispitivanog efekta.Ova studija ne potvruje uzronu povezanost ve upozorava na takvu udruenost. Prospektivne studije Retrospektivne studije Farmakovigilanca - nauka I skup aktivnosti koji su usmereni na otkrivnje, procenu, razumevanje I prevenciju neeljenih efekata I drugih problema vezanih za lekove. Obuhvata pretkliniku I kliniku fazu razvoja leka.Efikasnost I bezbednost leka

4.Izvori informacija o lekovimaUdzbenici obino prvi izvori podataka o lekovima sa kojima se susreemo. Omoguavaju upoznavanje sa optim principima farmakokinetike I farmakodinamike, neeljenim dejstvima I interakcijama lekova I njihova upotraba je jednostavna I lako su dostupni. Nedostaci: brzo zastarevaju, nedostatak detaljnih informacija.Monografije nauna ili struna, esejistika obrada jedne pojave ( jednog leka I jedne grupe lekova), obino ih piu eksperti.Sadre relevantne izvore informcija o lekovima.Farmakopeje predstavljaju slubena izdanja kojima se utvruju propisi za izradu lekova, ispitivanje I potvrdu indentiteta supstanci koje se koriste za izradu lekova, ispitivanje kvaliteta lekova I njihovo uvanje (skladitenje). Propisi I uputsva imaju snagu zakona. Jugoslovenska farmakopeja 2000 ima dva dela. Prvi opti deo, obuhvata poglavlja o oblicima lekova, metodama analize supstnci, tehnolokim postupcima, izradi ambalae. Drugi deo obuhvata monografije o lekovima po abecednom redu I sadri sledee podatke: strukturnu formula leka, definiciju, osobine, metode indentifikacije, metode ispitivanja, odreivanja I uvanja leka. Svi lekovi su oficinalni.Registri lekova izdaju se na godinjem nivou I obuhvataju podatke o svim lekovim registrovanim u odreenoj dravi za datu godinu. Svi podaci o lekovima su sistematizovani u 4 celine: 1. Predstavlja podatke koji blie odreuju svaki lek, sistematizovani sup o abecednom redu zatienih imena lekova. 2. Abecedni spisak internacionalnih neztienih naziva lekova. 3. Po anatomsko- terapijsko- hemijskoj klasifikciji (ATC). 4. Lekovi su grupisani po proizvoaima. ATC klasifikacija 7 brojano slovnih znakova, 5 nivoa klasifikacije. 1. Veliko slovo, Anatomski nivo organski sitem, 2. Glavn terapijska grupa 3. Terapijsk podgrupa, 4. Hemijsko-terapijska podgrupa, 5. Pojedinana supstanca. Nauni radovi U cilju olakavanja praenja brojnih informacija koje se publikuju svakodnevno I sistematskog prikupljanja dokaza, prevoenje dokaza u preporuku I implementaciju preporuke u praksu, struna tela u mnogim zemljama izdaju klinike vodie, smernice I algoritme. Cilj ovih publikacija je da lekarima u praksi omogue da u dijagnostici I leenju pacijenata primene najnovija, nauno dokazana saznanja, I da se u terapijskom procesu postigna maksimalno povoljni ishod uz minimalne trokove.Elektronske baze podataka pubmed, medline, embase

5.FarmakovigilancaFarmakovigilanca - nauka I skup aktivnosti koji su usmereni na otkrivnje, procenu, razumevanje I prevenciju neeljenih efekata I drugih problema vezanih za lekove. Obuhvata pretkliniku I kliniku fazu razvoja leka.Zadaci farmakovigilance Indentifikacija I kvantitativna procena novih neeljenih r-ja na lekove (NRL) Indentifikacija podgrupa bolesnika za koje postoji poseban rizik od pojave NRL Kontinuirano praenje bezbednosti preparata u cilju potvrde prihvatljivog odnosa rizika I koristi od njihove primene, ukljuujui I nove indikacije Poreenje profil bezbednosti preparata iz iste farmakoterapijske grupe Otkrivanje greaka u propisivanju I primeni lekova Dalja (detljnija) procena farmakoloko- toksikolokih svojstava preparata I mehanizama kojjim oni izazivaju NRL Otkrivanje znaajnih interakcija meu lekovima Pruanje odgovarajuij informacija o NRL zdravstvenim radnicima Prepoznavanje lano pozitivnih signala o NRLALIMS I SZO Svi zdravstveni rdnici, proizvoai lekova, sponzori klinikih ispitivanja I drugi koji uestvuju u procesu leenja prijavljuju neeljene dogaje koji prate primenu leka Agenciji za lekove I medicinska sredstva. Ukoliko se sumnja na neki lek ko uzronik neeljenog dogaaja pokae opravdanom, formira se signal koji se alje u Svetsku zdravstvenu orgnizaciju, odnosno njen centar u Upsali (vedska). SZO ima mandate da uspostavi meunarodne standrde vezane za lekove. Sistem farmakovigilance poinje od zdravstvenih radnika I samih pacijenata I zavrava se u Upsali, gde se svi podaci analiziraju, a zatim signali distribuiraju nazad, do zdravstvenih radnika.Neeljena reakcija -odgovor na lek koji je tetan I nenameravan I koji se javlja pri dozama koje se uobiajeno koriste kod ljudi u profilaksi, dg Ili th.Ozbiljna neeljena reakcija tetna I nenamerno izazvana r-ja na lek koja ima za posledicu smrt, neposrednu ivotnu ugroenost, invalidnost , bolniko leenje ili kongenitalne anomalije, odnosno defekt otkriven roenjem.Neoekivana neeljena reakcija ona r-ja na lek koja nije opisana u Saetku karakteristika leka ili u Brouri za istraivaa, odnosno ne moe se oekivati na osnovu osobina leka.Neeljeni dogaaj/ neeljeno iskustvo - bilo koji nenameravani I neeljeni znak, lab. Nalaz, simptom ili bolest, vremenski povezan sa primenom leka koji se dogodio u period primene lekai za koji uzrona veza s primenom leka nije dokazna.Ozbiljni neeljeni dogaaj - za posledicu ima smrt, neposrednu ivotnu ugroenost.Sistem spontanog prijavljivanja podrazumeva prijavljivanje neeljenih r-ja na lekove ispoljenih u toku leenja pacijenata sa jednim ili vise lekova I koje prijavljuju zdravstveni radnici ili pacijenti. Kod nas se prijavljuju: sve neeljene r-je na novi lek (5 god), neuobiajene I neoekivane r-je.Podela neeljenih r-ja: prema intenzitetu ( blage, umerene, teke), prema posledicama ( teke I one koje to nisu), prema uestalosti ( veoma este, este, povremene, retke, veoma retke, nije poznato), prema mehnizmu nastanka Tip A, Tip B, Tip C.Neeljene r-je Tipa A- 'dejstvo leka' (este, > 1%; dozno-zavisne; jasna vremenska povezanost izmeu uzimanja leka i pojave neeljene reakcije; mogu se potvrditi u in vitro ili in vivostudijama - reproducibilne; farmakokinetiki faktori: usporene elimincija leka ( bolesti jetre, bubrega I srca), starosni ekstremi, farmakogeneriki inioci. Farmakodinamski faktori: poveana ostljivost ciljnih organa na lekove.Neeljena r-ja Tipa B - Tip B - 'reakcije bolesnika' (alergijske i pseudoalergijske reakcije, idiosinkrazije, uroeni enzimski defekti; retke, < 1%; neoekivane; teko utvrditi uzrono-posledinu vezu i mehanizam; nema dozne zavisnosti; ne mogu se potvrditi u in vitro ili in vivo studijama - nisu reproducibilne; esto - ozbiljne; jasna vremenska povezanost izmeu uzimanja leka i pojave neeljene reakcije; poremeaji koji se inae retko se javljaju u populaciji bez uzimanja leka;Neeljena r-ja Tipa C - Tip C - 'statistiki efekti' (poveana uestalost 'spontanih oboljenja' u populaciji - esta i bez leka, poremeaji koji su manje tipini za neeljene reakcije; manje jasna vremenska povezanost izmeu uzimanja leka i pojave neeljene reakcije; esto dug latentni period do pojave neeljene reakcije; teko utvrditi mehanizam; ne mogu se potvrditi u in vitro ili in vivo studijama - nisu reproducibilne; otkrivanje - kohortne studije..Nedovoljno prijavljivanje neeljenih r-ja Faktori bolesnika nema jasnih simptoma, odnosno tegoba (npr. kod hipertenzije) ili promena ponaanja koje bi rodbina primetila ogranieni intelektualni kapaciteti, psihiki poremeaji, slabo pamenje (ili retke posete lekaru) bolesnik ne vezuje neeljeni dogaaj za dejstvo leka bolesnik prepoznaje da je u pitanju neeljeni dogaaj, ali ne prijavljuje ga poto misli da bi to trebalo pretrpeti bolesnik se boji da informie lekara o neeljenom dogaaju iz straha da ne bude proglaen neurotinim ili zbog toga to lekar nije spreman da ga sasluaFaktori lekara pasivnost ili nezainteresovanost lekara za problem neeljenih efekata (ne daje bolesniku priliku da saopti neeljeni dogaaj, ne uzima u obzir mogunost postojanja neeljenih dogaaja, ignorie njihov znaaj, ne pregleda bolesnika kako bi trebalo da bi ih otkrio ili je jednostavno "previe zauzet") namerno izbegavanje lekara da se suoi sa ovim problemom (strah od pobijanja tvrdnji o neeljenim dogaajima od strane drugih istraivaa, oseaj krivice zbog nanoenja patnji pacijentu)Odnos rizik/korist NNH- broj bolesnika koje trebe leiti da bi se ispoljila jedna NRL, NNT broj bolesnika koje treba leiti da bi se spreio jedan nepovoljni ishod. Procena koristi od leka predstavlja merenje njegove efikasnosti I to u odnosu na : odsustvo bilo kakve th, placebo, standardnu th. NaProcenu rizika od leka utie da li je on: dobrovoljno preuzet, poznat, sa neposrednim ili odloenim posledicama, pretnja za pojedinca ili drutvo u celini, akutnog ili hroninog karaktera. Poseban problem u proceni odnosa koristi I rizika predstavlja injenica da je u odreenom uzorku pacijenata vea ansa da se utvrdi efikasnost nego bezbednost leka. (zbog manjeg broja potrebnog za utvrivanje). Relativni rizik je verovatna pojave nekog dogaajau grupi koja prima novi lek u poreenju sa verovatnoom pojave istog dogaaja u kontrolnoj grupi. Apsolutni rizik razlika izmeu incidence kod pacijenata koji primaju novi lek I incidence kod pacijeata koji ne primaju novi lek.Uprvljanje rizikom u farmakovigilanci - upravljanje procesima eznim za bezbednost lekova, ukljuuje: indentifikaciju, ispitivanje, procenu, delovanje I informaciju I ine lanac koji se zatvra povratnim dejstvom dobijene informacije na indentifikaciju NRL.Uzronost utvrivanje uzrono posledinih veza izmeu neeljenog dogaaja I leka odvija se vise nivoa: kada se primeti neeljeni dogaaj, odnosno kada se postavlja dg; kada se individualni sluajevi neeljenog dogaaja prvi put prijave agenciji za lekove; posle perioda dueg praenja bolesnika sa suspektnim neeljenim dogaajem, kada se stvara signal; kada se ispituje bezbednost. Metode za procenu uzrono posledinih veza: 1. Globalna procena ( klinika evaluacija bez ogranienja), 2. Strukturisani algoritmi sa ili bez skorova, 3. Procena zasnovana na teoriji verovatnoe.Globalna procena se najee koristi. Algoritmipredstavljaju sistematizovane strategije odluivanja u nejasnim sluajevima. Najvanija svojstva su: odreenost, reproducibilnost, jednostavnost, omoguavaju automatizaciju, poboljavaju izvetavanje.Bezbednost lekova u klinikim ispitivanjima ciljni parameter u svim fazma I vrstama klinikih ispitivanja. U preregistracionim studijama I I IIa faze prate se neeljeni dogaaji, promene vrednosti lab. Testova, vitalni znaci I fizikalni nalaz pacijenta. Praenje moze biti specifino I nespecifino. Ovde se obino detektuju NRL tipa A. u poetku se prati podnoljivost kod dobrovoljca, a kasnije se utvruju faktori rizika za nastanak odreenih NRL. U IIb I III fazi se bezbednost leka postvlja meu sekundarne parametre. Praenje bezbednosti leka u IV ( postregistracionoj) fazi traje sve dok je on na tritu, pa I neko vreme posle toga. Za kvantifikovanje simptoma neeljenih dogaaja koriste se : Deskriptivne skale I Vizuelne analogne skale.6. Interakcije lekovaPolifarmacija primena veeg broja lekova istovremeno.Polipragmazija nesvrsishodno propisivanje I korienje veeg broja lekova.Interakcija lekova pri kombinovanoj th jedan lek moe promeniti intenzitet farmkolokog dejstva drugog leka. Klinika posledica interakcije dva leka antagonizam ( 1+12), idiosinkrazija ( dobijeni odgovor se ne oekuje prema farmakolokom profile svakog pojedinanog leka u kombinaciji). Da li e dva leka stupiti u interakciju zavisi od: prisustva ili odsustva inilaca koji dovode do predispozicije za nastanak interakcija neeljebih dejstava I od svesti propisivaa o moguim interakcijama. Ispoljavanje interakcija zavisi od: bolesnika ( nasledni faktori, uzrast, oboljenje), leka ( doza, farmaceutski oblik, nin primene, trajanje th), Lekara ( znanje, informisanost).Glavni lekovi lekovi male th irine, toksini efekti nastaju ve pri malom poveaju doze, slobodne, farmakoloki aktivne frakcije leka ( u plazmi). Mala promena doze dovodi do velike promene efikasnosti. (antiaritmici, antidijabetici, antihipertenzivi, antikogulansi, antikonvulzivi, MAO inhibitori, kardiotoniki glikozidi)Lekovi izazivai interakcija lekovi blagog dejstva ( antacid, anjonske smole, aspirin), sastojci hrane ( mleko I mleni proizvodi, alcohol, sok od grejpfruta). Grupiu se u 4 kategorije:1. Vezuju se proteine plazme, mogu potisnuti glavni lek sa proteina, poveati njegovu konc. U plazmi I pojaati njegovo dejstvo ( aspirin, sulfonamide, fenilbutazon)2. Deluju na metabolizam drugih lekova u jetri, inhibiu mikrozomne enzime jetre CYP3A4 (cimetidine, antimikotici), usporavaju metabolizam svih lekova I poveavaju njihovo farmakoloko dejstvo I toksinost. Indukuju mikrozomne enzime jetre (barbiturate, deksametazon, karbamazepin), ubrzavaju metabolizam svih lekova I smanjuju njihovo dejstvo.3. Menjaju f-ju bubrega, smanjuju bubrenu f-ju I klirense lekova, pojaavaju dejstvo glavnih lekova I njihovu toksinost (amjodaron, nifedipin, verapamil digoksin)4. Oni koji deluju manje vanim mehanizmima.Interakcije in vitro ( farmaceutske interakcije ili inkopatibilnosti). Odigravaju se u injekcionom pricu ili u boci z infuziju, a rezultat su razliitih fizikih ili hemijskih procesa izmeu lekova. Mogu biti izbegnute na sledei nain: lek ne treba dodvati rastvorima za infuziju (osim NaCl ili glukoze), Nikad ne davati dva ili vise lekova u jednoj infuzionoj boci ( osim KCl I insulin), paljivo proitati uputsvo proizvoaa, posle dodavanja leka boci sa infuzijom, dobro promeati infuzioni rastvor I proveritiInterakcije in vivo odigravaju se u orgnizmu bolesnika I mogu biti: farmakokinetike interakcije ( u fazi resorpcije, distribucije, biotransformacije, izluivanja), farmakodinamske interakcije ( na mestu direktnog mesta dejstva leka na ciljne organe, tkiva ili elijske receptore). Prema ishodu, interakcije mogu dovesti do slabljenja ( antagonizam) ili pojaavanja (sinergizam) dejstva glavnog leka. Ishod inetrakcija lekova moe biti kliniki znaajan ili ne. Prema kodu znaajnosti podeljene sun a 4 koda: Kod 1. Kliniki veoma znaajne interkcije, mogu dovesti do tekih poremeaja, predvidljive su, este, dobro dokumentovane Kod 2. Umereno znaajne, oteenja srednjeg intenziteta, manje predvidljive, manje este, nepotpuno dokumentovane. Kod 3. Minimalno znaajne, ne izazivaju ozbiljna oteenja, uestalost im je promenljiva ili zanemrljiva, slabo su dokumentovane. Kod 4. Bez klinikog znaaja, posledice nemaju kl. Znaaj, nisu praene pojavom neeljenih efekata, dokumentovanost im je zasnovana iskljuivo na teorijskom razmatranju.Prema modalitetu ( frekvenci ) ispoljavanja mogu biti: lako predvidljive (oekivane), predvidljive ( verovetne ), nepredvidljive (povremene), neutvrene (nedovoljno ispitane).Klasifikacija interakcija po jaini: Velika jaina ( efekti su potencijalno fatalni I dovode do trajnog oteenja f-ja), Umerena jaina ( mogu izazvati kliniko pogoranje stanja bolesnika, potrebno produeno vreme boravka u bolnici), Mala jaina ( blagi efekti, bez znaajnih posledica, nije potrebno dodatno leenje).Klasifikacija po dokumentovanosti interkcija Utvrena, verovatna, suspektna, mogua I malo verovatna.Mikrozomni sistem jetre:Lekovi koji inhibiu mikrozomne enzime jetre: CYP1A2 ( cimetidin), CYP2D6 ( hinidin), CYP2C9 ( flukonazol), CYP2C19 (omeprazol, flukonazol), CYP34 (cimetidine, eritromicin).Lekovi koji indukuju mikrozomne enzime jetre: CYP1A2 ( barbiturate), CYP2D6 ( ?), CYP2C9 ( barbiturati), CYP2C19 (?), CYP2E1 ( etanol), CYP3A4 ( barbiturati, deksametazon). Farmakokinetike interakcije: mogu se odigrati pre unoenja leka u organizam I u samom organizmu pacijenta.1. Resorpcija - lek ima veliku povrinu na koju se moe apsorbovati drugi lek, lek vezuje ili helira druge supstance ili lekove, menja pH eludanog soka, menja motilitet git-a, menja transport. Smanjenje brzine resorpcije retko kada ima kliniki znaaj. Smanjenje stepena resorpcije kao polsedicu ima subterapijske konc. Leka u krvi. Antacidi smanjuju stepen resorpcije: digoksina, ACEI, beta blokatora I dipiridamola. Manje koliine etanola poveavaju resorpciju antikoagulantnih lekova iz git-a, dok dugotrajno uzimanje veih koliina alkohola ubrzava biotransformaciju oralnih antokoagulantnih lekova u jetri I tako smanjuje njihovo dejstvo. 2. Distribucija resorbovanilekovi se u plazmi vezuju za proteine, albumin plazme. Najvanija interakcija je izmeu varfarina I sulfinpirazona, koji uklanja prethodno vazani varfarin sa proteina plazme, pa njegova koncentracija raste, a samim tim I antikoagulantno dejstvo. 3. Biotransformacija - glavni induktori mikrozomnih enzima jetre su barbiturati koji ubrzavaju metabolizam paralelno-istovremeno primenjenih KVS lekova (digoksina, hinidina, varfarina). Verapamil smanjuje metabolizam metoprolola, pa je povean rizik od nastanka nodalne inhibicije I negativnog inotropnog dejstva. Verapamil poveava hipotenzivni efekat przosina. Verapamil poveava koncentraciju teofilina u krvi. Hipotenziju nastalu primenom imunosupresiva ciklosporina ne treba leiti diltizenom I nikardipinom, jer oni inhibiu metabolizam ciklosporina u jetri, dovodei do poveanja njegove koncentracije u krvi.4. Izluivanje resorpcija slabih baza se smanjuje acidifikacijom mokre, pa se njihovo izluivanje poveava ( antiaritmici, teofilin ). Alkalizacija mokrae poveava izluivanje slabih kiselina (aspirin). Kompeticijom na nivou distalnog tubula, spiranolakton smanjuje izluivanje digoksina. Kaptopril inhibie izluivanje furosemide putem bubrega.Frmakodinamske interakcije lekovi stupaju u interkcije na mestu dejstva ( direktne interakcije) ili na dva razliita mesta ( indirektne interakcije). Direktne interakcije se odigravaju kada glavni lek I lek izaziva deluju na isti organ kao sinergisti ili antagonisti ( verapamil I beta bloktori mogu dovesti do dekompenzacije srca jer se sumiraju njihova kardiodepresivna dejstva; etanol I depresori CNS-a). indirektne interakcije deavaju se kada lek interaktant na posredn nain menja dejstvo glavnog leka. Diuretici Henleove petlje izazivaju hipokalijemiju koja pojaava proaritmijsko dejstvo kardiotonikih glikozida I samnjuje efekte nekih antiaritmika ( fenitoin, lidokain). Hiperkalcijemija izazvana primenom soli Ca takoe potpomae proaritmijsko dejstvo digoksina. Hiperkalijemija koja nastaje posle primene diuretika koji tede K ( spiranolakton) suzbija kardiotoksinost digoksin. NSAIL smanjuju hipertenzivno dejstvo beta blokatora, diuretika I ACEI u tolikoj meri da moe nastti hpertenzivna kriza. ACEI indirektno izazivaju hiperkalijemiju, ne treba ih kombinovati sa diureticima koji tede K.7. Propisivanje lekova kod posebnih grupaPrimena lekova van I bez upotrebne licence u pedijatrijskoj populacijiLicenca za lek podrazumeva dokazanu efikasnost, betbednost I kvalitet leka. Propisivanje leka van tog uputstva, podrazumeva da terapija nije bazirana na dokazima, ve na oseeaju, iskustvu I ekstrapolciji. Primena lekova van I bez upotrebne licence je iroko rasprostranjen fenomen karakteristian za novoroenadi, dece I trudnica ( zbog nedosttka dekvatnih klinikih ispitivanja lekova za primenu kod istih). Direktna posledica strogih etikih zakona. Osnovna karakteristika savremene primene lekova u pedijatriji I neonatologiji je nedostatak ili odsustvo lekova ija je efikasnost I bezbednost potvrena kod dece. Reproduktivna I razvojna toksikologija ispitivanje toksiostiIstraivanja o moguim teratogenim, mutagenim I kancerogenim dejstvima lekova tokom trudnoe nakon posledica teratogenog dejstva sulfanilamide, hloramfenikola, talidomida. Ispitivanje toksinosti na process reprodukcije kod ivotinja daje orijentaciono podatke o moguim neeljenim dejstvima leka na trudnou I fetus. Reproduktivna toksinost podrazumeva uticaj leka na gametogenezu, fertilitet, intrauterine rast embriona I fetusa, tok poroaja, postnatalni razvoj (sisanje, laktcija), kasni razvoj (fiziki rast, ponaanje, intelekulne f-je, potomstvo I njihova plodnost) I efekte na drugu generaciju. Ispitivanja se izvode na bar dve zivotinjske vrste. Sposobnost za izazivanje genskih mutacija izvode se na pojedinim sojevima bakterija (Ames-ov test) ili kulturama elija. Kancerogenost se ispituje dve godine na dve ivotinjske vrste. Od 1960. Godine, niz etikih I zakonskih regulative onemoguio je sprovoenje klinikih studija kod trudnica, novoroenadi I dece. Odluka o primeni nekog leka preputa se znanju, iskustvu I savestu lekara.

Prolazak lekova kroz placentuLekovi koji ne prolaze placentarnu barijeru su lekovi prvog izbora u th tokom trudnoe. Najvei broj lekova sa Mm