SNTESIS DE HETEROCICLOS CON VARIOS HETEROTOMOS Los compuestos heterocclicos como ya se tiene dicho poseen una amplia gama de aplicaciones: predominan entre los compuestos usados como farmacuticos, agroqumicos y de uso veterinario; se utilizan como aditivos abrillantadores, antioxidantes, inhibidores de la corrosin, como colorantes y pigmentos; y en muchas aplicaciones ms. Por lo tanto es razonable, que actualmente gran parte de las investigaciones en qumica traten de la sntesis y propiedades de los compuestos heterocclicos. A ese fin se orienta este artculo que pretende proporcionar a los estudiantes de qumica herramientas bsicas de la retrosntesis. El proceso de desconexin para molculas con varios heterotomos, puede realizarse para cada enlace carbono-heterotomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultneamente, para lo cual se utilizan reactivos poliheteroatmicos asequibles. 1. Heterotomos a distancia (1, 2) Los reactivos ms representativos y usuales son, las hidrazinas e hidrazinas sustituidas, as como la hidroxilaminas.

Hidracina

Hidroxilamina

Proponer un diseo de sntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes molculas: MOb 77

pirazoles MOb 78

isoxazoles MOb 79

piridacinas

MOb 77. Anlisis retrosinttico. La MOb es un derivado del pirazol y se desconecta directamente por los enlaces C-N, para generar precursores simples como la hidracina y un compuesto 1,3-diCO.

Sntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual se combina con la hidrazina para generar la MOb 77.

MOb 78- Anlisis retrosinttico. La MOb es un derivado del isoxazol, se desconecta por los enlace C-N y C-O, para encontrar las molculas precursoras, que se han combinado para formar el Heterociclo.

Sntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para reaccionar en medio ligeramente cido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclacin, que requiere de mayor cido para deshidratar y producir finalmente la MOb 78

MOb 79. Anlisis retrosinttico. La MOb es un derivado de la diacina, que por desconexin C-N simultnea, permite asegurar que la cicloadicin se ha producido entre la hidracina y un compuesto 1,4-diCO.

Sntesis: La butanona permite crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la hidracina, para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ, genera la MOb 79

1. Heterotomos a distancia (1,3) Los reactivos ms significativos que contienen los heterotomos a una distancia 1,3 o se hallan intercalados uno respecto del otro son: La rea y sus derivados, las guanidina y derivados, la tiorea y derivados, las amidinas y derivados, y por ltimo, la cianamida sdica.

rea guanidina

tiorea

amidinas

Cianamida sdica

Proponer una sntesis para las siguientes molculas: MOb 80

MOb: 81

MOb: 82

MOb 80. Anlisis retrosinttico. En la MOb puede visualizarse la estructura de la urea, lo que invita a proponer dos desconexiones C-N, simultneas

Sntesis. Se parte con una condensacin de Claisen-Schmidt, entre un ster y un aldehdo, para luego combinar el producto con la rea, por la reaccin de Michael, para arribar a la MOb 80

MOb 81. Anlisis retrosinttico. Inicialmente se efecta una RGF en la MOb, para generar un precursor portador del grupo guanidina, razn por la cual se efecta una desconexin simultnea C-N, para continuar la desconexin por la enamina formada. La relacin 1,5-diCO, es la mejor para continuar desconectando y produciendo estructuras con relaciones dioxigenadas en 1,3. Se arriba as a molculas simples, como materiales de partida.

Sntesis. Las condensaciones de Claisen y Claisen Schmidt, permiten obtener un intermediario clave, que se transforma fcilmente en un dister, que luego de la hidrlisis, se combina con el SOCl2, para formar una molcula dihalogenada que con amonaco se transforma en una diamida. La reaccin intramolecular del producto anterior, produce el sustrato adecuado que reacciona con la guanidina. El producto as formado, luego es sometido a un proceso de aromatizacin, con DDQ, para formar la MOb 81

MOb 82. Anlisis retrosinttico. Un tautmero de la MOb, permite vislumbrar, la estructura de la tiorea. Se desconecta por C-N y C-S, para formar los intermediarios, tiorea y una alfa-bromocetona, la misma que conduce a un compuesto, 1,6-diCO que se reconecta, para llegar a la ciclohexanona, como material de partida

Sntesis. La ciclohexanona es el material de partida simple que luego de varias reacciones, es abierto por ozonlisis en medio de sulfuro de dimetilo, para producir un compuesto 1,6-diCO, que en medio bsico se condensa, para dar la cetona indicada, para su bromacin y posterior reaccin con la tiorea y as formar la MOb 82

2. Heterotomos a distancia (1, 4)

etilendiamina

o-fenilendiamina X = O, S

Proponer un diseo de sntesis, para las siguientes molculas: MOb: 83

MOb: 84

MOb: 85

MOb 83. Anlisis retrosinttico. Se procede a la desconexin directa de los enlaces imnicos de la MOb lo cual produce dos estructuras de molculas precursoras, cuyas sntesis son simples

Sntesis. La condensacin benzonica del benzaldehdo, permite llegar al compuesto dicarbonlico necesario, para combinarse con el o-fenilendiamina, preparada por amonlisis del pirocatecol, para formar la MOb 83

MOb 84- Anlisis retrosinttico. Nuevamente en la MOb puede distinguirse la estructura de una tiorea, por lo cual se desconecta por los enlaces C-N. La funcionalizacin del equivalente sinttico bromado, permite arribar a estructuras con relaciones dioxigenadas, fciles de manejar en sus desconexiones.

Sntesis. As el malonato de dimetilo resulta ser el material de partida simple para la preparacin de la MOb 84.

MOb 85. Anlisis retrosinttico. La MOb es un derivado piraznico, se funcionaliza para llegar a un precursor que contiene dos grupos imnicos. La desconexin de la molcula por estos enlaces, permite generar otro precursor que es un alfa amino ster, la molcula que se autocondensa.

Sntesis. Se recurre a la sntesis de Strecker, para formar el aminoster requerido, el cual se autocondensa en medio bsico. El Et3ONF4, permite llegar al compuestos diimnico que es luego oxidado o aromatizado por el DDQ, para llegar a formar la MOb 85.