Sinopsis de patología ultraestructural del glomérulo renal

I. INTRODUCCIÓN

A pesar de que el desarrollo de las técnicasinmunohistoquímicas ha provocado un notabledescenso en la aplicación de la microscopía elec-trónica, ésta sigue siendo fundamental en el estu-dio de la patología renal. Junto con los métodosinmunopatológicos, constituye el complementofundamental de la microscopía óptica para eldiagnóstico de toda biopsia renal, al menos encuanto a la enfermedad glomerular. Hay queseñalar que la patología renal fue una de las apli-caciones iniciales de la microscopía electrónicaen medicina, contribuyendo de forma fundamen-tal a su diagnóstico y clasificación. En nuestropaís estos estudios se iniciaron por el Dr. HoracioOliva, que implantó la técnica en nuestro depar-tamento, aplicándola fundamentalmente a lapatología renal, histogénesis de tumores y proce-sos linfoproliferativos. Parte de esta experienciainicial, con el Dr. Vicente Navarro, se tradujo en lapublicación de un libro (1). Posteriormente, juntocon los conocimientos de inmunofluorescencia enpatología renal de un autor (AB) (2), dio lugar a lapublicación de otro libro (3). Parte de las imáge-nes que ilustran este capítulo proceden de laexperiencia entonces acumulada (4-7).

II. ASPECTOS METODOLÓGICOS

Para una correcta valoración de la patologíarenal (8-14), hay que realizar un procesamientomuy riguroso de las biopsias renales, ya que unamanipulación incorrecta conlleva la destrucciónde la información que podría aportar el materialbiópsico e incluso dar lugar a la emisión de un

diagnóstico erróneo. Por lo general, en la actuali-dad, las biopsias corresponden a finos cilindros,ya que se obtienen mediante punción con agujafina. El tejido del que se puede disponer es muyescaso, y debe manejarse de forma adecuadapara obtener el máximo rendimiento. Para ello, esesencial conocer la información clínica, lo quepermitirá priorizar la división del tejido en frag-mentos destinados a los diferentes estudios. Lavisualización de glomérulos mediante la observa-ción con el microscopio estereoscópico permitiráuna mejor selección de las porciones tisulares. Esobligada la toma de muestras para microscopíade inmunofluorescencia, y un pequeño fragmentode 1 mm. para microscopia electrónica. En lasbiopsias obtenidas por lumbotomía por lo generalno hay problema en la toma de muestras para losdiferentes métodos de estudio.

Las biopsias se remitirán lo más rápidamenteposible en una gasa empapada en suero fisioló-gico y a ser posible, deben obtenerse dos cilin-dros. En caso de no haber suficiente material y laclave diagnóstica pueda encontrarse en el estu-dio ultraestructural, se procederá a coger mues-tras para inmunofluorescencia y microscopíaelectrónica. Posteriormente, se puede intentarrecuperar el material sobrante de la inmunofluo-rescencia destinándolo para microscopía óptica,mediante fijación en formol. El proceder de reuti-lizar el material de inmunofluorescencia paramicroscopía óptica da buenos resultados si larecuperación del material se hace antes de las48 horas después de la congelación para inmu-nofluorescencia.

En algunos casos, por el hallazgo de lesionesque necesitan comprobación ultraestructural, sepuede destinar el material incluido en parafina o

– 151 –

REV ESP PATOL 2002; Vol 35, n.º 2: 151-166

Sinopsis de patología ultraestructuraldel glomérulo renalAntonio Barat, Mar del Barrio Molina, Félix Manzarbeitia

Dpto. de Anatomía Patológica. Fundación Jiménez Díaz UAM. Madrid*

* Este capítulo lo dedicamos a la memoria de la Srta. Marilis Lagunar, técnico de microscopia electrónica de nuestro departamento (1991†).

el sobrante de la inmunofluorescencia paramicroscopía electrónica. Aunque se producenimportantes artefactos, el tejido puede estar losuficientemente conservado como para permitirla visualización de muchas de las alteracionesultraestucturales (como ejemplo, ver fig. 14).

La muestra destinada para microscopía elec-trónica debe ser fijada en glutaraldehido conpostfijación en tetróxido de osmio, e inclusiónposterior en resina sintética. Antes de la obser-vación con el microscopio electrónico se debenhacer cortes semifinos de control para tener unavisión panorámica y poder escoger las áreasapropiadas para el estudio ultraestructural. Éstedebe ser sistemático e incluir todos los comparti-mientos: glomérulos, túbulos, vasos e intersticio,si bien en la mayoría de los casos es imprescin-dible la porción glomerular.

La más importante aportación de la microsco-pía electrónica se encuentra en las enfermedadesglomerulares mediadas por complejos inmunes,ya que permite localizar con exactitud los depósi-tos densos electrónicamente, que se correspon-den con los inmunocomplejos apreciados porinmunofluorescencia y los depósitos fuchinófilosobjetivados en microscopía óptica con la técnicatricrómica de Masson. Éstos, con frecuencia no seaprecian de forma clara con la microscopía óptica,por su escasa cuantía, y el estudio con inmuno-fluorescencia en ocasiones es dudoso, lo que con-vierte a la microscopía electrónica en instrumento

fundamental para el diagnóstico. Es el momentode precisar que no todo depósito denso electróni-camente hay que catalogarlo como «depósitoinmunológico», y no olvidar la posibilidad de quehaya proteínas atrapadas en el filtro glomerular,como ocurre en la hialinosis focal.

También tiene su importante contribución lamicroscopía electrónica en los procesos que cur-san con alteraciones de la membrana basal, comoson: adelgazamiento con o sin ruptura de la mis-ma, laminación difusa y rarefacción, muchas deellas con rasgos genéticos (nefropatía de Alport,hematuria recidivante familiar, síndrome nefróticocongénito). Otras aportaciones son las alteracio-nes en la vertiente subendotelial de la membranabasal, por ejemplo en los procesos microangiopá-ticos y en la glomerulopatía crónica post-trasplan-te. También la microscopía electrónica puede per-mitir la visualización de partículas virales.

Haremos referencia fundamentalmente a lapatología glomerular, dado que las alteracionesen los restantes compartimientos, salvo algunasexcepciones, se pueden caracterizar bien pormicroscopía óptica.

Los pasos a seguir para la observación enpatología ultraestructural son semejantes al detoda biopsia renal:

• Siempre cumpliendo la premisa del conoci-miento de la realidad clínica, es recomen-dable, primeramente, la observación delcilindro de la microscopía óptica y de lainmunofluorescencia, para tener una ideageneral del proceso patológico.

• Estudio del corte semifino (0·5 µm) de con-trol, teñido con Giemsa, y en algunos casoscon plata Metenamina, para guiar el estudioen la fase siguiente.

• Visión general de los múltiples cortes ultra-finos (microtomo LKB) montados en la reji-lla, e incluso de otros bloques, dependerádel material disponible.

• Dentro del glomérulo observación de:– Área mesangial y células mesangiales.– Endotelio.– Membrana basal (fig. 1), con espesor

medio de 300 nm.– Célula epitelial visceral (podocitos).– Célula epitelial parietal.– Espacio de Bowman.

– 152 –

Barat A, del Barrio Molina M, Manzarbeitia F REV ESP PATOL

Fig. 1. Capilar glomerular: En endotelio, Mb membranabasa (ld lámina densa, lre lámina rara externa, lri laminarara interna) P Podocito, p pedicelos, fechas diafragmasde las hendiduras de filtración, U espacio urinario.

III. SINOPSIS DE LA PATOLOGÍAULTRAESTRUCTURAL DEL GLOMÉRULORENAL

Es importante tener la idea clara de que loshallazgos morfológicos, salvo raras excepciones,no son específicos, ya que una misma imagenmorfológica puede ser debida a varias causas;los hallazgos deben ser valorados, como cual-quier tipo de biopsia o citología, en el contextoclínico. No podemos dejar de enfatizar la necesi-dad de disponer de la información clínica lo máscompleta posible.

A continuación exponemos una relación delas lesiones más habituales, sin seguir ningunaclasificación etiopatogénica ni clinicopatológica,con la intención de que sirva de referencia gene-ral. Necesariamente dada la extensión de estecapítulo, para detalles más precisos el lectordebe utilizar la bibliografía especializada. Tam-bién debe tener en cuenta que algunos aspectos(enfermedades microangiopáticas, enfermedadde cadenas ligeras y fibrilares,...) se tratan enotros capítulos de esta monografía.

1. Cambios mínimos («Enfermedadde cambios mínimos». «Nefrosis lipoidea»)

Los «cambios mínimos» es la causa másimportante del síndrome nefrótico infantil sensibleal tratamiento con corticoesteroides (15). Desde elpunto de vista de la microscopía electrónica lasalteraciones más relevantes se localizan a nivel delos podocitos (fig. 2), y consisten en la desapari-ción de los pedicelos, que se manifiesta por la apo-sición directa del citoplasma podocitario sobre lamembrana basal glomerular (fig. 3), con disminu-ción del compartimiento entre el podocito y la lámi-na rara externa de la membrana basal. Se apre-cian en la superficie del citoplasma del podocito,en relación con el espacio urinario, signos detransformación vellositaria. En el resto del citoplas-ma pueden verse vacuolas o inclusiones proteicas.Membrana basal de grosor normal con ausenciade alteraciones significativas a nivel de la láminarara externa, lámina rara interna y lámina densa.Ausencia de depósitos electrón densos. Alteracio-nes del tipo de cambios mínimos con síndrome

nefrótico, se pueden encontrar, entre otras enfer-medades, en el linfoma de Hodgkin (fig. 4) (16,17).

La nefropatía IgM es una entidad muy contro-vertida, de causa desconocida, con respuesta ala terapia heterogénea y con implicaciones pro-nósticas poco definidas; se caracteriza por lapresencia de IgM y C’3 a nivel mesangial. Almicroscopio electrónico se pueden observar enalgunos casos depósitos electrón densos a nivelmesangial (fig. 5) (9).

2. Glomerulosclerosis focal segmentaria

Término que caracteriza a una lesión de dis-tribución irregular en los glomérulos, con escle-

– 153 –

2002; Vol. 35, n.º 2 Sinopsis de patología ultraestructural del glomérulo renal

Fig. 2. Síndrome nefrótico infantil, cambios mínimos. Pano-rámica en la que se observa desaparición de los pedicelosy transformación vellositaria de los podocitos (flechas).

Fig. 3. Síndrome nefrótico infantil, cambios mínimos.Detalle de la desaparición de los pedicelos, con aposi-ción directa del citoplasma sobre la membrana basal.

rosis de algunos de ellos (lesión focal) y de unaparte del ovillo (lesión segmentaria); su aplica-ción debe ser utilizada con cautela, por ser unproblema de difícil diagnóstico, y realizarse siem-pre bajo correlación clínica-patológica. Básica-mente hay dos formas de presentación; a) comolesión primaria o idiopática y b) como lesiónsecundaria o asociada a múltiples enfermedades.

a. Glomerulosclerosis focal y segmentariaidiopática

Es la causa de lesión primaria en un 7 y 10%en niños y adultos respectivamente con síndro-me nefrótico. Hay una serie de datos que la dis-tinguen de la lesión de cambios mínimos, siendouno de los más llamativos la escasa respuesta altratamiento con corticoesteroides, la evoluciónfrecuente hacia una glomerulonefritis crónica y lapresencia de IgM y C’3 en los glomérulos escle-rosados, que constituyen las lesiones de hialino-sis desde el punto de vista óptico. Sin embargo,para algunos autores, esta lesión representa unafase evolutiva de la enfermedad por cambiosmínimos y la presencia de hialinosis sería la con-secuencia del atrapamiento de proteínas plas-máticas. Ultraestructuralmente se evidencia enlas lesiones de hialinosis depósitos electrón den-sos de localización subendotelial (fig. 6), asícomo las lesiones del tipo de cambios mínimoscomo pérdida de los pedicelos de los podocitos,separación de la membrana basal con ciertoaspecto laminado y transformación vellositariade los podocitos. Las lesiones de hialinosis confrecuencia no son visibles, sobre todo cuando labiopsia, en procesos iniciales no afecta a los glo-mérulos de la porción yuxtamedular (18) y por latoma en la muestra para microscopía electrónicade uno de los bordes del cilindro biópsico. En laszonas de esclerosis hay aumento de la matriz

– 154 –


Fig. 4. Síndrome nefrótico, cambios mínimos en pacien-te con linfoma de Hodkgin. Capilar glomerular en el quese observa desaparición de los pedicelos y transforma-ción villositaria de los podocitos.

Fig. 5. Glomerulonefritis mesangial IgM. Depósito elec-trón denso paramesangial (flecha).

Fig. 6. Glomerulonefritis focal segmentaria con hialino-sis. Depósitos electrón densos subendoteliales en unfoco de hialinosis.

mesangial, material membranoide (fig. 7), y algu-na célula espumosa que contiene en su citoplas-ma vacuolas lipídicas.

b. Glomerulosclerosis focal y segmentariasecundaria

Son múltiples las causas que pueden asociar-se a lesión del tipo de glomeruloesclerosis focalsegmentaria (9), por lo que es un término exclu-sivamente morfológico que expresa sin más laexistencia de una afectación glomerular ya seña-lada previamente, y es la correlación clínicopatológica la que permite encuadrar el proceso.Para catalogar esta lesión es importante la pre-sencia de un número suficiente de glomérulos enla biopsia, como mínimo 10. Esta lesión puedeaparecer en:

• Asociada a infección por virus HIV.• Nefropatía por adicción a heroína.• Obesidad.• Nefropatía por reflujo.• Agenesia renal unilateral.• Drepanocitosis.• Lupus eritematoso y vasculitis tratados.• Glomerulonefritis mesangial de IgA, como

expresión de una cicatrización.• Glomerulonefritis postinfecciosa en resolu-

ción.• Nefropatía de Alport.• Síndrome nefrótico congénito.• Otras causas no especificadas.

3. Glomerulopatía membranosa («Nefropatíamembranosa». «Nefropatíaepimembranosa, extramenbranosao transmembranosa»).

Causa frecuente de síndrome nefrótico deladulto (19) y de presentación poco habitual enlos niños. Hay dos causas etiológicas: primaria oidiopática, de causa desconocida y secundariaasociada a diversas enfermedades como : lupuseritematoso sistémico, infecciones por virus HB,drogas (penicilamina, oro) (20) y neoplasiasmalignas. La lesión se caracteriza a nivel ópticopor el engrosamiento difuso de las membranas

basales de los capilares glomerulares, lo que serelaciona, a nivel ultraestuctural, con la presen-cia de depósitos electrón densos en el lado epi-telial de la membrana basal, es decir entre lamembrana basal y los podocitos. Se denominancomúnmente como depósitos subepiteliales otransmembranosos. Como consecuencia deestos depósitos electrón densos en la vertienteepitelial de la membrana basal e incorporaciónpor reacción de la misma, se produce la progre-sión del proceso que se pueden dividir en esta-dios, describiéndose cuatro para la glomerulopa-tía membranosa según el sistema de Ehrenreichy Churg (21).

• Estadio I: Membrana basal de grosor nor-mal con ausencia o mínima presencia depúas o proyecciones membranoides de lamembrana en el lado epitelial. Los depósi-tos subepiteliales son de pequeño tamaño(fig. 8) y la lámina densa habitualmente nomuestra alteraciones; las alteraciones delcitoplasma de los podocitos son poco pro-minentes.

• Estadio II. Membrana basal gruesa con for-maciones espiculares en forma de púas depeine en el lado epitelial de la misma,encontrándose los depósitos eletrón den-sos entre las proyecciones membranoides

– 155 –


Fig. 7. Glomerulonefritis focal segmentaria con hialino-sis. Red membranoide de matriz mesangial en lesiónfocal segmentaria.

(fig. 9). Esta alteración de la membranabasal es muy característica, y es claramen-te visible con las técnicas argénticas por elcarácter argirófilo de la membrana basal, ysu presencia permite hacer el diagnóstico,

si bién hay procesos que pueden simularuna falsa imagen espicular de la membranabasal, por ejemplo en la amiloidosis, por laextensión de la sustancia amiloide hacia ellado epitelial.

• Estadio III. Membrana basal engrosada conincorporación a la misma de los depósitoselectrón densos, por encinturamiento de losmismos por las proyecciones membranoides.

• Estadio IV. Membrana basal engrosada convariable densidad de los depósitos electróndensos, que le confieren un aspecto aguje-reado (fig. 10), lesión visible con el tricrómi-co de Masson en microscopia óptica.

Con frecuencia los depósitos no son clara-mente visibles con la tinción tricrómica de Mas-son, y la única forma de no pasar por alto una glo-merulopatía membranosa incipiente es disponeral menos del estudio por microscopía de inmuno-fluorescencia o microscopia electrónica. Lo mis-mo se puede aplicar en el despistaje de las ami-loidosis incipientes, por lo que ante toda biopsiacon diagnóstico clínico de síndrome nefrótico,sobre todo en el adulto, se debe disponer comomínimo de al menos de uno de los dos métodostécnicos. Una buena tinción de plata metenaminaes muy útil para apreciar las incipientes rugosida-des del lado epitelial de la membrana basal, delestadio I, lesión claramente visible bajo la obser-vación con el objetivo de inmersión. La presenciade depósitos electrón densos en las áreasmesangiales y subendoteliales sugiere una glo-merulopatía lúpica, lo que obliga realizar un estu-

– 156 –


Fig. 8. Glomerulopatía membranosa estadio I. Lesiónincipiente que puede pasar desapercibida, por microsco-pia óptica, con glomérulos ópticamente «normales».

Fig. 9. Glomerulopatía membranosa estadio II-III. Fle-chas: proyecciones membranoides de la membranabasal.

Fig. 10. Glomerulopatía membranosa estadio IV. Aspec-to agujereado de la membrana basal.

dio inmunológico en este sentido, que puede sercorroborado además con la inmunofluorescenciapor la positividad para C’1q y C’4.

4. Glomerulopatías con depósitosmesangiales («Glomerulonefritismesangial IgA. Enfermedad de Berger».«Glomerulonefritis por depósitosmesangiales de IgG»)

La nefropatía por depósitos de IgA (22) fueindividualizada merced a la aplicación de lainmunofluorescencia en 1968 por Berger e Hin-glais, aunque previamente fue descrita comolesión glomerular por depósitos fibrinoides en losespacios intercapilares por P. Galle y J. Berger(3). La púrpura de Shönlein Henoch muestracambios similares a nivel renal consistentes en lapresencia de depósitos predominantes de IgA enlas áreas mesangiales. Son múltiples las causasque se asocian con depósitos de IgA (neoplási-cas, infecciones, dermatológicas, cirrosis, etc), loque obliga a hacer una correlación clínico pato-lógica correcta.

Ultraestructuralmente se evidencia la existen-cia de depósitos electrón densos a nivel mesan-gial (figs. 11 y 12); incluso en algunos casos hayextensión subendotelial y/o paramesangial. Seacompaña de aumento de células mesangialesasí como expansión de la matriz mesangial. Laextensión de la lesión depende del grado de evo-lución, suficientemente definida por microscopiaóptica, estadiándola en cinco fases, que van des-de la lesión mínima a la forma avanzada y cróni-ca (14).

• Estadio I. Lesión óptica mínima. Si no sedispone de inmunofluorescencia puedepasar infravalorada y catalogarse la biopsiacomo normal.

• Estadio II. Afectación mínima con pequeñaslesiones focales segmentarias.

• Estadio III. Afectación glomerular con lesio-nes focales segmentarias presentes enmenos del 50% de los glomérulos.

• Estadio IV. Lesión proliferativa difusa. Enalgunos caso se asocia con proliferaciónextracapilar, signo indicativo de mal pronós-tico.

• Estadio V. Afectación extensa con esclero-sis glomerular, atrofia tubular y focos defibrosis intersticial.

5. Glomerulonefritis proliferativa endocapilaraguda («Glomerulonefritis proliferativaexudativa». «Glomerulonefritis agudapostinfecciosa»)

Proceso glomerular, de curso clínico agudoque se produce por varias causas, siendo las

– 157 –


Fig. 11. Glomerulonefritis mesangial IgA. Depósitoselectrón denso de localización mesangial.

Fig. 12. Transplante renal, recidiva de nefropatía IgA.Depósitos electrón denso de localización mesangial.

más importantes las postinfecciosas, general-mente bacterianas. Entre las postinfecciosas tie-nen relevancia las postestrepctocócicas (estrep-tococo ß-hemolítico grupo A) y se considerancomo prototipo de causa de glomerulonefritisproliferativa endocapilar. Se caracteriza ultraes-tructuralmente por la presencia de gruesosdepósitos electrón densos, prototipo de «depósi-tos inmunológicos», localizados en la vertienteepitelial de la membrana basal, en forma de«jorobas» («humps») (9,14), que corresponden adepósitos de inmunocomplejos (fig. 13). Puedenencontrarse depósitos en otros lugares, talescomo subendotelio, intramembranosos y mesan-giales.

Hay varios patrones, imágenes sobre todocatalogadas por el patrón ofrecido medianteinmunofluorescencia; en guirnalda, en cieloestrellado y mesangial (23-26). El patrón mesan-gial corresponde generalmente a la fase de cura-ción de la enfermedad, y se caracteriza por la

presencia de escasos depósitos de localizaciónmesangial. El patrón en cielo estrellado se debea la presencia de pequeños depósitos, tanto enla pared capilar como a nivel mesangial. Elpatrón en guirnalda se ve con más frecuencia envarones y en pacientes que presentan proteinu-ria intensa, y puede ser un indicativo de evolu-ción más crónica y de peor pronóstico a largoplazo (fig. 14). Se observa en un 25% de lasbiopsias renales y se caracteriza por un depósi-to denso y prominente subepitelial de inmuno-globulinas y de complemento, que confluye enáreas, siendo los depósitos subendoteliales,intramembranosos y mesangiales menos promi-nentes. Este patrón confiere a menudo una apa-riencia lobular al glomérulo, aunque ocasional-mente puede asociarse a lesión membranosa(27). Alguna vez hay dificultad en diferenciar elpatrón en guirnalda de una lesión membranosa(5). En el patrón en guirnalda los depósitos sube-piteliales tienden a ser más irregulares, y másdesiguales en tamaño y distribuidos de formadiscontinua en la luz y parcheados en el glomé-rulo, por depósitos más densos y confluentes, yrelacionados con un peor pronóstico de la enfer-medad.

Otros hallazgos son la presencia de leucoci-tos neutrófilos adheridos a la membrana basal,que aparece denudada, y pérdida de la continui-dad del endotelio de los capilares glomerulares.

– 158 –


Fig. 13. Glomerulonefritis aguda. Típica «joroba», depó-sito electrón denso subepitelial.

Fig. 14. Glomerulonefritis aguda, patrón de inmunofluo-rescencia en guirnalda (IgG, C’3). Numerosos depósitoselectrón densos en forma de jorobas, lesión perfecta-mente definida en material recuperado en bloque deparafina. Se observan algún depósito subendotelial.

Membrana basal por lo general normal, tanto engrosor como en contorno a excepción de compli-caciones, y asociación con un componente proli-ferativo extracapilar. La glomerulonefritis agudapuede aparecer en el seno de otras enfermeda-des glomerulares, como por ejemplo en una glo-merulosclerosis nodular diabética de KimmstielWilson (fig. 15) (29), que puede plantear diag-nóstico diferencial con la glomeruloenfritismesangio capilar por el aspecto lobulado e hiper-celular de los ovillos

6. Glomerulonefritis proliferativaextracapilar («Glomerulonefritisrápidamente progresiva»,«Glomerulonefritis necrotizante consemilunas»)

El concepto de glomerulonefritis con semilu-nas es un término morfológico para designar aun grupo de procesos glomerulares que secaracterizan por la presencia de células en elespacio de Bowman y fibrina, dando lugar a unaimagen en semilunas. Se reserva el término deglomerulonefritis difusa extracapilar cuandoestán afectos al menos un 30% de los gloméru-los, correspondiendo al síndrome clínico catalo-gado como glomerulonefritis rápidamente pro-gresiva, subaguda o maligna, por su evolución ala insuficiencia renal en un periodo corto de tiem-po, existiendo una relación pronóstica con el por-centaje de semilunas (habitualmente con muymal pronóstico cuando la afectación es superioral 50%) (9,13,14).

Hay que señalar que en cualquier forma deglomerulonefritis pueden mostrarse en algún glo-mérulo, focos de proliferación extracapilar, lo queno hay que catalogar como proliferativa extraca-pilar difusa; su presencia implica un peor pro-nóstico. Entre las glomerulonefritis en las quecon más frecuencia pueden aparecer la prolifera-ción extracapilar, tenemos la nefropatía de IgA,la agudas postinfecciosas, la púrpura de Shön-lein-Henoch, la nefropatía lúpica y algunas glo-merulonefritis mesangiocapilares, sobre todo lade por depósitos densos.

Para comprender los hallazgos ultraestructu-rales es obligado hacer una clasificación de los

mismos en base a los hallazgos de la inmuno-fluorescencia, por mostrar ésta con bastanteexactitud el mecanismo patogénico de la lesión.

I. Enfermedad por anticuerpos antimem-brana basal (glomerulonefritis rápida-mente progresiva tipo I), se caracteriza-da por una imagen lineal de la membranabasal al aplicar los sueros fluorescentesanti-IgG y anti-C’3. Básicamente hay dosformas; la idiopática y el síndrome deGoodpasture con afectación pulmonar.

II. Enfermedad mediada por inmunocom-plejos (glomerulonefritis rápidamenteprogresiva tipo II), con imagen por inmu-nofluorescencia de tipo granular o en gru-mos irregulares, a lo largo de la pared delos capilares glomerulares, con los inmu-nosueros anti-IgG y anti-C’3, fundamen-talmente. La imagen es característica deltipo de inmunocomplejos, por lo que apa-rece en las nefropatías por inmunocom-plejos, como complicación de una agudapostinfecciosa, nefropatía lúpica, nefropa-tía de IgA, púrpura de Shönlein Henoch.En algunos no se conoce la causa subya-cente.

– 159 –


Fig. 15. Glomerulonefritis aguda en paciente con nefro-patía diabética. Membrana basal engrosada. Flechasdepósitos subepiteliales.

III. Glomerunefritis pauciinmunitaria consemilunas (glomerunefritis rápidamen-te progresiva tipo III) , caracterizada pormostrar mediante inmunofluorescenciaausencia de fijación tanto lineal como gra-nular al aplicar los inmunosueros antiin-munoglobulinas y complemento. En oca-siones hay escasos depósitos granulares.Se asocian con frecuencia con anticuer-pos citoplásmico antineutrófilos (ANCAs)y las vasculitis tipo Wegener y panarteritis

micróscopica. En algunas formas de glo-merunefritis con semilunas pauciinmuno-taria no hay evidencia de vasculitis, por loque deben ser consideradas como idiopá-ticas, y con frecuencia son c-ANCA o p-ANCA positivos (30-32).

Se desprende de lo anterior, que los hallaz-gos ultraestructurales son concordantes con lainmunofluorescencia.

• Es común la presencia de fibrina polimeri-zada en el espacio urinario entre las semi-lunas (fig. 16) y los ovillos.

• Ausencia de depósitos electrón densos, enla formas por anticuerpos antimembranabasal (fig. 17).

• Presencia de depósitos electrón densos,tipo depósitos por inmunocomplejos, en lasformas con inmunofluorescencia granular(fig. 18). La distribución de los mismosdepende del mecanismo de la enfermedadprimaria (glomerulonefritis aguda postinfec-ciosa, lupus...).

• En la forma con semilunas pauciinmunita-ria, están habitualmente ausentes los depó-sitos electrón densos de tipo inmunológico.

• Hallazgos comunes que varían según elgrado de severidad de la lesión son:

– 160 –


Fig. 16. Glomerulonefritis proliferativa extracapilar. Fle-chas: fibrina.

Fig. 17. Glomerulonefritis extracapilar, tipo por anticuer-pos anti-membrana basal, inmunofluorescencia fijaciónlineal (IgG). Ruptura de la membrana basal → flecha.

Fig. 18. Glomerulonefritis extracapilar tipo por «inmuno-complejos». Flecha depósito subepitelial. Membranabasal tortuosa.

– Colapso y necrosis de los capilares glo-merulares.

– Aumento de células en el espacio urina-rio, a expensas de células epiteliales vis-cerales y macrófagos.

– Rupturas de la membrana basal. Ensan-chamiento de la lámina rara externa ehinchazón de las células endoteliales.

– Fibras de colágeno cuando hay rupturade la cápsula de Bowman.

7. Glomerulonefritis mesangiocapilar(«Glomerulonefritismembranoproliferativa», «glomerulonefritislobular crónica», «glomerulonefritishipocomplementémica»)

En este grupo están englobadas, básicamen-te dos formas, la glomerulonefritis mesangiocapi-lar tipo I, por depósitos subendoteliales, y la glo-merulonefritis mesangiocapilar tipo II, por depó-sitos densos.

La glomerulonefritis membrano proliferativatipo I, se caracteriza ultraestructuralmente por laextensión circunferencial del mesangio y de lamatriz, entre la membrana basal y en endotelio delos capilares glomerulares, con formación dematerial membranoide a modo de una nuevamembrana basal bajo el endotelio, originando latípica imagen de doble contorno de los capilaresglomerulares (fig. 19), claramente visible pormicroscopia óptica sobre todo con las técnicasargénticas. En el espacio subendotelial, subya-cente a la membrana basal propia del capilar, seevidencian depósitos electrón densos (fig. 20), detamaño variable, que cuando son masivos dalugar a una imagen en asa de alambre, lesióncaracterística, pero no específica, de la nefropatíalúpica. También se pueden evidenciar depósitos anivel mesangial, e incluso subepiteliales (9,14).

8. Glomerulonefritis por depósitos densosintramembranosos («Glomerulonefritismembrano proliferativa tipo II»)

Aunque existe una similitud clinica con la for-ma anterior, en nuestra opinión, las carácterísti-

cas morfológicas a nivel histológico, inmunopato-lógico y ultraestructural, justifican su segregacióncomo forma independiente.

La enfermedad por depósitos densos secaracteriza por la presencia de un depósito elec-trón de alta densidad, continuo o discontinuo porinterrupciones, en la lámina densa de la mem-

– 161 –


Fig. 19. Glomerulonefritis mesangio capilar tipo I. En elcentro hematíe (H), alrededor del mismo extensión cir-cunferencial del mesangio.

Fig. 20. Glomerulonefritis mesangio capilar tipo I. Abun-dantes depósitos electrón densos subendoteliales, sub-yacentes a la membrana basal del capilar.

brana basal (fig. 21) dividiéndola en dos capas.También están presentes a nivel mesangial, cáp-sula de Bowman, incluso a nivel de la membranabasal tubular, con cierta polarización hacia ellado intersticial (fig. 22).

9. Enfermedades con base genética

a. Nefropatía de Alport

Las nefropatías hereditarias son un grupoheterógeneo de afecciones renales de la infan-cia, unas con un amplio espectro que engloba alsindrome de Alport (33,34) y la hematuria benig-na familiar (HFB), todas ellas con alteracionesestructurales de la membrana basal. La nefropa-tía de Alport es una nefropatía de carácter here-ditario que se caracteriza por una anomalía delcolágeno tipo IV de la membrana basal. En la for-

ma clásica es una nefropatía evolutiva con insu-ficiencia renal progresiva que termina en fracasorenal, asociada a sordera neurosensorial y alte-raciones oculares, fundamentalmente del crista-lino. En la mayoría de los casos se debe a unamutación del gen para la cadena α5 del coláge-no IV, COL4A5, que se encuentra en el cromo-soma X, (síndrome de Alport ligado al sexo).Otras formas, menos frecuentes, son el síndro-me de Alport recesivo y el síndrome de Alportautosómico dominante El colágeno tipo IV es uncomponente colágeno importante de las mem-branas basales, y se han secuenciado las 6cadenas distintas (α1, α2, α3, α4, α5, y α6 y losgenes que las codifican (COL4A1, COL4A2,COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6). En elcromosoma 13 se encuentran los genesCOL4A1 y COL4A2; en el cromosoma 2 seencuentran los genes COL4A3 y COL4A4 y en elcromosoma X los genes COL4A5 y COL6, sien-

– 162 –


Fig. 21. Enfermedad por depósitos densos intramembra-nosos (D flecha), con proliferación extracapilar 100%.

Fig. 22. Mismo caso anterior, depósitos densos en mem-brana basal tubular con polarización hacia el lado inters-ticial (flecha).

do las delecciones o mutaciones las causantesde la forma clásica del Síndrome de Alport (35).

El estudio ultraestructural, aunque importante,complementa a los estudios genéticos molecula-res y de inmunohistoquímica con anticuerposmonoclonales contra tres cadenas del colágenoIV (α1, α3 y α5). Muestra una serie de alteracio-nes, que aunque características del síndrome deAlport, no deben ser consideradas aisladamentecomo específicas: 1) Hendiduras de la membranabasal (lámina densa) con aspecto laminado reti-culado que encierra áreas electrón lúcidas(fig. 23), 2) Variación del espesor de la membranabasal con zonas de adelgazamiento, semejante ala descrita en la hematuria familiar benigna, 3)Expansión lúcida de la lámina rara interna. Estasalteraciones estructurales también pueden verseen la membrana basal de la cápsula de Bowmany membrana basal tubular. Morfológicamente sehan establecido grados de severidad de la lesiónrenal, tanto en la microscopía óptica (36,37) comopor microscopía electrónica (38), Hay estudiosmorfométricos en un intento de correlacionar loshallazgos morfológicos con el aclaramiento decreatinina y creatinina sérica (39).

b. Hematuria familiar benigna

La hematuria familiar benigna, caracterizadapor microhematuria permanente con anteceden-tes familiares, sin insuficiencia renal ni sordera,muestra al estudio ultraestructural un extensoadelgazamiento del espesor de la membranabasal (fig. 24), con valores que van de 225 a 241nm (39,40). Se puede observar incluso rupturade la membrana basal con aposición de un podo-cito (fig. 25). En los grupos de más edad puedehaber aumento de matriz y células mesangiales.Hay un aumento de la incidencia en estospacientes de glomeruloesclerosis focal globalcuando se compara con controles como la nefro-patía de IgA (36,37).

Las hematurias no familiares que se presen-tan en niños sin historia familiar de sordera ni denefropatía, son probablemente por mutacióngenética de novo (36,37).

En niños con hematuria con / sin sordera neu-rógena, se debe investigar en la familia la exis-

tencia de miembros con insuficiencia renal,hematuria o sordera, y el síndrome de Alportdebe estar incluido en al diagnóstico diferencial.Ante la sospecha clínica de nefropatía de Alporto de hematuria familiar benigna, se debe tomar

– 163 –


Fig. 23. Nefropatía de Alport. Aspecto laminado de lamembrana basal.

Fig. 24. Hematuria familiar. Numerosos hematíes en elespacio urinario.

muestra para estudio ultraestuctural, que ade-más nos permite destacar otros procesos quepueden cursar con hematuria, sobre todo con laglomerulonefritis mesangial de IgA.

c. Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry es una deficienciahereditaria recesiva ligada al sexo, del enzimalisosómico α-galactosidasa A (3). El depósitolisosomal corresponde a trihexósido de ceramida(globotriaosilceramida) .

La lesión renal se manifiesta en el aspectoespumoso sobre todo de las células epitelialesviscerales glomerulares, endoteliales, mesangia-les, túbulos contorneados distales, íntima de losvasos y arterias de pequeño calibre. En el mate-rial incluido en una resina sintética y teñido conazul de metileno, se visualizan densas inclusio-nes en las células afectas. El estudio ultraestruc-tural renal muestra la presencia de cuerpos deinclusión, redondos u ovalados, de tamaño varia-ble, localizados en todas las células renales,como figuras de mielina, cuyas láminas muestran

una periocidad de 40 Å, cuerpos de cebra yestructuras laminadas (fig. 26).

Abreviaturas usadas en las micrografíaselectrónicas

B Cápsula de BowmanC Luz capilarD Depósito electrón densoEn Célula endotelialEp Célula epitelial parietalH HematíeI IntersticioL Leucocitosl Lámina densaM Célula mesangialm Matriz mesangialMb Membrana basalP Célula epitelial visceral (podocito)PB Célula epitelial parietalp PedicelosT Célula tubularU Espacio urinariov Microvellosidades

– 164 –


Fig. 25. Hematuria familiar. Membrana basal adelgaza-da y ruptura de la misma (flecha).

Fig. 26. Enfermedad de Fabry. Podocito con depósitososmiófilos constituidos por láminas concéntricas.Fechas depósitos osmiófilos en forma de cuerpos decebra.

BIBLIOGRAFÍA

1. Oliva H, Navarro B, editores. Patología del riñón.Colección Noticias Médicas, Publicaciones Con-troladas, S.A. Madrid, 1968.

2. Barat A. Estudio inmunológico de las nefropa-tías humanas y su correlación estructural conel microscopio electrónico. Tesis Doctoral.Universidad Autónoma de Madrid, Madrid,1973.

3. Oliva H, Barat A, Hernando L, editores. Patologíadel glomérulo renal. Atlas de microscopia óptica,electrónica e inmunofluorescencia. Salvat Edito-res, S.A. Barcelona, 1975.

4. Barat A, Oliva H. Tema monográfico «Glomerulo-nefritis», JANO Medicina y Humanidades, 1977;272: 26-38.

5. Oliva H, Sarasa JL, Rivas C, Barat A, Renedo G,Rivas F, Cortés J. Introducción a la microscopiaelectrónica diagnostica (I). JANO Medicina yHumanidades 1984; 616: 25-93.

6. Oliva H, Sarasa JL, Rivas C, Barat A, Renedo G,Rivas F, Cortés J. Introducción la microscopiaelectrónica diagnóstica (II). JANO Medicina yHumanidades 1984; 618: 27-54.

7. Barat A, Oliva H. Anatomía patológica de las prin-cipales formas de glomerulonefritis. Tema mono-gráfico «Glomerulonefritis», JANO Medicina yHumanidades 1986; 30: 769-88.

8. Spargo BH. Practical use of electron microscopyfor the diagnosis of glomerular disease. HumanPathology 1975; 6: 405-20.

9. Kern W, Laszik Z.G, Nadasdy T, Silva FG, BaneB.L, Pitha JV, editores. Atlas of renal pathology.W B Saunders Company, 1999, Philadelphia.

10. Heptinstall RH, editor. Pathology of the Kidney,Vol I, Fourth Edition. Little, Brown and Company,Boston, 1992.

11. Heptinstall RH, editor. Pathology of the Kidney,Vol II, Fourth Edition. Little, Brown and Company,Boston, 1992.

12. Heptinstall RH, editor. Pathology of the Kidney,Vol III, Fourth Edition. Little, Brown and Com-pany, Boston, 1992.

13. Spargo BH, Seymour AE, Ordoñez NG, editores.Renal Biopsy Pathology with Diagnostic and The-rapeutic Implications. W Wiley Medical Publica-tion John Wiley & Sons, New York 1980.

14. Striker G, Striker L, D’Agati VW, editores. TheRenal Biopsy. Major problems in pathology. BSaunders, Philadelphia, 1997.

15. Ruilope LM, Casado S, López de Novales E,Barat A, Hernando L. Síndrome nefrosico infantilcon lesiones glomerulares mínimas. Evolucion

clinica. Resultados terapeuticos de 40 casos.Rev Clin Esp 1973; 131: 313-8.

16. Peces R, Sánchez L, Gorostidi M, Álvarez J. Mini-mal change nephrotic síndrome associated withHodgkin’s lymphoma. Nephrol Dial Transplant1991; 6: 155-8.

17. Korzets Z, Golan E, Manor Y, Schneider M, Bern-heim J. Spontannneously remitting minimal chan-ge nephropathy proceding a relapse of Hodgkindisease by 19 months. Clin Nephrol 1992; 38.

18. Rich AR. A hitherto indescribed vulnerability ofthe juxtamedullary glomeruli in the lipoid nephro-sis. Johns Hopkins Med J, 1957; 100: 173.

19. Cannata J, Pérez R, Egido J, Barat A, HernandoL. Glomerulonefritis membranosa idiopatica. evo-lucion clinica e histologica. Rev Clin Esp 1978;151: 371-5.

20. Plaza, Herrero G, Barat A, Loutaif L, Hernando L,Vallado P, Oliva H. Membranous glomeruloneph-ritis as a complication of oral gold therapy. J.J.Annals of Internal Medicine 1982; 97: 563.

21. Ehrenreich T, Churg J. Pathology of membranousnephropathy. En Kidney Pathology Decenial 1966-1975, Series Editor, Sheldon C. Sommers, Apleton-Century-Crofts. New York, 1975, p. 389-433.

22. Rivera F, Egido J, Alvarez V, Barat A, HernandoL. Glomerulonefritis mesangial IgA. aspectos cli-nicos y evolutivos de ochenta casos. Rev ClinEsp 1982; 164: 41-8.

23. Edelstein CL, Bates WD. Subtypes of acute pos-tinfectious glomerulonephritis: a clinico-pathologi-cal correlation. Clin Nephrol 1992; 38: 311.

24. Melbey PC, Musick WD, Luger AM, Khanna R.Poststreptococcal glomerulonephritis in theelderly: Report of a case and review of the litera-ture. Am J Nephrol 1987; 7: 235.

25. Hinglais N, García-Torres R, Kleinknecht D.Long-term prognosis in acute glomerulonephritis:The predictive value of early clinical and patholo-gic features observed in 65 patients. Am J Med1974; 56: 52.

26. Mclean RH, Schranger MA, Rothfield NF, Ber-man MM. Normal complement in early poststrep-tococcal glomerulonephritis. Br Med J. 1977; 1:1326.

27. Richet G, Fillastre JP, Morel-Maroger L, Bariety J.Change from diffuse proliferative to membranousglomerulonephritis. Serial biopsies in four cases.Kidney Int 1974; 5: 57.

28. Sorger K, Gessler M, Hubner FK, Kohler H,Olbing H, Schulz W, Thoenes GH, Thoenes W.Follow-up studies of three subtypes of acute pos-tinfectious glomerulonephritis ascertained byrenal biopsy. Clin Nephol 1987; 27: 111.

– 165 –


29. Plaza JJ, Cortes J, Rivera F, Peces R, Barat A,Hernando L, Oliva H. Glomerulonefritis agudapostestreptococica complicando a una nefropatiadiabetica. Rev Clin Esp 1981; 162: 49-51.

30. Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis[Review]. N Engl J Med 1997; 337: 1512-23.

31. Matteson EL, Jennette JC, Fak RJ. SmaIl-VesselVasculitis. N EngI J Med 1998; 338: 994-995, Apr2, 1998.

32. Falk RJ, Jennette JC. Anti-neutrophil cytoplasmicautoantibodies with speciflcity for myeloperoxida-se in patients with systemic vasculitis and idiopat-hic necrotizing and crescentic glomerulonephrits[Abstract]. N EngI J Med 1988; 318: 1651-7.

33. Alport AC. Hereditary familial congenital hae-morrhagic nephritis. Br Med J 1927; 1: 504.

34. PerkotT GT, Stephens FE, Dolowitz DA, TylerFH. A clinical study of hereditary interstitial pyelo-nephritis. Arch Intem Med 1951 ;88: 191.

35. Lemmink llli, Nillesen WN, Mochizuki T, SchroderCH, Brunner HG, van Oost BA, Monnens LA,Smeets HJ. Benign familial hematuria due to

mutation of the type IV collagen alpha4 gene. JClin Invest 1996; 98: 1114-8.

35. Bailey RR. Familial haematuria due a thin base-ment membrane nephropathy. N Z Med J, 1990;103: 312-3.

36. Grünfeld JP. The clinical spectrum of heredi-tary nephritis. Kidney Intemational 1985; 27:83-92.

37. Gubler G, Levy M, Broyer M, Naizot C, GonzalesG, Perrin D, Habib R. Alpot’s Syndrome. A reportof58 cases and a review of the literature. Am JMed 1981; 70: 493- 505.

38. Coleman M, Haynes WDS, Dimopoulos P,Barrat LJ, Jarvis LR. Glomerular base- mentmembrane abnormalities associated with appa-rently idiopathic hematuria: ultras- tructuralmorphometric analysis. Hum Pathol 1986; 17:1022-30.

39. Fierro R, Alegre R, Barat A, Hemando L, CasadoS, Oliva H. Enfermedad de Alport y HematuriaRecidivante: Estudio comparativo y revisión de laliteratura. Patología (Mex) 1994; 32: 21-7.

– 166 –


Documents

Sinopsis de patología ultraestructural del glomérulo renal