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SINDROMI GENETICHE E CROMOSOMICHE E PATOLOGIE DEL CAVO ORALE IN ETÀ EVOLUTIVA

a cura diGiovanni D’Alessandro e Gabriela Piana

Bononia University Press

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SINDROMI GENETICHE E CROMOSOMICHE

E PATOLOGIE DEL CAVO ORALE IN ETÀ EVOLUTIVA

a cura diGiovanni D’Alessandro e Gabriela Piana

Bononia University Press

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Bononia University PressVia Farini 37 – 40124 Bolognawww.buponline.come-mail: [email protected]

© 2014 Bononia University Press

Tutti i diritti riservati

ISBN 978-88-7395-937-3

Impaginazione: Sara Celia

Prima edizione: luglio 2014

Si ringrazia la Fondazione del Monte di Bologna e Ravenna per il generoso sostegno dato all’attività di ricerca del Servizio di Assistenza Odontoiatrica per Disabili in età evolutiva della Clinica Odontoiatrica del Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie dell’Alma Mater Studiorum – Università di Bologna.

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Indice

Prefazione 5Guido Cocchi

Introduzione 7Giovanni D’Alessandro, Gabriela Piana

Capitolo 1Controllo del dolore e dell’ansia 15S. Bagattoni, N. Alkhamis, M.G. Currà, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 2Cardiopatie congenite 27M. Taddei, S. Bagattoni, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 3Sindrome di Down 39T. Tagariello, N. Alkhamis, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 4Sindrome di Klinefelter 53I. Cremonesi, M.G. Currà, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 5Sindrome da Delezione 22q11.2 61S. Bagattoni, N. Alkhamis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 6Sindrome di Turner 71I. Cremonesi, S. Bagattoni, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

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Capitolo 7Sindrome dell’X Fragile 81S. Bagattoni, N. Alkhamis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 8Sindrome di Williams 89I. Cremonesi, S. Bagattoni, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 9Sindrome di Angelman 99N. AlKhamis, T. Tagariello, L. Armuzzi, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 10Sindrome di Prader Willi 109I. Cremonesi, S. Bagattoni, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 11Sindrome di Silver Russel 119N. Alkhamis, F. Skendo, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 12Sindrome di Noonan 129L. Armuzzi, I. Cremonesi, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 13Sindrome di Marfan 139M. Taddei, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 14Neurofibromatosi 151L. Kondo, F. Skendo, M. Taddei, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 15Sindrome di Alagille 161S. Bagattoni, F. Skendo, I. Cremonesi, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 16Displasie Ectodermiche 171F. Battelli, M. Montanari, I. Cremonesi, N. Alkhamis, G. D’Alessandro, G. Piana

Capitolo 17Distrofie Muscolari 183I. Cremonesi, N. Alkhamis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

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Prefazione

La salute orale rappresenta un elemento di fondamentale importanza nello stato di salute generale e con-tribuisce a garantire una buona qualità di vita della persona. In particolare nei bambini affetti da sindromi cromosomiche e genetiche, l’acquisizione di stili di salute orale adeguati fin dalle primissime età della loro vita rappresenta una chiave di successo nel prevenire l’insorgenza delle patologie orali più diffuse. È bene ricordare che spesso nei pazienti con patologie responsabili di disabilità in età evolutiva, a causa della ridotta collaborazione, le terapie odontoiatriche sono di più difficile esecuzione e la necessità di eseguire le terapie in narcosi con ospedalizzazione può comportare stress psicologici per le famiglie e costi economici elevati per la società. Inoltre, nel bambino con patologia congenita rara, l’insorgenza di patologie odonto-iatriche può comportare rischi per la salute generale.Particolari manifestazioni cliniche odontoiatriche sono caratteristicamente associate a singole sindromi, è quindi importante conoscerle per saperle riconoscere e attuare programmi di prevenzione e terapia adeguati. È quindi fondamentale che questi bambini siano presi in carico sin dalla primissima infanzia presso strutture odontoiatriche a loro dedicate e che l’odontoiatra infantile e l’ortodontista possiedano tutte le conoscenze di base relative al vasto e complesso capitolo delle sindromi genetiche o cromosomiche. Il testo Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale costituisce un valido strumento di ag-giornamento e un concreto aiuto per tutti gli operatori sanitari che nella loro pratica clinica quotidiana hanno l’obiettivo di promuovere la salute di questi bambini.

Guido Cocchi

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Introduzione

Giovanni D’Alessandro, Gabriela Piana

Il mondo scientifico nell’aprile del 2003, dopo la prima bozza pubblicata nel 2001, ha annunciato di aver completato la mappatura del genoma umano; questo risultato ha aperto enormi prospettive in campo biologico e medico, dal punto di vista sia delle diagnosi che delle terapie. Alterazioni del patrimonio genetico, quali altera-zioni nel numero o nella struttura dei cromosomi e mutazioni di uno o più geni, in alcuni casi sono incompatibili con la vita, determinando l’interru-zione più o meno precoce della gravidanza e, in altri, causano quadri patologici. Le malattie geneticamente determinate sono classificate in due gruppi: cromosomiche e gene-tiche. Le malattie cromosomiche sono causate da altera-zioni nel numero (aneuploidie) o nella struttura dei cromosomi (delezione, inversione, duplicazio-ne, traslocazione). Considerando che ogni cromo-soma è composto da migliaia di geni, alterazioni di numero e di struttura determinano quadri patolo-gici in genere molto gravi, caratterizzati da malfor-mazioni di apparati e di organi, da ritardo di cre-scita e da ritardo mentale. Un esempio di malattia cromosomica è la sindrome di Down, causata da trisomia del cromosoma 21.

Le malattie genetiche sono causate da mutazioni di un singolo gene; possono essere ereditate se-condo le leggi di Mendel o manifestarsi ex-novo. L’uso di avanzati metodi di biologia molecolare ha consentito di arricchire la mappa dei geni-malattia responsabili di quadri sindromici.La diagnosi di queste patologie, primariamente clinica, è confermata dallo studio degli alberi ge-nealogici familiari, dall’analisi del cariotipo, da indagini biochimiche. In determinati casi è possibile la diagnosi prenata-le attraverso analisi citogenetiche e biochimiche di cellule fetali prelevate mediante villocentesi o am-niocentesi. Anomalie cromosomiche o genetiche nei genitori o in un precedente figlio sono un’indi-cazione alla diagnosi prenatale. Considerando che in almeno il 50% degli aborti spontanei precoci il feto presenta anomalie cromosomiche, anche abor-ti spontanei ricorrenti sono un’indicazione per la diagnosi prenatale e per lo studio dei cromosomi parentali.La quasi totalità delle sindromi genetiche e cro-mosomiche sono definibili come malattie rare. Secondo l’Unione Europea sono rare le malattie che colpiscono non più di 5 persone su 10.000. Secondo le stime, nell’Unione Europea, tra 7.000 e

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8 Introduzione

8.000 malattie rare diverse colpiscono e colpiranno 29 milioni di persone. Attualmente la mancanza di politiche sanitarie specifiche e l’insufficienza di conoscenze scien-tifiche comportano ritardi nelle diagnosi e diffi-coltà di accesso alle cure, che hanno come con-seguenze nel paziente danni fisici, psicologici e intellettuali e trattamenti inadeguati. Inoltre i servizi di diagnosi, terapia e riabilitazione erogati dai diversi Sistemi Sanitari Nazionali ai pazienti affetti da malattie rare variano molto in termini di disponibilità e di qualità. Di qui la necessità di una cooperazione a livello europeo che permetta di intervenire efficacemente, mettendo in comune le conoscenze ed utilizzando le risorse nel modo più efficiente.La Commissione delle Comunità Europee (Bru-xelles, 11/11/2008) ha proposto un approccio integrato alle malattie rare e ha dato chiare indica-zioni sulle attività comunitarie presenti e future per migliorare la prevenzione, la diagnosi e la cura, individuando tre linee di azione:1. migliorare il riconoscimento e la visibilità del-le malattie rare;2. appoggiare l’azione degli Stati membri per quanto riguarda le malattie rare;

3. sviluppare sul piano europeo la cooperazione, il coordinamento e la regolamentazione nel cam-po delle malattie rare.In Europa le malattie rare costituiscono una della priorità nel Programma di Azione Comunitaria in materia di Sanità Pubblica 2007-2013 ma solo po-chi Paesi europei hanno sviluppato piani d’azione nazionali o intrapreso iniziative in tale senso. In Italia i Piani Sanitari Nazionali da anni hanno indicato fra le priorità la tutela dei soggetti colpiti da malattie rare. Su indicazione del PSN 1998-2000, con il D.M. 279/2001 è nata la Rete Na-zionale Malattie Rare con la realizzazione di una rete nazionale costituita da Presidi (individuati dal-le Regioni) per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi e la terapia di queste patologie. Tuttavia, a causa delle diverse modalità di raccolta, i dati epi-demiologici disponibili sulla frequenza delle ma-lattie croniche ad elevata complessità assistenziale, comprese le malattie rare, sono molto variabili e la loro frequenza (espressa come prevalenza nella fascia di età 0-17 anni compiuti) è soltanto stimata (Tabelle 1 e 2).

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9Introduzione

Stima della prevalenza nella fascia di età 0 - 17 anni compiuti (circa 10 milioni in Italia) di alcune patologie esemplificative e stima prevalenza globale delle malattie genetiche e/o disabilità complesse.

Condizione Prevalenza Condizione Prevalenza su 10 milioni

Acondroplasia 400 Neurofibromatosi tipo 1 2.860

Sindrome di Angelman 625 Sindrome di Noonan 5.000

Sindrome di Beckwith-Wiedemann 730 Sindrome Oculo-auricolo-vertebrale

1.785

Sindrome di Down 10.000 Sindrome di Prader-Willi 800

Sindrome Del 22 5.000 Spina bifida 2.000

Sindrome FRA – X 2.000 Sindrome di Stickler 1.000

Malattie metaboliche 3.600 Sindrome di Turner 2.000

Malattie neuro-muscolari 3.300 Sindrome di Williams 666

Sindrome di Marfan 1.666

Totale delle condizioni in lista 43.431

Totale stimato considerando anche condizioni non in lista, comprese quelle senza diagnosi precisa

50.000

Tabella 1: stima della prevalenza in Italia (ISTAT)

• In Italia secondo i dati ISTAT al 31-12-2005 su 58.750.000 abitanti, 9.979.005 hanno un’età compresa tra 0-17 anni compiuti• Cassidy SB & Allanson JE (Eds). Management of Genetic Syndromes. Wiley Press 2001• Stima eseguita tenendo conto che: (a) la prevalenza totale delle condizioni inserite nella lista della tabella 1 (del tutto parziale e limitata alle condizioni più comuni) è del 4,3 per mille; (b) la stima di alcune di essa può essere imprecisa (talora per difetto, ma anche per eccesso – es. Sindrome di Noonan); (c) la prevalenza della sola paralisi cerebrale, abbastanza costante nel tempo e nelle diverse popolazioni, è intorno al 2 per mille; (d) secondo il Sistema Informativo del Ministero della Pubblica Istruzione, la prevalenza di bambini con disabilità certificata che hanno frequentato la scuola nel biennio 2002-2003 (6-15 anni) è stata del 20 per mille; (e) circa 1 bambino su 4 che frequenta la scuola e ha una disabilità certificata ha una condizione complessa.

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10 Introduzione

Tabella 2: numero di disabilità complesse per Regione

Numero bambini e adolescenti con disabilità complesse per Regione

Regione Nati vivi Pop 0-17 a Pop Totale % 0-17 a N con Disabilità complesse

Piemonte 37.251 646.444 4.341.733 14,9% 3.232Valle d’Aosta 1.161 19.515 123.978 15,7% 98Lombardia 92.480 1540349 9.475.202 16,3% 7.702

Trentino-Alto Adige 10.719 189.442 985.128 19,2% 947Veneto 46.264 785.458 4.768.313 16,6% 3.927

Friuli-Venezia Giulia 10.083 173.740 1.208.278 14,4% 869Liguria 11.957 214.526 1.610.134 13,3% 1.073

Emilia-Romagna 38.518 619.299 4.187.557 14,8% 3.096Toscana 31.390 528.368 3.619.872 14,6% 2.642Umbria 7.732 131.188 867.878 15,1% 656Marche 13.440 241.823 1.528.809 15,8% 1.209Lazio 50.833 890.983 5.304.778 16,8% 4.455

Abruzzo 11.200 214.905 1.305.307 16,5% 1.075Molise 2.527 53.195 320.907 16,6% 266

Campania 62.599 1.245.190 5.790.929 21,5% 6.226Puglia 38.715 789.010 4.071.518 19,4% 3.945

Basilicata 4.908 107.284 594.086 18,1% 536Calabria 18.228 382.983 2.004.415 19,1% 1.915Sicilia 50.791 1.002.426 5.017.212 20,0% 5.012

Sardegna 13.226 265.613 1.655.677 16,0% 1.328ITALIA 554.022 10.041.741 58.751.711 17,1% 50.209

Pop 0-17 a = Popolazione residente al 31 Dicembre 2005 (0-17 anni)Pop Totale = Popolazione residente al 31 Dicembre 2005

N disabilità complesse = Numero di bambini e adolescenti per Regione assumendo una prevalenza di 1 su 200 nella fascia di età 0-17 anni

Lo studio e le ricerche epidemiologiche sull’in-cidenza, sulle cause e sulla variabilità territoriale quantitativa e qualitativa delle patologie conge-nite hanno avuto uno sviluppo scientifico serio e produttivo da quando sono stati istituiti i Registri delle Malformazioni Congenite. Nel mondo oggi sono attivi vari Registri, tra cui l’European Registration of Congenital Anoma-lies and Twins (EUROCAT), un network di regi-

stri europei sotto il controllo della Comunità Eu-ropea, e l’International Clearinghouse for Birth Defect Monitoring Systems (ICBDMS), un net-work di registri mondiali affiliato all’Organizza-zione Mondiale della Sanità (OMS) che coinvolge attualmente 28 Registri di 35 nazioni appartenenti a tutti i continenti. In Italia, a partire dal 2001, le Regioni hanno ini-ziato a individuare i Presidi per l’assistenza ai pa-

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11Introduzione

zienti affetti da malattie rare e attualmente sono attivi e operativi 6 Registri per le Malformazioni Congenite (MC) che, con metodologie simili an-che se non del tutto sovrapponibili, consentono una copertura di buona parte dell’Italia. Dal 1984 è attivo un Coordinamento Nazionale dei Registri delle MC con sede a Roma presso l’Istituto Supe-riore di Sanità (ISS). Il Registro Nord Est Italia delle Malformazioni Congenite (N.E.I.), attivo nelle Regioni Veneto, Friuli-Venezia Giulia e Trentino-Alto Adige, ri-guarda 31 MC selezionate il cui rilevamento inte-ressa il periodo prenatale e neonatale. Monitorizza circa 56.000 nati/anno con una copertura di circa il 97% del territorio. È membro di EUROCAT e di ICBDMS.L’Indagine Malformazioni Congenite Emilia Romagna (IMER) monitorizza circa 25.000 nati/anno con una copertura di circa il 95% del terri-torio regionale, coinvolgendo 45 centri. Da anni

conduce numerosi studi, tra cui quelli sull’impatto della diagnosi prenatale sulla prevalenza alla nasci-ta delle patologie cromosomiche e quelli sulla ri-correnza familiare. È membro di EUROCAT e di ICBDMS.Il Registro Toscano Difetti Congeniti (R.T.D.C.) monitorizza circa 25.000 nati/anno. È membro di EUROCAT e di ICBDMS.L’Indagine Umbra Malformazioni Congeni-te (I.U.M.C.) si basa sul rilevamento di tutte le anomalie congenite, principalmente nel periodo neonatale ma anche in fase pre- e post-natale. La copertura territoriale è intorno al 95%. Partecipa al Coordinamento Nazionale e ad EUROCAT.Il Registro Campano Difetti Congeniti (B.D.Re.Cam.) coinvolge numerosi Ospedali della regione; monitorizza circa 50.000 nati/anno con una coper-tura di circa il 75% del territorio. È membro di EUROCAT e di ICBDMS.L’Indagine Siciliana Malformazioni Congenite

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12 Introduzione

(I.S.MA.C.), organizzato su base volontaria, co-pre l’intero territorio regionale e monitorizza cir-ca 60.000 nati/anno. Partecipa al Coordinamento Italiano, a ICBDMS e ad EUROCAT. Dal Luglio 2002 è stato istituito nell’ambito della conferenza Stato-Regioni un gruppo tecnico in-terregionale permanente, al quale partecipano il Ministero della Salute e l’ISS, il cui obiettivo è rap-presentato dall’ottimizzazione del funzionamento delle reti regionali e dalla salvaguardia del princi-pio di equità dell’assistenza per tutti i cittadini. Il 10 maggio 2007 è stato siglato il secondo accordo tra il Governo, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano sul riconoscimento di Centri di coordinamento regionali e/o interregionali, di Presidi assistenziali sovraregionali per le patologie a bassa prevalenza e sull’attivazione dei registri regio-nali ed interregionali delle malattie rare. L’interesse a livello internazionale e nazionale ri-volto allo studio delle malformazioni congenite evidenzia come le malattie rare rappresentino un rilevante problema di salute pubblica ad alto impatto sociale.

Perché elaborare un testo odontoiatrico sulle sindromi genetiche e cromosomiche?I pazienti affetti da sindromi genetiche e cromo-somiche presentano quadri clinici generalmente ben definiti, con patologie e segni specifici che coinvolgono più organi ed apparati; in particolare, in questi pazienti la prevalenza di anomalie e di malformazioni dell’apparato stomatognatico e del distretto cranio-facciale, di patologia cariosa e di patologia parodontale è statisticamente più elevata rispetto alla restante popolazione. Tuttavia, le conoscenze scientifiche sulle dismorfo-si dento-scheletriche e sulle alterazioni dell’appara-to stomatognatico di numerosi quadri sindromici sono carenti e/o prevalentemente rappresentate da case report. Le malocclusioni scheletriche e dentali, in particolare, sono causa sia di un aggravamento

delle condizioni di salute generale (in quanto de-terminano alterazioni della masticazione, della re-spirazione e della fonetica ed aumentano il rischio di ammalare di patologie parodontale e cariosa) sia di un peggioramento delle possibilità relazionali e della qualità della vita a causa di problemi estetici. Le patologie cariosa e parodontale possono essere ricondotte ad una insufficiente igiene orale domi-ciliare (perché sono scarse la considerazione delle problematiche del cavo orale rispetto alla patologia sistemica, la manualità e la collaborazione) e/o di-rettamente correlate alla patologia di base (ipopla-sie dello smalto, condizioni di defic immunitario, …) e/o a condizioni associate (respirazione orale, deglutizione atipica, …) e/o a farmaci assunti per le problematiche sistemiche (antiepilettici, sciroppi ad alto contenuto glucidico, ….) e/o ad una ali-mentazione cariogenica. La salute orale è una componente importante del benessere individuale e, nel caso di gravi altera-zioni funzionali ed estetiche, come quelle presenti nei soggetti affetti da sindromi genetiche e cromo-somiche, assume un ruolo fondamentale non solo per il paziente ma anche per la famiglia. Nono-stante il crescente interesse per la salute orale da parte degli operatori sanitari, delle famiglie, delle associazioni e delle istituzioni, persistono grandi difficoltà nel garantire questo benessere primario, soprattutto nelle fasce di popolazione in condizio-ne di vulnerabilità sanitaria. Queste evidenze sottolineano la necessità, al mo-mento della diagnosi, di intercettare i momenti patogenetici delle patologie orali, di individuare e attuare interventi specifici di prevenzione pri-maria e secondaria odontoiatrica e ortopedico-ortodontica utilizzando percorsi di salute orale specifici che permettano di prevenire l’instaurarsi delle patologie nell’obiettivo di apportare un mi-glioramento delle funzioni, della vita di relazio-ne e della qualità della vita della persona.Il testo nasce con l’obiettivo di inquadrare, in un

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13Introduzione

gruppo di sindromi, le alterazioni e le patologie del distretto oro-cefalico e di formulare il piano di trattamento più appropriato, dando sistemati-cità alle conoscenze acquisite dall’esperienza cli-nica e supportate da un costante confronto con la letteratura scientifica internazionale. Le attività di ricerca e clinica sono state condotte presso il Ser-vizio di Assistenza Odontoiatrica per Disabili del Dipartimento di Scienze Odontostomatologiche dell’Università degli Studi di Bologna, nell’ambito del Progetto di Dottorato in Odontoiatria per Di-sabili del Corso di Dottorato in Scienze Mediche Generali e dei Servizi dell’Università degli Studi di Bologna. Un sintetico inquadramento genetico e medico è il punto di partenza per focalizzare l’attenzione sulle caratteristiche di pertinenza odontoiatrica ti-piche di ciascun quadro sindromico. La genetica e l’anatomo-patologia, elementi fondamentali per capire le dinamiche eziopatogenetiche delle alte-

razioni del distretto cranio-facciale e dell’apparato stomatognatico, l’anamnesi medica e odontoiatri-ca, gli esami obiettivi intra- ed extraorali e gli esami strumentali guidano la diagnosi delle alterazioni odontoiatriche di pazienti in età evolutiva affetti da sindromi genetiche e cromosomiche. La defini-zione di piani di trattamento mirati garantisce la fattibilità delle terapie e l’ottenibilità dei risulta-ti, garantiti da interventi di prevenzione specifici per ciascuna patologia.Il testo, rivolto a Pediatri, Odontoiatri, Igienisti dentali e Studenti si pone l’obiettivo di fornire un supporto sintetico e pratico sulle problematiche odontoiatriche e sulla loro gestione relativamen-te a pazienti affetti da sindromi cromosomiche e genetiche, nella convinzione dell’importanza di un approccio interdisciplinare che veda coinvolti il paziente, la sua famiglia e tutti gli operatori sanitari che se ne prendono cura.

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1. Controllo del dolore e dell’ansia

S. Bagattoni, N. Alkhamis, M.G. Currà, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

L’esperienza clinica evidenzia che il successo di un intervento terapeutico dipende non solo dalle ca-pacità tecniche dell’operatore ma anche dal livello di collaborazione del paziente. Numerose ricerche si sono occupate dell’argomento nell’obiettivo di individuare tecniche di tipo farmacologico e/o psi-cologico in grado di migliorare la collaborazione del paziente. In campo odontoiatrico un’analgesia efficace, in grado di garantire una terapia senza do-lore, abbassa i livelli di ansia e di paura del paziente e risulta di fondamentale importanza per creare un legame positivo tra l’odontoiatra e il paziente.Nel paziente in età evolutiva e/o scarsamente colla-borante e/o affetto da patologie sistemiche la scelta della tecnica di controllo del dolore necessita di una valutazione globale delle condizioni mediche e psichiche, nell’obiettivo di individuare la necessità di tecniche analgesiche alternative all’anestesia lo-cale e la loro effettiva possibilità di applicazione. In considerazione dei minori rischi medici, dei mino-ri costi sociali e individuali e del valore educativo insito in una seduta odontoiatrica senza dolore ma con il paziente vigile, è sempre preferibile il tratta-mento in anestesia locale, limitando la sedazione cosciente e l’anestesia generale ai casi in cui la col-laborazione sia assente o scarsissima.

L’esperienza clinica dimostra come nella maggior parte dei bambini con disabilità di tipo psichico e/o fisico e/o medico sia possibile ottenere la colla-borazione necessaria per lo svolgimento di una se-duta odontoiatrica utilizzando tecniche di approc-cio psicologico (tell-show-do, desensibilizzazione, rinforzi positivi, …) unite ad un’efficace analgesia ottenuta con anestetici locali. Solo nel caso in cui il livello collaborativo del soggetto renda non at-tuabile il trattamento in anestesia locale, si ricorre a tecniche alternative (sedazione cosciente o pro-fonda, anestesia generale) che necessitano dell’in-tervento dell’anestesista.

ANESTESIA LOCALE

L’anestesia locale è la perdita temporanea di sensibilità in una parte del corpo prodotta dall’ap-plicazione, topica o per mezzo di iniezione, di un agente farmacologico (AAPD, 2009a).Gli agenti farmacologici disponibili per l’analgesia si differenziano in due categorie principali, a seconda della formulazione chimica: gli esteri (tetracaina, procaina, benzocaina), metabolizzati a livello pla-smatico, e gli amidici (lidocaina, mepivacaina, pri-

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16 Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva

Tabella 1: Anestetici locali più utilizzati in odontoiatria

locaina, articaina), metabolizzati a livello epatico. I casi di allergia documentati sono rarissimi verso gli anestetici amidici, più frequenti verso gli esteri. Gli anestetici locali (AL) attualmente utilizzati in odontoiatria appartengono alla classe degli ami-dici.Nella tabella 1 sono descritti gli anestetici locali più frequentemente utilizzati in odontoiatria e i relativi dosaggi in funzione del peso (Haas DA, 2003). In pazienti affetti da grave insufficienza epatica è consigliabile ridurre la dose complessiva dell’ane-stetico amdico somministrato.La tossicità degli anestetici locali è in funzione della modalità di somministrazione, del sito di inocula-zione (iniezione intravasale accidentale), delle con-dizioni cliniche del paziente (insufficienza renale o epatica) e sono dose dipendenti. I segni di tossicità possono essere rilevanti ed includono agitazione, tremori-convulsioni, bradicardia fino alla depressio-ne miocardia e respiratoria. Il rischio delle reazioni tossiche va ridotto mantenendosi entro i parametri di sicurezza per posologia e tecnica di iniezione.

In seguito alla somministrazione di un anesteti-co locale si possono avere manifestazioni cliniche come iperventilazione, nausea, vomito, sudorazio-ne, disorientamento, lieve bradicardia, che rientra-no nel gruppo delle reazioni vaso-vagali per atti-vazione del sistema nervoso autonomo. Le reazioni di ipersensibilità di tipo allergico rappresentano una quota numericamente trascu-rabile nell’ambito delle reazioni avverse agli ane-stetici locali, non superando l’1%. Tuttavia, que-ste reazioni sono clinicamente rilevanti per la loro imprevedibilità e potenziale gravità. Dal punto di vista clinico il quadro può essere caratterizzato da notevole variabilità ed interessare diversi organi ed apparati. Si possono avere manifestazioni cu-tanee di tipo orticarioide con comparsa di rush eritemato-pomfoide, pruriginoso, diffuso che può associarsi ad angioedema a carico di uno o più sedi (palpebre, labbra, lingua, …). L’apparato respiratorio può essere interessato con sintomi di rinorrea, broncospasmo e difficoltà respiratoria; a carico dell’apparato cardiovascolare si può verifica-

Nome Nome comm.le Conc. Vasocostrittore dose max es: bambino di 15 kg:

(1 tubofiala= 1,8 ml)

Lidocaina Xylocaina 2% 1:100.000Adrenalina 7 mg/kg

7 mg/Kg x 15 Kg= 105mg2% lidocaina = 20 mg/ml

105mg= 5.25 mlDose max 2.9 tubofiala

Mepivacaina Carbocaina verde 3% 6,6 mg/kg 6.6 mg/Kg x 15Kg= 99mg

3% mepivacaina = 30mg/ml

99mg=3.3 mlDose max 1.8 tubofiala

Mepivacaina Carbocaina rossa 2% 1:100.000

Adrenalina 6,6 mg/kg

Articaina Ultracaina D-S 4% 1:200.000

Adrenalina

7mg/kg

5 mg/kg in sogg

pediatrici

5 mg/Kg x 15 Kg= 75mg4% articaina = 40mg/ml

75mg=1,88 mlDose max 1tubofiala

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17Controllo del dolore e dell’ansia

re ipotensione severa. L’anafilassi sistemica rappre-senta l’evento clinico più drammatico e potenzial-mente letale (Finucane BT, 2006).Gli AL sono agenti vasodilatatori e vengono facil-mente assorbiti in circolo, con riduzione dell’effet-to analgesico locale. Al fine di limitare la porzione che va in circolo e ridurre il rischio di tossicità, si usano AL con l’aggiunta di vasocostrittori (es. adrenalina). L’uso di vasocostrittori, oltre a ridurre il sanguinamento nell’area, consente di aumentare la dose massima totale iniettata di quasi il 40% (AAPD, 2009a; Sisk AL, 1992).Non sono documentate in letteratura reazioni avverse di tipo allergico all’adrenalina (Haas DA, 2002); esistendo un rischio reale di allergia nei confronti di agenti antiossidanti (solfiti) pre-senti nelle soluzioni anestetiche contenenti vaso-costrittore, nei pazienti con documentata allergia ai solfiti è controindicata la somministrazione di anestetici con vasocostrittore.Il vasocostrittore è controindicato nelle seguenti situazioni cliniche: tachicardia parossistica od arit-mia associata ad alta frequenza, grave insufficien-za coronarica, grave ipertensione, tireotossicosi, glaucoma ad angolo irido-corneale stretto, diabete scompensato, feocromocitoma. Il vasocostrittore può interagire con numerosi farmaci. L’azione simpaticomimetica dell’adrena-lina può essere potenziata dalla contemporanea assunzione di MAO-inibitori o di antidepressivi triciclici. L’adrenalina può inibire la liberazione di insulina nel pancreas e diminuire l’azione de-gli ipoglicemizzanti orali. Alcuni narcotici da ina-lazione, come l’alotano, possono sensibilizzare il cuore alle catecolamine e provocare aritmie. Nei pazienti con gravi patologie cardiovascolari l’utilizzo del vasocostrittore è riservato agli inter-venti lunghi e ai casi in cui l’utilizzo dell’anestetico senza vasocostrittore non sia stato in grado di de-terminare un adeguato controllo del dolore: pro-vocare dolore durante il trattamento odontoiatrico

per un’anestesia non efficace o di breve durata crea una situazione di stress che causa la secrezione en-dogena di catecolamine in concentrazioni superio-ri a quelle introdotte con la soluzione anestetica, esponendo un soggetto scompensato a maggiori rischi cardiovascolari.La presenza di un processo infiammatorio acuto (ascesso), caratterizzato da una acidificazione tis-sutale, diminuisce l’efficacia dell’anestetico locale. In questi casi può essere indicato l’utilizzo di una soluzione anestetica priva di vasocostrittore, poi-ché a pH più elevato.In età evolutiva, essendo elevati la frequenza car-diaca, la perfusione tissutale e il metabolismo ba-sale, il passaggio in circolo della soluzione aneste-tica è molto rapido e, di conseguenza, è indicato l’uso di vasocostrittori. L’applicazione di un anestetico topico, garanten-do l’analgesia della mucosa orale in una profondità di circa 2-3 mm, riduce il fastidio causato dalla penetrazione dell’ago nei tessuti (Meechan JG, 2008). Per aumentarne l’efficacia deve essere ap-plicato su mucosa asciutta e lasciato in sede per almeno 1 minuto (Ram D et al., 2002). Gli anestetici topici più utilizzati in odontoiatria sono:- lidocaina, che presenta un tempo di inizio di azione di 3-5 minuti (Ram D et al., 2002) e ha una bassa incidenza di reazioni tossiche; essen-do assorbita a livello sistemico si combina con la quantità di anestetico iniettato (Manani G, 2003);- benzocaina, che ha un effetto molto rapido; sono descritte reazioni localizzate di tipo allergico in caso di uso prolungato;- tetracaina, che presenta un tempo di inizio di azione di circa 60 sec (Ram D et al, 2002).L’atto anestetico può essere vissuto dal paziente come un atto invasivo e deve essere sempre pre-ceduto da un approccio psicologico individua-lizzato; in particolare in odontoiatria infantile si informa il bambino che è necessario “addormen-

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tare il dente”, non utilizzando mai le parole “ago”, “siringa”, “puntura” e per distrarlo si focalizza l’attenzione sull’anestetico di contatto, la “pomata magica”.La scelta dell’anestetico locale (AL) da utilizzare si effettua nel singolo paziente in base all’anamnesi me-dica, all’area anatomica, alla tipologia dell’inter-vento e alla sua presunta durata (Haas DA, 2003). Nel bambino è consigliato l’utilizzo di lidocaina 2% con epinefrina 1:100.000 (Haas DA, 2003). Prima di usare un AL, l’odontoiatra esegue una corretta anamnesi medica per ridurre il rischio di complicanze correlate ad una eventuale patologia di base e stabilisce il corretto dosaggio in relazio-ne al peso corporeo, in grado di ottenere un’ane-stesia efficace per la durata di tempo prevista per l’intervento e di ridurre i rischi di tossicità (AAPD, 2009a; Blanton PL et al., 2003). Le tecniche di infiltrazione più comunemente uti-lizzate in odontoiatria infantile comprendono:- anestesia plessica o terminale: l’anestetico iniet-tato al di sotto della mucosa raggiunge i rami ter-minali liberi del plesso alveolare; - anestesia tronculare: l’anestetico determina il blocco completo della sensibilità di un tronco ner-voso; è utilizzata prevalentemente per gli elementi mandibolari;- anestesia intraligamentosa e anestesia intra-pulpare, utilizzate come complementari.È sempre necessario effettuare l’aspirazione, al fine di evitare l’iniezione intravasale della soluzio-ne anestetica, esponendo il paziente a effetti tossici

correlati al sovradosaggio, nella consapevolezza di falsi negativi relativamente frequenti utilizzando aghi molto sottili.Le tecniche di anestesia per gli elementi dentari decidui e permanenti sono descritte nelle tabelle 2 e 3.In dentizione decidua è possibile ottenere l’aneste-sia degli elementi mandibolari posteriori decidui con l’anestesia terminale in quanto la teca man-dibolare ossea è più sottile ed è composta da una maggiore quantità di tessuto spugnoso; questa tec-nica riduce il problema delle lesioni da morsicatura post-intervento. In caso di anestesia tronculare al nervo alveolare inferiore bisogna considerare che il forame man-dibolare in dentizione decidua è localizzato al di sotto del piano occlusale, tra i 6 e i 12 anni circa, allo stesso livello del piano occlusale e dopo i 12 anni coincide con quello dell’adulto (Ram D et al., 2002). Per evitare la complicanza della morsicatura nel post-intervento, per il primo molare permanente nella prima fase della dentizione mista, è consiglia-ta l’infiltrazione plessica. L’utilizzo dell’articaina, a rapido inizio di azione e ad elevata diffusione nei tessuti, riduce ulteriormente il ricorso al blocco del nervo alveolare inferiore per l’anestesia dei primi molari permanenti.L’anestesia locale, ad eccezione dell’anestesia in-traligamentosa, non rappresenta una manovra per cui è indicata la profilassi antibiotica nei pazienti a rischio di endocardite batterica.

Tabella 2: Tecniche di anestesia per gli elementi dentari decidui

Elementi dentari decidui Tecnica di anesthesia

Incisivi, canini superiori Anestesia plessicaMolari superiori Anestesia plessicaIncisivi, canini inferiori Anestesia plessica

Molari inferiori Anestesia plessica Anestesia tronculare

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Elementi dentari permanenti Tecnica di anesthesia

Incisivi, canini superiori Anestesia plessica

Premolari superiori Anestesia plessica

I, II molare superiore Anestesia plessica

Incisivi, canini inferioriAnestesia plessicaAnestesia tronculare Anestesia al foro mentoniero

Premolari inferiori Anestesia tronculareAnestesia al foro mentoniero

I, II molare inferiore Anestesia plessicaAnestesia tronculare

Tabella 3: Tecniche di anestesia per gli elementi dentari permanenti

Gli aghi utilizzati in odontoiatria si differenziano per calibro e lunghezza (Manani G, 2003). Gli aghi attualmente in commercio hanno calibri variabili da 25 a 30 Gauge e lunghezze fra 12 mm e 35 mm. Nei bambini i più utilizzati sono aghi 30 gauge ultracorti e corti da 12 mm, 16 mm e 21 mm per le anestesie plessiche e l’ago 27 gauge, di diametro maggiore per favorire l’aspirazione e ridurre il rischio di frattura, da 25 mm per le anestesie tronculari.

La rottura dell’ago è un evento raro che può veri-ficarsi in caso di flessione dell’ago o di movimenti impropri (AAPD, 2009a; Manani G, 2003; Ram D et al., 2002).Le fasi di una corretta procedura per l’esecuzione di un’anestesia locale in un bambino sono descritte nella tabella 4 (AAPD 2009a; Manani G, 2003; Ram D et al., 2002).

Preparare tutto il materiale fuori dalla portata visiva del bambino.

Sistemare il soggetto in posizione supina, al fine di ridurre le conseguenze di una sincope vasovagale; se la posizione sdraiata crea ansia, lo schienale deve essere almeno retroinclinato in modo da facilitare all’odontoiatra l’accesso al punto d’iniezione e da rendere al bambino più difficile la visione della siringa (può essere utile anche coprire gli occhi).

Asciugare la mucosa e applicare con cotton fioc un anestetico topico sotto forma di pomata di sapore gradevole (un sapore sgradevole rischia di sensibilizzare negativamente il bambino, aumentandone l’ansia e abbassandone la soglia del dolore).

Nei casi in cui si prevedano reazioni motorie o movimenti incontrollati da parte del paziente, attuare una “contenzione dolce” da parte di un genitore/accompagnatore (che si siede sulla poltrona e tiene in braccio il bambino) e utilizzare l’apribocca di gomma.

Tabella 4: L’anestesia locale: procedure operative

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Tendere i tessuti.

Dare continui rinforzi positivi (per es. “grazie”, “sei proprio bravo”, “tieni aperta la bocca molto bene”, “sei veramente coraggioso”, etc.) e considerando prevedibile e ammissibile una reazione di pianto, inserire l’ago e iniettare solo qualche goccia di anestetico locale; durante l’approfondimento, prima dell’infiltrazione, effettuare sempre l’aspirazione per evitare l’iniezione endovenosa accidentale (nella consapevolezza di falsi negativi relativamente frequenti utilizzando aghi molto sottili); iniettare lentamente (il tempo di iniezione non deve mai essere inferiore a 60 secondi per ogni ml di soluzione iniettata).

Estrarre l’ago e riporre la siringa fuori dal campo visivo del paziente, massaggiare la zona e somministrare al paziente rinforzi positivi verbali.

Attendere sempre 3-5 minuti prima di iniziare la procedura e verificare l’efficacia dell’anestesia (es. test termico al freddo in caso di terapia conservativa, utilizzo di specillo sulla mucosa in caso di estrazione)

Al termine della seduta raccomandare ai genitori/tutori di vigilare sul paziente per evitare lesioni da morsicatura, particolarmente in caso di anestesia tronculare al nervo alveolare inferiore.

Inserire nella cartella i dati relativi all’anestesia (tipo di farmaco, dosaggio, tecnica, eventuali complicanze).

SEDAZIONE COSCIENTE E SEDAZIONE PROFONDA

La sedazione cosciente è la riduzione dello stato di coscienza con depressione minima delle funzio-ni cognitive; non determina la perdita dei riflessi e della funzione respiratoria e il soggetto mantiene la capacità di rispondere a stimoli verbali e a stimola-zioni somatiche. La sedazione profonda è uno stato di depressio-ne della coscienza in cui la perdita dei riflessi è parziale, mentre la funzione respiratoria è man-tenuta.L’obiettivo primario della sedazione è la riduzio-ne dell’ansia e delle risposte comportamentali ed emozionali a questa correlate; il controllo del dolore è garantito dall’utilizzo dell’anestesia locale. La sedazione in odontoiatria viene ottenuta princi-palmente con la somministrazione di farmaci per via orale, endovenosa e inalatoria.I vantaggi rispetto all’anestesia generale sono rap-presentati dai minori rischi sistemici, dalla possibi-

lità di somministrazioni del farmaco ripetute, an-che ravvicinate, da tempi più rapidi di dimissione e dal minor costo. Una minima collaborazione durante le fasi iniziali, quali il posizionamento volontario della mascherina (nell’induzione ina-latoria) o l’ingestione di sciroppi dal gusto poco gradevole (nel caso di sedazione per via orale) è comunque richiesta al paziente e la sua assenza può rappresentare un limite. L’odontoiatra che ricorre alla sedazione, specie in soggetti affetti da patologie sistemiche, deve possedere approfondi-te conoscenze sui principi attivi disponibili e sulla terapia delle complicanze a cui possono dare luogo; deve inoltre essere fornito delle strumentazioni per il monitoraggio continuo dei parametri vitali (AAPD, 2009b; AAPD, 2006).Per la sedazione vengono utilizzati numerosi prin-cipi attivi, elencati e descritti nella Tabella n.4. Non esiste un protocollo universalmente accettato (Matharu L et al., 2006); in letteratura sono pre-senti numerosi studi difficilmente comparabili poi-

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ché i farmaci presi in esame sono molteplici, spesso somministrati in combinazione, con tempi e mo-dalità differenti. In tutti gli studi viene sottolinea-ta la necessità di un monitoraggio continuo della frequenza cardiaca e della saturazione dell’ossigeno

tramite pulsossimetro e viene evidenziata la possi-bilità di effetti collaterali che, nella maggior parte dei casi, non provocano situazioni di emergenza, se non in caso di sovradosaggio (Matharu L et al., 2006; Manani G, 2003).

Via di somministra-zione

Classe farmacologica

Farmaco(dose mg/kg) Vantaggi Svantaggi

Orale Benzodiazepine Midazolam(0,1-0,5 mg/kg)

Basso rischio di complicanzeRapida induzioneRapido recupero delle funzioni cognitive Amnesia

Gusto molto amaroRischio di vomito e quindi di sottodosaggio

Diazepam (0,2-0,4 mg/kg)

Basso rischio di complicanzeRapida induzioneRapido recupero delle funzioni cognitive Amnesia

Sconsigliato nei pazienti di età inferiore a 6 anni

Ipnotici non barbiturici

Niaprazina (1 mg/kg)

Basso rischio di complicanzeDa somministrasi 30-60 minuti prima della sedutaPossibile uso domiciliare

Assenza di effetto analgesicoControindicato in caso di allungamento dell’intervallo Q-T all’ECGPossibile interazione con altri farmaci sedativi e neuroletticiRaro ma possibile effetto paradosso

Rettale Midazolam (0,3-0,5 mg/kg)

Facile somministrazione

Assorbimento incompleto

Diazepam (0,04-0,2 mg/kg)

Facile somministrazione

Efficacia inferiore al MidazolamAssorbimento incompleto

Tabella 5: Principali farmaci utilizzati in odontoiatria per la sedazione

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Endonasale Midazolam (0,1-0,2 mg/kg)

Rapida induzioneBasso rischio di complicanzeFacile somministrazione

Necessità di vie nasali pervie

Intramuscolare Midazolam(0,1-0,2 mg/kg) Rapida induzione L’iniezione provoca

dolore

Inalatoria

Protossido d’azoto+ossigeno (40-70% NO2 + minimo 30% O2)

Facile somministrazioneRapida induzione e rapido risveglioBuon effetto analgesicoPossibilità di modulare il livello di sedazione

Maschera raramente accettata dai pazienti con età inferiore a 3 anniNecessità di ambiente idoneo con cappa di aspirazione Controindicata in pazienti con alterata diffusione polmonare ed in soggetti con alterazioni anatomiche facciali nell’area di applicazione della maschera

Endovenosa Benzodiazepine Midazolam (0,1-0,2 mg/kg)

Basso rischio di complicanzeRapida induzione e rapido recuperoPossibilità di associazione con altri farmaci analgesici/anesteticiAmnesia

AmnesiaPossibile effetto paradosso nel bambinoNecessita di un anestesista-rianimatore

Diazepam 0,1-0,4 mg/kg

Frequente effetto paradosso nel bambinoNecessita di un anestesista-rianimatore

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Propofol 1-3 mg/kg

Rapida induzione e rapido risveglioPossibilità di somministrazioni in continuo

Sconsigliato in pazienti con età inferiore a 2 anniNecessita di un anestesista-rianimatore

Oppioidi

Remifentanyl 0,05-0,2 mcg/

kg/min

Rapida induzioneBuon effetto analgesico

Necessita di un anestesista-rianimatoreContoindicato in boli

ANESTESIA GENERALE

L’anestesia generale (AG) è uno stato di assenza della coscienza farmacologicamente indotto, accompagna-to da una parziale o completa perdita dei riflessi pro-tettivi e dall’inabilità ad emettere risposte finalizzate a stimolazioni somatiche e a comandi verbali.Il ricorso all’AG rappresenta l’unica alternativa nei pazienti con livello di collaborazione molto scarso o nullo, nei quali l’approccio cognitivo/comportamentale si sia rivelato non efficace. L’AG è anche indicata nei pazienti che necessitano di una bonifica del cavo orale in tempi rapidi, perchè le patologie odontoiatriche sono responsabili di do-lore persistente e di intensità elevata (es: bambini con Early Childhood Caries) oppure sono poten-ziale causa di complicanze sistemiche severe in pa-zienti affetti da gravi patologie (es: oncoemopatie, pazienti in attesa di trapianto) (Glassman P, 2009). L’AG è controindicata in pazienti ASA IV, ASA V, in pazienti affetti da gravi patologie sistemiche transitorie e in pazienti affetti da patologie respira-torie acute severe. Gli svantaggi dell’AG sono i rischi medici che inevitabilmente comporta, l’elevato costo e la dif-ficoltà nel reperire in breve tempo strutture spe-cializzate (Glassman P, 2009).

L’intubazione d’elezione è quella naso-tracheale, in quanto non ostacola le manovre odontoiatriche. È consigliato l’uso di tubi zaffati e non cuffiati per evitare la caduta di corpi estranei nelle prime vie aeree o l’inalazione dell’aerosol. Nei casi in cui sia indicata l’intubazione laringo-tracheale, è fondamentale l’utilizzo di tubi modi-ficati (tubi nord-sud), per consentire un comodo accesso alle arcate dentali.Quando un paziente viene trattato in AG, in una sola seduta vengono effettuate tutte le terapie di cui necessita. Per gli interventi dolorosi (per es.terapie endo-dontiche, estrazioni) è indicata l’infiltrazione di anestetico locale con vasocostrittore. Questa procedura permette un efficace controllo della sedazione in termini di dosaggio farmacologico e riduce il sanguinamento locale. Inoltre procura un’antalgia postoperatoria, diminuendo la dose di analgesico necessario nel post-operatorio. Dal momento che gli anestetici locali, in dosi ecces-sive, possono agire da depressori cardiaci e del SNC, è possibile la loro interazione con i sedativi. È raccomandato calcolare in mg/Kg la dose mas-sima somministrabile e registrare le dosi sommi-nistrate. Durante tutte le terapie la cavità orale viene mante-

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nuta aperta posizionando un apribocca di gomma di misura appropriata.Si lavora per quadranti, portando a termine in un singolo quadrante tutte le terapie. Per prime vengo-no effettuate le terapie conservative (terapie endo-dontiche, otturazioni, sigillature di solchi, fessure e fori ciechi) utilizzando la diga di gomma, che garantisce un campo operatorio privo di contami-nazione, sanguinamento e umidità. Il ricorso a tale dispositivo non comporta un allungamento dei tempi anestesiologici, facilita le procedure, le rende più sicure e garantisce migliori risultati nel tempo. Terminata la parte conservativa viene rimossa la diga e vengono eseguite l’igiene orale e le terapie chirurgiche (terapie parodontali ed estrazioni). L’igiene orale professionale precede gli interventi chirurgici per limitare il rischio di contaminazione dei siti e favorire una corretta guarigione. I siti chi-rurgici vengono suturati utilizzando dei fili riassor-bibili in modo da evitare al paziente un controllo odontoiatrico per la rimozione dei punti.Nel caso in cui sia necessaria la terapia conservati-va di elementi del settore frontale, viene isolato il settore frontale e tutti gli elementi vengono trattati contemporaneamente per garantire migliori risul-tati estetici. Portate a termine tutte le terapie viene effettuata l’applicazione di gel al fluoro sugli elementi dentali e di clorexidina sui siti chirurgici. Nei casi in cui sia necessario effettuare estrazioni “precoci” degli elementi decidui posteriori è da va-lutare la possibilità, in funzione alla collaborazione del paziente, di predisporre mantenitori di spazio. Quando possibile, in una seduta preliminare pre-anestesiologica a livello ambulatoriale vengono ri-levate impronte su cui vengono realizzati i disposi-tivi che vengono cementati al termine della seduta operatoria. La seduta in anestesia generale può es-sere l’occasione per la rilevazione di impronte delle arcate dentali e di cera occlusale finalizzati ad una diagnosi ortodopedico-ortodontica.

L’intervento odontoiatrico in anestesia generale è vantaggioso da un punto di vista clinico perché permette di effettuare tutte le terapie necessarie in un’unica seduta ma non lo è da un punto di vista educativo e formativo, mancando l’interazione e la comunicazione tra l’odontoiatra e il paziente e il ricordo da parte del paziente dell’esperienza vissu-ta, utile se positiva. L’intervento in AG deve essere quindi considerato come il punto di partenza per un programma di controlli periodici ravvicinati, nel corso dei quali attuare igiene orale professionale e intercettare le lesioni allo stadio iniziale, quando le terapie sono più semplici e di rapida esecuzione, quindi più accettate dal paziente.

BIBLIOGRAFIA

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2. Cardiopatie congenite

M. Taddei, S. Bagattoni, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

DEFINIZIONE, EPIDEMIOLOGIA ED ETIOLOGIA

Le cardiopatie congenite (CC) rappresentano una variegata classe di patologie del cuore e dei grossi vasi.L’incidenza di CC è relativamente elevata, approssi-mativamente 6-8 su 1000 nati vivi, in assenza di pre-dilezione razziale, etnica, geografica (Hoffman JI et al., 2002); sono particolarmente colpiti il genere femmi-nile e i nati prematuri o sottopeso o da madri con pro-blemi di gestazione nel primo trimestre di gravidanza.L’etiologia delle CC è multifattoriale: ambientale (virus, in particolare della rosolia, farmaci, stupefa-centi, alcool, radiazioni) e/o genetica; in molti casi non è possibile individuare una causa. Le CC pos-sono far parte di quadri patologici più ampi, come sindromi cromosomiche (sindromi di Down, da delezione del cromosoma 22q11.2 q, dell’X fragile, di Turner, di Williams, etc.) e genetiche (sindromi di Alagille, di Noonan, di Marfan, etc.).

MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE

Dal punto di vista fisio-patologico le CC si posso-no classificare in: cianogene (CCc), non cianoge-ne (CCnc) e ostruttive (CCo).

Le forme cianogene sono caratterizzate da uno shunt destro-sinistro prevalente (Kornosky JL et al., 2008). La più frequente (~75%) è la tetralogia di Fallot, caratterizzata da difetto del setto interventricolare, stenosi polmonare, ipertrofia ventricolare destra e destrorotazione dell’aorta, a cui possono associarsi deformazioni dell’apparato muscolo-scheletrico, al-terazioni respiratorie (ridotta capacità respiratoria, dispnea), trombosi e ascessi cerebrali, difetti coagu-lativi (aumento del tempo di sanguinamento), ritar-do mentale e difetti immunologici (aumento della produzione di immunoglobuline, in particolare di classe M, aumentata formazione di immunocom-plessi circolanti, deficit della fagocitosi dei neutrofili, diminuzione dei T-linfociti). Altre CCc sono la trasposizione dei grossi vasi, la stenosi polmonare in associazione a pervietà del fo-rame ovale e atresia della tricuspide ed il cuore uni-ventricolare (Starr JP, 2010; Apitz C et al., 2009). I bambini affetti da CCc presentano spesso una notevole riduzione della capacità respiratoria che comporta ridotta resistenza allo sforzo fisico, di-spnea, tendenza ad assumere posizioni di ortopnea compensatoria e ritardo di crescita e di sviluppo. La ridotta capacità respiratoria si rivela con segni

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clinici: murmuri sistolici, ippocratismo digitale, un-ghie a vetrino di orologio. Sono manifestazioni del basso livello di ossigenazione del sangue il pallore cutaneo e la cianosi delle labbra e di tutte le mucose (“bambini blu”) (Cordina RL et al., 2010). Le forme non cianogene sono caratterizzate da uno shunt sinistro-destro prevalente. La forma più comu-ne è il difetto del setto ventricolare. La sintomatolo-gia e il quadro clinico e strumentale dipendono dalle dimensioni del difetto e dall’entità dello shunt e delle resistenze polmonari. I segni clinici variano dalla pre-senza di soli soffi sistolici per piccoli difetti, a ridotta capacità respiratoria, polipnea, scarsa resistenza allo sforzo, scarso accrescimento staturo-ponderale ed episodi di flogosi broncopolmonare per difetti maggiori (Beghetti M et al., 2010).Le forme ostruttive sono caratterizzate da dimi-nuzione del flusso del sangue nei vasi. Ne è un esempio la coartazione aortica. I pazienti affetti da CCo hanno un aspetto fisico normale ma sono caratterizzati da un maggiore sviluppo del torace e degli arti superiori (anisosfigmia tra arti superio-ri e inferiori) e presentano ipertensione arteriosa nel distretto vascolare prossimale alla coartazione (Kenny D et al., 2011).L’analisi della letteratura evidenzia che il cavo orale di bambini affetti da patologie cardiache è frequen-temente sede di patologie di pertinenza odonto-iatrica: ipoplasie dello smalto, lesioni cariose, gengivite marginale severa, malocclusioni sono descritte con una prevalenza superiore a gruppi di controllo di bambini sani (Micheletti A et al., 2010; Tasioula V et al., 2008; Franco E et al, 1996; Piana G et al., 1996; Hallet KB et al., 1992). Le motiva-zioni che supportano questi dati epidemiologici non sono del tutto chiare. In molti casi le manifestazioni odontoiatriche sono associate ad una sindrome di base, in altri è ipotizzabile una scarsa considerazione della salute orale da parte di coloro che si prendono cura dei bambini con CC, spesso concentrati sulla gravità della malattia sistemica.

Le cardiopatie congenite possono predisporre al ri-schio di insorgenza di endocardite batterica (EB), infezione acuta dell’endocardio e delle valvole car-diache causata da agenti infettivi (Knirsch W et al.; 2011; Allen U, 2010; Micheletti A et al., 2010; Dajani AS et al., 1997; Etienne J, 1994). Le alterazioni anatomiche associate a una CC pos-sono causare anomale turbolenze del flusso ema-tico che traumatizzano le strutture valvolari e le superfici endocardiche contigue. L’endotelio dan-neggiato espone al sangue circolante le fibre col-lagene e lo stroma connettivale e diviene sede di deposito, adesione ed aggregazione di piastrine; il deposito di fibrina favorisce il consolidarsi di tali aggregati e la formazione di vegetazioni tromboti-che sterili, realizzando la condizione di endocardite trombotica non batterica. In caso di batteriemia i microrganismi sono in grado di impiantarsi nei depositi di piastrine e fibrina (molto più recettivi alla colonizzazione batterica dell’endotelio integro) e di moltiplicarsi dando luogo alla formazione di vegetazioni di dimensioni variabili costituite da masse amorfe di piastrine, fibrina, microrganismi e cellule infiammatorie, realizzando la condizione di endocardite batterica. Con la risoluzione della flogosi acuta si instaurano processi cicatriziali con fibrosi, jalinizzazione e successiva endotelizzazione dei tessuti coinvolti nell’infezione (Allen U, 2010; Khader RN et al., 2007). Gli agenti eziologici più frequentemente impli-cati nell’eziopatogenesi dell’EB sono: Streptococcus bovis, sanguis, mitis e mutans e Stafilococchus epi-dermidis e aureus (Tornos P et al., 2011). Sia strep-tococchi che stafilococchi sono ceppi batterici di frequente riscontro a livello del cavo orale e delle alte vie respiratorie; in particolare, il pattern mi-crobico oro-faringeo a crescita lenta H.A.C.E.K. (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacter, Eiknel-la e Kingella) in pazienti cardiopatici congeniti può causare EB (Mocchegiani R et al., 2009; Steelman R et al., 2000).

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29Cardiopatie congenite

I sintomi dell’EB sono quelli di un’infezione acuta: febbre alta, con brividi all’inizio e con sudorazio-ne al termine dell’accesso, astenia, vomito, cefalea, diarrea e inappetenza. L’auscultazione cardiaca rileva rumori anomali e soffi, dovuti alle lesioni prodotte dai microrganismi sulle valvole cardiache. Una com-plicanza tipica è l’embolia: nelle zone valvolari lese si formano trombi che, distaccandosi, formano emboli infetti che entrano nel circolo ematico. Sono segni obiettivi aspecifici di endocardite: petecchie cutanee (frequenti negli stati settici), noduli di Osler (for-mazioni eritematose e dolenti dei polpastrelli delle mani), lesioni di Janeway (macule rossastre, indolenti, di 3-5 mm sulla superficie palmare di mani e piedi, che tendono a schiarirsi alla compressione), macchie retiniche di Roth (di origine microembolica), emorra-gie subungueali a scheggia, ippocratismo digitale (se-condario a vasculite e microembolie), splenomegalia moderata (dolente solo in caso di infarto splenico), epatomegalia (espressione di scompenso cardiaco). Questi segni diventano diagnostici se correttamente integrati nel quadro clinico e supportati dai risultati delle indagini elettrocardiografiche e di laboratorio (Wilson W et al., 2008; Dajani AS et al., 1997). In al-cuni casi sono le complicanze cardiache (ulcerazioni o perforazioni con conseguente insufficienza valvola-re e pericardite suppurativa), renali (glomerulonefrite diffusa o focale) e di tipo embolico (a livello di milza, reni, cervello) a richiamare l’attenzione sull’infezione cardiaca primaria.L’analisi della letteratura evidenzia che:sono potenzialmente responsabili dell’insorgenza di batteriemie le patologie infettive a livello del cavo orale (gengiviti, ascessi di origine endodonti-ca e parodontale) e gli interventi odontoiatrici, in particolare estrazioni (10-100%), chirurgia paro-dontale (36-88%), scaling e root planing (8-80%), igiene orale professionale (40%), posizionamento di diga di gomma o di matrice responsabile di san-guinamento (9-32%), procedure endodontiche (> 20%) (Wilson W et al., 2008);

l’incidenza di batteriemia ad origine dal cavo orale è direttamente proporzionale al grado di infiam-mazione e infezione dei tessuti orali;la batteriemia prodotta in caso di sanguinamento causato da infiammazione gengivale durante lo spaz-zolamento nelle pratiche di igiene orale domiciliare (20-68%) e con la masticazione (7-51%), definita batteriemia random o spontanea, caratterizzata da una bassa intensità e da una breve durata, è sovrappo-nibile a quella indotta dalle terapie odontoiatriche ma si ripete quotidianamente e più volte nell’arco di una stessa giornata (Wilson W et al., 2008). Nei pazienti affetti da CC le patologie orali non solo influiscono in modo significativamente nega-tivo sulle condizioni di salute generale e sulla qua-lità di vita ma comportano un aumento del rischio di sviluppare l’EB.

CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI

La frequenza di anomalie dentali, in particolare anomalie di struttura dello smalto e della dentina e di eruzione (ritardo dell’eruzione dei denti della serie sia decidua che permanente) nei pazienti con CC è superiore a quella in soggetti sani. Le ipo-plasie dello smalto (Figura 1), in forma diffusa o

Figura 1: Ragazzo di 12 anni affetto da CCc. Ipoplasia dello smalto diffusa

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localizzata, possono essere causate da fattori ezio-logici sistemici pre/perinatali (nascita prematura e sottopeso) e postnatali (basso livello di ossigenazio-ne del sangue). Secondo alcuni autori sono cause di ipoplasie anche l’insufficiente assorbimento ga-strointestinale di minerali e il ridotto metabolismo della vitamina D (Stecksen-Blicks C et al., 2004; Jowett NI et al., 2000). La prevalenza di lesioni cariose a livello degli ele-menti decidui e permanenti è elevata (Figura 2). I fattori predisponenti sono le ipoplasie dello smal-to, lo scarso livello di igiene orale domiciliare, le abitudini alimentari scorrette (in particolare as-sunzione di bevande contenenti zuccheri durante le ore notturne) e l’utilizzo per lunghi periodi di sciroppi contenenti zuccheri cariogenici (Stecksen-Blicks C et al., 2004).Quadri di gengivite generalizzata (figura 3), con tendenza al sanguinamento in seguito a pressione di lieve entità, sono caratteristiche delle CCc tipo Tetralogia di Fallot. È ipotizzabile che il basso gra-do di saturazione dell’ossigeno e il maggior tasso di emoglobina siano in grado di influenzare la con-dizione di infiammazione gengivale. È stata evi-denziata in questi pazienti una particolare micro-flora orale, il pattern H.A.C.E.K. (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacter, Eiknella e Kingella), responsabile di patologia parodontale indipenden-

Figura 3: Ragazza di 11 anni affetto da CCc. Gengivite cronica e accumuli di placca e tartaro

Figura 4: Bambino di 6 anni affetto da CCc. Marcate fis-surazioni della lingua e papille gustative filiformi e fungi-formi appiattite, assottigliate e arrossate

temente dalla cianosi, dal livello di saturazione dell’ossigeno e dal tipo di difetto cardiaco (Moc-chegiani R et al., 2009; Steelman R et al., 2000) (figura 4).In letteratura nei bambini affetti da CCc, in parti-colare da Tetralogia di Fallot, sono descritte nume-rose manifestazioni orali quali cianosi delle labbra e della mucosa orale, marcate fissurazioni della

Figura 2: Bambina di 7 anni affetta da CCc. Carie de-struenti di elementi decidui e permanenti

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lingua e papille gustative filiformi e fungiformi ap-piattite, assottigliate e arrossate (Stecksen-Blicks C et al., 2004).Le patologie ortopedico-ortodontiche di più fre-quente riscontro nel bambino con CC sono ricon-ducibili ad alterazioni della dinamica respiratoria: la riduzione della capacità respiratoria favorisce una meccanica respiratoria prevalentemente orale, potenzialmente responsabile di alterazioni a livello sia locale che sistemico. A livello del distretto oro-facciale la ridotta pres-sione esercitata dalla lingua sul palato, unitamente alla pressione centripeta delle guance, ne determi-na la contrazione del diametro traverso: la volta del palato assume il tipico aspetto ogivale e l’ampiez-za delle fosse nasali risulta ridotta, con aumen-to della resistenza al flusso aereo. Per consentire il passaggio dell’aria, la mandibola ruota in basso e posteriormente modificando il proprio vettore di crescita e il terzo inferiore del volto risulta allun-gato. L’aspetto tipico del viso del respiratore orale è descritto come facies adenoidea: viso allungato, occhiaie, narici ipotoniche, incompetenza labiale, pallore ed espressione stanca. Il palato ogivale si ac-compagna frequentemente ad una malocclusione caratterizzata da morso crociato posteriore mono o bi-laterale. A livello sistemico la respirazione orale si rende responsabile di alterazioni posturali, disturbi del sonno, difficoltà di concentrazione e scarso rendi-mento scolastico. La correzione della respirazione orale richiede la collaborazione di più specialisti. In particolare all’otorinolaringoiatra è affidato il compito di risolvere le cause di ostruzione nasale farmacologicamente o chirurgicamente e all’orto-dontista quello di ripristinare precocemente una corretta anatomia del palato (Cordina RL et al., 2010; Roberts GJ et al., 2000).

LINEE GUIDA DI TERAPIA

Essendo i bambini affetti da CC stressati da fre-quenti controlli medici e da manovre fastidiose e/o dolorose, è ipotizzabile che il loro livello di collabo-razione anche in ambiente odontoiatrico sia scarso. Per questo motivo è fondamentale un approccio psicologico individualizzato che enfatizzi il più possibile “l’aspetto ludico” della visita odontoiatri-ca e consenta l’instaurarsi di un buon rapporto con lo staff odontoiatrico. Se la cooperazione del paziente non è ottimale, nelle prime sedute è indicato ridurre sia l’intensità che la durata degli interventi, limitandosi a terapie indolori o alla risoluzione di emergenze/urgenze e attendere che il livello di collaborazione del paziente migliori per poter affrontare tutte le terapie necessa-rie. A questo scopo di grande utilità sono le “sedute di avvicinamento”, che permettono di conquistare la fiducia del bambino e di abituarlo all’ambiente odontoiatrico, agli operatori e agli strumenti. Tutte le terapie odontoiatriche potenzialmente fonte di fastidio/dolore debbono essere eseguite in anestesia locale, al fine di evitare al paziente stress, responsabile dell’increzione di catecolamine. È opportuno concordare con il cardiologo l’utilizzo di anestetici con vasocostrittore, tenendo sempre presente che la quantità di adrenalina endogena secreta dalle ghiandole surrenali alla percezione del dolore dovuto ad una anestesia non efficace o di breve durata è superiore a quella contenuta in una tubofiala di anestetico. In pazienti scarsamen-te collaboranti a rischio di trauma post-operatorio (morsicatio buccarum), in particolare in caso di anestesia tronculare all’arcata inferiore, può essere indicato un anestetico senza adrenalina, quindi a più breve durata (30-90 min). La quantità di ane-stetico deve essere dosata in funzione del peso del paziente, della tipologia e della durata dell’inter-vento previsto. Nel caso in cui si utilizzi un aneste-tico senza adrenalina possono essere indicate ulte-

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riori somministrazioni nel corso del trattamento. Considerando la paura che il bambino può provare nei confronti dell’ago è necessario mettere in atto tutte le manovre che possano agevolare il rapporto dentista-bambino (utilizzare un anestetico topico di odore gradevole, manovrare gli strumenti fuori dal campo visivo, ecc.). Solo l’anestesia intraliga-mentosa rende necessaria la profilassi antibiotica dell’EB (Wilson W et al., 2007). Oltre alle considerazioni sempre valide in tema di salute orale e prevenzione delle malattie del cavo orale, nel caso dei bambini con CC il mantenimen-to di un buon livello di salute orale è di importanza fondamentale per la prevenzione dell’EB (Jowett NI et al., 2000; Tong DC et al., 2000). È infatti più probabile che una EB si sviluppi in seguito all’espo-sizione frequente a batteriemie random correlate alle attività quotidiane di spazzolamento e masticazione, specie se effettuate su tessuti infiammati, piuttosto che a batteriemie isolate causate da un intervento odontoiatrico. Essendo quindi la profilassi antibioti-ca prima di interventi odontoiatrici in grado di pre-venire solo un numero estremamente basso di casi di EB, in un’ottica di prevenzione risulta molto più rilevante il mantenimento della salute orale.Per promuovere la salute orale del bambino car-diopatico è necessario che i genitori adottino, fin dai primissimi mesi di vita, stili di vita corretti per quanto riguarda l’alimentazione, l’igiene orale e l’uti-lizzo di fluoro e motivino il bambino, appena il suo livello di maturazione lo consenta, all’autoassistenza (Cheuk DK et al., 2004). Per questo è necessario il coinvolgimento tempestivo di tutti gli operatori sani-tari coinvolti. Le attuali tecniche di diagnosi ecogra-fica precoce permettono di individuare le patologie cardiache congenite alla 19ª-20ª settimana di gesta-zione; è quindi auspicabile informare la gestante sulla malattia del/della figlio/a, sull’importanza della salute orale e sulla tecniche di prevenzione odontoiatrica e indirizzarla ad un odontoiatra per la valutazione delle condizioni di salute orale e per le terapie del caso. È

infatti documentato come la carica batterica orale del bambino sia sovrapponibile a quella materna a causa della trasmissione dei batteri tramite gesti spontanei comunemente ritenuti innocui come baci, effusioni, ciuccio (mettendolo in bocca per “pulirlo”) e pappe (utilizzando le posate per assaggiarle, soffiando per raffreddarle). Nelle donne in gravidanza in cui sia stata fatta diagnosi di cardiopatia congenita del feto è opportuno eseguire uno screening microbiologico, indicatore di rischio di malattia cariosa, per indivi-duare le concentrazioni salivari di Streptococcus mu-tans e di Lactobacillus mediante test microbiologici (tipo deep-slide test) rapidi, di semplice esecuzione, di facile lettura e poco costosi. Quando positivi (con-centrazioni > 100.000 CFU/ml), è necessario che la gravida bonifichi il cavo orale, migliori l’igiene orale domiciliare e utilizzi collutori a base di clorexidina (Sauders CP et al., 1997). Nei bambini affetti da CC è di primaria importan-za attuare tutte le misure di prevenzione domici-liare (alimentazione corretta, igiene orale, utilizzo di fluoro) e ambulatoriale (visite odontoiatriche periodiche, applicazione topica di fluoro, sedute di igiene professionale bimestrali/trimestrali, sigilla-ture dei solchi e delle fessure).La posologia del fluoro assunto per via sistemica non presenta alcuna peculiarità in questa categoria di pazienti: tempi e dosaggi sono quindi gli stessi utilizzati nei bambini con anamnesi medica negati-va. Non sono descritte in letteratura interazioni tra i farmaci che i pazienti cardiopatici più frequente-mente assumono e il fluoro. Per quanto concerne la patologia cariosa, è neces-sario non solo prevenirla ma anche intercettare e trattare le lesioni il più precocemente possibile sot-toponendo il bambino con CC a visite di controllo ogni sei mesi fin dai primi anni di vita. Le terapie di lesioni iniziali sono di più facile esecuzione, quindi meglio accettate dal bambino, garantiscono risultati duraturi nel tempo e riducono il rischio di compli-canze endodontiche responsabili di batteriemia.

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Nei pazienti ad alto rischio di patologia cariosa per prevenire lesioni a livello di solchi profondi e fes-sure, la sigillatura è sempre indicata a livello di tutti gli elementi dentali posteriori permanenti e da valutare per i decidui.È necessario programmare controlli periodici per valutare il livello di salute orale del bambino, lo sta-tus dei restauri eseguiti, intercettare eventuali lesio-ni cariose e/o infiammazione gengivale e motivare prima i genitori, poi il bambino, sull’importanza della prevenzione.Nei pazienti a rischio di EB, gli interventi odon-toiatrici responsabili di batteriemia debbono essere eseguiti dopo aver effettuato la profilassi antibio-tica (vedi tabelle 1, 2 e 3) (Oliver R et al., 2008; Balmer R et al., 2003; Al-Karaawi ZM et al., 2001). Se un paziente a rischio, al momento dell’intervento odontoiatrico, si trova già in regime di terapia anti-biotica per os con un antibiotico indicato anche per la profilassi dell’endocardite batterica, è prudente a scopo profilattico scegliere un farmaco sostitutivo appartenente ad una classe differente piuttosto che incrementare il dosaggio del farmaco già assunto a causa della possibile comparsa nei giorni precedenti di ceppi batterici resistenti. Se possibile, è comunque preferibile rimandare l’intervento di almeno dieci giorni dal termine della terapia per consentire il ripri-stino della usuale flora batterica. Se invece il paziente è già in regime di terapia antibiotica parenterale, la stessa terapia può continuare regolando la posologia in maniera tale che il farmaco venga somministrato 30-60 minuti prima dell’intervento odontoiatrico; gli elevati dosaggi del farmaco somministrato per via pa-renterale coprono un eventuale rischio correlato allo sviluppo di ceppi resistenti (Wilson W et al., 2008).Nei pazienti che necessitano di profilassi antibiotica, per ridurre l’assunzione di antibiotico, è opportuno impostare il piano di trattamento per quadranti, se lo consente il livello di collaborazione del paziente (parametro fondamentale per stabilire la durata delle sedute).

La somministrazione di antibiotici nei pazienti che necessitano di profilassi antibiotica è indispensabi-le anche in caso di lesioni di origine traumatica che comportino un danno a livello delle fibre del le-gamento alveolo-dentale (dalla sublussazione all’a-vulsione). In caso di lesioni della mucosa orale o di sanguinamento del labbro la profilassi antibiotica non è necessaria. (Wilson et al., 2008).Non è da sottovalutare la possibilità che la sommi-nistrazione di antibiotici ad un paziente a rischio di endocardite infettiva possa interagire con i farmaci comunemente assunti per la patologia cardiaca. Per esempio, l’assunzione di diuretici come lo spirono-lattone o il clorotiazide (utilizzati nell’insufficienza cardiaca congestizia) può alterare la concentrazio-ne plasmatica e l’emivita dell’antibotico renden-dolo inefficace. Da qui la necessità di una raccolta anamnestica accurata e di un consulto con il me-dico curante per concordare la terapia più indicata per il paziente. Per risolvere le conseguenze a livello del cavo ora-le delle problematiche respiratorie è indicato, per rimodellare la volta del palato, aumentare lo spa-zio aereo nasale e diminuire la resistenza al flusso aereo, ripristinando una corretta respirazione, un trattamento ortopedico-ortodontico (median-te utilizzo di apparecchiature quali il disgiuntore rapido) da attuare il più precocemente possibile, appena il livello di collaborazione del bambino lo consente. Qualora permangano respirazione orale e/o deglutizione atipica, il logopedista, attraverso esercizi miofunzionali, può favorire il corretto posizionamento della lingua ed aumentare la toni-cità della muscolatura perilabiale.In una fase successiva, al termine della dentizione mista, eventuali concomitanti malocclusioni ven-gono valutate, attraverso lo studio cefalometrico delle radiografie del cranio in proiezione latero-laterale e postero-anteriore, e trattate con apparec-chiature ortodontiche fisse.

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o Valvole cardiache artificiali

o Pregresso episodio di endocardite batterica

o Cardiopatie congenite *

1. Cardiopatie congenite cianogene non risolte compresi shunt e condotti palliativi

2. Durante i primi sei mesi dopo la completa risoluzione di difetti cardiaci congeniti con dispositivi protesici posizionati chirurgicamente o tramite interventi di cateterismo. §

3. Cardiopatie congenite risolte con difetti residui a livello del o adiacenti al sito del dispositivo protesico (che inibisce l’endotelizzazione)

o Trapiantati cardiaci che sviluppano valvulopatie

* Eccetto per le condizioni elencate sotto, la profilassi antibiotica non è più consigliata per altre forme di cardiopatie congenite.

§ La profilassi è raccomandata perché l’endotelizzazione dei materiali protesici si verifica entro sei mesi dopo le procedure chirurgiche di risoluzione dei difetti cardiaci congeniti.

Tabella 1: Condizioni cardiache associate al più alto rischio di esiti avversi da endocardite per i quali è racco-mandata la profilassi antibiotica in occasione di procedure odontoiatriche

Tabella 2: Indicazioni alla profilassi antibiotica in occasione di interventi odontoiatrici

Interventi a profilassi raccomandataTutte le procedure che richiedono la manipolazione del tessuto gengivale o della regione periapicale del dente o la perforazione della mucosa orale* Detartrasi * Estrazione dentaria* Iniezione anestetica intraligamentosa * Posizionamento di bande ortodontiche (non di brackets)* Posizionamento di impianti dentali* Reimpianto di denti avulsi* Strumentazione endodontica oltre apice* Trattamenti parodontali (chirurgia dei tessuti duri e molli, scaling e root planing)Interventi a profilassi non raccomandata:* Applicazione topica di fluoro* Esfoliazione di elemento deciduo* Iniezioni anestetiche locali (tranne l’intraligamentosa) attraverso tessuti non infetti* Posizionamento di diga* Posizionamento di dispositivi protesici rimovibili* Posizionamento di dispositivi ortodontici * Posizionamento di brackets ortodontici* Rimozione di suture* Radiografie (endorali, ortopantomografie, teleradiografie…)* Rilevamento di impronte* Terapia conservativa con o senza fili di retrazione gengivale* Terapia endodontica

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Situazione Antibiotico Regime °

Profilassi standard (Penicillina)

Amoxicillina Adulti: 2.0 gBambini50 :٭ mg/kgPer OS, 30-60 min prima dell’intervento

Impossibilitati all’assunzione orale

Ampicillina Adulti: 2.0 gBambini: 50 mg/kgI.M./I.V., 30-60 min prima dell’intervento

Cefazolina o Ceftriaxone Adulti: 1.0 gBambini: 50 mg/kgI.M./I.V., 30-60 min prima dell’intervento

Allergici alla Penicillina ClindamicinaAdulti: 600 mgBambini: 20 mg/kgPer OS, 30-60 min prima dell’intervento

Cefalexina*§ Adulti: 2.0 gBambini: 50 mg/kgPer OS, 30-60 min prima dell’intervento

Azitromicina oClaritromicina Adulti: 500 mg

Bambini: 15 mg/kgPer OS, 30-60 min prima dell’intervento

Allergici alla penicillina e impossibilitati all’assunzione orale

Clindamicina Adulti: 600 mgBambini: 15 mg/kgI.M./I.V., 30-60 min prima dell’intervento

Cefazolina o ceftriaxone§ Adulti: 1 gBambini: 25 mgI.M./I.V., 30 min prima dell’intervento

Tabella 3: Regimi di profilassi antibiotica

° la dose complessiva nei bambini non deve mai superare quella degli adulti; ;Fino a 30 kg ٭* Le cefalosporine non dovrebbero essere sommi-nistrate ad individui con reazione di ipersensibilità

di tipo immediata alle penicilline (orticaria, angio-edema, anafilassi);§ o altre cefalosporine di prima e seconda gene-razione ad assunzione orale in dosaggi equivalenti

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DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA

La Sindrome di Down (SD), descritta per la pri-ma volta nel 1866 dal medico britannico John Langdon Down, è la più frequente e la più nota delle malattie cromosomiche; è caratterizzata da patologie sistemiche e da ritardo mentale (Down JLH, 1866).L’incidenza è stimata fra 1 su 800 e 1 su 1.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione raz-ziale, etnica, geografica e di genere (Shin M et al., 2009; Centers for Disease Control and Prevention, 2006). L’incidenza aumenta proporzionalmente all’età materna, variando da 1 su 1.400 in madri con età inferiore a 25 anni a 1 su 60 in madri con età superiore a 40 anni (Frydman A et al., 2012).Gli indici di morbilità e mortalità sono mag-giori rispetto alla popolazione normale. Le prin-cipali cause di morte sono cardiopatie congenite, infezioni (in particolare respiratorie), ostruzioni intestinali, ipotiroidismo e leucemie (Roizen NJ et al., 2003). Attualmente, grazie ai progressi nel-le diagnosi e nelle terapie delle patologie associate, l’aspettativa di vita risulta compresa tra 55 e 65 anni. Tuttavia nella SD si instaura un processo di invecchiamento precoce ed accelerato, responsa-

bile di un precoce deterioramento delle condizioni neurologiche, psichiatriche e fisiche (Day SM et al., 2005; Yang Q et al., 2002).

GENETICA E DIAGNOSI

La SD è causata da un’alterazione numerica del cromosoma 21. Sono descritti tre diversi assetti del cariotipo. Il più frequente (92-95%) è rappre-sentato dalla trisomia 21 libera: il cromosoma 21 in sovrannumero origina da una non-disgiunzione casuale durante la meiosi ed è presente in tutte le cellule. Il secondo, molto più raro (3-4%), è la tra-slocazione: il cromosoma soprannumerario o una sua parte è legato ad un altro cromosoma, più fre-quentemente il cromosoma 14. Il terzo, ancora più raro (2-4%), è il mosaicismo, caratterizzato dalla contemporanea presenza di due linee cellulari diffe-renti: una normale a 46 cromosomi ed una anomala a 47 cromosomi per la presenza di un cromosoma 21 soprannumerario originato da una non-disgiun-zione post-zigotica (Stoll C et al., 1998). La diagnosi di SD può essere prenatale, tramite lo studio del cariotipo su villocentesi o amniocentesi, o dopo la nascita, in base alla constatazione del-

3. Sindrome di DownSinonimi: T21, Trisonomia G, Mongolismo

Codici: ICD9-CM:758.0; 758.9

T. Tagariello, N. Al Kamhis, G. D’Alessandro, G. Piana

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le caratteristiche cliniche del neonato, poi con-fermata dall’indagine genetica (Roizen NJ et al., 2003).


Molte sono le caratteristiche somatiche comu-ni ai pazienti affetti da SD (Tabella n.1), nono-stante l’ampia gamma di variazioni fenotipiche (Abanto J et al., 2011; Sureshbabu R et al., 2011; Lott IT et al., 2010; Hawli Y et al., 2009; Roizen NJ et al., 2003; American Academy of Pediatrics, 2001). L’aspetto somatico (Figura 1) del soggetto con SD è caratterizzato da bassa statura, brachicefalia con occipite piatto, viso arrotondato con aspetto “orientaleggiante”, occhi piccoli e distanziati con taglio obliquo delle rime palpebrali (dal basso in alto e dall’interno all’esterno), iride screziata (macchie di Brush-Field), ponte nasale piatto, orecchie piccole e dismorfiche con impianto bas-so, collo corto e tozzo, torace piatto, addome

Figura 1: Bambina di 4 anni affetta da SD, facies carat-teristica: viso arrotondato con aspetto “orientaleggiante”, ipotonia dei muscoli del volto, orecchie piccole con impianto basso, protrusione linguale

APPARATO O FUNZIONE MANIFESTAZIONI CLINICHE

ASPETTO SOMATICO

Bassa statura Brachicefalia Ponte nasale piatto Volto di aspetto “orientaleggiante” Orecchie piccole e dismorficheCollo corto e tozzo Torace piatto Addome espansoBacino basso e largoMani tozzeBrachidattilia Lingua fissurata

Tabella 1: Manifestazioni cliniche in pazienti affetti da SD

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41Sindrome di Down

espanso, bacino basso e largo, mani tozze, bra-chidattilia, lingua fissurata (Down JLH, 1866). Il ritardo mentale è sempre presente ma di enti-tà molto variabile, da lieve a severo; sono presenti anomalie di apprendimento, di memoria e di lin-guaggio, con compromissione del funzionamento intellettivo (Lott IT et al., 2010). I pazienti con SD manifestano frequentemente i segni clinici della demenza senile in un’età più precoce rispetto alla restante popolazione, a partire dalla quinta decade

APPARATO

CARDIO-VASCOLARE

Difetti setto atrio-ventricolare Difetti interventricolari Ostium secundum Persistenza del dotto arterioso di Botallo Tetralogia di Fallot Prolasso valvola mitrale Insufficienza aortica

APPARATO OCULARE

Cataratta congenitaGlaucomaDisturbi rifrattivi Strabismo Nistagmo

APPARATO UDITIVOIpoacusia su base trasmissiva, neurosensoriale o mista Otiti medie

APPPARATO ENDOCRINOIpotiroidismoDiabete

APPARATOMUSCOLO-SCHELETRICO

Ritardato sviluppo motorioIpotonia muscolare Lassità ligamentosaDislocazioni articolariInstabilità atlanto-assiale

SISTEMA IMMUNITARIODeficit immunitario Malattia celiaca

SISTEMA EMATOLOGICO

Policitemia MacrocitosiDisordini mieloproliferativi transitori Leucemia mieloide acutaLeucemia linfoblastica acuta

SISTEMA NERVOSOSegni neurologici focali Demenza senileCrisi epilettiche

di vita. In età adulta sono frequenti crisi epiletti-che (58%), alterazioni della personalità (46%), se-gni neurologici focali (46%), apatia (36%), perdita di competenze linguistiche (36%) (Margallo-Lana ML et al., 2007; Roizen NJ et al., 2003). Circa il 50% dei bambini con SD presenta una cardiopatia congenita; le anomalie più frequenti sono i difetti del setto atrioventricolare (45%) e i difetti interventricolari (35%). Altre anomalie sono i difetti interatriali tipo ostium secundum

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(8%), la persistenza del dotto arterioso di Botallo (7%), la tetralogia di Fallot (4%). Un’elevata per-centuale di pazienti con SD in età adulta sviluppa prolasso della valvola mitralica (46%) o insuf-ficienza aortica (17%) (Geggel RL et al., 1993). Sono frequenti patologie oftalmiche, in particola-re cataratta congenita, glaucoma, disturbi rifrattivi (35-76%), strabismo (25-57%), nistagmo (20%) (Roizen NJ et al., 2003).Il 38-78% dei pazienti con SD è affetto da pa-tologie otorinolaringoiatriche quali ipoacusia (trasmissiva, neurosensoriale o mista) e otiti medie (Roizen NJ et al., 2003). Il metabolismo basale spesso rallentato contribui-sce ad una più alta prevalenza di obesità rispetto alla popolazione generale (Rubin SS et al., 1998). Sono di riscontro relativamente frequente endo-crinopatie, in particolare ipotiroidismo (che può essere presente già alla nascita con segni e sintomi che si sviluppano lentamente) e diabete di tipo 2 (che si manifesta in circa l’1% dei bambini/adole-scenti) (Anwar AJ et al., 1998; Karlsson B et al., 1998).Per quanto concerne l’apparato muscolo-sche-letrico, i pazienti affetti da SD presentano bassa statura, ritardo dello sviluppo motorio, ipoto-nia generalizzata, lassità legamentosa, iperflessi-bilità e dislocazioni articolari. In alcuni soggetti è presente una sublussazione atlanto-assiale, che nel 2% dei casi causa sintomi e segni di compres-sione midollare (iperreflessia, dolore al collo, tor-cicollo, cambiamenti nella deambulazione, perdita di controllo degli sfinteri, tetraparesi) (Abanto J et al., 2011; Hawli Y et al., 2009; Roizen NJ et al., 2003). L’1-2% dei bambini/adolescenti con SD sviluppa una patologia delle articolazioni si-mile all’artrite cronica giovanile (Roizen NJ et al., 2003).Nel soggetto con SD è presente un deficit del si-stema immunitario responsabile di maggiore su-scettibilità alle infezioni, che si manifestano più

frequentemente a livello degli apparati respiratorio e gastrointestinale, delle mucose e della cute (Desai SS, 1997).I pazienti con SD possono essere affetti da malat-tia celiaca (4,6-7,1%) (Roizen NJ et al., 2003). Per quanto concerne l’apparato ematopoieti-co, frequentemente i pazienti con SD sono affet-ti da macrocitosi (66%), policitemia nel neonato (64%), disordini mieloproliferativi transitori, leu-cemia mieloide acuta, leucemia linfoblastica acuta (Abanto J et al., 2011; Roizen NJ et al., 2003).


Nella SD sono molto frequenti anomalie dentarie, patologie parodontali e patologie ortopedico-orto-dontiche. Le anomalie dentarie riguardano eruzione, nume-ro, dimensione, forma e struttura (Shore S et al., 2010; De Moraes ME et al., 2007; Horbelt CV, 2007; Fiske J et al., 2001). Per quanto concerne le anomalie di eruzione, sono frequenti ritardi nella dentatura decidua (oltre il 9° mese) e permanente (oltre gli 8 anni). Sono frequenti anche anomalie nella sequenza eruttiva della serie decidua (l’eruzione dei primi molari prima dell’eruzione degli incisivi). La ritar-data permuta fisiologica degli elementi decidui può portare ad anomalie di posizione dei permanenti; la più frequente è l’eruzione di incisivi inferiori permanenti in posizione linguale, non preceduta dall’esfoliazione del deciduo corrispondente (Desai SS, 1997) (Figura 2).Le anomalie di numero si presentano sia in di-fetto (agenesie nel 50%), sia, molto raramente, in eccesso (soprannumerari nello 0,3%) (De Moraes ME et al., 2007). L’agenesia più frequente riguar-da gli incisivi laterali mandibolari (23.3%); sono frequenti agenesie multiple (Kumasawa S et al., 1997).

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43Sindrome di Down

Figura 3: Bambino di 4 anni affetto da SD. Anomalia di forma: fusione di 82 e 83

Figura 4: Abrasioni degli elementi decidui da bruxismo in bambina di 8 anni affetta da SD

Le dimensioni dei denti decidui in genere sono maggiori rispetto alla norma, mentre quelle dei permanenti sono normali o ridotte (microdon-zia nel 35-55% dei casi); questa sproporzione può portare alla comparsa di diastemi interdentali in dentizione permanente (Bell E et al., 2001; Peretz B et al., 1998; 1996). Per quanto concerne le anomalie di forma (Fi-gura 3), sono descritti denti conoidi a livello del settore frontale (14,28%) e molari taurodonti, in particolare il secondo molare inferiore (66%) (De Moraes ME et al., 2007). I molari presentano sol-chi e fessure poco profondi (De Moraes ME et al., 2007; Peretz B et al., 1998; Peretz B et al.,1996). Le radici sono frequentemente piccole e di forma conica (Desai SS, 1997). Di riscontro relativamente frequente sono le ipo-plasie dello smalto, in alcuni casi correlabili a car-diopatia congenita e/o a malattia celiaca.I pazienti affetti da SD sviluppano frequentemente malattia parodontale a causa del deficit immunita-rio (ridotta chemiotassi dei neutrofili, ridotta capacità battericida intracellulare), dello scarso controllo dell’i-giene orale domiciliare, della spinta linguale, dell’as-

senza di sigillo labiale, della presenza di malocclusioni e di bruxismo (Figura 4). Sono di frequente riscontro nel bambino quadri di gengivite marginale e nel giovane-adulto quadri di gengivite acuta ulcero-ne-crotica (Morinushi T et al., 2006; López-Pérez R et al., 2002). L’esordio della parodontopatia profonda è precoce ed interessa per primi gli incisivi inferiori (Khocht A et al., 2010; Amaral Loureiro AC et al., 2007; Morgan J, 2007). Emorragie spontanee e lesioni persistenti a livello

Figura 2: Anomalia di posizione dell’elemento permanente (11) erotto in posizione palatale rispetto al corrisponden-te deciduo a causa del ritardo nell’esfoliazione del deciduo (51)

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gengivale possono essere segno di leucemia (Desai SS, 1997).L’incidenza di lesioni aftose e di infezioni orali da Candida albicans è elevata (Scully C et al., 2002; Carlstedt K et al., 1996).L’analisi della letteratura evidenzia come i pazienti affetti da SD siano poco suscettibili alla patologia cariosa per il pH salivare elevato, per la bassa con-centrazione salivare di Streptococco mutans e per la presenza di diastemi e di solchi e fessure poco pro-fondi a livello dei molari (Anders PL et al., 2010; Davidovich E et al., 2010). Tuttavia l’esperienza cli-nica evidenzia casi di carie della dentatura sia decidua che permanente correlati all’assunzione di farmaci, in particolare sciroppi, al consumo di cibi e bevande ad alto contenuto di zuccheri, all’igiene orale domiciliare insufficiente. Di costante riscontro nel soggetto con SD sono le patologie ortopedico-ortodontiche. Caratteristica della sindrome è l’ipoplasia del terzo medio del viso per il ridotto sviluppo dimensionale del mascellare superiore nelle tre direzioni dello spazio (Suri S et al., 2010; Alio JJ et al., 2008). L’ipoplasia ossea del mascellare superiore, responsabile delle ridotte di-mensioni sagittali e trasversali del palato, provoca un prognatismo mandibolare relativo (Kieser J et al., 2003).Unitamente all’ipoplasia del terzo medio del volto, le alterazioni del tono e della motilità della muscola-tura oro-facciale, in particolare della lingua, contri-buiscono a determinare la facies caratteristica (Shott SR, 2006). L’ipotonia interessa tutta la muscolatura del volto (muscoli orbicolare della bocca, zigomatico, massetere, temporale) e del cavo orale, in particolare dei muscoli della lingua e del velo palatino (Desai SS, 1997; Limbrock GJ et al., 1993).La lingua ipotonica appare più grossa e più lunga; a causa delle ridotte dimensioni del palato è appiattita sul pavimento della bocca e spesso sporge sopra ad un labbro inferiore ipotonico (pseudomacroglossia) (Limbrock GJ et al., 1993) (Figura 5 a, b). La postura

bassa della lingua ipotonica non permette la fisiologica espansione del palato. L’ipotonia dei muscoli orbico-lari delle labbra determina mancanza di sigillo labiale, provoca difficoltà nella suzione ed è responsabile, uni-tamente alla postura linguale bassa, dello sventaglia-mento del gruppo incisivo inferiore (Mizuno K et al., 2001).La lingua, nei due terzi anteriori, presenta spesso fissurazioni di lunghezza e profondità variabili, in cui possono persistere residui di cibo responsabili di alitosi (Limbrock GJ et al., 1993). La respirazione è prevalentemente di tipo orale per la ridotta pervietà delle vie aeree nasali, legata all’appiattimento della radice nasale e all’ipoplasia del mascellare. La respirazione orale aggrava la ridu-zione dei diametri trasversali e causa l’aumento della dimensione verticale del palato (Shott SR, 2006; Clarke RW, 2005; Marcus CL et al., 1991). La conformazione del naso, di piccole dimensioni e con forma “a sella”, causa difficoltà alla fisiologica espulsione del muco; il suo ristagno nelle cavità na-sali predispone a processi infiammatori locali (favo-riti dal deficit del sistema immunitario), responsabili di ipertrofia adenoidea e di occlusione delle tube di Eustachio. L’ostacolo alla normale areazione dell’o-recchio medio è responsabile dell’insorgenza di otiti ricorrenti e di diminuzione dell’udito. Nei pazienti con SD sono di frequente riscontro

Figura 5 a, b: Bambina di 4 anni affetta da SD. Protrusio-ne linguale e pseudo macroglossia

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45Sindrome di Down

Figura 6b: Paziente di 14 anni affetto da SD: profilo

(50-80%) le apnee ostruttive notturne (OSAS), dovute a ostruzione delle vie aeree superiori e fa-vorite dall’ipotonia della muscolatura del palato molle (Waldman HB et al., 2009; Stebbens VA et al., 1991; Marcus CL et al., 1991). I sintomi sono russamento, arresto della respirazione, po-sizioni anomale e frequenti risvegli durante il sonno, ipersonnia diurna. Nell’adulto con SD il grado di severità delle OSAS è spesso aggravato dall’obesità (Trois MS et al., 2009; Waldman HB et al., 2009).I quadri di malocclusione di più frequente riscon-tro nei soggetti Down sono: III classe con morso inverso anteriore; morso aperto anteriore causato dall’ipotono dei muscoli elevatori e periorali e dalla pseudomacroglossia; morso crociato posteriore mono o bilaterale (Oliveira AC et al., 2010; Suri S et al., 2010; Winter K et al., 2008). Nei soggetti con SD la malocclusione di III classe tende ad un progressivo peggioramento col pro-cedere dell’età, anche a causa dell’instaurarsi, du-rante l’adolescenza, di discinesie in avanzamento della mandibola, favorite dalla lassità ligamentosa dell’articolazione temporo-mandibolare (Faulks D et al., 2008) (Figura 6a, b).


I pazienti con SD sono affetti da numerose alterazio-ni e patologie che rendono necessari interventi mul-tispecialistici di prevenzione, diagnosi, follow-up e terapia, che richiedono un team multi e interdisci-plinare adeguatamente formato sulla sindrome.Anche in assenza di segni o sintomi è fondamentale indagare già durante le prime settimane di vita la presenza di cardiopatia congenita, che spesso viene risolta chiurgicamente entro il primo anno di vita. I soggettti non affetti da cardiopatia congenita sono a rischio di sviluppare patologie valvolari durante l’a-dolescenza o da giovani adulti; per tale motivo sono

necessarie visite cardiologiche periodiche di control-lo anche in assenza di segni o sintomi di malattia (Roizen NJ et al., 2003; Marder E et al., 2001).Durante i primi mesi di vita sono necessarie una valutazione oftalmologica per indagare la presen-za di strabismo, cataratta, nistagmo e una otori-nolaringoiatrica per indagare la presenza, di ipo-acusia e di infezioni del tratto respiratorio (Roizen NJ et al., 2003; American Academy of Pediatrics, 2001).L’ipotiroidismo, congenito o acquisito, durante i primi anni di vita necessita di terapia sostitutiva

a

b

Figura 6a: Bambino di 7 anni affetto da SD. Morso inverso anteriore. Ampi diastemi a livello dell’arcata inferiore

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La prima visita odontoiatrica deve avvenire pre-cocemente, verso i 6 mesi di vita. In questa occa-sione i genitori vengono informati sulle patologie orali più frequenti e sulla necessità di interventi di prevenzione primaria mirati ed intensivi con particolare riferimento a: - valutazione della funzio-nalità della muscolatura orofacciale, - alimentazio-ne non cariogenica, che focalizzi i rischi derivanti dall’assunzione frequente e prolungata di soluzioni zuccherate con il biberon, - igiene orale domiciliare corretta, - utilizzo di fluoro topico e quando in-dicato sistemico, - visite odontoiatriche periodiche trimestrali/semestrali (Shore S et al., 2010). Quando presente ipotonia della muscolatura oro-facciale, è possibile migliorare la tonicità muscola-re mediante un approccio di tipo miofunzionale, unitamente alla fisioterapia dai 6 mesi ed alla lo-gopedia dai 3 anni. Gli obiettivi sono stimolare la postura alta della lingua, il movimento e la tonicità della lingua, delle labbra e dei muscoli masticatori per contenere la lingua all’interno del cavo orale e realizzare un buon sigillo labiale, evitando la fuo-riuscita di saliva. Nei casi con ipotonia muscolare e protrusione lin-guale, risultati positivi sono descritti con la terapia che combina la stimolazione manuale all’applica-zione di placche palatine (placche Castillo-Mora-les modificate) dai primi mesi di vita (Korbmacher HM et al., 2006; Korbmacher HM et al., 2005; Korbmacher HM et al., 2004; Bäckman B et al., 2003; Limbrock GJ et al., 1993; Limbrock GJ et al 1991). Per contrastare l’assuefazione agli stimoli si ricorre all’utilizzo sequenziale di placche palatine in resina acrilica. La placca tipo 1 è dotata di un bottone cavo mo-dellato nella parte distale e di un bordo anteriore (diviso in due parti simmetriche dall’incisura per il frenulo labiale superiore) caratterizzato da due ri-gonfiamenti vestibolari con rastremature verticali. Il bottone ha la funzione di stimolare la tonicità della lingua e di modificarne la posizione bassa e

con ormone tiroideo, che migliora ma non norma-lizza lo sviluppo e le funzioni cognitive (Hawli Y et al., 2009).Durante la crescita i pazienti con SD devono es-sere periodicamente sottoposti a visite ed esami strumentali e di laboratorio per controllare cre-scita, sviluppo cognitivo, vista, patologie otorino-larigoiatriche, instabilità atlanto-assiale, funziona-mento tiroideo (American Academy of Pediatrics, 2001). Deve essere inoltre indagata la presenza di malattia celiaca, diabete mellito e patologie ema-tologiche. In considerazione dell’ipotonia muscolare, del ri-tardato sviluppo motorio, delle alterazioni schele-triche, dei deficit di linguaggio e di apprendimento è necessario un intervento fisioterapico e logope-dico precoce da parte di operatori specificatamente preparati sulla sindrome.In caso di OSAS l’intervento deve essere tempe-stivo, in quanto le apnee notturne possono contri-buire al ritardo di sviluppo e favorire l’ipertensio-ne polmonare con rischio di scompenso cardiaco congestizio. Escludendo le patologie risolvibili con adeno-tonsillectomia, la terapia varia dall’applica-zione di placche di riposizionamento occlusale alla correzione chirurgica per il ripristino della pres-sione positiva nelle vie aeree (Sedaghat AR et al., 2012; Sato et al., 2010; Shete MM et al., 2010; Waldamn HB et al., 2009; Merrell JA et al., 2007).Per adattare il paziente alla propria situazione e fa-vorire il suo inserimento nella società può essere utile un intervento psicologico. Dal punto di vista odontostomatologico è ne-cessario porsi tre obiettivi: la riabilitazione fun-zionale della lingua, la prevenzione delle paro-dontopatie e della patologia cariosa, la correzione ortopedica della discrepanza scheletrica. In una fase successiva, in base al grado di collaborazione (in particolare all’igiene orale domiciliare) e alle ne-cessità funzionali ed estetiche, può essere indicata la terapia ortodontica.

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47Sindrome di Down

Figura 7: Placca CM tipo 1

Figura 8: Placca CM tipo 2

Figura 9: Placca CM tipo 3 (si evidenzia la pre-senza in arcata degli incisivi centrali superiori)

protrusa. I rigonfiamenti vestibolari hanno un’a-zione specifica sul labbro superiore ma fungono da stimolatori per tutta la muscolatura orbicolare (Figura 7). Sulla placca tipo 2, che sostituisce la n.1 dopo cir-ca 6 mesi, viene aggiunta una pallina zigrinata mo-bile con la funzione di stimolo per la punta della lingua (Figura 8). Sulla placca tipo 3, che sostituisce la n.2 dopo altri 6 mesi, vengono inseriti dei bottoncini vestibolari per la stimolazione della muscolatura circum-orale (Figura 9). Le placche vanno applicate tre volte al giorno per 5-30 minuti per volta per abituare la lingua allo stimolo proposto (Faulks D et al., 2008). L’adesio-ne al palato può essere facilitata dall’utilizzo di pic-cole quantità di crema adesiva per protesi totale. Nella maggior parte dei casi le placche sono ben accettate dal bambino, che modifica la postura del-la lingua ed aumenta la tonicità della muscolatura, e di facile gestione per i genitori, che apprezzano i risultati ottenuti.All’eruzione dei primi denti decidui, è possibile utilizzare placche che rispondono agli stessi crite-ri funzionali, caratterizzate da spazi per alloggiare i denti e da elementi accessori di ritenzione (ad esempio ganci ed arco vestibolare).La presenza di ostruzioni anatomiche delle prime vie aeree (grave deviazione del setto, stenosi delle coane) rappresenta una controindicazione all’ap-plicazione delle placche, per cui è necessaria una valutazione otorinolaringoiatrica preliminare. Per ottenere i migliori risultati si associa l’uso della placca palatina a regolari sedute di fisioterapia, basate sul massaggio e sulla stimolazione di risposte riflesse, sia del distretto oro-facciale sia degli arti e del tronco, al fine di correggere l’ipotonia genera-lizzata e le posture patologiche. Appena il livello di collaborazione lo consente (generalmente intorno ai 3 anni di età) è necessario l’intervento logope-dico (Van Bysterveldt AK et al., 2010).

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Nella seconda infanzia le visite odontoiatriche debbono essere effettuate ad intervalli frequenti per sviluppare un buon livello di collaborazione, individuando il metodo di comunicazione più efficace. L’odontoiatra, consapevole che nel sog-getto Down il livello di espressività può essere inferiore al livello di comprensione, e informato dai genitori/tutori del paziente sul tipo di comu-nicazione più appropriato, individua e attua le strategie comportamentali idonee a instaurare un buon livello di collaborazione. È preferibile programmare gli appuntamenti nella prima parte della giornata, quando il paziente è più riposato e rilassato.Nei pazienti affetti da cardiopatie congenite un buon livello d’igiene orale è fondamentale per evi-tare batteriemie causate da sanguinamento gen-givale, che comportano il rischio di endocardite batterica (EB) (Khocht A et al.; 2010; Morgan J, 2007). In presenza di patologie cardiovascolari a rischio di EB è necessario sottoporre il paziente a profilassi antibiotica prima di effettuare proce-dure odontoiatriche che possano causare sangui-namento (Freeman SB et al., 2008) (vedi capitolo 2). Deve essere sempre indagata la presenza di insta-bilità atlanto-assiale per i rischi derivanti dall’i-perestensione del capo durante le manovre odon-toiatriche (Sedaghat AR et al., 2012 ).In caso di gengivite e parodontopatia profonda i controlli sono trimestrali e prevedono sedute di igiene orale professionale. In presenza di ipoplasie dello smalto sono indi-cate applicazioni topiche di fluoro domiciliari e ambulatoriali (gel o vernici ad alta concentrazio-ne e a lento rilascio). Le sigillature dei solchi, del-le fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti vengono eseguite previa valutazione del rischio di carie e della morfologia della superficie occlusale (Shore S et al., 2010; Pilcher ES, 2001). In caso di alitosi, causata dal ristagno di cibo

all’interno delle fissurazioni della lingua, si con-siglia di eseguire la pulizia della lingua con spaz-zolino o con puliscilingua. Nella fase di dentizione mista, in genere intorno agli 8 anni in considerazione del ritardo di eruzio-ne, si evidenzia la necessità di una terapia di tipo ortopedico-ortodontico per espandere il palato e per intercettare la malocclusione scheletrica di III classe, da attuare non appena il bambino fornisca la collaborazione necessaria all’applicazione delle apparecchiature (Musich DR, 2006). Si utilizza-no due dispositivi ad azione ortopedica: l’espan-sore rapido del palato (REP) per correggere il deficit trasversale derivante dall’ipoplasia palatina e la maschera di Delaire, che, stimolando la pro-trazione del mascellare superiore, attenua il deficit sagittale e verticale.Il REP, inducendo la diastasi della sutura palatina mediana non ancora ossificata, favorisce il pro-cesso di neoapposizione ossea e produce un am-pliamento del diametro trasversale del mascellare superiore, con abbassamento del pavimento del naso e conseguente aumento delle cavità nasali e diminuzione delle resistenze al flusso aereo. Il REP favorisce quindi il ripristino di una corretta respirazione nasale nei pazienti con respirazione orale da ristrettezza palatina. L’aumento di diame-tro dell’arcata dento-alveolare, inoltre, migliora la postura e la funzione della lingua, che trova una cavità sufficientemente spaziosa per accoglierla. La maschera di Delaire (Figura 10) è il disposi-tivo per la trazione ortopedica postero-anteriore del mascellare superiore utilizzato nelle III classi scheletriche da retrusione superiore e miste. L’ap-parecchiatura è costituita da una porzione extra-orale mobile dotata di un appoggio frontale e di uno mentale e da una porzione intraorale fissa, collegate tra loro da elastici con forza ortopedica (da 500 a 1000 g per parte). La trazione va appli-cata per non meno di 12 ore al giorno, non neces-sariamente consecutive, per il tempo necessario

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49Sindrome di Down

ad ottenere un overjet di almeno 4-5 mm che, in caso di corretto utilizzo, è di circa 6 mesi. Il meccanismo d’azione della maschera varia in base all’età di applicazione. Nei bambini di età inferio-re ai 7-8 anni stimola le suture posteriori (pterigo-palatina e maxillo-palatina) non ancora ossificate, quindi ottiene uno spostamento “in toto” verso l’avanti del mascellare superiore. Dopo gli 8 anni (nei soggetti Down anche più tardivamente in re-lazione al ritardo dell’ossificazione), procedendo l’ossificazione delle suture, il dispositivo produ-ce un movimento mesiale del complesso dento-alveolare e, in una fase successiva, un movimento quasi esclusivamente dentale. Questo aspetto va tenuto presente nella pianificazione della terapia: la mesializzazione degli elementi dentali dell’ar-cata superiore non è sempre indicata e, qualora lo fosse, esistono dispositivi più efficaci per otte-nerla. In fase di dentizione permanente può essere effettuata la terapia ortodontica propriamente detta con applicazione di dispositivi fissi per ri-spondere ad esigenze di tipo funzionale ed este-tico; oltre a favorire una masticazione efficace ed una corretta postura mandibolare, la riabilita-zione “del sorriso” facilita l’inserimento sociale e contribuisce all’autostima del paziente. La possibilità di applicazione di apparecchiature ortodontiche fisse è tuttavia subordinata al gra-do di collaborazione del paziente e della famiglia, in particolare per quanto concerne l’igiene ora-le domiciliare. Un livello di igiene orale insuffi-ciente rappresenta infatti una controindicazione assoluta all’ortodonzia fissa a causa della maggior suscettibilità dei soggetti Down alla malattia pa-rodontale: lo spostamento ortodontico in presen-za di placca batterica provoca un peggioramento iatrogeno dello stato dei tessuti di sostegno del dente.

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4. Sindrome di KlinefelterSinonimo 47,XXY Sindrome

Codici ICD 10: Q98.0 Q98.1 Q98.2 Q98.4

I. Cremonesi, M.G. Currà, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana


La Sindrome di Klinefelter (SK), descritta per la prima volta da Harry Klinefelter nel 1942, defi-nisce un gruppo di malattie cromosomiche rare caratterizzate dalla presenza di almeno un cromo-soma X in sovrannumero rispetto al normale ca-riotipo maschile. La SK, pur avendo una grande varietà di espressione, è caratterizzata dalla presen-za di manifestazioni comuni: testicoli piccoli, in-fertilità, alta statura, disturbi cognitivi e/o com-portamentali (Klinefelter HF et al., 1942). L’aneuploidia 47,XXY è l’anomalia cromosomi-ca più frequente con una incidenza di 1 su 500 maschi nati vivi per anno (Hager K et al., 2012; Paduch DA et al., 2008). Sono state descritte an-che altre aneuploidie con incidenza estremamente più bassa: le aneuploidie 48,XXYY e 48,XXXY (1/17.000-50.000 maschi nati vivi per anno) e 49,XXXXY (1/85.000-100.000 maschi nati vivi per anno). La SK non presenta predilezione razziale, et-nica e geografica (Bojesen A et al., 2003). Circa il 40% dei feti portatori dell’aneuploidia nasce vivo. L’indice di mortalità non è significativamente più elevato rispetto alla popolazione generale (Bojesen A et al., 2011).

GENETICA E DIAGNOSI

La presenza di uno o più cromosomi X in sovran-numero di origine materna o paterna è causata dalla mancata disgiunzione meiotica durante la prima o la seconda divisione della gametogenesi o da una mancata disgiunzione mitotica nello zigo-te in via di sviluppo (Jacobs PA et al., 1959). Sono stati descritti anche maschi con cariotipo 46,XX, causato dalla traslocazione di parte del cromoso-ma Y sul cromosoma X durante la meiosi paterna (Vissotsak J et al., 2006; Linden MG et al., 1995; Nielsen J et al., 1991).I soggetti affetti da SK, pur presentando caratte-ristiche fenotipiche variabili, non hanno evidenti dimorfismi, in particolare a livello facciale (Figura 1), e sono indistinguibili da soggetti con carioti-po normale (Caldwell PD et al., 1972). Per questo motivo la diagnosi clinica è spesso casuale nel corso di accertamenti resi necessari da una delle manifestazioni cliniche. Nell’infanzia la SK può essere ipotizzata nel corso di una valutazione per ipospadia, pene ipoplasico, criptorchidismo, ritar-do psicomotorio (Caldwell PD et al., 1972). In età scolare possono indirizzare alla diagnosi il ritardo del linguaggio, le difficoltà di apprendimento, i

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disturbi comportamentali (Walzer S et al., 1978). Nell’adolescenza può essere ipotizzata nel corso di una visita endocrinologica per ritardo dello sviluppo puberale, habitus eunucoide, ginecomastia, ipoplasia dei testicoli (Robinson A et al., 1991). In età adulta infertilità e tumori maligni del seno possono indiriz-zare alla diagnosi (Okada H et al., 1999). In caso di sospetto diagnostico viene eseguita l’indagine geneti-ca, indispensabile per confermare la diagnosi.La diagnosi prenatale può essere effettuata me-diante villocentesi o amniocentesi.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Caratteristiche costanti nei soggetti con SK sono testicoli piccoli, alta statura, infertilità, elevati livelli di gonadotropine (LH, FSH) e bassi livel-li di testosterone. Ginecomastia, scarsa peluria e altre caratteristiche dell’habitus eunucoide hanno espressività variabile (Wikström AM et al., 2011; Caldwell PD et al., 1972).Le manifestazioni cliniche della SK sono elencate nella tabella 1.

Caratteristiche costanti (95-100%)

Alta staturaTesticoli piccoliAzoospermia Sterilità/ipofertilitàElevati livelli sierici di gonadotropine (LH, FSH) Bassi livelli sierici di testosterone

Caratteristiche frequenti (>80%)

Ritardo moderato del linguaggio, alterazioni della memoria, dislessia, deficit di attenzioneGinecomastia/ghiandola mammaria iperplasica

Tabella 1: Manifestazioni cliniche caratteristiche della Sindrome di Klinefelter

Figura 1: Ragazzo di 12 anni affetto da SK. Dimensioni craniche leggermente diminuite in proporzione alle dimen-sioni corporee

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55Sindrome di Klinefelter

Caratteristiche associate (20-80%)

Vene varicoseOsteoporosiScoliosiBrachicefalia/occipite piattoDisturbi del comportamentoObesità generalizzataIperglicemia/diabete mellito di tipo IIRitardo mentale leggero/moderatoCarcinoma mammario

bile, da valori inferiori a valori superiori alla me-dia. I risultati dei test Wechsler Intelligence evi-denziano frequentemente un QI verbale inferiore al QI di performance; tale discrepanza sembra es-sere causata da deficit nelle capacità verbali e nella memoria uditiva (Rovet J et al., 1995). Deficit nello sviluppo del linguaggio e nelle capacità verbali possono evidenziarsi durante il periodo scolare, in particolare nei casi 47,XX; a 7 anni il bambino può avere problemi medio-gravi con la lettura, l’articolazione delle parole, la narrazione, la scrittura; problemi con la matematica si manife-stano più tardi (Graham JM et al., 1988). La per-sonalità dei soggetti con SK è variabile. Alcuni sono timidi, immaturi, riservati, con difficoltà a relazionarsi con i coetanei; altri amichevoli, gentili ed in grado di avere buoni rapporti con gli altri; la maggior parte si descrive come sensibile, appren-sivo e insicuro. In adolescenti con SK è segnalata un’incidenza di ansia e depressione maggiore ri-spetto a coetanei sani (Bender BG et al., 1995).Il rischio di sviluppare il carcinoma mammario nei soggetti adulti con SK è superiore di 20-50 volte rispetto alla popolazione generale (Gómez-Raposo C et al., 2010; Swerdlow AJ et al., 2005).Patologie endocrine (diabete mellito, ipotiroi-dismo, ipoparatiroidismo) e patologie autoim-muni (lupus eritematoides sistemico, sindrome

Neonati e bambini hanno altezza, peso e circonfe-renza cranica nella norma. L’aumento staturale è significativo tra i 5 e gli 8 anni; l’altezza media a fine crescita è di 179,2 +/- 6,2 cm; le braccia e le gambe sono più lunghe della norma (Ratcliffe S, 1999; Schibler D et al., 1974).Durante la pubertà, dopo un iniziale aumento, le concentrazioni di testosterone raggiungono un plateau in un range medio-basso che rimane co-stante; contemporaneamente i livelli di LH e FSH aumentano gradualmente e, non essendo i carat-teri sessuali secondari completamente sviluppati, possono manifestarsi eunucoidismo e ginecoma-stia, con incidenza compresa tra il 56% e l’88% (Wikström AM et al., 2011; Robinson A et al., 1991). I pazienti adulti affetti da SK sono caratterizzati da ipogonadismo ipergonadotropico: le concen-trazioni di LH e FSH sono elevate e le concen-trazioni di testosterone nel 65-85% dei casi sono inferiori ai valori normali (Wikström AM et al., 2011). Il volume testicolare è in genere inferiore a 10 ml nel periodo postpuberale. La maggior par-te dei pazienti con SK non sono fertili anche se sono descritti pazienti affetti da forme a mosaico che hanno procreato in assenza di fecondazione assistita (Smyth CM et al., 1998).Il quoziente intellettivo è estremamente varia-

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di Sjogren, artrite reumatoide) sono di riscontro relativamente frequente (Hsueh WA, 1978). In età adulta sono frequenti vene varicose e ul-cere alle gambe da stasi venosa (Campbell WA et al., 1981).La densità ossea è ridotta nel 25% dei pazienti con SK (Campbell WA et al., 1981).


Anomalie dentarie di dimensioni, di forma e di eruzione sono descritte nei soggetti con SK.Le dimensioni coronali sono mediamente supe-riori a quelle dei soggetti con cariotipo norma-le (Townsend GC et al., 1985; Alvesalo L et al., 1980). In particolare, sono aumentati gli spessori dello smalto degli incisivi centrali superiori e dei canini permanenti; al contrario, gli spessori del-la dentina risultano inferiori rispetto a quelli di maschi sani ma superiori rispetto a quelli delle femmine (Sćepan I et al., 1993). Tali differenze portano a ipotizzare che i cromosomi sessuali gio-chino un ruolo sulla crescita e sullo sviluppo dei tessuti mineralizzati del dente: il cromosoma X interverrebbe nella deposizione dello smalto e il cromosoma Y nella deposizione sia dello smalto che della dentina. In soggetti con SK è descritta un’aumentata lun-ghezza delle radici dei denti permanenti (in par-ticolare di molari e premolari) per incremento del-la crescita del terzo apicale (Lahdesmaki R et al., 2007). È descritta un’alta prevalenza di taurodon-tismo (40%) (Figura 2) anche in molari decidui, e di incisivi di forma “a pala” (shovel-shaped), in particolare nelle varianti più severe della sindrome (cariotipi 49,XXXXY e 48,XXXY) (Lia EN et al., 2007; Hunter ML et al., 2003; Darbyshire PA et al., 1989; Jaspers MT et al., 1980).In pazienti con SK sono riportati casi di eruzione ritardata degli elementi dentari della serie deci-

Figura 2: Bambino di 8 anni affetto da SK; ortopantomo-grafia: detizione mista, primi molari permanenti di aspet-to taurodontico, affollamento endosseo superiore e inferiore di grado elevato con tendenza all’inclusione di 13 e 23

dua, confermando come i cromosomi sessuali gio-chino un ruolo nello sviluppo dentale (D’Alessan-dro et al., 2012).Nei soggetti affetti da SK è riportata un’elevata prevalenza di carie e di parodontopatie (Palin-Palokas T et al., 1990; Vaisanen P et al., 1989).Dal punto di vista ortopedico-ortodontico è descritta un’elevata prevalenza di malformazio-ni a carico delle ossa craniche e dei mascellari: dimensioni craniche diminuite, angolo della base cranica diminuito, angolo goniaco aumentato (Hata S et al., 2001; Ingerslev CH et al., 1978). Nei pazienti affetti da SK il palato è caratterizzato da aumentata dimensione anteroposteriore e da ridotte dimensioni trasversale e verticale; la man-dibola si presenta stretta, lunga e post-ruotata (Fi-gura 3a, b, c). È riportata un’elevata prevalenza di III classe dentale e di morso aperto anteriore (Alvesalo L et al., 1993; Alvesalo L et al., 1992).


I pazienti con SK sono affetti da numerose altera-zioni e patologie che rendono necessari interventi multispecialistici. La diagnosi, le terapie e il fol-low-up richiedono la presenza di un team multi

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Figura 3 a, b, c: Morso crociato monolaterale sinistro, morso coperto anteriore e affollamento inferiore in sede incisiva. Bihelix inferiore in sede per espansione arcata inferiore

e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome.La terapia sostitutiva ormonale con testostero-ne viene iniziata durante la pubertà (intorno ai 12 anni), aumentando progressivamente i dosaggi per ottenere le concentrazioni sieriche adeguate all’e-tà. La terapia sostitutiva porta ad aumento della mascolinità, della forza, della libido, della densità ossea, dei peli del corpo, determina una distribu-zione più mascolina del tessuto adiposo e ha un effetto positivo sull’umore e sul comportamento, migliorando la capacità di concentrazione e le re-lazioni sociali; non ha tuttavia effetti sulla fertilità. In caso di ginecomastia può essere indicata la te-rapia chirurgica. In caso di deficit di acquisizione del linguaggio è utile impostare un programma educativo dedicato. Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontoiatrica, in relazione all’elevata prevalen-za di patologie cariosa e parodontale descritta in letteratura, è necessario, dal momento in cui è formulata la diagnosi, promuovere la salute ora-le attraverso interventi di prevenzione primaria mirati, con particolare riferimento all’alimenta-zione non cariogenica, all’igiene orale domicilia-re, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche, alla sigillatura dei solchi e delle fessure e dei fori ciechi. La sigillatura è particolarmente indicata a livello dei taurodon-ti, caratterizzati da spessori dei tessuti duri dimi-nuiti rispetto al normale e quindi da più precoce coinvolgimento del tessuto pulpare da parte della patologia cariosa (Joseph M, 2008; Yeh S, 1999). Dalla letteratura si rileva la tendenza nei pazienti con SK ad adottare soluzioni estrattive rispetto a terapie conservative quando le lesioni cariose in-teressano elementi taurodonti, dal momento che presentano una particolare anatomia del sistema canalare che rende difficoltosa l’esecuzione di un trattamento endodontico corretto (Palin-Palokas T et al., 1990; Vaisanen P et al., 1989).

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In presenza di malocclusioni è indicato il trat-tamento ortopedico-ortodontico se la collabora-zione del paziente lo consente, in particolare per quanto riguarda il mantenimento dell’igiene orale domiciliare.

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La Sindrome da delezione 22q11.2 (Sd22q11.2) è una malattia cromosomica rara caratterizzata dall’associazione di cardiopatie congenite, ipo-plasia del timo e delle paratiroidi, facies caratte-ristica e difficoltà di apprendimento (Goldmuntz E, 2005). La Sd22q11.2 è conosciuta anche con altri nomi: sindrome di DiGeorge, sindrome Velo-Cardio-Facciale (VCF) e CATCH 22. Nel 1965 il pedia-tra Angelo DiGeorge ha descritto una sindrome caratterizzata da immunodeficienza da alterato sviluppo del timo, ipocalcemia da alterato funzio-namento delle paratiroidi e cardiopatie congenite. Nel 1978 il foniatra Robert Shprintzen ha descritto una sindrome caratterizzata da anomalie del pala-to, voce nasale, cardiopatie congenite, difficoltà di apprendimento e aspetto del volto caratteristi-co, definendola sindrome Velo-Cardio-Facciale. Nei primi anni ’90 si è scoperto che la stessa al-terazione cromosomica, la microdelezione a livel-lo della banda 22q11 localizzata sul braccio lungo del cromosoma 22, è responsabile di entrambe le sindromi. Nel 1993 un gruppo di ricercatori in-glesi ha proposto di denominare la sindrome con

l’acronimo CATCH 22 (C: Cardiac anomaly, A: Anomalous face, T: Thymic hypoplasia, C: Cleft palate, H: Hypocalcaemia, 22: chromosome num-ber 22). Anche se la denominazione CATCH 22 è stata ampiamente utilizzata, sindrome da de-lezione 22q11.2 è attualmente quella più in uso (Shprintzen RJ, 2008; Wilson DI et al., 1993). L’incidenza è stimata di 1 su 4.000 nati vivi per anno in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere. In pazienti con cardiopatie congenite conotroncali la sua prevalenza è del 15-50% e in persone con anomalie del palato è del 75% (Oskarsdottir S et al., 2004; Goodship J et al., 1998; Tezenas Du Montcel ST et al., 1996). Il decorso clinico è determinato dalla tipologia delle malformazioni congenite e dalla gravità delle loro manifestazioni cliniche, entrambe estremamente eterogenee (Shprintzen RJ, 2008; Oskarsdottir S et al., 2004; Goodship J et al., 1998; Tezenas Du Montcel ST et al., 1996). I pazienti affetti presentano un indice di mortalità durante l’infanzia del 4% (McDonald-McGinn DM et al., 2001) e in età adulta più elevato ri-spetto alla restante popolazione (Bassett AS et al., 2009).

5. Sindrome da delezione 22q11.2Sinonimi: Sindrome di DiGeorge, Sindrome di Shprintzen, Sindrome di Sedlackova, Sindrome di Cayler. Sindrome di Takao, Sindrome Velo-Cardio-Facciale, CATCH 22, Anomalie

conotroncali e della faccia - Codice ICD 10: D82.1

S. Bagattoni, N. Al Khamis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

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GENETICA E DIAGNOSI

La microdelezione a livello della banda q11.2 localizzata sul braccio lungo del cromosoma 22, responsabile della mancata espressione del gene TBX1 regolatore della adesione epiteliale e dello sviluppo del palato, causa anomalie della morfoge-nesi, in particolare degli archi branchiali. Il difetto embriogenetico, che si realizza tra la quarta e la sesta settimana di gestazione, è responsabile di anomalie delle strutture che derivano dal terzo e dal quarto arco branchiale: cardiopatie, ipoplasia del timo, ipoplasia/aplasia delle paratiroidi, dismorfismi fac-ciali (Mesbah K et al., 2012; Kobrynski LJ et al., 2007; Yagi H et al., 2003; Kelley RI et al., 1982; de la Chapelle A et al., 1981). La penetranza genetica è incompleta, comportando una variabilità di espres-sione fenotipica (Meinecke P et al., 1986).Nel 90% dei casi la Sd22q11.2 è causata da una mutazione ex novo e nel 10% è trasmessa secon-do una modalità autosomica dominante da uno dei genitori portatore della microdelezione (Bassett AS et al., 2008; Shprintzen RJ, 2008; McDonald-McGinn et al., 2001). Per la diagnosi della microdelezione la tecnica più affidabile ed utilizzata è l’ibridizzazione fluo-rescente in situ (FISH TEST); di più recente in-troduzione sono test di biologia molecolare quali il Microarrays e il Multiplex Ligation Probe Assay (Shprintzen RJ, 2008; Yakut T et al., 2006).La diagnosi prenatale è possibile su villocentesi e amniocentesi evidenziando la microdelezione; la ricerca è indicata in presenza all’ecografia di mal-formazioni cardiache e del palato e di anomalie del timo (Bataeva R et al., 2012; Bretelle F et al., 2010).


Il quadro clinico della Sd22q11.2 può essere carat-terizzato da numerosissime manifestazioni cliniche

e comportamentali elencate nella tabella 1 (Bassett AS et al., 2011). Le cardiopatie congenite, presenti nel 50%-70% dei casi, si manifestano clinicamente nei primi giorni di vita e spesso rappresentano la manifesta-zione clinica che porta alla diagnosi. Le più fre-quenti sono le anomalie conotroncali: interruzione dell’arco aortico (>50%), tronco arterioso persi-stente (40%), difetti ventricolari settali (30%), te-tralogia di Fallot (15%) (Bassett AS et al., 2011). In pazienti con Sd22q11.2 sono riportate anche severe anomalie delle arterie polmonari e dell’ar-co aortico (Momma K, 2010; Goldmuntz E et al., 1998; Ryan AK et al., 1997; Wilson DI et al., 1993). Il timo può essere ipoplasico o aplasico, provocan-do un deficit immunitario da deficit e da alterata funzionalità dei linfociti T, responsabile di infe-zioni ricorrenti che interessano prevalentemente il tratto respiratorio superiore e l’orecchio medio; bronchiti, bronchioliti, otiti, rinofaringiti e sinusiti intercorrenti sono frequenti in età prescolare ma generalmente scompaiono con l’età (Chaoui R et al., 2002; Ford LC et al., 2000; Ryan AK et al., 1997).L’ipoparatiroidismo in un’elevata percentuale dei casi (60%) è causa di ipocalcemia, responsabile di convulsioni, che si manifestano soprattutto alla nascita, e di difetti di mineralizzazione dei tessuti duri, ossa e denti (Bassett AS et al., 2011; Hieroni-mus S et al., 2006; Choi JH et al., 2005; Ryan AK et al., 1997).L’ipotiroidismo (20%) è una delle possibili cause di obesità in età adulta, presente nel 35% dei pa-zienti (Bassett AS et al., 2011). Il deficit di secrezione dell’ormone della crescita (GH) può essere responsabile durante l’infanzia e l’adolescenza di una curva di crescita rallentata e di un’altezza inferiore rispetto alla media (36%) e in età adulta di bassa statura (20%) (Bassett AS et al., 2011; Choi JH et al., 2005; Ryan AK et al., 1997).

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63Sindrome da delezione 22q11.2

Fenotipo clinico1. Caratteristiche genetiche Caratteri dismorfici

Anomalie congenite multipleDifficoltà di apprendimento/ritardo dello sviluppo Polidramnios

2. Malformazioni cardiovascolari (50-70%).

Cardiopatie congenite

Cardiopatie Conotroncali:interruzione dell’arco aortico tronco arterioso persistente difetti ventricolari settali teratologia di Fallot

3. Anomalie del distretto cefalico

Naso lungo/grosso/a bulboOrecchie a impianto bassoRetrognazia/micrognazia

4. Anomalie del palato e strutture adiacenti (75%)

Insufficienza velofaringea ± schisi palatina sottomucosaVoce nasale e/o rigurgito nasale Schisi palatina

Patologie otorinolaringoiatriche

Anomalie dell’orecchioOtite media cronicaIpoacusia trasmissiva e/o neurosensoriale

5. Immunodeficit Infezioni ricorrenti Alterata funzionalità e deficit di linfociti T Patologie autoimmuni

6. Patologie endocrine Tiroide Ipotiroidismo Ipertiroidismo

Paratiroide Ipocalcemia e/o ipoparatiroidismo

Ghiandola ipofisaria Obesità negli adulti Bassa statura

7. Patologie gastrointestinali

Reflusso gastroesofageoDisfagiaColelitiasi

8. Anomalie del sistema genito-urinario

Anomalie strutturali del tratto urinario Reflusso vescico-ureterale Agenesia renale unilaterale Displasia renale multicistica

9. Patologie oculari Strabismo 10. Anomalie scheletriche Scoliosi

Anomalie spina cervicale e vertebre toraciche

Tabella 1: Manifestazioni cliniche in soggetti affetti da Sd22q11

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Caratteristiche sono le alterazioni dello svilup-po psicomotorio: ritardo dello sviluppo motorio e della fonazione (>90%); difficoltà di apprendi-mento (>90%), ritardo mentale (35%) (Bassett AS et al., 2011); il deficit cognitivo all’età di 5,5 anni risulta essere maggiore nei maschi rispetto alle fem-mine (Duijff SN et al., 2012). Alterazioni comportamentali sono molto fre-quenti. In particolare, nei bambini sindrome da deficit di attenzione e iperattività (35-55%) e di-sordini dello spettro dell’autismo (14%); nell’ado-lescenza e in età adulta schizofrenia (>20%). Sono descritte altre patologie psichiatriche: nei bambini disturbo bipolare, depressione e ansietà; negli adul-ti disturbi ossessivo-compulsivi (Philip N et al., 2011; Gothelf D et al., 2004).


I soggetti affetti da Sd22q11 presentano una fa-cies caratteristica con ipertelorismo, rime pal-pebrali strette e ruotate in basso, impianto delle orecchie basso con padiglioni auricolari picco-

li, ponte nasale basso, naso prominente, bocca piccola con labbra spesse (Figura 1 a, b). Altre alterazioni craniofacciali caratteristiche sono ipo-plasia malare, retrognazia dei mascellari, rotazione posteriore della mandibola (Wentzel C et al., 2008; Heliovaara A et al., 2006; Lipson AH et al., 1991; Arvystas M et al., 1984). L’insufficienza velofaringea (32%) è responsabile nel neonato di difficoltà di suzione e di deglutizio-ne e di fuoriuscita di latte dal naso e, in epoca suc-cessiva, di alterazioni della fonazione e di timbro di voce nasale (Ryan AK et al., 1997).Anomalie del palato, schisi palatina (9%) e sot-tomucosa (5%), sono responsabili di difficoltà di suzione e di deglutizione, di rigurgito dal naso e di disturbi del linguaggio e del sonno e predispon-gono all’insorgenza di otiti ricorrenti (Bassett AS et al., 2011; Shprintzen RJ, 2008; Shprintzen RJ, 2000; Ryan AK et al., 1997; Shprintzen RJ, 1982; Shprintzen RJ, 1978). In pazienti con Sd22q11.2 sono descritte anoma-lie dentali di eruzione, numero, forma e struttura. È descritta eruzione ritardata della dentatura per-manente (Klingberg G et al., 2010; Klingberg G et

11. Patologie ematologiche Trompocitopenia Splenomegalia

12. Patologie neurologiche Convulsioni ipocalcemiche ricorrenti Crisi epilettiche

13.Alterazioni della crescita e dello sviluppo

Ritardo dello sviluppo motorio e della fonazione Difficoltà di apprendimento Ritardo mentale

14.Patologie neuropsichiatriche

Sindrome da deficit di attenzione e iperattivitàDisordini dello spettro dell’autismo Ansia e depressioneSchizofrenia e altre psicosi

15. Altre Respiratorie Patologie respiratorie non-infettiveDermatologiche Seborrea, dermatiti

Acne severa Dentali Ipomineralizzazioni/ipoplasie dello smalto

Lesioni cariose

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al., 2002). Le alterazioni di numero più frequenti sono le agenesie degli incisivi inferiori (9%); è pre-sente una elevata correlazione tra ipodonzia e schisi palatine (Heliovaara A et al., 2011). È descritta la presenza di un unico incisivo centrale mascellare o mandibolare (Oberoi S et al., 2005; Yang et al., 2005). Per quanto concerne le anomalie di forma sono descritti denti con cuspidi sovrannumerarie (secondi premolari inferiori) e con cuspidi iposvi-luppate (primi premolari inferiori), denti conoidi, denti con ridotto diametro mesio-distale (da Sil-va Dalben G et al., 2008). Per quanto concerne le anomalie di struttura, sono descritte ipomine-ralizzazioni (11.2 % dei decidui e 24.6% dei per-manenti) e ipoplasie (9.1% dei decidui e 6.2% dei permanenti), fattori di rischio per la patologia ca-riosa (Klingberg G et al., 2005). Le potenziali cau-se delle anomalie dello smalto sono ipocalcemia, prematurità, cardiopatie congenite e infezioni fre-quenti nell’infanzia (Nordgarden H et al., 2012). Caratteristiche nei soggetti affetti da Sd22q11 sono alterazioni della saliva sotto il profilo quantitati-vo e qualitativo. La secrezione salivare è inferiore (0.71 ml/min) rispetto alla popolazione generale (1.48 ml/min). La saliva presenta una concentra-zione maggiore di proteine e di IgA e una mino-re di ioni calcio, fosfati e bicarbonato rispetto alla popolazione generale. La ridotta quantità di calcio e fosfati determina una ridotta capacità di rimine-ralizzazione delle lesioni cariose iniziali; la ridotta quantità di bicarbonato determina un pH tenden-zialmente acido, responsabile di un elevato rischio di carie (Klingberg G et al., 2007).Per quanto riguarda le patologie ortopedico-ortodontiche, nei soggetti con Sd22q11.2 uno dei riscontri più caratteristici è la faccia lunga con profilo a convessità aumentata. L’elevata prevalenza di respirazione orale è responsabile di un pattern di crescita verticale, di un aumento dell’altezza facciale anteriore e della post-rotazione mandibolare. In particolare, nei pazienti con schi-

Figura 1 a, b: Bambina di 9 anni affetta da Sd22q11

a

b

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si palatina fattori predisponenti all’instaurarsi di respirazione orale sono il ridotto diametro trasver-sale del mascellare superiore e la retrazione cica-triziale conseguente a pregressi interventi chirur-gici di correzione dell’incompetenza velo-faringea (Heliovaara A et al., 2006). Dal punto di vista ortodontico sono descritti quadri di malocclu-sione scheletrica di II classe con morso aperto, la cui eziopatogenesi è riconducibile a retrusione mandibolare, riduzione della dimensione vertica-le posteriore e aumento dell’angolo goniaco, e di malocclusione dentale di II classe molare e cani-na con angolo interincisivo aperto o con linguoin-clinazione degli incisivi inferiori (da Silva Dalben G et al., 2010) (Figura 2).

La diagnosi delle patologie cardiache viene fatta in età pediatrica. Il tipo e i tempi degli interventi cardiochirurgici, che spesso si effettuano in tempi differiti, vengono decisi in base al tipo e alla gravità della patologia; la prognosi è buona, ad eccezione dei casi di stenosi/atresia dell’arteria polmonare; in alcuni casi residua il rischio di endocardite batteri-ca (Michielon G et al., 2006). Le infezioni gravi sono rare nei soggetti affetti da Sd22.q11.2; è comunque necessario il controllo periodico del sistema immunitario dalla nascita, in particolare prima delle vaccinazioni con vaccini vivi (Bassett AS et al., 2011).Le funzioni della tiroide e le ghiandole paratiroidi devono essere monitorate. Il trattamento dell’ipo-calcemia sintomatica grave, quasi sempre esclusiva del periodo neonatale, richiede la somministra-zione di calcio per via parenterale; l’ipocalcemia asintomatica è corretta con una supplementazione di calcio per via orale (Bassett AS et al., 2011).Nei casi di documentato deficit di secrezione dell’ormone della crescita (GH) deve essere instau-rata la terapia sostitutiva (Bassett AS et al., 2011).Nei casi di insufficienza velo-faringea particola-re attenzione deve essere rivolta ai problemi di alimentazione: il bambino deve essere tenuto in posizione eretta durante l’allattamento e debbono essere utilizzati biberon con tettarelle con fori ampi per aumentare il flusso del latte; nei casi più gravi è indicata l’alimentazione con sondino nasogastrico (Shprintzen RJ, 2008). Nei soggetti con schisi palatine, per facilitare l’ali-mentazione e la respirazione, è indicato nei primi giorni di vita l’allestimento di otturatori palatini, in attesa dell’intervento chirurgico, effettuato a cir-ca 6 mesi (Tatum SA et al., 2002). Per la correzione dei problemi di fonazione spesso è necessario un intervento chirurgico di faringoplastica. L’ipoacu-sia sia trasmissiva che neurosensoriale necessita di una diagnosi e terapia precoce al fine di prevenire

Figura 2: Malocclusione di II classe, morso profondo, lin-guo-inclinazione degli incisivi superiori


I pazienti con Sd22q11 sono affetti da numerose alterazioni e patologie che rendono necessari inter-venti multispecialistici. La diagnosi, il follow-up e le terapie richiedono la presenza di un team multi e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome. L’approccio terapeutico varia in base alle manife-stazioni cliniche dei singoli pazienti.

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ritardo del linguaggio e difficoltà di apprendimen-to (Bassett AS et al., 2011).La terapia delle patologie psichiatriche e del ri-tardo di sviluppo, caratteristici della Sd22q11.2, sta ricevendo molta attenzione; per la sindrome da deficit di attenzione e iperattività è utilizzato il me-tilfenidato (Gothelf D et al., 2003). Per quanto concerne le patologie odontostomato-logiche in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la dia-gnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile per-ché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione.Per quanto concerne la patologia cariosa, essendo i pazienti affetti da Sd22q11 ad elevato rischio di patologia cariosa e, quando affetti da cardiopatia congenita, a rischio di Endocardite Batterica (EB), è necessario attuare, dal momento in cui viene formu-lata la diagnosi, interventi di prevenzione primaria mirati, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’uti-lizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali, alla sigil-latura di solchi, fessure e fori ciechi. In relazione alla possibile presenza di agenesie, all’età di 7-9 anni viene eseguita una ortopanto-mografia delle arcate dentali. Nei pazienti a rischio di EB le terapie responsabili di batteriemia devono essere precedute da profilas-si antibiotica (vedi capitolo 2). In letteratura non sono presenti dati relativi al trat-tamento ortopedico-ortodontico nei soggetti con Sd22q11. La presenza di patologie ortopedico-ortodontiche (retrusione mandibolare, morso aperto) e una alterata crescita del mascellare supe-riore in presenza di schisi impongono l’intercet-tazione tempestiva e precoce delle malocclusioni scheletriche e/o dentali. Le discrepanze trasversa-li, caratteristiche dei soggetti con palatoschisi, ven-gono corrette in dentizione mista o con espansore rapido del palato tipo hi-rax, nei casi che necessita-

no di espansione parallela, o con espansore rapido a ventaglio, soprattutto nelle lps bilaterali che ri-chiedono un’espansione maggiore nei settori ante-riori (Meazzini et al., 2001). Per la correzione delle II Classi possono essere utilizzati apparecchi mio-funzionali, quale il Twin-Bolck. In età adulta, al fine di migliorare l’estetica facciale, per correggere la retrusione mandibolare è possibile ricorrere alla chirurgia ortognatica.Per quanto concerne le lesioni dentali di origine traumatica, pur non esistendo in letteratura alcun riferimento specifico, considerando il deficit di at-tenzione e l’iperattività, è ipotizzabile una loro ele-vata prevalenza a livello degli elementi sia decidui che permanenti; è quindi necessario fornire alla famiglia linee guida per la loro gestione, in partico-lare per quanto concerne il reimpianto immediato di elementi permanenti avulsi.

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La Sindrome di Turner (ST), descritta per al pri-ma volta da Henry Turner nel 1938, è una ma-lattia cromosomica rara causata dall’assenza di un cromosoma X, caratterizzata da iposomia e da in-sufficienza ovarica con infertilità. Malformazioni e aumentato rischio di patologie sistemiche sono incostanti (Turner HH, 1938). L’incidenza è stimata di 1 su 2500 femmine nate vive in assenza di predilezione razziale, etnica e geografica(National Institutes of Health, 2004). Il 99% dei concepimenti affetti da ST non soprav-vive oltre la 28a settimana di vita intrauterina, rap-presentando la ST la causa del 15% degli aborti spontanei (Menasha J et al., 2005). L’indice di mortalità sembra essere sovrapponibile a quello della popolazione generale.

GENETICA E DIAGNOSI

In circa il 50% dei casi la ST è caratterizzata da monosomia del cromosoma X; la causa principa-le è la non disgiunzione del cromosoma sessuale durante la meiosi, solitamente per un errore nella

spermatogenesi che provoca la perdita del cromo-soma sessuale paterno (Kesler SR, 2007; Loscalzo ML, 2008). Le restanti forme sono a mosaico (con una li-nea cellulare 45,X e una linea cellulare normale 46,XX), causate da anomalie strutturali di un cromosoma X (isocromosoma [X i(Xq)], ad anello [r(X)], delezione del braccio lungo o del braccio corto [del(X)]) (Kesler SR, 2007).La diagnosi prenatale può essere effettuata su vil-locentesi o amniocentesi; le forme tipiche possono essere identificate con l’ecografia (Cabrol S, 2007).


Le numerose manifestazioni cliniche caratte-ristiche della ST, eterogenee e non sempre pre-senti contemporaneamente in relazione ai diversi cariotipi, sono descritte nella Tabella 1 (Lleo A et al., 2012; Conway GS et al., 2010; Bondy C, 2007;Moreno-Garcia M et al., 2005; Conway GS et al., 2004; Savendahl L et al., 2000; Rao E et al., 1997).

6. Sindrome di TurnerSinonimo: Sindrome da parziale o completa assenza

di un cromosoma X - Codice ICD 10: Q96

I. Cremonesi, S. Bagattoni, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

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APPARATO MANIFESTAZIONI CLINICHE FREQUENZA DI MANIFESTAZIONE

Apparato scheletrico Statura bassa 100%

Torace largo (“a scudo”) 70%

Osteoporosi 50%

Cubito valgo 50%

Scoliosi 10%

Apparato riproduttore Discinesia gonadica 90%

Teletelia con ipoplasia dei capezzoli 80%

Apparato cutaneo Linfedema del dorso della mani e dei piedi 70%

Displasia delle unghie 70%

Pterigium colli 70%

Nevi pigmentati multipli 27%

Impianto basso dei capelli nella nuca 40%

Apparato odontostomatognatico

Micrognanzia 70%

Agenesie dentali e alterazioni dell’odontogenesi 70%

Palato ogivale 35%

Apparato otorino-laringoiatrico

Anomalie auricolariIpoacusia

50%

Apparato endocrino Ipotiroidismo 50%

Malattia celiaca 2-8%

Diabete Mellito tipo 1 2,5-6%

Apparato cardiovascolare Ipertensione 25-40%

Cardiopatie congenite 17-45%

Tabella 1: Manifestazioni cliniche caratteristiche della Sindrome di Turner

Le pazienti affette da ST presentano un fenotipo estremamente eterogeneo in relazione al cari-otipo: da quadri severi legati a monosomia, ca-ratterizzati da bassa statura, disgenesia gonadica, linfedema, malformazioni a livello di numerosi

apparati, a quadri sfumati legati a mosaicismo, caratterizzati da morfotipo normale, bassa statura e insufficienza ovarica (Morgan T, 2007).Circa la metà delle pazienti con ST presenta un ritardo di crescita intrauterino, più pronunciato

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73Sindrome di Turner

per l’altezza che per il peso. Fino ai 3 anni la cre-scita si mantiene sul 50° percentile ed è presente un ritardo di maturazione ossea. Tra i 3 e i 12 anni la velocità di crescita diminuisce progressivamen-te fino a raggiungere il 10° percentile, mentre l’età ossea ha una progressione normale. Dai 12 anni la velocità di crescita si discosta sempre più dal range di normalità. A 20 anni viene raggiunta la statura finale, di tre deviazioni standard sotto la media della popolazione femminile normale (Mo-reno-Garcia M et al., 2005; Rao E et al., 1997). La causa del ritardo di crescita, ancor oggi in parte sconosciuta, è probabilmente legata ad alterazioni di secrezione o di meccanismo d’azione dell’ormo-ne della crescita (GH) (Bannink EM et al., 2009; Mazzanti L et al., 2009). Elemento patognomonico della ST è la disgenesia ovarica. Secondo alcuni autori il ridotto numero di cellule germinali è imputabile ad una difettosa migrazione di cellule dalle creste genitali durante la vita fetale (Bondy C, 2007). Secondo altri le cellule germinali dell’ovaio, normali fino al terzo mese di gestazione, dopo tale periodo subiscono un arresto del processo di maturazione e gli ovociti vengono sostituiti da tessuto connettivo, che resi-dua in strutture definite “streaks” (Siddiqui MN et al., 2002). Nelle pazienti affette da monosomia l’ipogonadismo si manifesta alla pubertà con man-cata comparsa dei caratteri sessuali secondari ed amenorrea primaria (Morgan T, 2007; De La Chapelle, 1962; Acheson et al., 1961). L’anomala funzione ovarica è responsabile di alterazioni or-monali, in particolare della secrezione di GH (Qui-gley CA et al., 2002), androgeni (Rosenfield RL et al, 2005; Hanton L et al., 2003) e ormoni tiroidei (Larizza D et al., 2009; Medeiros CC et al., 2009). Al contrario, le pazienti affette da mosaicismo nel 40-75% dei casi hanno una pubertà spontanea.Di frequente riscontro sono anomalie ossee: collo corto, vertebre cervicali ipoplasiche, gambe corte con sproporzione tra segmento superiore e infe-

riore, torace largo (“a scudo”) con capezzoli iper-distanziati e ipoplasici. Il cubito valgo (aumento della deviazione dell’avambraccio sul braccio nella direzione del radio, ad arto completamente esteso) è uno dei segni patognomonici descritti da Turner. Spesso sono presenti una riduzione di lunghezza del quarto osso metacarpale (segno di Archibald) e una deformità “a baionetta” del polso (segno di Made-lung), risultato di una curvatura laterale o dorsale del radio e di una sublussazione dell’ulna. In alcuni casi è rilevabile agenesia del condilo mediale della tibia (segno di Kosowicz). Le anomalie scheletri-che sono diagnosticabili all’esame radiografico, che in alcuni casi evidenzia anche segni di osteoporosi (Bondy CA et al., 2007; Moreno-Garcia M et al., 2005; Sutton EJ et al., 2005; Savendahl L et al., 2000). Le patologie cardiovascolari congenite nelle pa-zienti con ST hanno una prevalenza significativa-mente più elevata rispetto alla restante popolazione femminile, essendo presenti in circa il 30% dei casi, in particolare nelle monosomie (Mazzanti L. et al., 1998). Le malformazioni più frequenti sono l’aorta bicuspide (12,5%), la coartazione aortica (6,9%), la valvulopatia aortica (3,2%) (Sharma J et al., 2009; Elsheikh M et al., 2001). Patologie cardiovascolari, in particolare la dissezione aortica e la malattia ischemica, rappresentano la prima causa di morte nelle pazienti con ST (Poprawski K et al., 2009). Patologie endocrine come ipotiroidismo e dia-bete possono fare parte del quadro clinico della ST. A fronte di una positività agli anticorpi antitiroidei nel 50% delle pazienti con ST, solo nel 24% è pre-sente ipotiroidismo e nel 2,5% ipertiroidismo. Le patologie tiroidee possono insorgere durante l’in-fanzia; la loro frequenza aumenta con l’età (Saven-dahl L et al., 2000). Il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 1 risulta aumentato nelle pazienti affette da ST (Jorgensen KT et al., 2010; Mortesen KH et al., 2009).

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Anomalie renali sono presenti in circa il 7-8% delle pazienti con ST: malposizioni, rene a ferro di cavallo, idronefrosi asintomatica. L’ecografia per-mette la diagnosi precoce.Le patologie otorinolaringoiatriche sono molto frequenti nelle pazienti affette da ST. Anomalie funzionali e anatomiche delle tube di Eustachio sono spesso causa di otiti medie acute ricorrenti (in età compresa tra 1 e 6 anni, con un picco di in-cidenza a 3 anni), che rappresentano un fattore di rischio per una ipoacusia neurosensoriale (il 70% delle pazienti tra i 15 e 35 anni ha un deficit udi-tivo che peggiora con l’età e a 35 anni il 61% delle pazienti è affetta da sordità (Conway GS, 2004). Nella ST sono descritte patologie dell’apparato digerente: la prevalenza di rettocolite ulceroemor-ragica e di morbo di Crohn è doppia rispetto alla popolazione generale (Conway GS, 2004). Nelle pazienti affette da ST il rischio di sviluppare malat-tia celiaca risulta undici volte più elevato rispetto alla popolazione generale (Lleo A et al., 2012; Mor-tesen KH et al., 2009; Elsheikh M et al., 2002).La prevalenza delle patologie epatiche risulta ele-vata nelle ST: l’80% delle pazienti con età superio-re ai 35 anni presenta alterazioni delle funzionalità epatica, generalmente legate ad anomalie vascolari (Roulot D et al., 2004). Di riscontro relativamente frequente sono il linfede-ma del dorso delle mani e dei piedi e lo pterigium colli che, in epoca neonatale, sono segni orientativi per la diagnosi di ST (Szilágyi et al., 2000).Di riscontro relativamente frequente sono anche i nevi pigmentati, solitamente benigni ma che ten-dono ad accrescersi dimensionalmente durante la pubertà (Zvulunov A et al., 1998).


L’eterogeneità cariotipica delle ST giustifica le si-gnificative variazioni fenotipiche che si evidenzia-

no in queste pazienti a livello orofacciale. Esistono tuttavia tratti di frequente riscontro: ipertelori-smo (occhi molto distanziati), epicanto (palpebre superiori dirette verso il basso e l’esterno), ptosi

Figura 1 a, b: Bambina di 9 anni affetta da ST. Facies caratteristica: ipertelorismo, zigomi iposviluppati, impianto basso delle orecchie, collo corto e tozzo

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palpebrale, zigomi iposviluppati, orecchie con impianto basso e retro-posto e lobi rivolti verso l’esterno, collo corto e tozzo con pterigio. Carat-teristica è la facies adenoidea (viso allungato con colorito pallido, occhiaie, bocca semiaperta, narici piccole, labbra screpolate), associata alla respirazio-ne prevalentemente orale e a frequenti e intercor-renti infezioni respiratorie (Figura 1 a, b). Di frequente riscontro sono anomalie dentali di forma e di struttura, nella cui patogenesi la gene-tica riveste un ruolo chiave (Rizell S et al., 2010; Vandewalle KS et al., 1993). In corrispondenza del braccio corto (locus p 22) del cromosoma X sono localizzati geni deputati alla modulazione dell’odontogenesi, in particolare il gene AMGX che codifica l’amelogenina, proteina secreta dagli ameloblasti. Nelle pazienti affette da ST l’assenza o le anomalie strutturali di un cromosoma X posso-no estrinsecarsi in alterazioni nella produzione di smalto, in senso quantitativo, responsabili di di-mensioni ridotte del dente sia deciduo che perma-nente, e qualitativo, responsabili di ipoplasie dello smalto, fattore di rischio per la patologia cariosa (Rizell S et al., 2010).La patologia cariosa è di frequente riscontro nelle pazienti con ST, come evidenziano gli elevati valori di DMFT descritti in queste pazienti (Faggella A et al., 2006).Per quanto riguarda la patologia parodontale nel-le pazienti con ST sono riportati elevati indici di placca e gengivali, fattori di rischio per parodon-topatie superficiali e profonde (Szilágyi A et al., 2000) (Figura 2).L’elevata prevalenza di patologie di pertinenza ortopedico-ortodontica è causata dalle caratte-ristiche geneticamente determinate dalla sindro-me. Alcuni autori ipotizzano che le alterazioni del distretto cefalico siano legate ad un disturbo dell’ossificazione encondrale, dal momento che colpiscono principalmente le strutture derivate dal condrocranio, in particolare quelle della base

cranica (Rongen-Westerlaken C et al., 1993). Sono tuttavia necessarie ulteriori ricerche per valutare le modalità attraverso le quali un’anomalia del cro-mosoma X possa interferire con la sintesi del colla-gene ed essere responsabile di alterazioni dei tessuti connettivi. Nelle pazienti affette da ST è descritta una tenden-za alla II classe scheletrica con crescita mandibo-lare in senso orario, riduzione dell’altezza faccia-le posteriore e allungamento del terzo inferiore del volto (Andersen E et al., 2000; Szilagyi A et al., 2000) (Figura 3 a, b, c). Indagini cliniche e radiografiche hanno inoltre evidenziato che, indipendentemente dalla crescita della mandibola (che è prevalentemente sotto con-trollo genetico) e dalla conseguente classe molare, la totalità delle pazienti con ST presenta palato ogivale con incompetenza trasversale tra le ar-cate, correlabile a fattori funzionali quali la respi-razione orale, complicanza di infezioni respiratorie frequenti e intercorrenti causate da patologie oto-rinolaringoiatriche (Hederstierna C et al., 2009).


Per il trattamento dell’iposomia è utilizzata la te-rapia con GH, che permette di accelerare la velo-

Figura 2: Adolescente di 13 anni affetto da ST. Morso aper-to anteriore, presenza di diastemi, gengivite marginale

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cità di crescita e di aumentare la statura finale, che risulta più elevata nelle pazienti in cui il trattamen-to inizia prima degli 8-9 anni di età e dura più di 4 anni (Stephure DK, 2005). Gli effetti collaterali della terapia con GH sono scarsi; è frequente un’in-sulinoresistenza che regredisce dopo la sospensione della terapia. Per le pazienti affette da ipertensione e da anomalie cardiovascolari è comunque richiesta una stretta sorveglianza in corso di terapia.

Per le pazienti con insufficienza ovarica è indi-spensabile la terapia con estrogeni che, senza acce-lerare il processo di sinostosi delle suture di accre-scimento, induce lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari migliorando l’autostima e l’inserimento sociale ed esercita una azione preventiva sull’oste-oporosi e sulle malattie cardiovascolari (Conway GS, 2004).Le patologie otorinolaringoiatriche, molto fre-quenti nell’infanzia nelle pazienti affette da ST, spesso necessitano di interventi chirurgici di ade-noidectomia e/o di posizionamento di drenaggi timpanici. Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontostomatologica, nella consapevolezza che una paziente con ST è ad alto rischio di patolo-gia cariosa, in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effet-tua la diagnosi, inviare la paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importan-za della salute orale e sulla necessità di interventi di promozione della salute orale (igiene orale domiciliare, alimentazione non cariogenica, uti-lizzo di fluoro topico e, quando indicato, sistemi-co, visite periodiche, sigillature dei solchi e delle fessure). Una grave insufficienza renale rappresenta una con-troindicazione all’assunzione sistemica di fluoro. Nei pazienti con ST con cardiopatie congenite a rischio di EB, gli interventi odontoiatrici a rischio di batteriemia debbono essere eseguiti in un regime di profilassi antibiotica (vedi cap. 2).Per quanto concerne la terapia ortopedico-orto-dontica, è garanzia di miglior risultato la precocità di intervento, in dentizione decidua o mista, non appena il livello di collaborazione della paziente lo consenta. L’ottimizzazione dell’intervento necessi-ta di un approccio interdisciplinare ortodontista/otorinolaringoiatra, dal momento che il quadro clinico è caratterizzato da ipoplasia del mascella-re superiore e da disturbi respiratori. L’espansio-

Figura 3 a, b, c: Bambina di 6 anni affetta da ST. Modelli in gesso delle arcate dentarie. Si evidenziano: palato ogi-vale, seconda classe molare, morso aperto anteriore, overjet aumentato

a

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ne del palato, determinando l’abbassamento della volta con aumento volumetrico delle fosse nasali, può contribuire a migliorare la respirazione nasa-le. L’utilizzo di apparecchiature di tipo ortopedico sfrutta l’immaturità suturale per indurre la cresci-ta del mascellare superiore sia sul piano trasver-sale che, quando necessario, sul piano sagittale. Il dispositivo più frequentemente utilizzato è il disgiuntore rapido del palato per un tempo mi-nimo di 8-9 mesi, che trova applicazione nei casi di morso crociato posteriore, di discrepanza dento-alveolare da affollamento e di openbite da incom-petenza trasversale.Nelle II classi da retrusione/ipoplasia mandibola-re, nell’obiettivo di stimolare la crescita mandibo-lare possono essere utilizzati attivatori funzionali per un tempo variabile in base alla collaborazio-ne e all’epoca di applicazione. Quando la crescita viene programmata e farmacologicamente indotta con GH, è necessaria una stretta collaborazione tra ortodontista ed auxologo, poiché i risultati migliori e più rapidi si ottengono nel periodo immediatamente precedente il picco di crescita puberale.In dentizione permanente, quando ve ne sia la necessità funzionale e/o estetica, sono indicate le apparecchiature fisse multibande ad azione or-todontica (Andersen et al., 2000; Szilagyi et al., 2000). In caso di terapia ortodontica fissa, la pre-senza di ipoplasie dello smalto e l’elevato rischio di carie rendono necessari interventi di prevenzione mirati (igiene orale domiciliare molto accurata, utilizzo di fluoro topico domiciliare, applicazione ambulatoriale di gel o vernici al fluoro, sigillatura dei solchi e delle fessure).I vantaggi che si ottengono dall’ortopedia e dall’or-todonzia intercettiva sono sia funzionali che esteti-ci. Masticazione, respirazione e fonazione efficaci e un viso armonico contribuiscono al miglioramento della qualità della vita e dell’autostima di queste pazienti, facilitandone l’inserimento sociale.

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La Sindrome dell’X fragile (SXF), descritta per la prima volta da Martin e Bell nel 1943, è una malattia cromosomica rara legata al cromosoma X caratterizzata da ritardo mentale, disturbi del comportamento, dismorfia facciale, iperlassità ligamentosa, alterazioni fisiche (Terracciano A et al., 2005). È la causa più frequente di ritar-do mentale ereditario. Le manifestazioni cliniche sono molto variabili da un individuo all’altro e sono meno evidenti nel genere femminile. L’incidenza è stimata di 1 su 4.000-6.000 maschi nati vivi e di 1 su 7.000-10.000 femmine nate vive, in assenza di predilezione razziale, etnica e geografica (Crawford DC et al., 2001). La SXF è ancora oggi sottodiagnosticata, in particolare nel genere femminile in cui le manifestazioni possono essere scarse o assenti.

GENETICA E DIAGNOSI

La SXF è causata da un incremento del numero di ripetizioni del trinucleotide citosina-guanina-guanina (CGG) in una zona in prossimità del gene

FMR-1 localizzato sul cromosoma X. I soggetti sani presentano un numero di ripetizioni della tri-pletta CGG non superiore a 50. In relazione al nu-mero di triplette CGG ripetute, le alterazioni della sequenza genica associata alla SXF si presentano in due forme definite premutazione (PM) e muta-zione completa (MC). Si parla di PM quando il numero di ripetizioni è compreso tra 50 e 200 e di MC quando è superiore a 200 (Pieretti M et al., 1991). La premutazione è generalmente asin-tomatica. La mutazione completa è responsabile del mancato funzionamento del gene FMR1, che causa assenza o carenza della proteina FMRP, implicata nei processi di connessione neuronale (Wattendorf DJ et al., 2005). La sindrome è ereditata da uno dei genitori porta-tore di una premutazione, in genere la madre.La diagnosi prenatale, effettuata tramite Sou-thern blot su villocentesi o amniocentesi, permette l’identificazione della PM e della MC (Willemsen R et al., 1996). Si deve far diagnosi di sospetto di SXF quando un bambino presenta ritardo psicomotorio e del lin-guaggio, in particolare se esistono individui affetti nello stesso ambito familiare. Nei casi di sospetto clinico, per la diagnosi citogenetica si utilizzano i

7. Sindrome dell’X fragileSinonimi: Sindrome di Martin Bell, Sindrome FRA-X,

Sindrome di Escalante - Codice ICD 10: Q99.2

S. Bagattoni, N. Al Kamhis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana

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test Southern blot e PCR. Nel 1999 è stata svilup-pata una tecnica di screening di tipo immunoci-tochimico basata sulla individuazione diretta della proteina FMRP nella radice dei capelli o nei linfo-citi prelevati da striscio ematico. Questa tecnica, non invasiva e di estrema rapidità, non è però in grado di individuare i portatori di PM (Iwahashi C et al., 2009). La consulenza genetica è sempre indicata a livello familiare in caso di parente affetto dalla sindrome per individuare eventuali portatori e per informare sul rischio di ricorrenza della malattia.


Il quadro clinico della sindrome è estremamente variabile (Tabella 1). Le femmine sono meno col-pite rispetto ai maschi: nei casi con MC il 100% dei maschi presenta il quadro completo della ma-lattia mentre le femmine solo nel 50% dei casi (Nunn JH et al., 1990). I maschi con MC presentano un fenotipo caratte-rizzato da anomalie del distretto cranio-cefalico, iperestensibilità delle articolazioni, scoliosi, piedi piatti, ginocchio valgo, macrorchidismo; solitamente il grado di gravità delle alterazio-ni fisiche e del ritardo mentale sono associati. (Escalante JA et al., 1971). Le femmine con MC possono presentare, in forma attenuata, le stes-se alterazioni fisiche dei maschi; solo alcuni casi presentano deficit psichici e cognitivi in assenza di evidenti anomalie fisiche.Il primo segno della malattia è generalmente il ri-tardo dello sviluppo psicomotorio, in particolare dell’apprendimento del linguaggio. Sono caratte-ristici problemi di comprensione e di memoria a breve termine e di lavoro, mentre la memoria visiva è buona. Il ritardo mentale è di grado variabile, da lieve a grave: la maggior parte dei maschi ha un QI inferiore a 50, mentre le femmine hanno un QI

compreso tra 70 e 85 (Tejada-Minguez MI, 2006). Di norma il ritardo mentale non interferisce con la capacità di rispondere a semplici istruzioni verba-li e non verbali ma ha un impatto sfavorevole sui compiti che richiedono l’acquisizione di informa-zioni astratte non sequenziali o correlate alla valu-tazione degli stati interiori.Sono presenti disturbi del comportamento: de-ficit dell’attenzione e iperattività, ansietà, disturbi del sonno, instabilità psicomotoria, incapacità a fissare l’attenzione, comportamenti di tipo autisti-co (scarso contatto oculare, battere le mani, difesa tattile, inclusa la difesa orale), comportamenti au-tolesionisti (morsicature). Sono descritti casi di di-sturbi ossessivo-compulsivi caratterizzati da rituali per limitare l’ansia legata a un’ossessione. Sono frequenti altri comportamenti atipici quali mor-dicchiamento delle dita, movimenti stereotipati delle mani, eloquio veloce, imitazione del linguag-gio altrui, instabilità emotiva, resistenza ai cambia-menti ambientali, fobia sociale accompagnata da comportamenti impulsivo-aggressivi o da mutismo (Levitas A, 1996).La curva della crescita staturale è caratterizzata da aumentato accrescimento nell’età prepuberale compensato da riduzione in velocità e quantità di crescita in età puberale, con possibile esito di ipo-somia in età adulta.Otiti medie e sinusiti ricorrenti sono frequenti nei primi anni di vita. Lassità ligamentosa, iperestensibilità articolare (in particolare delle dita) e piedi piatti possono essere presenti e aggravarsi con l’età (Kulkarni GV et al., 1994). Il prolasso della valvola mitrale, presente nel 50% dei pazienti con SXF, generalmente non dà segni clinici e non comporta limitazioni dell’attivi-tà fisica (Murray J et al., 1997). Possono essere presenti problemi visivi (strabi-smo, miopia e ipermetropia).Reflusso gastro-esofageo (RGE) si manifesta in

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83Sindrome dell’X fragile

circa 1/3 dei bambini con SXF ed è responsabile di irritabilità e vomito ricorrente. Epilessie e convulsioni sono relativamente frequen-ti durante i primi 6 anni di vita, in particolare nei maschi (13-18% dei maschi, 5% delle femmine). Manifestazione clinica caratteristica della sindro-me nei maschi post-puberi è il macrorchidismo (nell’80-92%), mai riscontrato nel neonato. In soggetti portatori di PM in età adulta sono stati descritti abuso di alcool e stupefacenti, quadri di depressione maggiore associati ad ansia e ad attac-chi di panico. I soggetti portatori di PM sono inoltre a rischio di Sindrome del Tremore e Atassia associata all’X Fragile (FXTAS) e le femmine di Insufficienza Ovarica Primaria (IOP).

La FXTAS, che compare nel 40-45% dei maschi e nell’8-16% delle femmine tipicamente dopo i 50 anni, è una patologia neurodegenerativa caratte-rizzata da atassia cerebellare progressiva, tremori, declino delle funzioni cognitive con perdita della memoria a breve termine, demenza, neuropatie periferiche, debolezza muscolare a carico degli arti inferiori (Leehey MA et al., 2003; Hagerman RJ et al., 2001).La IOP è caratterizzata dall’interruzione precoce, in età < a 40 anni, del ciclo ovarico e mestruale; colpisce il 20% delle donne con premutazione e non si presenta mai nei casi di mutazione completa (Allingham-Hawkins DJ et al., 1999; Conway GS et al., 1995).

Manifestazioni cliniche %Ritardo mentale 100Disturbi del linguaggio molto frequentiInfezioni dell’orecchio >85Iperestensibilità articolare 73Deficit dell’attenzione ed iperattività 80 maschi

30 femmineAnsietà

Depressione

64-79 maschi36-40 femmine65 femmine

Macrorchidismo 80-92 maschiPiedi piatti e ginocchia iperestensibili >50Prolasso della mitrale 50Miopia ed ipermetropia 17-57Strabismo 8-44Reflusso gastro-esofageo 30Scoliosi 20Epilessie e convulsioni <20Menopausa precoce 15-20 femmineErnie 15Dislocazioni articolari 3

Tabella 1: Manifestazioni cliniche nella Sindrome dell’X Fragile

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I pazienti affetti da SXF presentano una facies caratteristica (Figure 1-2-3): dolicocefalia, fronte alta, orecchie grandi e prominenti, lie-ve ipertelorismo, naso lungo e a bulbo, labbra sottili e retratte, palato ogivale (Figura 1 a, b, c) (Murray J et al., 1997). Lassità ligamentosa a li-vello dell’articolazione temporo-mandibolare può essere responsabile di lussazione mandibolare ricorrente.In letteratura sono riportate anomalie dentali di eruzione (eruzione anticipata dei denti decidui e permanenti), di numero (denti sovrannumerari),

Figura 1 a, b, c: Paziente affetto da SXF, 16 anni; facies caratteristica: dolicocefalia, fronte alta, orecchie grandi e prominen-ti, lieve ipertelorismo, naso lungo e a bulbo, labbra sottili e retratte, prognatismo mandibolare; II classe dentale e scheletrica, biprotrusione, morso aperto, affollamento in arcata superiore ed inferiore, palato ogivale

di dimensioni (macrodonzia) e di forma (tauro-dontismo, anomalie radicolari) (Ridaura-Ruiz L et al., 2009; Kotilainen J et al., 1999; Peretz B et al., 1988). In letteratura non sono presenti dati relativi alla prevalenza della patologia cariosa. Tuttavia la pre-senza di RGE, le difficoltà nelle manovre di igiene orale domiciliare e le abitudini alimentari non cor-rette rappresentano fattori di rischio per la pato-logia cariosa. La prevalenza della patologia parodontale è so-vrapponibile a quella dei soggetti sani. Nei casi in cui siano presenti crisi epilettiche, l’assunzione di antiepilettici (Fenitoina nel 50-60%, Valproato,

a

b

c

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Fenobarbital e Etosuccimide con frequenza signi-ficativamente inferiore) può causare ipertrofia gengivale, che si manifesta con un aumento del volume gengivale e formazione di pseudotasche in assenza di riassorbimento osseo. Per quanto concerne le patologie di pertinenza ortopedico-ortodontica sono di frequente riscon-tro palato ogivale, cross-bite, open bite anteriore e malocclusione di III classe (Tejada-Minguez MI, 2006).In letteratura si evidenzia un’elevata prevalenza di lesioni dentali di origine traumatica, in partico-lare a livello del settore frontale superiore, attribu-ibile a fattori predisponenti legati alla patologia di base quali ritardo mentale, iperattività, crisi epilet-tiche (Nunn JH et al., 1990; Shellhart WC et al., 1986).


I pazienti con SXF sono affetti da numerose alte-razioni e patologie; la diagnosi, il follow-up e le terapie richiedono la presenza di un team multi e interspecialistico adeguatamente formato sulla sindrome.Non esiste attualmente un trattamento farmaco-logico specifico per questa sindrome. La terapia è di tipo riabilitativo, motorio e psicopedagogico; in particolare l’assistenza psicopedagogica da parte di educatori specializzati può migliorare sensibil-mente le potenzialità del bambino ed aiutarlo a vi-vere i rapporti con gli altri in modo armonico (Hall DA et al., 2006). Nei bambini con SXF sono di riscontro molto frequente disturbi del sonno (difficoltà di addor-mentamento, risvegli frequenti nella notte). Di qui la necessità di informare i genitori sui rischi che derivano dall’utilizzo di soluzioni zuccherate attra-verso il biberon per favorire l’addormentamento. Creare una ritualità dell’addormentamento (met-

tere il bambino a letto alla stessa ora, camera buia, musica rilassante, racconti di favole/storie, pigiama morbido, succhiotto anatomico), fornendo segnali che è tempo di dormire e creando un’atmosfera di serenità, può aiutare ad ottimizzare il sonno.Molti bambini con SXF hanno difficoltà ad ali-mentarsi nei primi mesi di vita e molti danno la preferenza a cibi morbidi, spesso cariogenici. In questi casi può rendersi necessario un intervento fisioterapico per migliorare la funzionalità masti-catoria. Il RGE richiede la posizione eretta del bambino durante e dopo i pasti e, nei casi più gravi, l’utilizzo di farmaci anti-reflusso (Gaviscon, Ranitidina). Per i disturbi d’ansia e ossessivi-compulsivi, per l’autolesionismo, per il comportamento aggressivo è indicato un trattamento farmacologico. È in fase di studio l’utilizzo di antagonisti dei recetto-ri mGluR5, di agonisti dei recettori GABA-A e GABA-B e della minociclina; i primi risultati sono promettenti e potrebbero modificare il decorso e migliorare la prognosi (Thomas AM et al., 2012; Heulens I et al., 2011; Rooms L et al., 2011). Per promuovere l’integrazione sociale sono utiliz-zati piani educativi individualizzati, interventi co-gnitivo-comportamentali e terapia occupazionale. Per quanto concerne le patologie odontostoma-tologiche, in relazione alla presenza di fattori di rischio per la patologia cariosa, in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione (igiene ora-le domiciliare, alimentazione non cariogenica, uti-lizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, visite periodiche, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti).Molti soggetti con SXF incontrano difficoltà nel-le manovre dell’igiene personale, inclusa l’igiene orale. Per migliorare la loro collaborazione possono

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essere utilizzate illustrazioni relative alle varie ma-novre da eseguire da proporre al bambino in modo interattivo. È consigliabile l’utilizzo di uno spazzo-lino elettrico. Nei pazienti con ipertrofia gengivale e pseudota-sche può essere indicato il trattamento chirurgico e l’inserimento del paziente in un ciclo di follow-up per il controllo igienico e il monitoraggio di even-tuali recidive e/o complicanze.In considerazione delle caratteristiche psico-comportamentali della SXF, il trattamento odon-toiatrico è spesso difficoltoso a causa dello scarso livello di collaborazione. Nei pazienti con SXF è importante utilizzare un approccio psicologico e comportamentale mirato ad individuare i canali comunicativi più efficaci per conquistare la fiducia e la collaborazione del paziente; per raggiungere questo obiettivo, di grande utilità è il colloquio preliminare con la famiglia.Per ottenere la collaborazione si possono utilizzare varie tecniche.Il role-play: far partecipare il bambino ad una rap-presentazione gioco-favola in cui l’educatore gioca il ruolo del dentista utilizzando un abbigliamento realistico e simulando l’ambiente odontoiatrico.Il modeling: far vedere al bambino un filmato in cui è ripresa una seduta odontoiatrica con un bambino molto collaborante o farlo partecipare di persona ad una seduta con un bambino molto col-laborante.La “pedagogia delle immagini”: proporre al bimbo, prima dell’appuntamento odontoiatrico, un album descrittivo dei luoghi, delle persone e degli oggetti relativi alla seduta odontoiatrica, in modo che possa imparare cosa deve fare, dove, quando, come, con chi e quale sarà l’esatta succes-sione delle azioni che avverranno e che lui dovrà compiere. Con questo strumento viene data al bambino la possibilità di prevedere gli eventi che lo coinvolgeranno, creando uno stato di fiducia e valorizzando le sue capacità di comprensione. L’al-

bum viene consegnato due settimane prima della seduta ai genitori o agli educatori perché lo pro-pongano al bambino; una copia dell’album viene allegata alla cartella odontoiatrica del paziente. Il significato clinico ed educativo delle immagini associate alla verbalizzazione delle varie sequenze, mediante semplici didascalie, permette di tran-quillizzare il bambino sulle novità del contesto e di renderlo consapevole del significato delle cure odontoiatriche. Le immagini vanno proposte una alla volta. Durante la seduta gli operatori utilizza-no le stesse parole delle didascalie illustrative. Le immagini possono essere anche un utile strumento per far accettare al paziente le manovre di igiene orale domiciliare.Nei casi in cui il livello di collaborazione risulti nullo le terapie odontoiatriche debbono essere ese-guite in regime di anestesia generale. L’intervento in AG deve essere considerato come il punto di partenza per un programma di controlli periodici ravvicinati, nel corso dei quali attuare igiene ora-le professionale e intercettare le lesioni allo stadio iniziali, quando le terapie sono più semplici quindi più accettate dal paziente.In presenza di prolasso della valvola mitrale, in caso di interventi odontoiatrici a rischio deve es-sere valutata la necessità di profilassi antibiotica dell’endocardite batterica (vedi cap. 2). Spesso è necessaria una terapia ortopedico-orto-dontica per intercettare una malocclusione sche-letrica di III classe. Quando il livello di collabo-razione del bambino alla terapia e alle manovre di igiene orale domiciliare lo consenta, si utilizzano due dispositivi ad azione ortopedica: l’espansore rapido del palato (REP), per correggere il deficit trasversale derivante dall’ipoplasia palatina, e la maschera di Delaire che, stimolando la protra-zione ed anterorotazione del mascellare superiore, attenua il deficit sagittale e verticale. In relazione all’elevata prevalenza di lesioni den-tali di origine traumatica è importante fornire

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alla famiglia linee guida per la loro gestione, in particolare sull’opportunità del reimpianto imme-diato in caso di avulsione di denti permanenti, e attuare misure preventive come la realizzazione di paradenti.

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La Sindrome di Williams (SW), conosciuta an-che come Sindrome di Williams-Beuren, descrit-ta in modo indipendente nel 1961 da Williams e nel 1962 da Beuren, è una malattia cromosomi-ca rara caratterizzata da disturbi dello sviluppo, cardiopatie congenite, dismorfismo facciale con aspetto da elfo, ritardo psicomotorio e profilo cognitivo e comportamentale specifici (Berdon WE et al., 2011; Beuren AJ et al., 1962; Williams JC et al., 1961). L’incidenza è stimata di 1 su 8000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Haas WB et al., 2012); consi-derando che alcune forme rimangono non diagno-sticate, questi valori rappresentano una sottostima (Strømme P et al., 2002). L’indice di mortalità, in assenza di patologie car-diovascolari responsabili di morte precoce, è simile alla popolazione generale.

GENETICA E DIAGNOSI

La SW è causata nel 95% dei casi da una micro-

delezione nella regione q.11.23 del cromosoma 7 che determina la perdita di 26-28 geni, tra cui quello dell’elastina. La delezione si manifesta quasi sempre “ex novo”, da cui il carattere sporadico del-la sindrome (Kaplan P et al., 2001). Sono riportati rari casi ad ereditarietà autosomica dominante. La diagnosi è clinica e viene per lo più formu-lata durante l’infanzia sulla base delle caratteristi-che facciali, del profilo cognitivo e delle patologie cardiache. La diagnosi è confermata nel 95% dei casi dall’indagine genetica: la microdelezione del cromosoma 7, non visibile sul cariotipo standard, può essere messa in evidenza mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH); in alcuni casi la dele-zione è così piccola da non essere registrata e l’esa-me risulta negativo. Non vi è un test di screening per la diagnosi pre-natale nella popolazione generale; solo nei rari casi di rischio per familiarità può essere effettuata su villocentesi o amniocentesi (Kaplan P et al., 2001; Lashkari A et al., 1999). Recentemente sono stati descritti casi di diagnosi prenatale di SW effettuata utilizzando la tecnica BACs-on-Beads, una nuova tecnologia in grado di individuare nel feto aneu-ploidie e microdelezioni (Popowski T et al., 2011).

8. Sindrome di Williams Sinonimi: Delezione 7q11.23; Monosomia 7q11.23;

Sndrome di Williams-Beuren - Codice ICD 10: Q87.8

I. Cremonesi, S. Bagattoni, G. D’Alessandro, G. Piana

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Molte sono le caratteristiche comuni ai pazien-ti affetti da SW, nonostante l’estrema variabilità fenotipica. Le principali manifestazioni cliniche sono descritte nella Tabella 1 (Pober BR, 2010).

Alla nascita sono spesso presenti difficoltà di ali-mentazione, episodi di vomito, reflusso gastro-esofageo (RGE) e crescita rallentata. Possono es-sere presenti anche disturbi del sonno, stipsi, ernie inguinali (in 1/3 dei casi), ipercalcemia idiopatica (che frequentemente scompare tra i 18 e i 24 mesi)

MANIFESTAZIONI CLINICHEApparato cardiovascolareStenosi aortica sopravalvolare (SASV)Stenosi polmonare periferica (SPP)Prolasso della valvola mitrale (PVM)Difetto del setto ventricolare (DSV)IpertensioneIctusMorte improvvisaSviluppo cognitivo

Compromissione cognitiva globale (QI circa 55)Caratteristico pattern di forza e debolezza cognitiva Distretto cefalico e apparato stomatognaticoMicrocefaliaDismorfismo faccialeAnomalie dentali di eruzione, numero, forma e strutturaMalocclusioniApparato endocrinoPubertà anticipataIntolleranza al glucosio/diabete mellitoOsteopeniaIpotiroidismo (subclinico)IpercalcemiaApparato gastrointestinale ColicheDifficoltà di alimentazioneIntolleranze alimentariStitichezzaReflusso gastroesofageo (RGE)DiverticoliProlasso rettaleCeliachia

Tabella 1: Manifestazioni cliniche della Sindrome di Williams

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Apparato genitourinarioAnomalie renali Infezioni del tratto urinario frequentiCalcoli renaliApparato muscolo-scheletricoIpotonia muscolare ScoliosiAnchilosi articolari Sinostosi radio cubitaleLussazione recidivante delle rotuleSistema nervosoIpotonia centraleIperreflessiaSintomi cerebellariApparato oculareStrabismoAlterata acuità visivaRidotta stereopsiRestringimento dei dotti lacrimaliApparato otorinolaringoiatrico IperacusiaPerdita dell’udito lieve-moderata per i toni alti Otiti medie ricorrentiCute e annessi cutaneiInvecchiamento prematuro della cuteCapelli precocemente grigiErnie (inguinali e altre)Personalità, comportamento e benessere emozionalePersonalità amichevoleIperattività, scarsa attenzione (ADHD)Ansia, fobie, tratti ossessivi-compulsiviDistimiaVarieBassa staturaDisturbi del sonno Anomalo aumento di peso

(Gilbert-Dussardier B, 2006; Metcalfe K, 1999). Le malformazioni cardiache sono presenti nel 75% dei casi. La più frequente è la stenosi aorti-ca sopravalvolare (SASV), la cui severità varia da lieve a grave. La stenosi delle arterie medie e lar-

ghe, causata dall’ispessimento della tonaca media, costituisce l’anomalia vascolare tipica della SW; il restringimento arterioso può essere o isolato o presente contemporaneamente in più siti: arco aor-tico, aorta discendente, arterie polmonari, corona-

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riche, renali, mesenteriche ed intracraniche (Pober BR, 2010; Gilbert-Dussardier B, 2006).L’ipertensione si sviluppa circa nel 50% dei pa-zienti adulti e occasionalmente può comparire durante l’infanzia; può essere a eziopatogenesi sco-nosciuta o secondaria a stenosi delle arterie renali (Pober BR, 2010; Morris CA, 2006). La crescita postnatale è rallentata nei primi anni di vita; l’altezza media in età adulta è 159 cm nei maschi e 147 cm nelle femmine. Nel 75% dei casi è presente microcefalia (Metcalfe K, 1999). Il ritardo nelle acquisizioni motorie si manifesta con alterazioni della motricità fine e della coordi-nazione; le azioni che necessitano di una buona capacità motoria e della programmazione dei mo-vimenti (svestirsi, spogliarsi, lavarsi) spesso sono di difficile esecuzione.Per quanto concerne l’apparato muscolo-schele-trico, è di riscontro frequente l’ipotonia muscola-re, che porta i pazienti ad assumere posture com-pensatorie per raggiungere un equilibro corporeo (spalle spioventi, flessione delle anche e delle gi-nocchia, iperlordosi lombare) (Gilbert-Dussardier B, 2006). Di riscontro relativamente frequente sono anche scoliosi (17%), anchilosi delle grandi articolazioni (15%), sinostosi radiocubitale (10%), lussazione recidivante delle rotule (5%) (Morris CA, 2006; Metcalfe K, 1999). La presenza di anomalie renouretrali necessita del monitoraggio della funzionalità renale.Per quanto riguarda le patologie oculari, il 40% dei bambini affetti da SW presenta strabismo e/o difetti di rifrazione (Gilbert-Dussardier B, 2006).In pazienti affetti da SW sono descritti casi di ipo-tiroidismo e di pubertà precoce (Pober BR, 2010; Metcalfe K, 1999; Gorlin RJ et al., 1990). I capelli diventano grigi e la cute invecchia pre-cocemente ma non ci sono evidenze sufficienti per definire la SW una sindrome ad invecchiamento precoce (Pober BR, 2010).L’incidenza di malattia celiaca risulta aumentata

(9,6%) rispetto alla popolazione generale (0,5%) (Giannotti A et al., 2001).Per quanto riguarda il linguaggio, dopo un iniziale ritardo nell’acquisizione, la maggior parte dei bam-bini diventa molto loquace e con un timbro di voce caratteristico (Gilbert-Dussardier B, 2006). Il profilo cognitivo è caratterizzato da buone competenze verbali e da una buona memoria ma anche da gravi difficoltà a orientarsi nello spazio e da scarsa capacità di concentrazione. Il quoziente intellettivo (QI) nei bambini ha una media di 55 con discordanza tra un QI verbale buono e un QI nelle performance basso.Negli individui con SW si evidenzia un fenotipo psicologico molto particolare, caratterizzato da punti di forza e di debolezza su più ambiti cognitivi e da un modello definito di comportamento socia-le. Uno degli aspetti più interessanti è l’aumentata propensione verso l’interazione sociale e la tenden-za ad assumere atteggiamenti eccessivamente con-fidenziali nei confronti anche di sconosciuti come avvicinarsi molto alle persone e fissarle negli occhi (“face processing”) (Jarvinen-Pasley A. et al., 2008). A differenza degli individui affetti da Autismo e da Sindrome della X fragile, che tendono ad assu-mere un comportamento “socialmente distante”, i soggetti con SW sono considerati “iper-sociali”. Presentano inoltre una atipica capacità di elabora-re le emozioni: hanno scarsa capacità di percepire le emozioni negative veicolate attraverso la tonalità della voce e le espressioni facciali (volti arrabbiati) e polarizzano l’attenzione sulle emozioni positive (volti felici) (Frigerio E et al., 2006). I bambini pre-sentano solitamente un comportamento iperattivo, a volte aggressivo nei confronti dei coetanei (Pober BR, 2010; Gilbert-Dussardier B, 2006). Nel passaggio dall’adolescenza all’età adulta si può manifestare una sindrome depressiva. Molto frequente è l’ipersensibilità al rumore, che tende ad attenuarsi negli anni (Pober BR, 2010; Mervis CB et al., 2000).

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I pazienti affetti da SW presentano una facies, de-finita da elfo, con caratteristiche peculiari che si accentuano negli anni: naso con radice appiattita e punta globosa, bocca grande con labbro infe-riore ampio ed everso, guance paffute, edema periorbitale, epicanto, iride “a stella” (Figura 1 a, b) (Axelsson S., 2005; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics, 2001; Winter M et al., 1996). Con l’età, il viso diventa più stret-to e assume lineamenti grossolani. Sono frequenti anomalie dentali di eruzione, di numero, di dimensione, di forma e di struttura (Ohazama A et al., 2007; Kashyap AS et al., 2000). L’eruzione e la permuta dentaria sono ritardate, in relazione al ritardo di crescita e di sviluppo (Mo-skovitz M et al., 2005; Kashyap AS et al., 2000). Sono descritti casi di agenesie dentali multiple della dentatura sia decidua che permanente (nel 40,5% agenesia di più di 1 elemento permanen-

Figura 1 a, b: Bambina di 6 anni affetta da SW. Facies caratteristica: edema periorbitale, guance paffute, naso con radice appiattita e punta globosa, bocca grande con labbro inferiore ampio

te, nell’11,9% agenesia di 6 o più elementi per-manenti) (Axelsson S et al., 2003). Caratteristica della SW è la microdonzia, con formazione di ampi diastemi. Per quanto riguarda le anomalie di forma sono descritte anomalie coronali (denti conoidi, denti a gemma) e radicolari (radici corte e sottili) nel 12,5% dei denti decidui e nel 40,7% dei permanenti (Ohazama A et al., 2007; Kashyap AS et al., 2000). Sono di riscontro relativamente frequente ipopla-sie dello smalto (Figura 2) di elementi sia decidui che permanenti (Ohazama A et al., 2007; Ameri-can Academy of Pediatrics Committee on Geneti-cs, 2001).Per quanto riguarda la patologia cariosa, la preva-lenza è superiore rispetto alla popolazione genera-le. La presenza di RGE e/o ipoplasie dello smalto rappresentano fattori di rischio per erosioni e carie (Ohazama A et al., 2007; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics, 2001).Sono descritte patologie mucogengivali: ispes-

b

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simenti della mucosa orale e presenza di frenuli labiali accessori e, in pazienti con malattia celia-ca, stomatiti aftose ricorrenti (Giannotti A et al., 2001).Per quanto riguarda la malattia parodontale, i dati presenti in letteratura sono scarsi. La SW è tuttavia caratterizzata da alterazioni a carico dell’elastina, macromolecola strutturale della gengiva che svol-ge un ruolo importante nella resistenza del tessuto parodontale. Secondo un case series la perdita del gene che codifica per l’elastina non si assocerebbe all’insorgenza di malattia parodontale: in pazienti affetti da SW, pur in presenza di elevati valori degli indici di placca causati da scarsa igiene domiciliare, non sono descritti elevati livelli di infiammazione gengivale e perdita di attacco (Joseph et al., 2008). In pazienti con SW sono anche descritti quadri di ipertrofia gengivale associata a presenza di pseudo-tasche e conseguente accumulo di placca batterica per difficile mantenimento di un adeguato stan-dard di igiene orale (Canargiu et al., 2009; Joseph C et al., 2008; Ohazama A et al., 2007; Axelsson S, 2005; Moskovitz M et al., 2005; Tarjan I et al., 2003; Axelsson S et al., 2003; Kashyap AS et al., 2000; Hertzberg et al., 1994).Per quanto riguarda le patologie ortopedico-ortodontiche, l’ipotonia muscolare causa incom-petenza labiale, respirazione orale e postura bassa della lingua, condizioni che inducono una crescita

mandibolare in post-rotazione, con dolicocefalia e deficit di sviluppo del mascellare superiore. Di riscontro frequente nei pazienti con SW è il suc-chiamento della lingua. Nell’85% dei pazienti con SW sono descritte malocclusioni: II e III classi, morso profondo, morso aperto (Habersack K et al., 2007, Axelsson S et al., 2003, American Aca-demy of Pediatrics Committee on Genetics, 2001).

LINEE GUIDA DI TERAPIAI pazienti con SW sono affetti da numerose alte-razioni e patologie che rendono necessari inter-venti multispecialistici. La diagnosi, le terapie e il follow-up richiedono la presenza di un team multi e interspecialistico adeguatamente formato sulla sindrome.Le problematiche cardiovascolari sono le più gravi per i pazienti Williams e richiedono terapie dedicate e follow-up periodici. Nei casi di SASV moderata o grave è richiesto l’intervento chirurgi-co. Il trattamento dell’ipertensione richiede tera-pia farmacologica e stili di vita corretti (Pober BR, 2010). Il RGE richiede la posizione eretta del bambino durante e dopo i pasti e, nei casi più gravi, l’uti-lizzo di farmaci anti-reflusso (Gaviscon, Raniti-dina).Per quanto concerne le patologie endocrine è ne-cessario un attento monitoraggio e, se necessario, terapie dedicate: dieta povera di calcio in caso di ipercalcemia, assunzione di ormone tiroideo in caso di ipotiroidismo, assunzione di insulina in caso di diabete (Metcalfe K, 1999).Per adattare il paziente alla propria situazione e fa-vorire il suo inserimento nella società è utile l’in-tervento di psicologi, logopedisti e fisioterapisti (Pober BR, 2010). Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontoiatrica, essendo i pazienti affetti da SW ad elevato rischio di patologia cariosa e, quando

Figura 2: Ipoplasie dello smalto a livello degli incisivi cen-trali superiori e inferiori

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affetti da cardiopatia congenita, a rischio di En-docardite Batterica (EB), è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la diagnosi, inter-venti di prevenzione primaria mirati e intensivi, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali, alla sigilla-tura di solchi, fessure e fori ciechi. Essendo compromessa la motricità fine, le mano-vre di igiene orale risultano difficili; è quindi con-sigliabile l’utilizzo di uno spazzolino elettrico. Gli interventi di educazione motoria, che garantiscono buoni risultati, possono prevedere l’insegnamento dello spazzolamento dei denti.Nei pazienti con ipertrofia gengivale e pseudota-sche può essere indicato il trattamento chirurgico e l’inserimento del paziente in un ciclo di follow-up per il controllo igienico e il monitoraggio di eventuali recidive e/o complicanze (Canargiu et al., 2009).Il trattamento odontoiatrico dei pazienti con SW necessita di un approccio psicologico e comportamentale mirato in relazione ai com-portamenti ansiosi e iperattivi e alla scarsa capaci-tà di concentrazione caratteristici della sindrome (Holinger DP et al., 2005; Moskovitz M et al., 2005). Di fondamentale importanza è individua-re i canali comunicativi più efficaci per conquista-re la fiducia e la collaborazione del paziente; per raggiungere questo obiettivo, di grande utilità è il colloquio preliminare con la famiglia. Nei casi di elevata sensibilità al rumore è importante ridurre al minimo la rumorosità dell’ambiente, utilizzare, quando possibile, strumentazione odontoiatrica manuale e consigliare l’uso di tappi auricolari o l’ascolto di musica con cuffie. In presenza di patologie cardiovascolari a rischio di EB, prima di effettuare procedure odontoiatri-che che provocano sanguinamento è necessaria la profilassi antibiotica (vedi capitolo 2).

Considerando l’elevata prevalenza di anomalie den-tarie e di patologie ortopedico-ortodontiche, è im-portante effettuare una diagnosi precoce ed intercet-tare abitudini viziate nell’obiettivo di attuare il piano di trattamento più idoneo e più efficace (Axelsson S, 2005; Axelsson S et al., 2003; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics, 2001) Le alterazioni della sfera oro-facciale associate alla sindrome sono variabili, spesso su base disfunzio-nale a causa dell’ipotonia muscolare e debbono es-sere affrontate in un’ottica interdisciplinare di col-laborazione (foniatra, logopedista, ortodontista). Il trattamento ortopedico-ortodontico intercetti-vo mediante apparecchiature ortopedico-ortodon-tico-funzionali permette di ridurre o prevenire lo sviluppo di malocclusioni più importanti (Foto 3 a, b, c). La microdonzia spesso presente, la più alta frequenza di agenesie e le caratteristiche com-portamentali che influiscono sulla collaborazione rendono particolarmente complesso l’approccio ortopedico-ortodontico. Quando la terapia non riesce a compensare i casi di gravi malocclusioni, può rendersi necessario il ricorso alla chirurgia ortognatica in età adulta per il corretto posiziona-mento dei mascellari (Habersack K et al., 2007).Per quanto riguarda le lesioni dentali di origine traumatica, pur non esistendo in letteratura al-cun riferimento specifico, considerando il ritardo nello sviluppo motorio e i conseguenti problemi nell’equilibrio e nella coordinazione dei movi-menti, è ipotizzabile una loro elevata prevalenza a livello degli elementi sia decidui che permanenti; è quindi necessario fornire alla famiglia linee gui-da per la loro gestione e attuare misure preventive come la realizzazione di paradenti.

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9. Sindrome di Angelman Sinonimo: Happy puppet syndrome

Codice ICD 10: Q93.5

T. Tagariello, N. AlKhamis, L. Armuzzi, G. D’Alessandro, G. Piana


La Sindrome di Angelman (SA), descritta per la prima volta nel 1965 dal pediatra inglese Harry Angelman che la definì “happy puppet syndrome” per la tipica espressione del volto, è una malattia cromosomica rara caratterizzata da facies carat-teristica, ritardo mentale, assenza di linguaggio, comportamenti specifici (ipereccitabilità, iperat-tività, scarsa attenzione, episodi di riso eccessivo e immotivato), alterazioni dello sviluppo motorio e crisi epilettiche (Angelman H, 1965). L’incidenza è stimata fra 1 su 12.000 e 1 su 20.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razzia-le, etnica, geografica e di genere (Campos-Castellò J, 2004; Clayton-Smith J et al., 2003; Kyllerman M, 1995). Non sono presenti in letteratura dati relativi all’a-spettativa di vita dei pazienti con SA.

GENETICA E DIAGNOSI

La SA è causata da mutazione o delezione di uno o più geni localizzati sul cromosoma 15 a livel-lo della regione q11-q13, che contiene il gene

UBE3A. Nel 70% dei casi è presente delezione della regione q11-q13 del cromosoma 15 ma-terno e il gene UBE3A di origine materna è as-sente. Nel 10% dei casi sono presenti mutazioni nel gene UBE3A del cromosoma 15 materno. Nel 2-5% dei casi la sindrome è causata da di-somia uniparentale paterna (UPD); in questi pazienti il quadro clinico è meno severo rispetto a quelli con delezione; in particolare microcefa-lia, crisi epilettiche e alterazioni dello sviluppo motorio sono meno frequenti (Clayton-Smith J et al., 2003). Nel 2-5% dei casi sono presenti mutazioni a livello del cromosoma 15 materno che rendono inattivo il gene UBE3A; in questi pazienti microcefalia, crisi epilettiche e alterazioni dello sviluppo motorio sono meno gravi e in al-cuni le capacità di linguaggio sono buone (Mabb AM et al., 2011; Van Buggenhout G et al., 2009). Nel 5-20% dei pazienti con diagnosi clinica di SA intervengono meccanismi genetici ad oggi sconosciuti. I meccanismi genetici differenti determinano fe-notipi simili ma con manifestazioni cliniche differenti (Tan WH et al., 2011; Jiang Y et al., 1999). Il rischio che ulteriori figli abbiano la sindrome è

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elevato (fino al 50%) in presenza di mutazioni che rendono inattivo il gene UBE3A mentre è inferiore all’1% nei casi di delezione 15q11-q13 e di diso-mia uniparentale paterna (Mabb AM et al., 2011; Van Buggenhout G et al., 2009).La diagnosi prenatale in presenza di un figlio affetto è possibile per i meccanismi genetici co-nosciuti su villocentesi o amniocentesi (Clayton-Smith J et al., 2003).


Nonostante la variabilità fenotipica correlata all’eterogeneità genetica, molte sono le caratteri-stiche comuni ai pazienti affetti da SA.Nel 2006 la Scientific Advisory Committee of the US Angelman Syndrome Foundation ha definito i criteri clinico-diagnostici della SA, suddividen-doli in tre categorie a seconda della frequenza con cui si manifestano (Tabella 1) (Williams CA, 2010; Williams CA et al., 2006).

Caratteristiche costanti (100%)

- grave ritardo nello sviluppo psico-motorio - deficit motori e disturbi dell’equilibrio (atassia/tremori)- comportamenti specifici (frequenti risate, eccitabilità, iperattività) - difficoltà di comunicazione (linguaggio verbale minimo o assente)

Caratteristiche frequenti (>80%)

- alterata crescita del cranio (microcefalia/circonferenza cranica non proporzionata)- crisi epilettiche (esordio in età < 3 anni)- EEG caratteristico (spesso non correlato a crisi epilettiche)

Caratteristiche associate (20-80%)

- osso occipitale piatto - solco occipitale- lingua protrusa- spinta linguale - difficoltà di succhiamento e di deglutizione- difficoltà di alimentazione nella prima

infanzia / ipotonia del tronco- mento prominente - bocca ampia, denti diastemati- scialorrea- eccessivi movimenti di masticazione e della

bocca- strabismo- cute ipopigmentata- aumento dei riflessi tendinei profondi

- arti superiori in posizione flessa nella deambulazione

- andatura con piedi larghi, in posizione prona o valga

- sensibilità al calore aumentata- disturbi del sonno - fascino per l’acqua- comportamenti anomali legati

all’alimentazione (mangiare prodotti non alimentari/apparente aumento dell’appetito)

- obesità- scoliosi- stipsi

Tabella 1: Criteri clinico-diagnostici della SA

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101Sindrome di Angelman

Caratteristici sono i comportamenti specifici, in particolare le frequenti risate con atteggiamento di apparente felicità, l’iperattività, il deficit dell’at-tenzione, la personalità facilmente eccitabile. Le risate, provocabili fin dalle prime settimane di vita, possono essere inappropriate rispetto agli stimoli; l’atteggiamento “felice” sembra essere espressione di un evento motorio. La difficoltà di comunicazione è uno degli aspetti predominanti nelle SA (Jolleff N et al., 1993). Il linguaggio non si sviluppa e la maggior parte dei pazienti ha un vocabolario di sole 2 o 3 parole (Andersen WH et al., 2001). L’abilità di comuni-cazione non verbale è superiore rispetto a quella verbale. Molti pazienti sono in grado di compren-dere semplici comandi nel contesto della routine quotidiana. In età adulta possono svilupparsi com-portamenti aggressivi. Nella SA sono caratteristici l’assenza di coordina-zione motoria, i difetti di movimento e i disturbi dell’equilibrio con atassia, movimenti traballanti (tipo burattino) e ipercinetici degli arti inferiori e del tronco (Clayton-Smith J, 1993).Molto frequenti sono i problemi del sonno con ridotta necessità di dormire (Pelc K et al., 2008).Caratteristica peculiare della SA è il reflusso ga-stroesofageo (RGE), presente in tutte le età ma più frequente nei bambini (Clayton-Smith J, 1993).Le crisi epilettiche iniziano in genere nei primi 3 anni di vita, più spesso a 18-24 mesi (Laan LA et al., 1996; Viani F et al., 1995). Sono riportati di-versi tipi di crisi: assenze atipiche, crisi mio-cloni-che, stato epilettico non convulsivo. L’evoluzione è relativamente benigna e con l’età adulta si ha una diminuzione della frequenza di attacchi epiletti-ci (Clayton-Smith J, 1993; Matsumoto A et al., 1992).Sono descritti casi di ipertono vagale con disturbi del ritmo cardiaco.La scoliosi, presente nel 10% dei bambini e nel-la totalità degli adulti, si aggrava con l’età deter-

minando una diminuzione delle capacità motorie (Laan LA et al., 1996).


La caratteristica più frequente a livello del distretto oro-facciale è la microcefalia da ridotta circonfe-renza cranica, più pronunciata nei soggetti con de-lezione 15q11-q13. Altri aspetti che contribuiscono a delineare la fa-cies caratteristica sono gli occhi infossati, la lin-gua protrusa, la macrostomia, il prognatismo mandibolare con mento prominente, gli ampi diastemi interdentali (Campos-Castellò J, 2004) (Figure 1 a, b, 2). Sono di frequente riscontro difficoltà di degluti-zione/suzione, iperattività masticatoria, movi-menti afinalistici delle labbra e digrignamento.La scialorrea, causata dalla postura della bocca aperta in assenza di un corretto controllo della mu-scolatura periorale, è comune nel bambino piccolo e tende a diminuire con l’età, anche se in alcuni casi persiste nell’adulto (Boyce HW et al., 2005; Zori RT et al., 1992). In pazienti con SA sono di frequente riscontro ero-sioni dello smalto di elementi decidui e perma-nenti, correlate alla presenza di RGE.Per quanto riguarda la prevalenza delle patologie cariosa e parodontale, in letteratura non sono pre-senti studi epidemiologici in pazienti affetti da SA. Un solo case report evidenzia una elevata prevalen-za di carie a livello della dentatura sia decidua che permanente (Murakami C et al., 2008). La nostra esperienza clinica condotta su 5 pazienti di età compresa tra 10 e 14 anni conferma tale dato. L’e-levato rischio di patologia cariosa è correlato ad abitudini alimentari errate (ad esempio in pazienti con problemi di sonno l’utilizzo di soluzioni zuc-cherate per favorire l’addormentamento), all’utiliz-zo di farmaci sotto forma di sciroppi (edulcorati

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con zuccheri cariogenici e spesso a pH acido), alle erosioni dentali, alla scarsa igiene orale domiciliare, resa problematica dalle difficoltà motorie e com-portamentali insite nella SA. L’assunzione di farmaci antiepilettici (Fenitoi-na nel 50-60% dei casi, Valproato, Fenobarbital e Etosuccimide con frequenza significativamente inferiore) può causare ipertrofia gengivale, che si manifesta con un aumento del volume gengivale e formazione di pseudotasche in assenza di riassorbi-mento osseo. Per quanto concerne le patologie ortopedico-ortodontiche i dati presenti in letteratura sono scarsi. Sono descritti pazienti affetti da SA con malocclusione scheletrica di III classe ricondu-cibile a protrusione della mandibola e del mento (Campos-Castellò J, 2004) e pazienti con pattern di crescita di tipo verticale e malocclusione denta-le caratterizzata da ampi diastemi e morso aperto anteriore correlati alla spinta linguale (Van Bug-genhout G et al., 2009; Maciel CT et al., 2005). In letteratura è descritto un solo caso di trattamento ortodontico in un paziente di 11 anni finalizzato a ridurre un ampio diastema tra gli incisivi centrali per esigenze estetiche dei genitori (Murakami C et al., 2008).

Figura 1 a, b: Adolescente di 14 anni affetta da SA. Facies caratteristica: ipotonia dei muscoli del volto, macrostomia

Figura 2: Adolescente di 12 anni affetta da SA. Abbondanti accumuli di placca batterica e tartaro, gengivite margina-le, ampi diastemi, morso aperto anteriore, elemento 21 con frattura smalto/dentina di origine traumatica, elemento 22 con discromia grigia e lesione cariosa cervicale vestibolare

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I pazienti con SA sono affetti da numerose altera-zioni e patologie; la diagnosi, il follow-up e le te-rapie richiedono la presenza di un team multispe-cialistico adeguatamente formato sulla sindrome.La difficoltà nell’alimentazione nei neonati può essere migliorata con l’utilizzo di tettarelle che faci-litino la suzione dal biberon.Il RGE richiede la posizione eretta del bambino durante e dopo i pasti e, nei casi più gravi, l’uti-lizzo di farmaci anti-reflusso (Gaviscon, Raniti-dina). Nei casi in cui la terapia farmacologica non abbia effetto, può rendersi necessario l’intervento chirurgico (fundoplicatio). In relazione al rischio di erosioni e di patologia cariosa che il RGE com-porta, è necessario fornire ai genitori, dal momento in cui è formulata la diagnosi, informazioni relative all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e sistemico. Nei pazienti con stipsi è consigliabile una dieta ricca di fibre, utile anche per favorire una migliore masticazione, e l’utilizzo di farmaci lassativi. In caso di crisi epilettiche, la terapia prevede l’as-sunzione di farmaci anticonvulsivanti. In relazio-ne al rischio di ipertrofia gengivale che questi far-maci comportano, è necessario fornire ai genitori informazioni relative alla necessità di una corretta igiene orale domiciliare e di sedute di igiene orale professionale periodiche (Pelc K et al., 2008; Bjerre I et al., 1984). Lo strabismo viene corretto con la chirurgia (Mah ML et al., 2000; King RA, et al., 1993; Dickinson AJ et al., 1990). Per i bambini con instabilità motoria, la fisiote-rapia è necessaria per migliorare la deambulazione (Clayton-Smith J et al., 2003). Per stimolare com-petenze motorie fini degli arti è necessaria una tera-pia occupazionale. In questa ottica l’insegnamento delle manovre di igiene orale può essere utilizzato per migliorare le competenze motorie delle mani.

La logopedia, compresi i metodi non verbali di comunicazione, permette di migliorare le scarse capacità di comunicazione (Andersen WH et al., 2001).Nei bambini con SA sono di riscontro molto fre-quente disturbi del sonno (difficoltà di addor-mentamento, risvegli frequenti nella notte). Di qui la necessità di informare i genitori sui rischi che derivano dall’utilizzo di soluzioni zuccherate attra-verso il biberon per favorire l’addormentamento. Creare una ritualità dell’addormentamento (met-tere il bambino a letto alla stessa ora, camera buia, musica rilassante, racconti di favole/storie, pigiama morbido, succhiotto anatomico), fornendo segnali che è tempo di dormire e creando un’atmosfera di serenità, può aiutare ad ottimizzare il sonno. Nei casi gravi possono essere somministrati farmaci sedativi o, in alternativa, la melatonina, regolatore del ciclo sonno-veglia (Miano S et al., 2005; Bruni O et al., 2004). Per l’iperattività masticatoria e i movimenti afi-nalistici delle labbra, il più delle volte dovuti a stress o a noia, è molto utile un approccio com-portamentale di distrazione (Boyce HW et al., 2005). La scialorrea è molto difficile da trattare. I genitori debbono incoraggiare la chiusura della bocca sia con messaggi verbali sia chiudendo delicatamente la bocca del bambino. Interventi fisioterapici e logopedici sono utilizzabili per il controllo della muscolatura periorale. La terapia farmacologica della scialorrea si può attuare mediante farmaci anticolinergici, quali scopolamina e glicopirrolato sotto forma di cerotti (iniziando con bassi dosaggi, un quarto o mezzo cerotto, da aumentare alla ne-cessità), che possono comportare effetti collaterali quali sonnolenza, secchezza oculare, stipsi e ridu-zione delle secrezioni bronchiali. È utilizzata anche l’iniezione di tossina botulinica all’interno delle ghiandole salivari, che riduce il flusso salivare per un periodo massimo di quattro mesi. L’ultima al-

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ternativa è rappresentata da tecniche chirurgiche (deviazione o legatura dei dotti salivari). Si eviden-zia che le terapie utilizzate per diminuire la scialor-rea possono comportare una significativa riduzione del flusso salivare, tale da rappresentare un ulterio-re fattore di rischio di patologia cariosa.Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontostomatologica, in un’ottica di interdiscipli-narietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odonto-iatra infantile perché informi la famiglia sull’impor-tanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione (igiene orale domiciliare, alimenta-zione non cariogenica, utilizzo di fluoro topico e, quando indicato, sistemico, visite periodiche trime-strali/semestrali, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti). Per quanto riguarda l’igiene orale domiciliare, il paziente con SA, a causa dello scarso livello di collaborazione, dei movimenti involontari e dello scarso coordinamento motorio, nella maggior par-te dei casi non è in grado di acquisire l’autonomia nello spazzolamento. È quindi necessario insegnare ai genitori e ai tutori tecniche “speciali” e mezzi di “contenzione dolce”. Ad esempio, si può consi-gliare di sdraiare il bambino, mantenendo aperto il cavo orale con un dito protetto da uno spessore di gomma o con un apribocca di gomma (evidenzian-do che il continuo masticare può rendere difficile il posizionamento e il mantenimento in situ dell’a-pribocca); una seconda persona può essere neces-saria per contenere braccia e gambe. Lo spazzolino elettrico può essere utile in molti casi. Sono da consigliare la pulizia dei denti con garza bagnata su dito dopo la somministrazione di sciroppi e l’utiliz-zo settimanale di gel al fluoro su spazzolino o garza.Il programma di prevenzione prevede visite di controllo periodiche a intervalli stabiliti in fun-zione del controllo domiciliare della placca batte-rica, in occasione delle quali eseguire igiene orale professionale, applicazione topica di fluoro e sigil-

latura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti con sigillanti resinosi, appena l’eruzione ne permette l’isolamento con diga di gomma. Qualora i solchi e le fessure fossero ad ele-vato rischio di carie in denti neoerotti non isolabili con la diga di gomma, è consigliabile la sigillatura provvisoria con sigillanti vetroionomerici. Le visite di controllo rappresentano l’occasione per creare familiarità con gli operatori e l’ambien-te odontoiatrico. Per ottenere la collaborazione, gli operatori mettono in atto tecniche di comunica-zione: tell-show-do, modeling, rinforzo positivo e comunicazione non verbale. Gli appuntamenti de-vono essere fissati nella prima parte della mattinata, momento della giornata in cui il livello di collabora-zione sembra essere migliore anche per l’effetto dei farmaci sedativi utilizzati per i disturbi del sonno. Poiché i bambini con SA sono molto attratti dalle superfici riflettenti e dall’acqua, queste possono esse-re utilizzate per gestire il comportamento del bambi-no e per facilitare la comunicazione (Clayton-Smith J et al., 2003; Williams CA et al., 2006). In alcuni casi la collaborazione del paziente con SA è estremamente scarsa, tale da non consentire l’attuazione del piano di trattamento, in partico-lare quando complesso, in anestesia locale. In que-sti casi le terapie odontoiatriche vengono eseguite in anestesia generale (AG). Nel corso della visita anestesiologica, nell’obiettivo di evitare complican-ze intra e/o postoperatorie, vengono considerate condizioni di rischio quali reflusso gastroesofageo, epilessia, bradicardia (per l’elevato tono vagale), anomalie cranio-facciali e atrofia muscolare peri-ferica. Va evidenziato che molti farmaci utilizzati nell’AG esercitano i loro effetti attraverso i recet-tori del GABA (acido gamma aminobutirrico A); essendo la SA causata da alterazioni degli stessi geni che controllano la produzione dei recettori del GABA sono ipotizzabili interazioni di cui non sono attualmente noti gli effetti. In letteratura sono de-scritti casi trattati con esito positivo mediante uso

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Figura 3: Rx endorale post-traumatica degli elementi 21 e 22. Elemento 21: frattura smalto-dentinale, lesione peria-picale in corrispondenza di apice aperto in fase di forma-zione. Elemento 22: riassorbimento interno, canale pulpare in comunicazione con lesione cariosa cervicale vestibolare

del cavo orale, le rendono di difficile attuazione nei pazienti con SA. Per quanto concerne le lesioni dentali di origine traumatica, pur non esistendo in letteratura al-cun riferimento specifico, considerando l’assenza di coordinazione motoria, i difetti di movimento, i disturbi dell’equilibrio e la possibile presenza di crisi epilettiche è ipotizzabile una loro elevata pre-valenza a livello degli elementi sia decidui che per-manenti (Figure 3, 4); è quindi necessario fornire alla famiglia linee guida per la loro gestione, in par-ticolare sull’opportunità del reimpianto immediato in caso di avulsione di denti permanenti.

Figura 4: Rx endorale degli elementi 21 e 22 dopo trat-tamento. Elemento 21: apertura del canale mostra polpa necrotica, eseguiti lavaggi con ipoclorito, si attende la riso-luzione della lesione periapicale per procedere con il posizio-namento di idrossido di calcio per promuovere l’apicogenesi. Elemento 22: apertura del canale pulpare, posizionamento di idrossido di calcio nel canale e MTA a livello della comu-nicazione vestibolare

combinato di propofol, ketamina e sevoflurano (Landsman IS et al., 2012; Witte W et al., 2011; Kim BS et al., 2010). L’intervento in AG deve es-sere considerato come il punto di partenza per un programma di controlli periodici ravvicinati, nel corso dei quali attuare igiene orale professionale e intercettare le lesioni allo stadio iniziale, quando le terapie sono più semplici e di rapida esecuzione, quindi più accettate dal paziente.Per quanto concerne le terapie ortopedico-or-todontiche, le difficoltà al mantenimento di una corretta igiene orale domiciliare, lo scarso livello di collaborazione e i movimenti afinalistici a livello

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10. Sindrome di Prader Willi Sinonimi: Sindrome di Prader-Labhar-Willi


I. Cremonesi, S. Bagattoni, G. D’Alessandro, G. Piana


La Sindrome di Prader-Willi (SPW), descrit-ta nel 1956 da Andrea Prader, Heinrich Willi e Alexis Labhart, è una malattia cromosomica rara caratterizzata da disfunzioni del sistema ipotalamo-ipofisario, dismorfia facciale ca-ratteristica, mani e piedi piccoli, grave ipoto-nia nel periodo neonatale e nei primi due anni di vita, iperfagia dopo i 3 anni, bassa statura, ipogonadismo, difficoltà di apprendimento e disturbi psico-comportamentali anche gravi (Prader A et al., 1956). La SPW è la causa più frequente di obesità di origine sindromica (Jin DK, 2011).L’incidenza è stimata di 1 caso su 25.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Jin DK, 2011). I pazienti affetti presentano un indice di morta-lità del 3% indipendentemente dall’età; le cause di decesso più frequenti sono insufficienza respi-ratoria nell’infanzia e patologie correlate all’obe-sità in età adulta (Jin DK, 2011; Butler JV et al., 2002).

GENETICA E DIAGNOSI

La SPW è ascrivibile ad alterazioni della regione 15q11-q13 del braccio lungo del cromosoma 15. Nel 70% dei casi è causata dalla delezione della porzione 15q11-q13 del cromosoma 15 di origine paterna e nel 25-30% da disomia uniparentera-le materna. In meno del 2% dei casi si riscontra una microdelezione, non identificabile con la ci-togenetica, che interessa un gene di controllo della regione 15q11-q13 del cromosoma 15 paterno. La maggior parte dei casi sono causati da muta-zioni accidentali e non comportano il rischio di ricorrenza in gravidanze successive (Goldstone AP, 2004; Nicholls RD et al., 1989).La diagnosi, primariamente clinica e basata sulle caratteristiche fenotipiche, viene confermata dai test genetici. La diagnosi prenatale eseguita su villocentesi o amniocentesi con test di biologia molecolare (Test di Metilazione, Metylation Specific PCR, Fluore-scence In Situ Hibridization) è indicata in caso di posizione anomala di mani e piedi del feto, di diminuzione dei movimenti fetali e di polidram-nios (Bigi N et al., 2008).

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Le caratteristiche somatiche comuni ai pa-zienti affetti da SPW sono molte, nonostante la variabilità presente tra i vari individui. Nella Tabella 1 sono descritti i criteri clinici e anam-nestici utilizzati per la diagnosi (Gunay-Aygun M et al., 2001; Holm VA et al., 1993). Alla nascita, spesso pretermine, il quadro clini-co è caratterizzato da marcata ipotonia musco-lare responsabile, nei primi anni di vita, di pro-blemi di suzione e deglutizione e di importanti difficoltà nell’alimentazione, che necessitano di periodi prolungati di ospedalizzazione. Nono-stante l’ipotonia muscolare tenda ad attenuarsi, l’acquisizione della deambulazione è ritardata (in media a 24 mesi) e persistono ridotta mas-sa muscolare, affaticamento muscolare, gof-faggine nei movimenti, disartrie, difficoltà di masticazione e di respirazione, responsabili di infezioni respiratorie ricorrenti durante l’infan-zia (Diene G et al., 2007; Gunay-Aygun M et al., 2001). Verso i 3 anni si manifesta iperfagia da appetito insaziabile, probabilmente causata da alterato funzionamento del centro ipotalamico di rego-lazione della sazietà. L’aumento di appetito in-controllato e continuo, associato a ridotta sensa-zione di sazietà, spinge il paziente ad ingerire in modo ossessivo-compulsivo tutto quanto possa reperire. L’iperfagia e lo scarso consumo energe-tico causato dall’ipotonia sono potenziali cause di obesità di grado elevato, particolarmente re-sistente al trattamento dietetico e farmacologico. L’obesità è spesso responsabile di gravi compli-canze cardiovascolari, respiratorie e metabo-liche, in particolare diabete mellito di tipo 2 e dislipidemie (Dykens EM, 2000).Anomalie endocrine correlate al deficit ipotala-mo-ipofisario possono essere alla base di svilup-po puberale lento ed incompleto, in particola-

re nei maschi (Eiholzer U et al., 2006) e di bassa statura da deficit dell’ormone della crescita (GH), descritta in circa il 50% dei casi (Watten-dorf DJ et al., 2005; Burman PE et al., 2001). Il deficit cognitivo è estremamente variabile e si associa a difficoltà nell’apprendimento e nel linguaggio, in particolare nei soggetti colpiti da delezione (Whittington J et al., 2004). I bambini con SPW hanno un carattere gioviale ed allegro. Quadri di nevrosi e/o psicosi sono di raro riscontro. Sono invece frequenti, in par-ticolare nei casi di disomia di origine materna, disturbi psico-comportamentali non precisa-mente tipizzabili ma caratteristici per intensità e modalità di espressione, quali crisi di collera incontrollata in seguito ad episodi banali come restrizioni alimentari, che evolvono in atti di violenza contro cose e persone, comportamenti ossessivo-compulsivi con ripetizione di parole, tendenza alla depressione, comportamenti au-tolesionisti come procurarsi escoriazioni cuta-nee (Diene G et al., 2007).Lesioni cutanee da grattamento, che compa-iono generalmente a partire dai sei anni di età e tendono a cronicizzare e ad aggravarsi per la fragilità vascolare e per l’alta soglia del dolore caratteristiche della SPW, possono essere parti-colarmente invalidanti (Diene G et al., 2007).Nei pazienti con SPW sono frequenti apnee ostruttive notturne (OSAS) di origine centrale e periferica (grave obesità e ipotonia dei musco-li della gabbia toracica), responsabili di insuffi-ciente ventilazione polmonare, con disturbi del sonno e sonnolenza durante il giorno (Nixon GM et al., 2002).I pazienti affetti da SPW presentano alterazioni posturali: la scoliosi può insorgere anche mol-to precocemente mentre la cifosi, che spesso accompagna la scoliosi, compare più frequente-mente nell’adolescenza o nell’età adulta. La pre-valenza di scoliosi e di lussazione delle anche è

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111Sindrome di Prader Willi

Tabella 1: Criteri clinici e anamnestici per la diagnosi di SPW

1. Criteri maggiori

Ipotonia neonatale (di origine centrale)

Problemi di alimentazione nella prima infanzia

Iperfagia, ricerca ossessiva di cibo, obesità dopo i 3 anni

Tratti somatici caratteristici

Ipogonadismo

Deficit mentale e ritardo dello sviluppo psicomotorio

2. Criteri minori

Riduzione dei movimenti, letargia, pianto debole nel neonato

Caratteristiche comportamentali

Disturbi del sonno

Bassa statura

Ipopigmentazioni

Acromicria (mani e piedi piccoli)

Mani affusolate con margine ulnare rettilineo

Anomalie oculari

Saliva densa e viscosa, cheilite angolare

Difetti nell’articolazione delle parole

Lesioni cutanee da grattamento

Criteri aggiuntivi

Elevata soglia del dolore

Diminuito senso del vomito

Alterazioni della termoregolazione

Scoliosi

Cifosi

Adrenarca precoce

Osteoporosi

Abilità nei giochi di pazienza (tipo puzzle)

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cinque volte superiore rispetto alla popolazione generale (Diene G et al., 2007).Sul piano oftalmologico sono frequenti stra-bismo, miopia, astigmatismo e ipermetropia (Diene G et al., 2007).


I pazienti affetti da SPW presentano una facies caratteristica con fronte piatta e stretta, rima palpebrale rivolta verso l’alto, occhi a mandor-la, strabismo, ponte nasale stretto, micrognazia, labbro superiore sottile con angoli rivolti verso il basso (bocca a cappello di gendarme) (Figura 1) (Jin DK, 2011; Wattendorf DJ et al., 2005).Per quanto concerne le anomalie dentali, in let-teratura sono descritte anomalie di numero (ele-menti soprannumerari), di dimensione (micro-donzia), di forma (taurodonzia), di struttura (ipoplasie dello smalto) e di eruzione (ritardo nelle permute) (Atar M et al., 2010; Scardina GA et al., 2007; Banks et al., 1996; Bassarelli V et al., 1991). Molti pazienti affetti da SPW presentano xerosto-mia, causata da diminuito flusso salivare da disfun-zione delle ghiandole salivari maggiori e aggravata dalla respirazione orale. È alterata anche la com-posizione della saliva, caratterizzata da alti livelli di ioni e proteine, in particolare mucine, che ne determinano una consistenza molto viscosa (Scar-dina GA et al., 2007; Butler MG et al., 2004; Boer H et al., 2002; Cummings DE et al., 2002; Young W et al., 2001).L’alterazione quantitativa e qualitativa della sa-liva, la scarsa igiene orale causata dalla ridotta abilità motoria e le abitudini alimentari scorrette sono le principali cause dell’elevata prevalenza di lesioni cariose e di erosioni dello smalto (Figura 2) (Scardina GA et al., 2007; Bots CP et al., 2004; Young W et al., 2001; Salako NO et al., 1995).

Tuttavia, due studi recenti, condotti rispettiva-mente su cinquanta e su quindici pazienti affetti da SPW di età compresa tra 3 e 40 anni, evidenziano bassi livelli di carie correlabili all’attuazione di un programma di promozione della salute orale mi-rato (Saeves R et al., 2011; Bailleul-Forestier I et al., 2008).In età adulta sono descritte erosioni dello smalto correlate ad abbassamento del pH salivare causato da assunzione frequente e ripetuta di cibo (Saeves R et al., 2012; Bots CP et al., 2004). Per quanto riguarda le patologie parodontali sono

Figura 1: Bambino di 2 anni affetto da SPW; marcata ipo-tonia muscolare a livello del volto con evidenti screpolature agli angoli della bocca

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descritti quadri di parodontite giovanile aggressiva in due case report, in un ragazzo di 20 anni e in una ragazza di 12 anni (Yanagita M et al., 2011; Greenwood RE et al., 1990). Nel case report del paziente di 20 anni gli autori correlano la paro-dontopatia con la presenza di trauma occlusale e di severa malocclusione.Per quanto riguarda le patologie di pertinenza ortopedico-ortodontica, la respirazione orale, l’ipotonia muscolare e le alterazioni posturali pos-sono influenzare negativamente lo sviluppo cranio-facciale. In letteratura non sono tuttavia presenti dati relativi a patologie ortopedico/ortodontiche associate alla SPW. L’esperienza clinica evidenzia che nei pazienti affetti da SPW sono di frequen-te riscontro patologie ortopedico-ortodontiche, in particolare deficit trasversale del mascellare superiore con presenza di palato ogivale, correla-bile alle intercorrenti infezioni respiratorie durante l’infanzia.


I pazienti con SPW sono affetti da numerose alte-razioni e patologie che rendono necessari interven-ti interdisciplinari. La diagnosi precoce, il follow-

Figura 2: Erosioni e ipoplasie dello smalto; quadro di ECC

up e le terapie hanno migliorato sensibilmente la qualità della vita di questi bambini, in particolare prevenendo i rischi legati all’obesità e riducendo i disturbi dell’apprendimento e del linguaggio. Nei primi mesi di vita l’ipotonia muscolare può rendere impossibile l’allattamento al seno; qualora non si riesca ad attuare un’alimentazione per os si ricorre al sondino nasogastrico. Durante tutta la vita del paziente è indispensabile uno stretto controllo del regime alimentare. Nei primi anni di vita è necessario evitare carenze di apporto calorico a causa delle difficoltà di alimenta-zione. A partire dai tre anni è necessaria una dieta bilanciata e corretta per evitare le problematiche legate all’obesità causata dagli eccessi alimentari da appetito insaziabile.Nei maschi l’ipogonadismo può essere trattato nella prima infanzia chirurgicamente. In entrambi i sessi la persistenza di bassi tassi di ormoni sessuali durante la pubertà richiede una terapia sostitutiva (Eiholzer U et al., 2006). Per quanto concerne il deficit di GH, il tratta-mento sostitutivo permette un’accelerazione del-la velocità di crescita nell’adolescente, una dimi-nuzione della massa grassa e una statura più alta nell’adulto (Jin DK, 2011; Butler MG et al., 2004; Carrel AL et al., 2002; Burman PE et al., 2001). In letteratura sono riportati casi di decesso di bam-bini con SPW trattati con GH che presentavano all’anamnesi medica uno o più fattori di rischio: obesità severa, pregressi episodi di insufficienza re-spiratoria, apnee ostruttive del sonno, infezioni re-spiratorie non specificate. I pochi dati recenti della letteratura sembrano evidenziare che il trattamento con GH non sia causa di aggravamento delle ap-nee ostruttive ma che ne determini una diminu-zione del numero di episodi. Tuttavia, in attesa di dati più precisi, l’indicazione attuale è improntata alla cautela: la terapia con GH è controindicata in presenza di apnee severe non trattate, diabete mellito non controllato, obesità severa, patologie

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neoplastiche e psicosi. In corso di terapia con GH la funzione respiratoria deve essere sottoposta a monitoraggio costante; qualora insorgano altera-zioni della funzione respiratoria, la terapia deve essere sospesa (Deal CL et al., 2013; Haqq AM et al., 2003).In relazione alle ridotte abilità motorie orali, è necessario un intervento logopedico precoce anche prima dell’età dell’acquisizione del linguag-gio, spesso ritardata, nell’obiettivo di stimolare la motricità buccofacciale e di migliorare la deglu-tizione. Per la terapia dei disturbi psico-comportamen-tali, in particolare dei disturbi ossessivo-compul-sivi, vengono utilizzati farmaci che hanno come effetto collaterale xerostomia. Per quanto concerne la patologia cariosa, in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la dia-gnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di pro-mozione della salute orale (igiene orale domici-liare, alimentazione non cariogenica, utilizzo di fluoro topico e, quando indicato, sistemico, visite periodiche trimestrali/semestrali, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti). I deficit di tono muscolare e di coordinazione motoria rendono difficile una gestione auto-noma dell’igiene orale, che deve essere sempre assistita dai familiari. La forte propensione alla percezione visiva caratteristica di molti pazienti affetti da SPW può essere utilizzata come via di comunicazione preferenziale per impartire istru-zioni di igiene orale domiciliare. In considerazione delle caratteristiche psico-comportamentali della SPW il trattamento odontoiatrico è spesso difficoltoso a causa del-lo scarso livello di collaborazione. Nei pazienti con SPW è importante utilizzare un approccio

psicologico e comportamentale mirato ad indi-viduare i canali comunicativi più efficaci per con-quistare la fiducia e la collaborazione del paziente; per raggiungere questo obiettivo, di grande utilità è il colloquio preliminare con la famiglia.Qualora nel corso della seduta odontoiatrica su-bentri una crisi di collera nessun intervento né verbale, né di negoziazione, né di punizione, per-mette di interrompere la crisi; il paziente va fatto alzare dalla poltrona, isolato in un ambiente tran-quillo e sorvegliato perché non si procuri lesioni. Le crisi sono solitamente di breve durata; quando il paziente è ritornato calmo è necessario ricercare con lui la causa scatenante, per evitare che la crisi si ripresenti. Solo in caso di situazioni particolarmente com-plesse è necessario ricorrere all’anestesia generale (AG). L’intervento in AG deve essere considerato come il punto di partenza per un programma di controlli periodici ravvicinati, nel corso dei quali attuare igiene orale professionale e intercettare le lesioni allo stadio iniziali, quando le terapie sono più semplici quindi più accettate. Per quanto riguarda le patologie di tipo orto-pedico-ortodontico, è importante stabilire un protocollo diagnostico precoce nell’obiettivo di attuare un piano di trattamento efficace, in parti-colare nei casi di OSAS, che i bambini affetti da SPW presentano con elevata frequenza. In questi casi va valutato, in collaborazione con l’otorino-laringoiatra, il ruolo etiopatogenetico del deficit dei diametri palatali, dell’ipotonia, dell’obesità. Stabilita la necessità di espansione palatale si uti-lizza un’apparecchiatura ortopedica, l’espansore rapido del palato, che sfrutta l’immaturità sutu-rale per indurre la crescita trasversale del mascel-lare superiore sul piano trasversale, determinando l’abbassamento della volta palatina e l’aumento volumetrico delle fosse nasali, situazioni anatomi-che che favoriscono la respirazione nasale.Il tipo di malocclusione più frequente è la II clas-

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se da retrusione mandibolare, spesso correlata a respirazione orale nei casi in cui trovi indicazione un approccio di tipo funzionale, nel paziente in terapia con GH, quindi con crescita indotta, l’ortodontista deve razionalizzare il timing d’in-tervento, operando in sinergia con l’auxologo per sfruttare l’epoca del picco di crescita ossea. La finalizzazione ortodontica a permuta comple-tata, che fa seguito alla fase ortopedico-funziona-le, in questi pazienti è spesso difficoltosa a causa della scarsa collaborazione, in particolare all’igie-ne orale domiciliare.Per quanto concerne le lesioni dentali di origine traumatica, pur non esistendo in letteratura al-cun riferimento specifico, considerando il deficit di tono muscolare e di coordinazione motoria, è ipotizzabile una loro elevata prevalenza a livello degli elementi sia decidui che permanenti; è quin-di necessario fornire alla famiglia linee guida per la loro gestione, in particolare sull’opportunità del reimpianto immediato in caso di avulsione di denti permanenti.

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11. Sindrome di Silver RusselSinonimo: nanismo Silver-Russell


N. Alkhamis, F. Skendo, G. D’Alessandro, G. Piana


La Sindrome di Silver-Russel (SSR), descritta da Silver nel 1953 e da Russel nel 1954, è una malattia cromosomica rara caratterizzata da ritardo di cresci-ta ad esordio prenatale, asimmetria degli arti, ma-crocefalia e facies caratteristica (Saal HM, 2002).L’incidenza è stimata di 1 su 100.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Eggermann T et al., 2010; Christoforidis A et al., 2005). La prognosi a lungo termine è buona.

GENETICA E DIAGNOSI

La SSR è una condizione geneticamente eteroge-nea con un fenotipo tipico ma variabile. In circa il 50% dei pazienti che presentano le ca-ratteristiche della SSR sono presenti anomalie cro-mosomiche: nel 35-50% ipometilazione a livello della regione 11p15.5 del cromosoma 11 paterno e nel 10% disomia uniparentale materna del cromo-soma 7 (UPD7). Sono descritti modelli ereditari autosomici domi-nanti e autosomici recessivi ma si tratta prevalen-

temente di casi sporadici la cui eziologia è scono-sciuta. (Eggermann T et al., 2010; Abu-Amero S et al., 2008; Saal HM, 2002).La diagnosi prenatale non è di solito possibile. Nelle gravidanze in cui venga identificato mediante ecografia un ritardo di crescita intrauterino del feto (ma il ritardo di crescita intrauterino spesso non può essere identificato in maniera soddisfacente fino al terzo trimestre) possono essere eseguiti test genetici (Saal HM, 2011). La diagnosi è prevalentemente clinica e si basa sulle manifestazioni fenotipiche, in primo luogo il ritardo di crescita valutato in rapporto alla circon-ferenza cranica nella norma. Test genetici di me-tilazione e delezione/duplicazione possono fornire una conferma alla diagnosi di SSR (Eggermann T et al., 2010). La diagnosi differenziale si pone con il ritardo di crescita prenatale da disfunzione placentare, con la progeria neonatale (sindrome di Wiedemann-Rautenstrauch), con la sindrome 3M, con il nanismo muliebre (Saal HM, 2002). I criteri maggiori, minori e di supporto che gui-dano il clinico nella diagnosi di SSR sono indicati nella Tabella n. 1 (Wakeling EL et al., 2010; Bar-tholdi D et al., 2009; Eggermann T et al. 2009; Netchine I et al., 2007).

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Criteri maggiori

Ritardo nella crescita intrauterina / Riduzione della crescita intrauterina < 10° percentileRiduzione della crescita postatale: peso / lunghezza del neonato < 3° percentileCirconferenza del cranio nella normaAsimmetrie degli arti, del corpo e/o del viso

Criteri minori

Braccia corte con rapporto braccio-avambraccio normaleClinodattilia del 5° ditoForma del viso triangolareBozze frontali / Fronte prominente

Criteri di supporto

Macchie caffelatte o alterazioni della pigmentazione della pelleAnomalie genito-urinarie (criptorchidismo, ipospadia)Ritardo nelle funzioni motorie, cognitive e/o del linguaggioDisturbi dell’alimentazioneIpoglicemia

Tabella 1: Criteri diagnostici della SSR


Le manifestazioni sistemiche più frequenti nei soggetti con SSR sono riportate nella Tabella 2 (Abu-Amero S et al., 2008).La SSR è caratterizzata da severo ritardo della crescita intrauterino, da scarsa crescita post-natale e da ritardata maturazione ossea; sia il peso alla nascita che la crescita postnatale sono significativamente inferiori rispetto alla media (< 2 deviazioni standard). Gli individui affet-ti da SSR hanno bassa statura in età adulta: se non trattati con ormone della crescita (GH) i maschi raggiungono in media un’altezza di 151,2±7,8 cm e le femmine di 139,9±9 cm (Saal HM, 2002; Price SM et al., 1999). Tuttavia solo in alcuni pazienti è descritto un deficit di GH.Il peso è maggiormente compromesso rispetto alla statura per scarsezza del pannicolo adiposo

sottocutaneo. Spesso è presente scarso appeti-to, per cui la crescita è ulteriormente rallentata e i soggetti sono a rischio di ipoglicemia. Nel 60-80% dei casi è descritta asimmetria nella lunghezza degli arti, di solito parziale e non progressiva. Displasia dell’anca, scoliosi e dislocazioni a carico delle articolazioni del gi-nocchio e del gomito, anomalie scheletriche a carico delle mani e dei piedi (brachidattilia e/o clinodattilia del quinto dito) sono manifestazio-ni frequenti (Lahiri A et al., 2009; Abrahm E et al., 2004; Price SM et al., 1999). Patologie gastrointestinali sono frequenti (nel 77% dei casi), in particolare reflusso gastroeso-fageo (RGE) ed esofagiti (Saal HM et al., 2002; Anoderson J et al., 2002).Nella maggior parte degli individui affetti lo sviluppo sessuale secondario e la pubertà sono nella norma. I maschi possono presentare

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121Sindrome di Silver Russel

Tabella 2: Manifestazioni cliniche della sindrome di Silver-Russel

anomalie genitali, in particolare criptorchidi-smo e ipospadia.Sono descritti rari casi di pazienti con SSR af-fetti da patologie renali: idronefrosi, acidosi renale tubulare, valvole uretrali posteriori (Saal HM et al., 2002; Price SM et al., 1999).È frequente un ritardo dello sviluppo motorio e cognitivo e, pur risultando il QI normale o non significativamente più basso rispetto alla media, sono frequenti difficoltà nell’apprendi-mento (Noeker M et al., 2004). Circa la metà dei pazienti affetti da SSR necessita di terapie logopediche e circa 1/3 di supporto scolastico (Lai K et al., 1994). Il rischio di insorgenza di neoplasie non risulta aumentato, tuttavia in letteratura sono riportati casi di tumore di Wilms, di carcinoma epato-

cellulare e di craniofaringioma associati a SSR (Brukheimer E et al., 1993; Chitayat D et al., 1988; Draznin MB et al., 1980).


Alla nascita la circonferenza cranica è nella norma, mentre altezza e peso sono inferiori alla norma, conferendo al neonato un aspetto pseudoidrocefalico. (Perkins RM et al., 2002). I bambini affetti da SSR hanno una facies carat-teristica con viso triangolare e piccolo, fronte larga e prominente, mento piccolo e appun-tito, bocca larga, labbra sottili con angoli ri-volti verso il basso, occhi grandi e sclere blu. Tali caratteristiche tendono a diventare sfumate

Caratteristiche fisiche

Facies caratteristica con viso triangolare e piccolo, fronte alta, mento appuntito, angoli della bocca rivolti verso il bassoBassa staturaDismorfismi scheletrici: asimmetrie scheletriche, displasia dell’anca, scoliosi, dislocazioni a carico delle articolazioni del ginocchio e del gomito, clinodattilia, campodattilia con artrogriposi distale, sindattilia tra secondo e terzo ditoDismorfismi urogenitali: ipospadia, valvole uretrali posteriori, ernia inguinale

Caratteristiche cliniche

Peso alla nascita inferiore di 2 deviazioni standard rispetto alla mediaScarsa crescita Scarso controllo della postura della testa durante l’infanzia, dovuto alla relativa grandezza del cranio rispetto al corpoDisfunzioni motorie da mancanza di forza e di massa muscolareDifficoltà di alimentazione durante l’infanzia responsabili di ipoglicemia a digiunoCospicua sudorazione durante l’infanziaPatologie gastrointestinali: reflusso gastroesofageo, esofagiti, avversione verso il ciboSviluppo psico-motorio ritardato spesso associato a difficoltà nell’apprendimentoRitardata età osseaNeoplasie

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in età adulta. Sono descritte asimmetrie a livel-lo della faccia (Bergman A et al., 2003), delle labbra e dei denti (Kotilainen J et al., 1995) (Figura 1 a, b, c).Il 7% dei pazienti affetti da SSR presenta pa-latoschisi e ugola bifida (Wakeling EL et al., 2010).Per quanto concerne le anomalie dentarie, in letteratura è reperibile solo un esiguo numero di studi su pazienti affetti da SSR che evidenziano la presenza di anomalie di eruzione, quali eru-zione ritardata (Bergman A et al., 2003; Kotilai-nen J et al., 1995) e anticipata (Rubenstein LK et al., 1988), di numero, quali molari decidui soprannumerari (Bedi R et al., 1991) e agene-

Figura 1 a, ,b, c: Ragazza di 11anni affetta da SSR. Facies caratteristica: viso triangolare, piccolo e asimmetrico, fronte larga e prominente, labbra sottili, mento piccolo e appuntito

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sia dei secondi premolari permanenti (Figura 2) (Cullen CL et al., 1987); di forma quali micro-donzia (Kulkarni ML et al., 1995; Cullen CL et al., 1987); di struttura quali ipoplasie dello smal-to della dentatura decidua e permanente (Berg-man A et al., 2003; Kotilainen J et al., 1995). Nei pazienti affetti da SSR è riportata un’elevata prevalenza di patologie cariosa e parodontale, correlate ad una scarsa igiene orale domiciliare (Rubenstein LK et al., 1988; Cullen CL et al., 1987). L’esperienza clinica evidenzia che all’ele-vato rischio di patologia cariosa contribuiscono la frequente assunzione di zuccheri per contra-stare gli episodi di ipoglicemia, le ipoplasie dello smalto e la presenza di RGE.Per quanto concerne le patologie ortopedico-ortodontiche (Figure 3, 4, 5, 6 a, b, c, d) in letteratura sono riportati:• affollamento dentale in mandibola piccola

(Bergman A et al., 2003; Kisnisci RS et al., 1999; Kotilainen J et al., 1995; Cullen CL et al., 1987);

• II classe scheletrica, aumentati valori di overjet e overbite, ipodivergenza (Bergman A et al., 2003);

Figura 2: Ortopantomografia: asimmetria dei rami oriz-zontali e verticali della mandibola, affollamento endosseo superiore con tendenza all’inclusione di 13 e 23; agenesia del secondo premolare inferiore di sinistra

• altezza facciale, ampiezza cranica e facciale e lunghezza della base cranica ridotte (Ko-tilainen J et al., 1995; Cullen CL et al., 1987);

• palato ogivale (Bergman A et al., 2003; Cul-len CL et al., 1987);

• condili smussati (Cullen CL et al., 1987).


I pazienti con SSR sono affetti da numerose pa-tologie che rendono necessari interventi multi-specialistici. La diagnosi, le terapie e il follow-up richiedono la presenza di un team multi e interdi-sciplinare adeguatamente formato sulla sindrome.Per quanto riguarda lo sviluppo neuromotorio, i problemi connessi all’ipotonia debbono essere trattati dai primi mesi di vita con interventi fisio-terapici.

Figura 3: Teleradiografia latero-laterale: seconda classe sche-letrica da ipoplasia mandibolare, note dismorfiche

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Figura 4: Teleradiografia antero-posteriore: sul piano fron-tale asimmetria cranio-facciale che origina dalla base crani-ca con deviazione mandibolare verso il lato sinistro

Figura 5: Visione frontale intraorale. Gengivite marginale diffusa

le del bambino (Saal HM, 2002; Lai K et al., 1994).Il RGE richiede la posizione eretta del bambino durante e dopo i pasti e, nei casi più gravi, l’utiliz-zo di farmaci anti-reflusso (Gaviscon, Ranitidina). Nei casi in cui la terapia farmacologia non abbia effetto può rendersi necessario l’intervento chirur-gico (fundoplicatio).L’asimmetria delle estremità inferiori richie-de un intervento quando la differenza nella lunghezza degli arti è superiore a 3 centimetri. Durante la crescita può essere usato uno spes-sore nella scarpa dell’arto più corto; a crescita terminata devono essere prese in considerazio-ne terapie chirurgiche (epifisiodesi, distrazione osteogenetica). Anche le anomalie delle mani e dei piedi possono essere risolte chirurgicamente. (Lahiri A et al., 2009; Saal HM, 2002; Abrahm E et al., 2004). In relazione alle anomalie genitali, è importante un consulto urologico per il trattamento chirurgico del criptorchidismo, quando non risolto spontane-amente entro il primo anno di età.La terapia con ormone della crescita (GH), fre-quentemente prescritta come parte del trattamento della SSR, viene effettuata tramite iniezione gior-naliera dall’età di 2 anni fino all’adolescenza; sem-bra dare risultati positivi anche nei soggetti senza deficit di GH determinando un aumento della cre-scita staturale (Saal HM, 2002). Consentendo al bambino di avere un’altezza normale al momento dell’inserimento scolastico, ne rafforza l’autosti-ma e favorisce le relazioni interpersonali; inoltre, determinando un aumento del metabolismo, au-menta l’appetito e induce il bambino a mangiare cibo ad intervalli regolari. L’assunzione di GH non corregge le asimmetrie del corpo e degli arti (Rizzo V. et al., 2001). L’ipoglicemia, soprattutto notturna, viene con-trastata con frequenti merende a base di zuccheri, fattori di rischio per lo sviluppo di carie (Mazzanti

Problemi dello sviluppo cognitivo, deficit di linguaggio e difficoltà di apprendimento deb-bono essere intercettati e trattati tempestiva-mente da psicologi, logopedisti e insegnanti di sostegno per migliorare l’inserimento socia-

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Figura 6 a, b, c, d: Modelli in gesso delle arcate dentarie: II classe dentale, affollamento superiore anteriore, morso profondo, cross dell’elemento 12, inclinazione del piano occlusale, palato ogivale

L et al, 2009; Saal HM, 2002; Rizzo V et al, 2001; Blissett J et al., 2000).Dal punto di vista odontostomatologico, i pa-zienti con SSR hanno molteplici problemi che ren-dono necessari interventi odontoiatrici multispe-cialistici specifici (odontoiatra infantile, igienista dentale, ortodontista, chirurgo maxillo-facciale).Essendo i pazienti affetti da SSR ad elevato rischio di patologia cariosa e parodontale è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la diagnosi, interventi di prevenzione primaria mi-

rati, con particolare riferimento a informazioni sui rischi derivanti da una alimentazione cariogenica, all’igiene orale domiciliare e professionale, all’uti-lizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali e alla sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi. Considerando l’elevata prevalenza di patologie ortopedico-ortodontiche, è importante una dia-gnosi precoce nell’obiettivo di stabilire il piano di trattamento più efficace. Per favorire uno sviluppo cranio-facciale armonico

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dal punto di vista funzionale ed estetico è necessa-rio risolvere la discrepanza cranio-scheletrica in età evolutiva (6-12 anni). Nei quadri clinici caratteriz-zati da palato ogivale in un mascellare superiore ipoplasico l’approccio precoce prevede l’utilizzo di un apparecchio di tipo ortopedico che sfrutta l’im-maturità suturale per stimolare la crescita ossea sul piano trasversale (disgiuntore rapido del palato). Nelle II classi scheletriche al fine di stimolare l’avanzamento mandibolare sono indicati di atti-vatori funzionali; i tempi e i risultati dipendono dalla collaborazione del paziente. Il timing ideale di trattamento è il periodo immediatamente pre-cedente il picco di crescita puberale; nei pazienti in terapia con GH, in cui il picco di crescita viene indotto farmacologicamente, è quindi necessaria una stretta collaborazione tra ortodontista ed au-xologo. Nei casi di II classe non trattati e nei casi di manca-ta risposta alle terapie finalizzate alla stimolazione della crescita mandibolare, può essere necessario un intervento di chirurgia maxillo-facciale; in let-teratura è descritto un caso di ipomandibolia trat-tato chirurgicamente mediante osteodistrazione della mandibola prima della terapia ortodontica (Kisnisci RS et al., 1999).

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12. Sindrome di NoonanSinonimo: Sindrome di Turner maschile


L. Armuzzi, I. Cremonesi, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana


La Sindrome di Noonan (SN), descritta per la prima volta nel 1963 dalla cardiologa pediatra Jacqueline Noonan, è una malattia genetica rara caratterizzata da un quadro clinico malformativo peculiare: bassa statura, dismorfia facciale carat-teristica, cardiopatie congenite (Noonan JA et al., 1963).L’incidenza è stimata tra 1 su 1.000 e 1 su 2.500 nati vivi per anno in assenza di predilezione raz-ziale, etnica, geografica e di genere (Allanson JE et al., 2011). Gli indici di morbilità e di mortalità sono simili alla popolazione generale in assenza o in presenza di forme lievi-moderate di cardiopatie congenite; cardiopatie congenite gravi riducono la sopravvi-venza media (Allanson JE, 1987).

GENETICA E DIAGNOSI

La SN è una patologia congenita per il 50% a base sporadica e per il 50% a carattere ereditario au-tosomico dominante con prevalente trasmissione materna.

La principale causa genetica è stata scoperta nel 2001 con l’individuazione della mutazione del gene PTPN11 nel cromosoma 12 (locus 12q24), presente nel 40-50% dei pazienti Noonan (Tar-taglia M, 2001). Tra il 2006 e il 2007 sono stati scoperti altri 4 geni malattia: KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1, presenti rispettivamente nel 2,3%, 21%, 10% e 4,3% dei pazienti senza mutazioni nel gene PTPN11 (Jorge AA et al., 2009). Dal 2007 ad oggi sono stati scoperti altri otto geni coinvolti nella SN (KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, SHOC2, NRAS, BRAF, CBL). Sulla base di queste recenti scoperte, la diagnosi di SN può essere geneticamente con-fermata nel 75% dei pazienti affetti. I geni malattia codificano per proteine coinvolte nelle vie di trasduzione del segnale RAS-MAPK implicate in numerosi processi cellulari: divisione cellulare, differenziamento, espressione genica, or-ganizzazione del citoscheletro, traffico vescicolare e trasporto nucleo-citoplasmatico (Tartaglia M et al., 2011).Nei casi di accertamento di una mutazione re-sponsabile di SN in un componente della famiglia si può effettuare la diagnosi prenatale median-te villocentesi o amniocentesi (Van Der Burgt I, 2007).

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La diagnosi di SN può essere sospettata in epoca prenatale nel II e III trimestre all’ecografia per la presenza di igroma cistico (accumulo patologi-co di fluido dietro la nuca fetale), in particolare quando associato a cardiopatia congenita, edema fetale e polidramnios (aumento del quantitativo di liquido amniotico) (Edwards PC et al., 2005; Tartaglia M et al., 2011). La presenza di anomalie prenatali visibili all’ecografia può far sospettare la diagnosi di SN ma non può far predire tutte le caratteristiche fenotipiche postnatali (Baldassarre G et al., 2011).Nonostante i significativi progressi sulle basi gene-tiche della SN, la diagnosi è primariamente cli-nica e si basa sulle caratteristiche fenotipiche del paziente. Nel neonato il quadro clinico è spesso sfumato e in assenza di cardiopatia congenita e/o di anamnesi familiare positiva la diagnosi è più tar-diva (Ammond P, 2005). La diagnosi clinica può essere confermata da indagini genetiche. Un’accurata diagnosi differenziale risulta fon-damentale dal momento che altre patologie, in particolare la Sindrome di Turner, la Sindrome Cardio-Facio-Cutanea, la Sindrome di Costello, la Sindrome di Leopard, sono caratterizzate da fenotipi sovrapponibili alla SN (facies, cardiopa-tie congenite, bassa statura) (Schubbert S et al., 2007).


Le caratteristiche somatiche comuni nei pazien-ti affetti da SN sono molte nonostante l’estrema eterogeneità fenotipica correlabile all’eterogenei-tà genetica e alla variabilità fenotipica del singolo paziente nelle differenti età. Le caratteristiche so-matiche della SN si modificano infatti con l’età: i neonati presentano un’eccessiva quantità di cute a livello nucale a causa dell’igroma cistico prena-tale; da 1 a 3 anni la testa è relativamente larga,

gli occhi prominenti, il collo corto; a 3-4 anni il corpo diventa più robusto e il torace prominente; nella seconda infanzia i tratti somatici diventano grossolani; durante l’adolescenza le caratteristiche facciali si fanno più nette fino al raggiungimento dell’età adulta, in cui possono attenuarsi (Noonan JA, 2006).Le manifestazioni cliniche associate alla SN sono descritte nella Tabella 1 (Jorge AA et al., 2009).

Caratteristica dei pazienti affetti da SN è la bas-sa statura. Alla nascita peso e altezza sono nella norma ad eccezione dei pazienti con edema sotto-cutaneo che presentano un peso elevato. Dopo la nascita la crescita è inferiore alla norma; l’altezza media definitiva è di 162,5 cm nei maschi e 152,7 cm nelle femmine, valori che appartengono al ter-zo percentile. La crescita prepuberale è ridotta e in alcuni casi l’accelerazione di crescita puberale è assente. La pubertà è ritardata sia nei maschi che nelle femmine: l’inizio avviene circa 2 anni dopo la media della popolazione generale. Nei maschi il criptorchidismo (mancata discesa dei testicoli nel sacco scrotale), spesso causa di infertilità, è di fre-quente riscontro (60-69%); in alcuni casi è presen-te marcato ipogonadismo. Nella prima infanzia sono descritti difficoltà alla suzione (da ipotonia dei muscoli del cavo orale) ed episodi di reflusso gastroesofageo (RGE); con la crescita possono presentarsi problemi digesti-vi, scarso appetito e frequenti episodi di vomito (Van Der Burgt I, 2007). Di riscontro molto frequente sono le cardiopatie congenite (50-70%): stenosi della valvola polmo-nare (50%), cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (20%), difetti del setto atriale (10%), difetti del setto ventricolare (5%).Di frequente riscontro sono alterazioni della coa-gulazione: il 55% dei pazienti (soprattutto in età infantile) presenta una lieve-moderata tendenza

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131Sindrome di Noonan

Tabella 1: Manifestazioni cliniche della Sindrome di Noonan

al sanguinamento e nel 3% sono descritte emor-ragie severe. Gli esami della coagulazione possono evidenziare tempo di sanguinamento prolungato, deficit dei fattori VIII, XI e XII, trombocitopenia, difetti della funzione piastrinica, isolati o in com-binazione.Il 25-35% dei pazienti affetti da SN presenta ri-tardo mentale, solitamente di lieve entità e tale da

non compromettere un buon inserimento sociale. Generalmente il ritardo si manifesta con compro-missione dell’area del linguaggio, che può essere aggravata da deficit uditivo, complicanza di otiti ricorrenti o di tipo neurosensoriale, e con deficit nell’apprendimento.


CRESCITA Bassa statura

APPARATO CARDIOVASCOLARE

Cardiopatie congenite: stenosi della valvola polmonare, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, difetti del setto atriale, difetti del setto ventricolare, insufficienza mitralica, stenosi aortica

TORACE Anomalie toraciche: torace deformato, petto carenato superiormente e/o scavato inferiormente

APPARATO GENITO-URINARIO

Criptorchidismo

APPARATO SCHELETRICO Cubito valgo Anomalie nelle mani: clinodattilia, brachidattilia, polpastrelli smussi

APPARATO NEUROLOGICO

Ritardo nello sviluppo motorio Ritardo mentale, generalmente di lieve entità Ritardo nel linguaggio Deficit nell’apprendimento

APPARATO EMATOLOGICO

Lieve/moderata tendenza al sanguinamento Deficit dei fattori della coagulazione XI e XIIMalattia di Von WillebrandTrombocitopeniaAnomala funzione piastrinicaLeucemia mielocitica

ALTRI

Pubertà ritardataEpatosplenomegalia (non in relazione alla patologia cardiaca)Difetti dell’udito (complicanza di otiti medie)Linfedema generalizzatoLinfedema perifericoAnomalie oculari (errori di rifrazione, strabismo, ambliopia)

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Le caratteristiche facciali tipiche della SN si mo-dificano con l’età: sono poco marcate alla nascita, si accentuano nell’infanzia e possono attenuarsi in età adulta. Alla nascita la faccia è caratterizzata da fronte alta e ampia, ipertelorismo, epicanto, rime palpe-brali inclinate verso il basso, orecchie ruotate posteriormente con elice spesso, collo corto con pterigio, eccesso di pelle nucale, bassa attaccatu-ra posteriore dei capelli. Durante l’infanzia il viso diventa triangolare e presenta un aspetto miopatico: gli occhi sono prominenti con ptosi palpebrale (unilaterale o bilaterale); le labbra sono spesse con filtro nasola-biale prominente (Figura 1 a, b, c).

Figura 1 a, b, c: Bambino di 7 anni affetto da SN. Facies caratteristica: fronte alta e ampia, ipertelorismo, epicanto, orecchie ruotate posteriormente con elice spesso

a

b

c

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Nell’adolescente e nel giovane adulto il viso di-venta sempre più triangolare, con lineamenti af-filati, occhi meno prominenti con ptosi palpe-brale, naso sottile, a punta, con radice schiacciata e narici ipoplasiche, sopracciglia rade. Con l’avanzare dell’età il paziente adulto presenta caratteristiche facciali meno specifiche: l’attac-catura anteriore dei capelli è alta, il filtro nasola-biale è prominente con solcatura evidente, le rime palpebrali sono spesse, la pelle è raggrinzita (Jor-ge AA et al., 2009).Per quanto concerne le patologie odontoiatriche, in letteratura è reperibile solo un esiguo numero di lavori su pazienti affetti da SN. Un’elevata prevalenza di lesioni cariose multiple e destruenti della dentatura decidua e permanente è descritta in uno studio su tre bambini Noonan, alla cui anamnesi sono emerse assunzione frequen-te e prolungata di alimenti zuccherati e difficoltà nelle manovre di igiene orale domiciliare a causa di deficit psicomotori (Barberia Leache E, 2003) (Figura 2 a, b).Elevati indici di placca e di infiammazione gen-givale ed elevato DMFt sono riportati in uno stu-dio su due pazienti con SN di 13 e 14 anni (Ortega Ade O et al., 2008).La nostra esperienza clinica, condotta su undici pazienti con SN di età compresa tra 6 e 22 anni, ha evidenziato una elevata prevalenza di patologia cariosa della dentatura sia decidua che permanente e la presenza in 2 pazienti affetti da SN positivi alla mutazione del gene PTPN11 di anomalie dentarie di numero (in un caso di due agenesie e in uno di un elemento soprannumerario).Uno studio descrive due pazienti con SN in età evolutiva affetti da parodontopatia severa (Tor-res-Carmona MA, 1991).Un case report descrive un paziente con SN affet-to da xantoma orale e cheratocisti odontogene multiple (Condor JM, 1982). In pazienti affetti da SN sono descritte lesioni mul-

Figura 2 a, b: Bambina di 6 anni affetta da SN. Carie destruenti di elementi decidui

tiple a cellule giganti localizzate nella mandibola e più raramente nel mascellare superiore. Cohen e Gorlin hanno definito “Noonan-like/multiple giant cell lesion sindrome” (NS/MGCLS) una sindrome contrassegnata dalle caratteristiche della SN e da lesioni multiple a cellule giganti nel cavo orale (Cohen MM Jr et al., 1991). Essendo state evidenziate nella NS/MGCLS mutazioni nei geni PTPN11 e SOS1, le lesioni a cellule giganti fanno parte dello spettro clinico della SN e non rappre-sentano un’entità separata (Bufalino A et al., 2010; Hanna N et al., 2009; Lee JS et al., 2005).Per quanto concerne le patologie ortopedico-ortodontiche, nella Tabella 2 sono riportati i dati relativi ai case report presenti in letteratura.

a

b

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Ierardo G et al.,2010(1 pz)

Emral ME et

al.,2009(1 pz)

Ortega Ade O et al.,2008(2 pz)

Asokan S et al., 2007 (1pz)

Buccheri A et al.,2006(2 pz)

Okada M 2003(1 pz)

Sugar AW et al.,1994(1 pz)

Crescita iperdivergente x x x x x x x

I classe scheletrica x x

II classe scheletrica x x x x x

III classe scheletrica x

Protrusione incisivi superiori e retrusione incisivi inferiori

Diminuzione angolo interincisivo x x

Aumento angolo interincisivo x x

Prognatismo mandibolare

Ipoplasia mandibolare x

Biretrusione x x x x

Biprotrusione x

Palato ogivale x x x x

Crossbite posteriore x x x x

Affollamento x x x

Morso profondo x x x

Morso aperto x x

Tabella 2: Patologie ortopedico-ortodontiche in pazienti affetti da SN

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Dai case report emerge che le patologie ortopedi-co-ortodontiche più frequenti nella SN sono mal-occlusione scheletrica di II classe da retrusione mandibolare, palato ogivale, morso aperto ante-riore, crescita iperdivergente (Figura 3).

Figura 3: Teleradiografie latero-laterale: morso aperto sche-letrico con iperdivergenza delle basi, protrusione bimascel-lare, accentuazione della lordosi cervicale


I pazienti con SN sono affetti da numerose alte-razioni e patologie; la diagnosi, il follow-up e le terapie richiedono la presenza di un team multi e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome.La bassa statura, il carattere fenotipico più frequen-te della SN, è trattata con ormone della crescita (GH) che promuove la crescita a breve e a lungo termine, determinando un aumento staturale anche di 9-13 cm (Romano AA et al., 2010). Per quanto concerne le cardiopatie congenite, a seconda del tipo e della gravità si intervene con mo-nitoraggio cardiologico, con terapie mediche e/o chirurgiche e, in rari casi, con trapianto di cuore.

Il criptorchidismo deve essere diagnosticato pre-cocemente per attuare tempestivamente la terapia farmacologica o chirurgica (Romano AA et al., 2010).Durante la prima infanzia spesso sono presenti problemi di alimentazione ma solo in rari casi è necessario ricorrere al sondino nasogastrico (Van Der Burgt I, 2007). In caso di frequenti episodi di RGE è necessario istruire i genitori sulla necessità di tenere in po-sizione eretta il bambino durante e dopo i pasti e, nei casi più gravi, somministrare farmaci anti-reflusso (Gaviscon, Ranitidina). È inoltre necessa-rio informare i genitori sul rischio di erosioni e di patologia cariosa che il RGE comporta. Per quanto concerne le patologie odontostoma-tologiche in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effet-tua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione.Per quanto concerne la patologia cariosa, essendo i pazienti affetti da SN ad elevato rischio di patologia cariosa e, quando affetti da cardiopatia congenita, a rischio di Endocardite Batterica (EB), è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la dia-gnosi, interventi di prevenzione primaria mirata, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali, alla sigilla-tura di solchi, fessure e fori ciechi.In presenza di patologie cardiovascolari a ri-schio di EB, prima di effettuare procedure odon-toiatriche che provocano sanguinamento è ne-cessario effettuare la profilassi antibiotica (vedi capitolo 2). In presenza di deficit della coagulazione, la ne-cessità della preparazione farmacologica (fattori di sostituzione emoderivati, antifibrinolitici, de-

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smopressina) deve essere valutata in ogni singolo paziente in funzione della gravità della coagulo-patia e del rischio emorragico che le terapie odon-toiatriche comportano. Sono considerate ad alto rischio emorragico tutte le manovre chirurgiche, l’anestesia tronculare, la detartrasi (soprattutto in presenza di infiammazione gengivale), la leviga-tura delle radici e, in generale, tutte le manovre che comportano sanguinamento. È opportuno evitare un costante posizionamento dell’aspira-saliva in bocca, che può essere traumatico per i tessuti del pavimento orale. Dopo l’esecuzione di manovre chirurgiche i lembi devono essere correttamente suturati; è raccomandato l’uso di materiali che inducono la coagulazione (tam-poni imbevuti di acido tranexamico, spugne o garze di fibrina o di collagene, cemento chirurgi-co); è sempre indicata l’applicazione di impacchi di ghiaccio, che limitano il sanguinamento e la formazioni di ematomi. Nel caso si manifesti un ematoma, oltre all’applicazione di ghiaccio, è in-dicata una immediata terapia farmacologica sosti-tutiva. In caso di terapie conservative è necessario ricorrere ad alcuni accorgimenti, in particolare utilizzo della diga di gomma per la protezione dei tessuti molli e molta attenzione nella scelta e nel posizionamento di uncini per la diga e di matrici metalliche. Per quanto riguarda le tera-pie endodontiche è possibile un sanguinamento pulpare difficilmente controllabile, soprattutto in elementi con infiammazione pulpare. L’emo-stasi è di solito ottenibile tramite irrigazione con ipoclorito di sodio, acqua ossigenata, idrossido di calcio in soluzione; se non si ottiene il controllo in sede intraoperatoria, è opportuno ricorrere ad una medicazione intermedia con idrossido di cal-cio in pasta. Per evitare una sovrastrumentazione, causa di emorragia, è necessario effettuare un’at-tenta valutazione della lunghezza canalare tramite radiografie pre- ed intra- operatorie e localizzatore d’apice.

Il paziente non deve essere dimesso dalla struttu-ra odontoiatrica fino a quando non sia assicurata un’emostasi ottimale.Per quanto concerne il controllo del dolore post-operatorio, in tutti i pazienti con deficit coagulati-vo è controindicato l’uso di salicilati e di FANS. Paracetamolo, aril-propionici, destropropossifene, pentazocina rappresentano valide alternative. Nei pazienti che per il deficit di coagulazione neces-sitano di preparazione farmacologia, se lo consente il livello di collaborazione (parametro fondamenta-le per stabilire la durata delle sedute), è opportuno impostare il piano di trattamento per quadranti, per ridurre il numero delle preparazioni. Nei casi in cui l’assenza di collaborazione renda ne-cessario intervenire in anestesia generale, è neces-saria una attenta valutazione anestesiologica in re-lazione al rischio di complicanze legate a patologie cardiache e a difetti della coagulazione. L’interven-to in AG deve essere considerato come il punto di partenza per un programma di controlli periodici ravvicinati, nel corso dei quali attuare igiene ora-le professionale e intercettare le lesioni allo stadio iniziali, quando le terapie sono più semplici e di ra-pida esecuzione, quindi più accettate dal paziente.Considerando l’elevata prevalenza di patologie ortopedico-ortodontiche è importante una dia-gnosi precoce nell’obiettivo di stabilire il piano di trattamento più efficace. Per favorire uno sviluppo cranio-facciale armonico dal punto di vista funzionale ed estetico è necessa-rio risolvere la discrepanza cranio-scheletrica in età evolutiva (6-12 anni). Nei quadri clinici caratterizzati da palato ogivale in un mascellare superiore ipoplasico l’approccio precoce prevede l’utilizzo di un apparecchio di tipo ortopedico che sfrutta l’immaturità suturale per stimolare la crescita ossea sul piano trasversale (di-sgiuntore rapido del palato). Anche l’iperdivergenza scheletrica, che può ma-nifestarsi con morso aperto anteriore, si avvale di

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un approccio ortopedico mediante l’applicazione di una trazione extra-orale alta su morsetto applicato ai molari superiori o inferiori (Tallonette); trattandosi di un dispositivo rimovibile i risultati dipendono dal livello di collaborazione offerto dal bambino e dalla sua famiglia. Nei casi di iperdivergenza nei quali è indicata l’espansione ortopedica del mascellare su-periore è consigliato l’utilizzo di un REP su slitte (bite-block) per contrastare l’azione di apertura del morso. In alcuni casi l’iperdivergenza richiede un approccio chirurgico a fine crescita. Nelle II classi scheletriche al fine di stimolare l’a-vanzamento mandibolare sono indicati attivatori funzionali di diverso tipo; anche in questi casi i tempi e i risultati dipendono dalla collaborazione del paziente. Il timing ideale di trattamento è il periodo immediatamente precedente il picco di crescita puberale; nei pazienti in terapia con GH in cui il picco di crescita viene indotto farmacolo-gicamente è quindi necessaria una stretta collabo-razione tra ortodontista ed auxologo. Per necessità funzionali e/o estetiche in fase di dentizione permanente può essere indicata l’ap-plicazione di apparecchiature ortodontiche fisse multibrackets; l’elevato rischio di carie che questi dispositivi comportano deve essere affrontato con interventi di prevenzione mirati (igiene orale do-miciliare molto accurata, utilizzo di fluoro topico domiciliare, applicazione ambulatoriale di gel o vernici al fluoro, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi).

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13. Sindrome di MarfanSinonimo: MFS


M. Taddei, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana


La Sindrome di Marfan (SM), descritta per la pri-ma volta nel 1896 dal pediatra francese Antoine Bernard-Jean Marfan, è una malattia genetica rara caratterizzata da disordini sistemici dei tessuti con-nettivali (Marfan MA-B, 1896). Le manifestazioni principali includono eccessiva crescita in lunghezza delle ossa associata ad altre anomalie scheletriche, ectopia del cristallino, aneurisma dell’aorta, dis-sezione dell’aorta, prolasso della valvola mitrale (Keane MG et al., 2008; Hecht F et al., 1972). L’incidenza è stimata di 2-3 su 10.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etni-ca, geografica e di genere (Pyeritz RE, 2007). L’indice di mortalità è elevato; le patologie cardio-vascolari sono la causa più frequente di morte (Judge DP et al., 2005). Tuttavia negli ultimi anni la soprav-vivenza di questi pazienti è notevolmente migliorata e da una aspettativa media di vita di 45 anni si è passa-ti ad una di 72 anni (Pyeritz RE et al., 2012).

EZIOLOGIA E GENETICA

La SM classica, di tipo I, è causata da mutazio-

ni nel gene FBN1 che codifica per una proteina della matrice extracellulare, la fibrillina-1, compo-nente di una classe di microfibrille extracellulari necessarie per la formazione dei tessuti elastici ed in grado di fornire le proprietà elastiche ai tessuti stessi (Dietz HC et al., 1991). Le mutazioni del gene FBN1 alterano la struttura della fibrillina-1 o ne diminuiscono la sintesi, provocando la compro-missione delle proprietà tensili delle microfibrille (Frydman M, 2008). Sono state descritte più di 1.000 mutazioni di FBN1; non sono emerse cor-relazioni certe tra genotipo e fenotipo, tuttavia mutazioni nella regione centrale del gene sembra-no correlate a patologie cardiovascolari più severe. La SM di tipo II, meno frequente, è causata da una mutazione del gene TGFBR2, che codifica per un recettore del TGF-beta (Dean JCS, 2007).Circa il 75% dei pazienti Marfan eredita la patolo-gia dai genitori affetti; il rimanente 25% presenta una mutazione ex novo. Un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere ai figli la muta-zione responsabile della malattia. Nonostante i significativi progressi sulle basi ge-netiche e molecolari della SM, la diagnosi è pri-mariamente clinica (Ammash NM et al., 2008; De Peape A et al., 1996). Il test genetico presen-

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ta infatti vari limiti: la mutazione nel gene per la fibrillina-1 può causare altre patologie simili alla SM; nessuno degli attuali metodi identifica tutte le mutazioni che causano la SM; membri di una fa-miglia con la stessa mutazione possono presentare un’ampia varietà di manifestazioni cliniche (Am-mash NM et al., 2008). La diagnosi prenatale su villocentesi o amniocen-tesi è possibile nelle famiglie in cui è stata identifi-cata la mutazione causale.


Molte sono le caratteristiche cliniche comuni ai pazienti affetti da SM, nonostante l’estrema va-riabilità fenotipica anche nell’ambito della stessa famiglia. Sono coinvolti principalmente i sistemi muscolo scheletrico, oculare e cardiovascolare. Le manifestazioni scheletriche sono spesso i primi segni della malattia e includono dolicoste-nomelia (eccessiva lunghezza degli arti), statura alta, aracnodattilia, deformazioni scoliotiche, acetabolo protruso, deformità toraciche (pectus carenatum, pectus excavatum), ipermobilità ar-ticolare, dolicocefalia, ipoplasia malare e altre alterazioni facciali.Le manifestazioni oculari includono ectopia del cristallino e miopia assiale, che può essere com-plicata da distacco della retina (Keane MG et al., 2008; Dean JCS, 2007). L’ectopia del cristallino, unico criterio maggiore dell’apparato oculare, sem-

bra essere assente nella SM di tipo II, anche se il numero di casi geneticamente identificati è trop-po basso per confermare il dato (Disabella E et al., 2006). Le manifestazioni cardiovascolari includono aneu-risma dell’aorta, con aumentato rischio di dissezio-ne aortica (che condiziona la prognosi), prolasso della valvola mitrale, che può essere complicato da aritmie, endocardite insufficienza cardiaca; manife-stazioni più rare sono dilatazione dell’arteria polmo-nare e calcificazione della valvola mitrale. Manifestazione a livello dell’apparato respirato-rio è il pneumotorace spontaneo. Manifestazioni a livello cutaneo sono smagliatu-re non associate a perdita di peso o gravidanza ed ernie recidivanti.La manifestazione a livello del sistema nervoso è l’ectasia della dura madre a livello lombosacrale.

La diagnosi di SM, non sempre semplice in par-ticolare nei primi mesi di vita, per molti anni si è basata sulla nosologia di Ghent, che comprende criteri maggiori ad alta specificità diagnostica (se-gni e sintomi di raro riscontro nella popolazione generale) e criteri minori (segni e sintomi relativa-mente comuni nella popolazione generale) ripor-tati nella Tabella 1 (De Peape A et al., 1996). Nei casi sporadici la diagnosi richiedeva la presenza di almeno due criteri maggiori in apparati diversi ed il coinvolgimento di un terzo apparato; nei casi fami-liari era richiesta la presenza di un singolo criterio maggiore o la dimostrazione di una mutazione nel gene FBN1 (Frydman M, 2008).

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141Sindrome di Marfan

APPARATI CRITERI MAGGIORI CRITERI MINORI

SCHELETRICONecessaria la presenza di almeno quattro criteri maggiori

- Petto carenato o escavato che necessita di chirurgia

- Rapporto tra apertura massima delle braccia e altezza > 1,05

- Segni del polso e del pollice- Scoliosi >20° o spondilolistesi

(patologia della colonna vertebrale caratterizzata dallo scivolamento di una vertebra sull’altra)

- Ridotta estensione dei gomiti (<170°)

- Piedi piatti - Protrusione dell’acetabolo

- Petto escavato- Ipermobilità articolare- Palato ogivale con affollamento

dentario- Alterazioni facciali (dolicocefalia,

ipoplasia malare, enoftalmo, retrognazia, palpebre inclinate verso il basso)

OCULARE

Necessaria la presenza di almeno due dei criteri minori

- Ectopia del cristallino

- Cornea piatta- Aumentata lunghezza assiale del

globo oculare - Ipoplasia dell’iride o ipoplasia del

muscolo ciliare

CARDIOVASCOLARE

Sufficiente la presenza di solo uno dei criteri minori

- Aneurisma dell’aorta ascendente e coinvolgimento del seno di Valsalva

- Dissezione dell’aorta

- Insufficienza aortica- Prolasso della valvola mitralica con o

senza rigurgito- Dilatazione dell’arteria polmonare

prima dei 40 anni- Calcificazione della valvola mitrale

prima dei 40 anni- Dilatazione o dissezione dell’aorta

addominale prima dei 50 anni

RESPIRATORIO


- Nessuno- Pneumotorace spontaneo- Bolle polmonari apicali

CUTANEO


- Nessuno- Smagliature (non associate a perdita

di peso o gravidanza) - Ernie recidivanti

Tabella 1: Criteri di Ghent maggiori e minori per la diagnosi di SM

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NERVOSO- Ectasia della dura madre a

livello lombosacrale- Nessuno

FAMILIARITÀ/ GENETICA

Uno costituisce un criterio maggiore

- Parente di primo grado con criteri Marfan

- Presenza di una mutazione genetica nel gene FBN1

- Presenza di un marker genetico, vicino a FBN1, trasmesso con la malattia nella famiglia

- Nessuno

Attualmente la diagnosi di SM si basa sulla no-sologia di Ghent revisionata, semplificata ri-spetto alla precedente, che valuta i due aspetti clinici cardinali della SM (aneurisma della radice aortica o dissezione aortica e ectopia lentis), la positività al test genetico ed un “parametro si-stemico”, termine con cui si intende l’insieme di tutte le altre manifestazioni cardiovascolari ed oculari tipiche della sindrome e di quelle che coinvolgono tutti gli altri apparati ed organi (Ta-bella 2) (Loeys BL et al., 2010).

Il “parametro sistemico” accerta il coinvolgimen-to sistemico quando sui 20 punti totali disponi-bili si ha un valore pari o superiore a 7.Nei casi sporadici la diagnosi di SM si effettua nei casi di:1. diametro aortico a livello del seno di Valsal-

va caratterizzato da Z-score ≥2 (indice che consente una corretta diagnosi di aneurisma della radice aortica) o presenza di dissezione aortica e presenza di ectopia lentis;

2. diametro aortico a livello del seno di Valsal-va caratterizzato da Z-score ≥2 o presenza di dissezione aortica e presenza di mutazione genetica del gene FBN1;

3. diametro aortico a livello del seno di Valsal-

va caratterizzato da Z-score ≥2 o presenza di dissezione aortica e “parametro sistemico” positivo (≥ 7 punti)

4. presenza di ectopia lentis e presenza di mu-tazione genetica del gene FBN1.

Nei casi familiari la diagnosi di SM si effettua nei casi di:1. presenza di ectopia lentis2. “parametro sistemico” positivo (≥ 7 punti) 3. diametro aortico a livello del seno di Valsal-

va caratterizzato da Z-score ≥2 in età > 20 anni e ≥3 in età < 20 anni.

Nonostante la nosologia di Ghent revisionata sia semplificata, per una corretta diagnosi della SM è sempre necessario un approccio multidiscipli-nare, che prevede la partecipazione di cardiolo-go, ortopedico, oculista, pediatra e genetista.


Palato ogivale con affollamento dentario ed alterazioni facciali (dolicocefalia, ipoplasia ma-lare e retrognazia, enoftalmo, rima palpebrale ri-volta verso il basso) sono inclusi tra i criteri mi-nori di Ghent a livello dell’apparato scheletrico. Le caratteristiche craniofacciali descritte in lette-ratura sono faccia lunga, retrusione mascellare

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Tabella 2: Nosologia di Ghent revisionata: manifestazioni cliniche e relativo punteggio del parametro sistemico

e mandibolare, tendenza al morso aperto, II classe scheletrica, palato ogivale, cross-bite posteriore da deficit del mascellare superio-re, denti stretti e lunghi (Khonsari RH et al., 2010; De Coster PJ et al., 2004; De Coster PJ et al., 2002; Cistulli PA et al., 2001; Westling L et al., 1998; Gorlin RJ et al., 1990; Baden E et al., 1965) (Figura 1 a, b, c, d, e, f ). La mandibola

retrusa e il palato ogivale sono concause dell’e-levata prevalenza di apnee ostruttive notturne (OSAS) (Cistulli PA et al., 2001).In pazienti con SM sono state descritte palato-schisi e ugola bifida (Lynas MA, 1958; Wilson R, 1957). L’ipermobilità articolare, inclusa tra i criteri mi-nori di Ghent a livello dell’apparato scheletrico,

MANIFESTAZIONE PUNTEGGIO

- Segni del polso e del pollice- Segno del polso- Segno del pollice

311

- Petto carenato o escavato che necessita di chirurgia- Petto escavato o asimmetrico

21

- Deformità della porzione posteriore del piede- Piedi piatti

21

- Pneumotorace 2

- Ectasia della dura madre

- Protrusione dell’acetabolo

- Ridotto rapporto tra la porzione corporea superiore ed inferiore, aumentato rapporto tra apertura massima delle braccia ed altezza, scoliosi non severa

- Scoliosi >20° o cifosi toracolombare

- Ridotta estensione dei gomiti (<170°)

- Almeno 3 alterazioni facciali su 5 (dolicocefalia, ipoplasia malare, enoftalmo, retrognazia, palpebre inclinate verso il basso)

- Smagliature non associate a perdita di peso o gravidanza

2

2

1

1

1

1

1

- Miopia: 3 diottrie 1

- Prolasso della valvola mitralica 1

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Figura 1 a, b: Paziente di 17 anni affetta da SM. Facies caratteristica: faccia allungata, retrusione mandibolare e mascel-lare, assenza di sigillo labiale

1965) (Figura 2 a, b, c; Figura 3 a, b, c). Un case report descrive un paziente con SM af-fetto da oligodonzia (agenesie dentali multiple) e da aniridia (assenza congenita dell’iride) bilaterale (Sachdev MS et al., 1986).Per quanto concerne la struttura della polpa e dei tessuti gengivali, studi al microscopio elettronico evidenziano la presenza di fibre elastiche anomale e dilatazione delle strutture vascolari (Temtamy SA et al., 1989). In pazienti Marfan giovani e adul-ti è inoltre descritta la frequente presenza di calcifi-cazioni a livello della polpa (Bauss O et al., 2008).

a b

può essere responsabile di disfunzioni dell’arti-colazione temporomandibolare quali sublussa-zione, dislocamento anteriore del disco articola-re, osteoartrosi (Bauss O et al., 2004; Gorlin RJ et al., 1990).Per quanto concerne le anomalie dentarie, in let-teratura sono state descritte anomalie di numero (in difetto e in eccesso), di forma (deformazioni radicolari), di struttura (ipoplasie dello smalto, dentinogenesi imperfetta) (Khonsari RH et al., 2010; Utreja A et al., 2009; De Coster PJ et al., 2002; Sachdev MS et al., 1986; Baden E et al.,

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Figura 1 c, d, e, f: Paziente di 17 anni affetta da SM. Modelli in gesso. Assenza dei primi molari permanenti estratti per carie destruenti, morso aperto anteriore, palato ogivale

c d

e f

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Per quanto concerne la patologia cariosa in pa-zienti con SM è descritta un’elevata prevalenza, in particolare della dentatura decidua (De Coster PJ et al., 2002).Per quanto concerne la malattia parodontale sono scarsi i dati reperibili in letteratura. In un case re-port, in cui si descrive un paziente affetto da SM con un quadro severo di parodontopatia profonda, si ipotizza che la suscettibilità alla malattia paro-dontale sia incrementata da alterazioni del tessuto connettivo (Straub AM et al., 2002).

Figura 2 a, b: Paziente di 18 anni affetto da SM. Facies caratteristica: faccia allungata, retrusione mascellare e mandibo-lare, tendenza al morso aperto, II classe scheletrica, palato ogivale, denti stretti e lunghi


I pazienti con SM sono affetti da numerose altera-zioni e patologie che rendono necessari interven-ti multispecialistici. La diagnosi, il follow-up e le terapie richiedono la presenza di un team multi e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome, che include cardiologi, chirurghi, orto-pedici, oculisti, psicologi, pediatri ed odontoiatri.Le patologie cardiovascolari sono le più gravi, su tutte la dissezione aortica, e sono responsabili del 90% dei decessi; attualmente, grazie ai pro-gressi nella diagnosi e nelle terapie farmacologi-

a b

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che (β-bloccanti, ACE-inibitori) e chirurgiche, le aspettative di vita sono migliorate (Ammash NM et al., 2008). Le patologie dell’apparato scheletrico, in parti-colare la scoliosi progressiva e le deformità del tora-ce, spesso richiedono interventi chirurgici (Judge DP et al., 2005).L’ectopia del cristallino è corretta con occhiali o lenti a contatto; solo occasionalmente è necessario l’intervento chirurgico (Ehud Raanani MD et al., 2008).Per adattare il paziente alla propria situazione e fa-vorire il suo inserimento nella società è utile l’inter-vento di uno psicologo. Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontoiatrica, essendo i pazienti affetti da SM ad elevato rischio di patologia cariosa è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la dia-gnosi, interventi di prevenzione primaria mirati, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e, quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali, alla sigilla-tura dei solchi e delle fessure degli elementi poste-riori. In presenza di patologie cardiovascolari a rischio di EB, prima di effettuare procedure odontoiatri-che che provocano sanguinamento è necessario ef-fettuare la profilassi antibiotica (vedi il capitolo Cardiopatie congenite). Prima di procedere con interventi a rischio di san-guinamento è necessaria un’accurata anamnesi sui farmaci assunti, in particolare anticoagulanti. In caso di terapie endodontiche, è necessario valu-tare su una Rx endorale preoperatoria l’eventuale presenza di calcificazioni a livello del tessuto pul-pare.Considerando l’elevata prevalenza di patologie ortopedico-ortodontiche, è consigliato stabilire un protocollo diagnostico precoce nell’obiettivo di promuovere uno sviluppo armonico cranio-fac-

Figura 3 a, b, c: Paziente di 14 anni affetta da SM: ipo-plasie dello smalto

a

b

c

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ciale dal punto di vista sia funzionale che estetico. La risoluzione tempestiva della discrepanza cranio-scheletrica mediante il trattamento ortopedico-ortodontico di espansione del mascellare supe-riore evita il consolidamento di una malocclusione che comporterebbe terapie tardive e probabilmente più invasive e complesse (estrazioni e/o chirurgia ortognatica) (Figura 4 a, b, c). Un altro aspetto che induce ad intervenire precocemente è la presen-za di OSAS correlate ad anomalie cranio facciali che, a causa dell’aumentata pressione intratoracica notturna, possono contribuire alla progressiva e rapida dilatazione dell’aorta (Verbraecken J et al., 2003). Nella pianificazione della eventuale terapia ortodontica va valutata la presenza di disfunzioni dell’articolazione temporomandibolare, che neces-sitano di una valutazione gnatologica specialistica. In caso di terapie ortodontiche in soggetti con SM è stato segnalato un rischio aumentato di riassor-bimento radicolare e di necrosi pulpare (Bilodeau JE, 2010).

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Figura 4 a, b: Paziente di 7 anni affetto da SM: malocclusione dento-scheletrica di II classe, palato ogivale, vestibolo-inclinazione degli incisivi centrali superiori

Figura 4 c: Paziente di 7 anni affetto da SM in trattamento ortopedico-ortodontico espansivo mediante disgiuntore palatale rapido

a

b

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14. Neurofibromatosi Tipo 1Sinonimo: malattia di Von Recklinghausen


L. Kondo, F. Skendo, M. Taddei, G. D’Alessandro, G. Piana


La Neurofibromatosi 1 (NF1) o malattia di Von Recklingausen, dal nome del medico che la de-scrisse per la prima volta nel 1882, è una malattia genetica rara caratterizzata da macchie caffelatte, neurofibromi, lentiggini, noduli di Lish, displa-sia ossea e deficit cognitivo (Von Recklinghausen FD, 1882; National Institutes of Health Consen-sus Development Conference, 1988).L’incidenza è stimata di 1 su 4.000-5.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Friedman JM et al., 1999). Gli indici di morbilità e mortalità sono superiori rispetto alla restante popolazione; le cause di morte più frequenti sono le patologie cardiovascolari (Ra-smussen SA et al., 2001).

GENETICA E DIAGNOSI

La NF1 è causata dalla mutazione del gene NF1 localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17 nella regione 17q11.2 il cui prodotto protei-co, la neurofibromina, è un soppressore tumorale ad espressione ubiquitaria ampiamente presente

nel sistema nervoso (Viskochil D et al., 1990). Nel 50% dei casi la malattia viene ereditata da un genitore affetto secondo una modalità di tipo auto-somico dominante; nel 50% la mutazione compa-re ex novo in figli di genitori sani (casi sporadici) (Stephens K et al., 1992).La diagnosi clinica di NF1 si formula in base alla presenza di almeno 2 dei 7 criteri diagnostici stabi-liti dalla National Institutes of Health Consensus Development Conference nel 1988 (Tabella 1).In assenza di anamnesi familiare positiva, nella maggior parte dei casi la NF1 viene diagnosticata intorno ai 3 anni in base a criteri clinici. I test genetici, identificando la mutazione, per-mettono di confermare la diagnosi di NF1 nel 95% degli individui affetti. Nei casi familiari è possibile la diagnosi prenatale su villocentesi o amniocentesi mediante la ricostruzione dell’aploti-po (approccio semidiretto) o la ricerca diretta della mutazione quando identificata in uno o più dei fa-miliari affetti (Messiaen LM et al., 2000).


I pazienti affetti da NF1 presentano molte caratte-

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ristiche comuni, nonostante l’estrema variabilità fenotipica anche nell’ambito della stessa famiglia. Le macchie cutanee caffelatte (Figura 1), sebbe-ne possano essere presenti alla nascita, di norma si sviluppano tra i primi mesi e i 2 anni di vita. Nella maggior parte dei casi rappresentano la prima ma-nifestazione della NF1. Il numero (a volte alcune decine) e la dimensione (in media tra 1 e 3 cm) delle macchie non sono correlati alla severità del-la patologia. La distribuzione è casuale, con loca-lizzazione più frequente a livello del tronco e degli arti e rara a livello del volto. Non hanno tendenza alla trasformazione maligna (Korf BR, 2002).I neurofibromi sono neoplasie composte da cel-lule di Schwann, fibroblasti, cellule perineurali e mastociti. Il numero (solitamente limitato) e la lo-calizzazione variano tra gli individui affetti, anche all’interno della stessa famiglia. In base all’aspetto e alla localizzazione sono classificati in 4 gruppi: cutanei (focali o diffusi), sottocutanei, plessifor-mi (nodulari o diffusi), spinali (Williams VC et al., 2009). I neurofibromi cutanei compaiono tipicamente nella tarda infanzia o nella prima adolescenza; rara-mente causano dolore e deficit neurologici; non si trasformano in tumori maligni (Friedrich RE et al.,

2012; Williams VC et al., 2009; Ferner RE, 2007) (Foto 2 a, b).I neurofibromi sottocutanei sono spesso respon-sabili di dolore e di deficit neurologici (Ferner RE, 2007).

Figura 1: Ragazza di 11 anni affetta da NF1. Macchie cutanee caffelatte su viso e collo

Tabella 1: Criteri diagnostici della Neurofibromatosi 1

1. sei o più macchie cutanee caffelatte di diametro >5 mm in epoca pre-puberale e >15 mm in epoca post-puberale

2. due o più neurofibromi cutanei e/o sottocutanei o un neurofibroma plessiforme

3. lentiggini alle ascelle e/o all’inguine

4. due o più noduli di Lisch

5. lesione scheletrica caratteristica (displasia dell’ala dello sfenoide, assottigliamento delle ossa lunghe con o senza pseudoartrosi)

6. glioma del nervo ottico

7. un parente di primo grado affetto da NF1 (genitore, figlio, fratello)

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153Neurofibromatosi

Figura 2 a, b: Bambina di 8 anni affetta da NF1. Tumefa-zione della guancia sede di neurofibroma

I neurofibromi plessiformi, visibili clinicamente nel 30% dei pazienti con NF1, sono frequente-mente congeniti e caratterizzati da ricca vascola-rizzazione e fasci nervosi multipli; possono essere responsabili di deficit neurologici (Friedrich RE et al., 2012; Williams VC et al., 2009; Ferner RE et al., 2007).I neurofibromi spinali interessano le radici dei nervi spinali crescendo in modo caratteristico at-traverso un forame intervertebrale e producendo masse intra- ed extraspinali (tumori “a clessidra”); la componente intraspinale può comprimere il mi-dollo causando deficit neurologici (Williams VC et al., 2009).Nel 7-12% dei casi, solitamente con partenza da un neurofibroma plessiforme, a livello della guaina di nervi periferici si sviluppa un processo tumora-le maligno (Ferner RE, 2007). Le lentiggini alle ascelle e/o all’inguine (segno di Crowe), presenti in più del 60% dei casi, spesso compaiono tra i 3 e i 5 anni; sono piccole (<3mm di diametro) e possono essere localizzate anche su palpebre, collo e seno (Korf BR, 2002).I noduli di Lisch, amartomi melanocitici dell’iri-de, si sviluppano tra i 5 e i 10 anni e non provo-cano problemi di vista; sono patognomonici della NF1 (Korf BR, 2002).Le manifestazioni dell’apparato scheletrico com-prendono ridotta densità ossea (nel 50%), bassa statura (nel 30%), scoliosi idiopatica o distrofica (nel 10%) e difetti ossei congeniti quali pseudo-artrosi, displasia dell’ala dello sfenoide, macrocefa-lia. La scoliosi distrofica, più grave e ad esordio più precoce della idiopatica, può essere responsabile di gravi complicanze neurologiche e respiratorie. La pseudoartrosi della tibia, evidente già alla nascita o nei primi mesi di vita, è associata a fratture in se-guito a traumi anche di scarsa entità, caratterizzate da guarigione ritardata (Ferner RE, 2007). Il glioma del nervo ottico è la manifestazione ma-ligna intracranica più frequente nei pazienti affetti

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da NF1; si sviluppa prevalentemente a livello del chiasma ottico o in posizione postchiasmale; si manifesta nel 15% dei bambini prima dei 6 anni ed aumenta di volume durante la prima decade; in circa 1/3 dei pazienti è responsabile di esoftalmo, di deficit visivi e di pubertà precoce per invasione dell’ipotalamo (Williams VC et al., 2009).Le malattie cardiovascolari includono cardiopa-tie congenite (la più frequente è la stenosi della ar-teria polmonare) e vasculopatie, spesso localizzate al sistema arterioso (stenosi, aneurismi, malforma-zioni artero-venose); la stenosi dell’arteria renale, la più frequente, è causa di ipertensione (Williams VC et al., 2009). Il deficit cognitivo è una tra le manifestazioni più frequenti associate alla NF1 ed è caratterizzato da deficit di attenzione, iperattività, disordini dello spettro dell’autismo, comportamenti anomali e problematiche psicosociali. La maggior parte dei pazienti presenta un quoziente intellettivo me-dio-basso. Deficit di coordinazione motoria (sia fine che grossolana), viso-spaziale e viso-motoria e disor-dini del linguaggio (verbali e non verbali) sono presenti nel 30-65% dei bambini con NF1 (Wil-liams VC et al., 2009; Ferner RE, 2007).


Le lesioni caratteristiche della NF1 a livello del di-stretto cefalico possono essere localizzate nelle ossa mascellari (neurofibromi solitari, ipoplasia, assen-za di strutture ossee) e nei tessuti molli (fibromi e neurofibromi della mucosa orale e della lingua) (Sigillo R et al., 2002). Dall’analisi della letteratura la prevalenza di queste lesioni risulta estremamente variabile: 22% (Adkins JC et al., 1977), 72% (Sha-piro SD et al., 1984), 92% (D’Ambrosio JA et al., 1988). Tale variabilità è attribuibile all’eterogeneità dei campioni esaminati ma soprattutto alle diverse

metodiche diagnostiche utilizzate e/o alla mancata diagnosi per assenza di valutazione radiografica o per difetti di imaging (Sigillo R et al., 2002; Ka-plan I et al., 1994; Gorlin RJ et al., 1990).I neurofibromi ossei si evidenziano radiografica-mente come lesioni radiotrasparenti con margini o scarsamente o ben definiti (Kaplan I et al., 1994). Le caratteristiche radiografiche associate alla presenza di neurofibromi nelle aree mascellari includono: ipoplasia del processo coronoide e del condilo, aumento dell’incisura coronoide, assot-tigliamento e concavità del ramo, diminuzione dell’angolo mandibolare, incisura antigoniale ac-centuata, allargamento fusiforme e/o ramificazione del canale mandibolare, forame mandibolare allar-gato e basso, denti non erotti con lesioni di tipo cistico, aree di radiotraspareza periapicali a livello di denti vitali, malformazioni e riassorbimenti ra-dicolari (Friedrich RE et al., 2003; Sigillo R et al., 2002; Holtzman L, 1998; Lee L et al., 1996) (Foto 2 c, d). Pur essendo ancora utilizzata la radiologia tradizionale nella diagnosi e nella caratterizzazione delle lesioni ossee extracraniche, per definire la lo-calizzazione e le dimensioni delle lesioni a livello della base cranica e delle ossa facciali sono utilizza-te la Risonanza Magnetica e la Tomografia Assiale Computerizzata, che presentano migliore qualità diagnostica (Kaplan I et al., 1994).In pazienti con neurofibromi ossei localizzati a li-vello delle ossa mascellari sono descritti 12 segni clinici e radiografici patognomonici (Lee L et al., 1996): 1. deformazione dell’orecchio esterno (dislocato

inferiormente) sul lato affetto; 2. minimo gonfiore della guancia o della mucosa

intraorale;3. ridotta traslazione del condilo sul lato affetto;4. deviazione della mandibola verso il lato affet-

to; 5. denti affollati a livello del mascellare superiore

sul lato affetto;

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155Neurofibromatosi

Figura 2 c, d: Ortopantomografia : formula di dentizione mi-sta; estesa area radiotrasparente a livello dell’emiarcata inferiore destra causata dalla presenza di un neurofibroma, responsabile di deformazione a livello del condilo e dell’incisura coronoide, inclusione degli elementi 16 e 46 e dislocazione degli elementi 17 e 47; elementi 26 e 36 di aspetto taurodontico

Figura 2 e, f: Tessuto neurofibromatoso in sede 46

6. denti affollati a livello della mandibola sul lato affetto;

7. ipoplasia del mascellare superiore e dello zigo-mo sul lato affetto;

8. deformazione dell’incisura coronoide (disloca-ta inferiormente);

9. pseudoallungamento del processo condilare/coronoide;

10. ipoplasia deformante del ramo ascendente con difetti perforanti;

11. angolo goniaco piatto o mancante;12. deformazione o ipoplasia del corpo della man-

dibola.Per quanto riguarda i neurofibromi con localizza-

zione a livello dei tessuti molli, le sedi intraorali più frequenti sono la lingua e la mucosa orale (Foto 2 e, f ) (Neville BW et al., 1991); sono de-scritte localizzazioni anche a livello di labbra (Pol-lack RP, 1990), gengiva (Allen CM et al., 1997) e pavimento della bocca; palato e guance sono ra-ramente interessati (Bongiorno MR et al., 2006; Tripi TR et al., 1998). I neurofibromi a livello della lingua, quasi sempre nodulari e unilaterali, sono causa di macroglossia e di allargamento delle papille fungiformi. La le-sione di solito è asintomatica e la diagnosi spesso viene effettuata quando il paziente lamenta il di-sagio di una massa che aumenta; la sintomatologia dolorosa è legata ad un trauma secondario (Sigillo

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R et al., 2002). Quando la sede è la base della lin-gua la sintomatologia è caratterizzata da odinofa-gia, disfagia, cambiamento della voce, dolore alle orecchie; clinicamente si evidenzia una massa a livello del collo (Keutel C et al., 1997). I neurofibromi orali si presentano come masse dure, sottomucose, a crescita lenta, di dimensio-ni comprese tra pochi millimetri (piccoli noduli) e alcuni centimetri (grandi masse peduncolate). Nella NF1 sono descritte proliferazioni neoplasti-che di cellule perineurali e di Schwann a livello della gengiva responsabili di iperplasia gengivale, causa di dislocazioni, affollamenti e inclusioni den-tali e di elevati indici di placca (Doufexi A et al., 2005; Clementi M et al., 1990). I neurofibromi a livello parodontale possono manifestarsi clinicamente sotto forma di ascesso parodontale asintomatico (Cunha KS et al., 2004) o essere diagnosticati radiograficamente come le-sione radiotrasparente uniloculare circoscritta a li-vello radicolare (Powell CA et al., 2006). È descrit-to un caso di iperplasia gengivale diffusa unilaterale con localizzazione sia mandibolare che mascellare in cui la gengiva ipertrofica, fibrosa, non dolente, non sede di infiammazione, era responsabile di dislocazioni dentali con formazione di diastemi e deviazione della linea mediana (Bekisz O et al., 2000).Sono riportati in letteratura due casi di neuro-fibromi localizzati a livello del tessuto pulpare (Fani MM et al., 2005; Curtin JP et al., 1997). In pazienti affetti da NF1 è descritta eruzione anticipata dei denti decidui (Lammert M et al., 2007).Per quanto riguarda la prevalenza di patologia ca-riosa in pazienti affetti da NF1, in letteratura sono presenti dati contrastanti (Bardellini E et al., 2011; Visnapuu V et al., 2011; Tsang et al., 2010; Tucker T et al., 2007). La nostra esperienza clinica eviden-zia come gli indici di patologia cariosa non mostri-no differenze statisticamente significative rispetto

alla popolazione con anamnesi medica negativa.Per quanto riguarda le patologie ortopedico-orto-dontiche, i dati presenti in letteratura relativi alla prevalenza di malocclusioni nei pazienti affetti da NF1 sono scarsi; nessuno rileva differenze signi-ficative rispetto alla restante popolazione eccetto che per la relazione molare, essendo descritta nei pazienti affetti da NF1 una prevalenza di maloc-clusioni dentali di III classe più elevata rispetto ad un gruppo controllo di soggetti sani (Bardellini E et al., 2011).


La diagnosi, il follow-up e le terapie necessitano della presenza di un team multi e interspeciali-stico adeguatamente formato sulla sindrome per monitorare il paziente e sottoporre a terapia le pa-tologie dal momento in cui si manifestano (Huson SM, 1999).In età evolutiva è necessario un costante monito-raggio clinico, con controlli annuali, per indivi-duare l’insorgenza di deficit psicomotori, di glioma del nervo ottico, di neurofibromi e di scoliosi. I bambini devono essere sottoposti tempestivamen-te a valutazione neuropsicologica per impostare il piano educativo più idoneo da attuare in stretta collaborazione tra pediatri, psicologi e insegnanti (Williams VC et al., 2009). Studi clinici su ani-mali da laboratorio positivi a NF1 hanno eviden-ziato un miglioramento dei deficit cognitivi dopo trattamento con lovostatina (Li W et al., 2005); sono tuttavia necessarie ulteriori ricerche per il suo utilizzo nell’uomo. Esami complementari, come esame radiografico dello scheletro (cranio, forame ottico, colonna vertebrale) e visita otorinolaringo-iatrica vengono eseguiti quando i segni clinici lo richiedono (Becelli R et al., 2002). Un’eccezione va fatta per la risonanza magnetica del nervo ot-tico, da eseguire sistematicamente per valutare la

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157Neurofibromatosi

presenza di un glioma aggressivo in pazienti in cui l’esame oftalmologico sia di difficile esecuzione a causa della giovane età e/o di deficit cognitivi. Ap-pena la collaborazione del bambino lo permette, è sufficiente eseguire un esame oftalmologico annua-le valutando acutezza visiva e campo visivo (Pinson S et al., 2001). Gli adulti che non presentano patologie possono essere esaminati ogni 2-3 anni.Per il trattamento dei neurofibromi plessiformi sono stati proposti farmaci antistaminici, farmaci chemioterapici (interferone), farmaci antifibro-tici (pirfenidone) (Babovic-Vuksanovic D et al., 2006 Riccardi VM, 1993). Nessuno di questi ha dimostrato una reale efficacia anche se gli antista-minici si sono dimostrati utili per il trattamento di sintomi, come il prurito. E’consigliato applicare emollienti sui neurofibromi ed evitare l’eccessi-vo calore per prevenirne l’irritazione (Ferner RE, 2007). Quando causano disagi al paziente, anche dal punto di vista estetico, possono essere asportati chirurgicamente (Ferner RE, 2007). Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontostomatologica, in un’ottica di interdisci-plinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione (igiene orale domi-ciliare, alimentazione non cariogenica, utilizzo di fluoro topico e, quando indicato, sistemico, visi-te periodiche trimestrali/semestrali, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari per-manenti). In ambiente odontoiatrico, nei pazienti con NF è importante utilizzare un approccio psicologico e comportamentale mirato in relazione al possibile deficit neurocognitivo. Di fondamentale impor-tanza è individuare i canali comunicativi più effi-caci per conquistare la fiducia e la collaborazione del paziente.

In presenza di patologie cardiovascolari a rischio di EB, prima di effettuare procedure odontoiatri-che che provocano sanguinamento è necessario ef-fettuare la profilassi antibiotica (vedi il capitolo Cardiopatie congenite). Essendo i pazienti affetti da NF1 ad elevato rischio di sviluppare neurofibromi nel distretto cefalico, è importante stabilire un programma di follow-up dedicato. Le visite odontoiatriche devono essere perio-diche, a cadenza almeno semestrale. Nel corso dell’esame obiettivo intra- ed extra-orale si valuta la presenza di gonfiori della guancia e dei tessuti molli intraorali, deviazioni della mandibola, no-duli multipli pigmentati, lesioni orali polipoidi, ipertrofia gengivale, anomalie di eruzione e dislo-cazioni dentarie. Esami radiografici (in particolare l’ortopantomo-grafia) devono essere eseguiti a partire dai 6 anni di età, con una frequenza da concordare con il pe-diatra curante in base al livello di rischio. La necessità di un programma di follow-up pe-riodico è supportata dalle possibili e frequenti complicanze locali e dal documentato rischio di trasformazione maligna dei neurofibromi. In parti-colare, in caso di rapido incremento dimensionale del neurofibroma e di comparsa di sintomatologia dolorosa si deve sospettare una trasformazione ma-ligna, che necessita di conferma bioptica. Per quanto riguarda le patologie di pertinenza ortopedico-ortodontica è necessario monitorare i pazienti con NF1 e attuare, quando indicate, te-rapie di tipo intercettivo in dentizione decidua o mista precoce per consentire un corretto sviluppo delle basi ossee e terapie di tipo ortodontico al termine della dentizione mista. Per quanto riguarda le lesioni dentali di origine traumatica, pur non esistendo in letteratura alcun riferimento specifico, considerando i possibili defi-cit di coordinazione e di attenzione e l’iperattività, è ipotizzabile una loro elevata prevalenza a livello

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degli elementi sia decidui che permanenti; è quin-di necessario fornire alla famiglia linee guida per la loro gestione, in particolare sull’opportunità del reimpianto immediato in caso di avulsione di denti permanenti.

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15. Sindrome di AlagilleSinonimi: Sindrome da paucità dei dotti biliari,

Displasia arterioepatica, Delezione 20p11.2Codice ICD 10: Q44.7

S. Bagattoni, F. Skendo, I. Cremonesi, G. D’Alessandro, G. Piana


La Sindrome di Alagille (SAG), descritta per la prima volta da Alagille, Habib eThomasin nel 1969, è una malattia genetica rara caratterizzata da anomalie epatiche, vascolari, cardiache, ocu-lari, scheletriche e facies caratteristica e, meno frequentemente, da anomalie renali e neurologiche (Kamath BM et al., 2010; Spinner NB et al., 2010; Alagille D et al., 1987; Alagille D et al., 1969). L’incidenza è stimata in 1 su 70.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Kamath BM et al., 2010; Garcia MA et al., 2005). La prognosi, estremamente variabile in funzione della gravità delle anomalie associate, è peggiore nei bambini con ittero colestatico perinatale; la presenza di insufficienza epatica e di patologie car-diovascolari aumenta il rischio di morte (Emerick KM et al., 1999).

GENETICA E DIAGNOSI

La SAG è una malattia a trasmissione autosomica dominante, a penetranza ed espressività variabi-li anche all’interno di una stessa famiglia (Spinner NB et al., 2010; Garcia MA et al., 2005). Si distinguono due forme: tipo 1, la più frequen-te (89%), causata da mutazioni del gene JAG1 (20p12) e tipo 2, più rara, causata da mutazioni del gene NOTCH2 (1p12). Le mutazioni nel 30-50% sono ereditate e nel 50-70% sono ex novo (Turnpenny PD et al., 2012).La diagnosi è clinica e si formula in base alla pre-senza di almeno tre dei cinque criteri diagnostici elencati nella Tabella 1 ed è confermata da test genetici (Turnpenny PD et al., 2012; Kamath BM et al., 2010; Spinner NB et al., 2010; Gridley T, 2003; Emerick KM et al., 1999).

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CRITERI CLINICI

colestasi cronica con o senza ittero ittero o iperbilirubinemia nel periodo neonatale

anomalie vascolari e cardiachestenosi periferica dell’arteria polmonare, atresia polmonare, difetto del setto atriale, difetto del setto ventricolare, tetralogia di Fallot

anomalie scheletrice vertebre a farfalla, occasionalmente emivertebre, fusione di vertebre adiacenti, spina bifida

anomalie oculari difetti del compartimento anteriore, embryotoxon posteriore

facies caratteristica

forma del viso “a triangolo invertito”, fronte ampia e prominente, occhi infossati con moderato iperte-lorismo, ponte nasale piatto, naso diritto, sottile e a bulbo, mento prominente e a punta, profilo piatto, orecchie a impianto basso

Tabella 1: Criteri clinici diagnostici di Sindrome di Alagille

La diagnosi prenatale può essere effettuata su vil-locentesi o amniocentesi (Jung C et al., 2007) ma non è predittiva della severità delle manifestazioni cliniche (Turnpenny PD et al., 2012). È descrit-to in letteratura un caso di diagnosi prenatale in donna affetta da SAG sulla base di alterazioni fetali all’ecografia (stenosi severa dell’arteria polmonare e ritardo nella crescita severo e progressivo), con-fermata dopo la nascita (Albayram F et al., 2002).


Le manifestazioni cliniche tipiche della SAG sono descritte nella Tabella 2 (Spinner NB et al., 2010; Kamath BM et al., 2010; Garcia MA et al., 2005; McElhinney DB et al., 2002; Hingorani M et al., 1999; Emerick KM et al., 1999; Rosenfield NS et al., 1980).La sindrome può manifestarsi nel neonato con it-tero prolungato causato dalla colestasi e/o con i segni e i sintomi della patologia cardiaca. La colestasi, presente nella quasi totalità dei pazien-

ti, è responsabile di ittero, epatosplenomegalia, feci acoliche, urine ipercromiche, aumento degli indici di colestasi e di danno epatico (bilirubina diretta, transaminasi, γ-GT, fosfatasi alcalina), iper-lipidemia (colesterolo totale e trigliceridi), deficit di fattori della coagualazione. La metà dei casi evolve in ipertensione portale (Spinner NB et al., 2010; Kamath BM et al., 2010; Sze DY et al., 2008).Nell’80% dei casi si associa ritardo di crescita cau-sato da un bilancio energetico negativo seconda-rio a ridotto introito calorico e a malassorbimento lipidico; tra tutte le forme di colestasi i bambini con SAG presentano il difetto di crescita più severo (Rovner AJ et al., 2006; Emerick KM et al., 1999). Il malassorbimento lipidico può causare deficit di vitamine liposolubili (A, D, E, K). Il deficit di vitamina A può causare rossore agli occhi e cecità notturna; quello di vitamina D deficit di mineraliz-zazione e rischio di fratture a livello di ossa e radici dentali; quello di vitamina E patologie del sistema nervoso e dell’apparato muscolare; quello di vita-mina K deficit della coagulazione. Il prurito intenso, manifestazione della colestasi,

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163Sindrome di Alagille

Tabella 2: Manifestazioni cliniche nella Sindrome di Alagille

MANIFESTAZIONE SISTEMICA PREVALENZA CONSEGUENZE CLINICHE

Patologie epatiche

colestasi cronica 96%

epatosplenomegalia, ittero atresia dei dotti biliari intraepatici 85%

iperbilirubinemia coniugata nel periodo neonatale non specificata

prurito intrattabile frequente

ipertensione portalecirrosi frequente 15% necessita di trapianto

carcinoma epatocellulare raro

Anomalie vascolari e cardiache

atresia o stenosi delle arterie polmonari (67%) tetralogia di Fallot (7-10%)difetti interventricolari e interatriali stenosi e coartazione aortica

90% di gravità e sintomatologia molto variabili

anomalie congenite della vascolarizzazione intra-cranica non specificata rischio di emorragie intracraniche

emorragie intracraniche 15% nel 30-50% fatali

Anomalie oculari

embryotoxon posteriore

anomalia di Axenfeld anomalia di Riegerretinite pigmentosaanomalie papillarianomalie del disco ottico

78-89% moderata diminuzione dell’acuità visiva, potenziale causa di glaucoma

anomalie retinicheanomalie cornealianomalie dell’irideipopigmentazione del fondo oculare

57%

anomalie oculari non specifiche secondarie a defi-cit vitamine A e E non specificata

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MANIFESTAZIONE SISTEMICA PREVALENZA CONSEGUENZE CLINICHE

Anomalie scheletriche

vertebre a farfalla 51% asintomatiche

anomalie di:colonna vertebralemanicostole ossa pelviche

non specificata

deficit di mineralizzazione ossea (da ridotto assorbimento di calcio e vitamina D) non specificata rischio di fratture patologiche

scarso assorbimento di lipidi, di acidi grassi essen-ziali e di vitamine liposolubili non specificata

malnutrizione e alterazione di cre-scita coagulopatia (deficit vitamina K)rachitismo (deficit vitamina D)retinopatia, miopatia e neuropatia periferica (deficit vitamine A e E)

deficit di crescita intrauterino 50-90%

ritardo del picco di crescita frequente

Anomalie del sistema nervoso centrale

ritardo mentale (QI tra 60 e 80) 30%

sindrome da iperattività,

disturbi dell’attenzione rari

distonie e tremori non specificata possono risolversi in seguito al trapianto

Anomalie renalianomalie di funzione aspecificheanomalie anatomicheacidosi renale tubulare

40% insufficienza renale

Manifestazioni cutanee xantomi, teleangectasie 28-42%

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è frequente ed è solitamente il sintomo più debili-tante; è causa di lesioni da grattamento (escoriazio-ni, lichenificazioni, mutilazioni cutanee), insonnia, difficoltà di attenzione e riduzione del rendimento scolastico (Turnpenny PD et al., 2012; Garcia MA et al., 2005; Emerick KM et al., 2002). Secondari a colestasi protratta e severa sono gli xantomi, presenti nel 28-42% dei casi; la localiz-zazione più comune è la superficie estensoria delle dita, seguita da solchi palmari, nuca, gomiti, ginoc-chia, zone glutea e perianale, fossa poplitea, ingui-ne. Compaiono progressivamente a partire dai 4 anni, per regredire dopo i 10 anni. Meno frequenti sono linfedema dell’estremità, eritema palmare, secchezza cutanea, ipercheratosi follicolare e tele-angectasie (Schwartz R et al., 2008; Garcia MA et al., 2005). Le anomalie vascolari e cardiache sono un altro criterio diagnostico principale della sindrome di Alagille; le più comuni sono la stenosi e l’atresia delle arterie polmonari; altre sono la tetralogia di Fallot, i difetti interventricolari e interatriali, la ste-nosi e la coartazione aortica (Ghidini A et al., 2007; McElhinney DB et al., 2002). Meno frequenti sono anomalie della vascolarizzazione intracranica, po-tenzialmente responsabili di emorragie intracrani-che, che in più del 30% dei casi sono mortali.Le anomalie oculari, responsabili di moderata ridu-zione dell’acuità visiva, comprendono embryotoxon posteriore (ispessimento della linea di Schwalbe nella giunzione tra l’iride e la cornea), anomalia di Axenfeld (alterazione del segmento anteriore dell’oc-chio con dislocazione della linea di Schwalbe e for-mazione di sinechie anteriori periferiche), anomalia di Rieger (anomalia dell’iride che si presenta in alcu-ne porzioni adesa alla cornea con opacamento della cornea stessa, e distorsione della pupilla), retinite pigmentosa, anomalie papillari, anomalie del disco ottico, della cornea, dell’iride (Turnpenny PD et al., 2012; Narula P et al., 2006). Tra le anomalie scheletriche quelle vertebrali sono

le più frequenti, interessando il 66% dei soggetti af-fetti da SAG, il 48% dei quali presenta un interes-samento vertebrale multiplo. Le vertebre a farfalla, le più frequenti, localizzate a livello T6-T9, sono se-condarie a mancata fusione, completa o incompleta, dell’arco vertebrale anteriore. Nella maggior parte dei casi sono simmetriche, quindi clinicamente si-lenti, rappresentando un reperto non sempre sem-plice da identificare con indagini radiologiche. Le rare forme sintomatiche sono quelle asimmetriche, che possono presentarsi con scoliosi di grado varia-bile. Anomalie scheletriche meno frequenti sono ipoplasia delle falangi distali delle dita (16%), ulna corta (13%), anomalie di costole e ossa pelviche (5-8%) (Ryan RS et al., 2003; Sanderson E et al., 2002; Delgado A et al., 1996).Meno frequenti sono ritardo mentale, alterazioni comportamentali, anomalie renali, ipotiroidismo (Sze DY et al., 2008; Schwartz R et al., 2008). Relativamente rare sono anomalie auricolari (al-terazioni delle ossa temporali, displasia dei canali semicircolari posteriori) (Koch B et al., 2006).


Nella prima infanzia il volto del paziente con SAG, definito “a triangolo invertito”, è caratte-rizzato da fronte ampia e prominente, occhi in-fossati con moderato ipertelorismo, ponte nasa-le piatto, naso diritto, sottile e a bulbo, mento prominente e a punta, profilo piatto, orecchie a impianto basso. Durante la crescita gli occhi rimangono infossati ed aumenta il prognatismo, risultando predominante la porzione inferiore del volto. In rari casi sono state descritte macrocefalia e craniosinostosi (Spinner NB et al., 2010; Kamath BM et al., 2002; Kamath BM et al., 2010; McEl-hinney DB et al., 2002; Emerick KM et al., 1999).Manifestazioni a livello dentale caratteristiche della SAG sono correlate alla colestasi e alla con-

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seguente iperbilirubinemia. Nei pazienti in cui nel corso dell’odontogenesi la concentrazione sierica di bilirubina è superiore a 30 mg/100 ml, l’accumulo di bilirubina a livello dei germi dentali è causa di discromie dentali di colore verde (Figura 1 a, b). Sono interessati tutti gli elementi decidui e per-manenti la cui dentinogenesi sia avvenuta prima della risoluzione della colestasi (Amaral TH et al., 2008; Guadagni MG et al., 2005; Guimares LP et al., 2003; Al-Mutawa S et al., 2002). I denti si pre-sentano con striature di pigmentazione (corrispon-denti alle fasi di deposizione tissutale) di differenti colorazioni di verde, che tendono a modificarsi nel tempo per modificazioni della translucenza dello smalto, che trasmette la colorazione verde della dentina sottostante (Amaral TH et al., 2008; Gui-mares LP et al., 2003). Un case report relativo ad un paziente con SAG de-scrive denti decidui taurodonti con estese decalcifi-cazioni ed alterazioni della predentina e della dentina interglobulare. Nello stesso studio l’analisi cefalome-trica evidenzia ramo mandibolare ridotto in altezza e angolo goniaco ampio (Kazuko I et al., 1998).Nei pazienti affetti da SAG sottoposti a trapianto epatico l’assunzione di farmaci immunosoppres-sori può comportare problematiche a livello ora-le. La Ciclosporina A ha come effetto collaterale frequente l’ipertrofia gengivale; il Tacrolimus, attualmente utilizzato, comporta minori compli-canze gengivali in termini di prevalenza e di gra-vità (Guadagni MG et al., 2005; Sheehy EC et al., 2000). Altre complicanze della terapia immuno-soppressiva sono leucoplachie, micosi da Candida Albicans, infezioni da Herpes virus (Al-Mutawa S et al., 2002).I pazienti affetti da SAG sono ad alto rischio di patologia cariosa. I bambini hanno carenze nutri-zionali che obbligano ad una frequente assunzione di alimenti ad alto contenuto glucidico; i genito-ri, a causa dell’effetto alone provocato dalla grave patologia sistemica, tendono a sottovalutare l’im-

portanza dell’igiene orale ed utilizzano soluzioni zuccherate per favorire l’addormentamento, reso spesso difficile dal prurito. Questi comportamenti rappresentano fattori di rischio per la patologia ca-riosa e per quadri, anche gravi, di Early Childhood Caries (ECC) (Amaral TH et al., 2008; Guadagni MG et al., 2005).Sono frequenti quadri di gengivite marginale, pre-valentemente causati da insufficiente igiene orale domiciliare, eventualmente aggravati, in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, dall’alterata rispo-sta infiammatoria e dall’ipertrofia gengivale secon-darie alla terapia immunosoppressiva (Sheehy EC et al., 2000) (Figura 1 c, d).La letteratura non evidenzia patologie ortopedico-ortodontiche direttamente riconducibili alla SAG.


I pazienti con SAG sono affetti da numerose pa-tologie che rendono necessari interventi multi-specialistici. La diagnosi, le terapie e il follow-up richiedono la presenza di un team multi e interdi-sciplinare adeguatamente formato sulla sindrome, che include pediatri, cardiologi, chirurghi, ortope-dici, oculisti ed odontoiatri.La gestione di questi pazienti dipende dalla severità delle patologie epatiche e cardiache.Di primaria importanza è il controllo delle com-plicanze della colestasi. Per prevenire il progressivo deterioramento della funzionalità epatica è neces-sario un corretto apporto nutrizionale, eventual-mente per via parenterale (Ling SC, 2007). La die-ta deve essere ipolipidica con supplementazione di vitamine liposolubili, di acidi grassi essenziali e di trigliceridi a catena media.Per alleviare il prurito, che soprattutto nella prima infanzia interferisce con il sonno, la crescita e la nutrizione, sono utilizzati antistaminici, acido ur-sodeoxicolico, idrossizina; l’associazione colestira-

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Figura 1: Ragazzo di 18 anni affetto da SAG. a: All’età di 12 anni presentava discromie dentali di colore verde da accumulo di bilirubina nel corso dell’odontogenesi. b, c, d: Lo stesso paziente all’età di 20 anni. Riabilitazioni protesiche estetiche (faccette) posizionate da primo premolare a primo premolare, nell’arcata inferiore (f ) e superiore (g). Controllo a distanza di 6 mesi. Gengivite marginale grave da insufficiente igiene orale domiciliare

mina-rifampicina si è dimostrata efficace nel ridur-re il prurito intrattabile e la comparsa di xantomi (Ling SC, 2007; Garcia MA et al., 2005; Martin SR et al., 1996). Nelle forme che non rispondono alle terapie farmacologiche, con funzionalità epati-ca ancora buona, si ricorre all’intervento chirurgico di diversione biliare. L’ipercolesterolemia è comune nei soggetti con SAG ma non se ne conoscono le implicazioni cardiovascolari a lungo termine (Ling SC, 2007). Il 15-31% dei soggetti affetti da SAG

necessita di trapianto epatico nella prima infan-zia, rappresentando il 6% circa di tutti i trapian-ti di fegato in età pediatrica (Sze DY et al., 2008; Schwartz R et al., 2008; Ling SC, 2007). Sono indicazioni al trapianto epatico la cirrosi e il ma-lassorbimento grave resistente alla nutrizione pa-renterale (Ling SC, 2007; Garcia MA et al., 2005; Emerick KM et al., 1999). La mortalità post-ope-ratoria per complicanze cardiovascolari riduce la percentuale di pazienti sopravvissuti, sebbene siano

a

b

c

d

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descritti casi di successo in soggetti trapiantati con gravi patologie cardiache (Ling SC, 2007; Garcia MA et al., 2005) Per quanto riguarda le malformazioni cardiache, frequentemente è necessaria una correzione car-diochirurgica; la prognosi dipende dalla severità del coinvolgimento cardiaco ed epatico, con una mortalità media del 17-30%. In presenza di anomalie renali è necessario il mo-nitoraggio continuo dell’apparato urinario me-diante urinocolture ed ecografie (Ling SC, 2007; Martin SR et al., 1996).Dal punto di vista odontostomatologico, es-sendo i pazienti affetti da SA ad elevato rischio di patologia cariosa e, quando affetti da cardio-patia congenita, a rischio di Endocardite Batteri-ca (EB), è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la diagnosi, interventi di preven-zione primaria mirati, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestra-li/semestrali, alla sigillatura di solchi, fessure e fori ciechi. Nei pazienti con SAG a rischio di EB, gli interventi odontoiatrici a rischio di sanguinamento debbono essere eseguiti in un regime di profilassi antibiotica (vedi il capitolo Cardiopatie congenite).I bambini che necessitano di trapianto epatico, in considerazione dei rischi che le infezioni a livello del cavo orale comportano in corso di terapia con immunosoppressori, devono essere sottoposti a bonifica del cavo orale prima dell’intervento.Qualora lo scarso livello di collaborazione del bam-bino renda necessario intervenire in anestesia gene-rale, necessitano di attenta valutazione anestesio-logica le funzionalità epatica e renale e la pervietà delle vie d’accesso aeree (Yildiz TS et al., 2007). In presenza di allergia al lattice, più frequente nei soggetti sottoposti ad interventi chirurgici nei primi anni di vita come i pazienti affetti da SAG,

Figura 2: Ragazzo di 10 anni affetto da SAG: edema de labbro superiore da reazione allergica al lattice

è imperativo in ambiente odontoiatrico utilizzare materiali latex free (guanti, fogli di diga, elastici ortodontici, ecc…) (Guadagni MG et al., 2005) (Figura 2).Un eventuale deficit di Vitamina K può determina-re un deficit di coagulazione, da valutare in caso di estrazioni o altri interventi di chirurgia orale, per prevenire complicanze emorragiche (Yildiz TS et al., 2007). Ogni trattamento farmacologico, inclusa la fluoro-profilassi sistemica, essendo le funzionalità epatica e renale coinvolte nel metabolismo dei farmaci, deve essere valutato con il medico curante. In presenza di patologie ortopedico-ortodontiche, la terapia è indicata quando è garantito il mante-nimento di una corretta igiene orale domiciliare.Le discromie dentali di colore verdastro, soprat-tutto quando interessano gli elementi permanenti del settore frontale, comportano per il bambino/adolescente importanti difficoltà psicologiche, che rappresentano un’indicazione ad un intervento precoce. Il primo approccio consiste in sedute di sbiancamento dentale, i cui risultati spesso non sono soddisfacenti. In fase di crescita possono esse-re utilizzate faccette provvisorie in composito con una minima preparazione delle superfici dentali

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che può rendere difficoltoso mascherare la discro-mia, per cui in fase di cementazione è indicato l’u-tilizzo di un cemento opaco. In caso di trattamento ortodontico, le faccette in composito hanno il van-taggio di essere facilmente utilizzate per il bonding dei brackets. Al termine della crescita si esegue una riabilitazione definitiva minimamente invasiva con faccette estetiche in ceramica integrale che, essendo più coprenti, garantiscono un’estetica mi-gliore anche con spessori ridotti (Guadagni MG et al., 2005; Guimares LP et al., 2003).

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16. Displasia ectodermica ipoidrotica/anidroticaSinonimo: Sindrome da Christ-Siemens-Touraine


F. Battelli, M. Montanari, I. Cremonesi, N. Alkhamis, G. D’Alessandro, G. Piana


La Displasia Ectodermica ipoidrotica/anidrotica, descritta per la prima volta da Thurmann nel 1848, fa parte di un ampio gruppo di malattie geneti-che rare, le Displasie Ectodermiche (DE), la cui caratteristica comune è rappresentata da anomalie di derivati ectodermici (peli, capelli, denti, unghie, ghiandole). Attualmente sono state classificate come DE circa 200 condizioni cliniche differenti, l’80% delle quali è rappresentato dalla DE ipoidrotica/ani-drotica legata al cromosoma X (Irvine AD, 2009). L’incidenza è stimata di 1 su 100.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, ge-ografica (Wright JT et al., 2011).La morbilità e la mortalità sono correlate alle ma-nifestazioni cliniche; la maggior parte dei pazienti ha un’aspettativa di vita normale; in casi rari infezioni respiratorie acute ed episodi di iperpiressia sono re-sponsabili di danno cerebrale o di morte nella prima infanzia (Blüschke G et al., 2010; Itin PH et al., 2004).

GENETICA E DIAGNOSI

Le basi molecolari delle DE coinvolgono geni im-

plicati nella morfogenesi epiteliale, nella comuni-cazione cellulare e nel controllo del ciclo cellulare (Lamartine J, 2003).Il gene alla base della DE ipoidrotica/anidrotica, localizzato sul cromosoma X in posizione Xq12-q13.1, codifica una proteina di membrana (ecto-displasina A) espressa nei cheratinociti, nei follicoli piliferi e nelle ghiandole sudoripare, coinvolta nella regolazione dell’interazione cellula-cellula e cellu-la-matrice (Blüschke G et al., 2010; Visinoni AF et al., 2009; Cambiaghi S et al., 2000). La trasmis-sione avviene tramite la madre portatrice, nella quale possono essere presenti alcuni segni clinici in forma lieve. La penetranza, molto variabile, è completa solo nel maschio.La diagnosi, prevalentemente clinica, di solito non viene fatta alla nascita ma durante l’infanzia quando compaiono i sintomi e le manifestazioni caratteristi-ci della patologia. Le manifestazioni dentali posso-no rappresentare il reperto clinico più significativo: la mancata eruzione dei denti decidui è infatti un’evenienza relativamente rara che può indirizzare verso questa diagnosi. La diagnosi clinica viene con-fermata dai test di funzionalità delle ghiandole su-doripare, dalla biopsia cutanea e dai test genetici. Le femmine portatrici dovrebbero sottoporsi a

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consulto genetico e le madri portatrici a villocen-tesi o amniocentesi per una diagnosi prenatale.


La DE ipoidrotica/anidrotica è caratterizzata dalla triade sintomatologica ipo-anidrosi (ridotta o assen-

te sudorazione), ipotricosi (ridotta presenza di peli e capelli), ipo-oligo-anodontia (ipodontia: assenza di meno di 6 elementi dentari; oligodontia: assenza di 6 o più elementi; anodontia: assenza di tutti gli ele-menti) e da altre molteplici manifestazioni cliniche di gravità variabile, elencate nella Tabella 1 (Wright JT et al., 2011; Blüschke G et al., 2010; Bal C et al., 2008; Itin PH et al., 2004; Priolo M et al., 2000).

Manifestazioni cutanee

cute secca, desquamata, marmorea, sottile, ipopigmentata, predisposta alle infezionicute perioculare iperpigmentata con rughe evidentieczemi cutanei, dermatite atopicaipercheratosi cutanea a livello di articolazioni, palmo delle mani e pianta dei piedi cute ispessita

Manifestazioni a livello ghiandolare

ipoplasia/aplasia ghiandole sudoripare ipoplasia/aplasia ghiandole sebacee ipoplasia/aplasia ghiandole salivari

Manifestazioni a livello dei follicoli piliferi

capelli radi, sottili, secchi; talvolta alopecia sopracciglia e ciglia rade, sottili, talvolta assenti peli del corpo scarsi, talvolta assentinel maschio crescita di barba e baffi spesso normale

Manifestazioni ungueali

iperconvesse, con superficie irregolare facilmente soggette a fratturatalvolta assenti infezioni croniche del perionichio

Manifestazioni oculari

ipoplasia ghiandole lacrimali (occhi secchi, abrasioni)catarattacongiuntivitipanuveite bilateraledisplasia cornealeopacità corneale e lenticolare (rare)

Tabella 1: Manifestazioni cliniche nelle DE ipoidrotica/anidrotica

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173Displasie Ectodermiche

Altre manifestazioni

grave intolleranza al caldo, iperpiressie ricorrentidisfagia ipogonadismopatologie otorinolaringoiatriche: epistassi, otiti (medie ed esterne), ipoacusiaritardo mentale (raro)polidattilia, sindattilia (rare)nanismoepilessiaanomalie a livello di derivati mesenchimali (derma, ipoderma, cellule endoteliali cervico-facciali)

La cute è poco pigmentata, di aspetto marmo-reo, sottile, delicata, predisposta ad infezioni (Fi-gure 1; 2).

Figura 1: Bambino di 4 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica. Facies caratteristica: cute ipopigmentata, sottile; sopracciglia rade e di colore chiaro; zona perioculare sede di pigmentazioni

Figura 2: Bambino di 6 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica. Facies caratteristica: tipicamente vecchieggian-te, con bozze frontali accentuate, profilo piatto, naso picco-lo e a sella, ali nasali e regione malare ipoplasiche, labbra protruse con frequente eversione del labbro inferiore, mento prominente

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I capelli e i peli sono radi, sottili, di colore mol-to chiaro, le ciglia e le sopracciglia sono scarse o assenti; tuttavia la crescita della barba e dei baffi nell’uomo spesso è normale. Sono molto frequenti manifestazioni a carico delle unghie, iperconvesse, con superficie irregolare, facilmente soggette a frattura, con frequenti infe-zioni croniche del tessuto paraungueale; in alcuni pazienti le unghie sono assenti.Le ghiandole sudoripare sono presenti in nume-ro ridotto o completamente assenti; questo causa gravi problemi di termoregolazione che possono causare convulsioni febbrili, potenziali responsabili di danni di tipo neurologico e in rari casi di morte. Le ghiandole sebacee e le ghiandole salivari pos-sono essere ipoplasiche, talora assenti. Le ghian-dole lacrimali possono essere ridotte in numero, con conseguente secchezza agli occhi e predispo-sizione a sviluppare abrasioni e cataratte. A livello dell’apparato respiratorio le ghiandole mucipa-re possono essere ipoplasiche o assenti; l’atrofia della mucosa laringo-faringea può essere causa di disfonia; infezioni respiratorie ricorrenti possono rendere difficoltosa la respirazione. Manifestazioni allergiche (eczema e/o asma) sono spesso presenti (nel 65% dei casi).


I pazienti affetti da DE ipoidrotica/anidrotica pre-sentano caratteristiche di interesse odontoiatrico peculiari: facies caratteristica, xerostomia, ano-malie dentali. La facies è tipicamente vecchieggiante, con bozze frontali accentuate, profilo piatto, naso piccolo e a sella, ali nasali e regione malare ipoplasiche, padiglioni auricolari piccoli e sporgenti, lab-bra protruse con frequente eversione del labbro inferiore, mento prominente (Dellavia C et al., 2008; Bondarets N et al., 2002) (Figure 1; 2). La

Figura 3 a: Bambino di 3 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica: capelli radi, sottili e di colore molto chiaro. b: Bambino di 3 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica: ciglia e sopracciglia rade e di colore chiaro; rughe profonde nella zona perioculare

zona perioculare può essere sede di rughe e di pig-mentazioni (Figure 1; 2; 3b). In alcuni pazienti sono descritte riduzione dei seni frontali, ipertrofia dei seni mascellari e anomalie morfologiche delle ossa mascellari (Rhuin B et al., 2001).Le ghiandole salivari possono essere diminuite in numero o sede di alterazioni infiammatorie e di ectasia dei dotti. La ridotta secrezione salivare è responsabile di xerostomia, che determina pre-disposizione alla patologia cariosa, difficoltà nella fonazione, nella masticazione, nella deglutizione e

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nella ritenzione di protesi rimovibili (Lexner MO et al., 2007b). Le anomalie dentarie di numero, forma e struttu-ra coinvolgono la dentatura sia decidua che per-manente; la loro prevalenza è circa dell’80%.Le anomalie di numero sono estremamente varia-bili, da quadri di agenesie singole fino all’anodon-zia (Figure 4; 5; 6; 7). Le agenesie sono più fre-quenti a livello mandibolare (Tarjan I et al., 2005; Nordgarden H et al., 2001).

Le anomalie di forma, molto frequenti, possono coinvolgere sia la corona che la radice del dente. I denti permanenti sono di dimensioni più pic-cole rispetto alla norma, i posteriori soprattutto nel diametro mesio-distale. Molto comune è la forma conoide (Figure 6; 8; 11a), principal-mente a livello di incisivi e canini e talvolta di premolari (Lexner et al., 2007a). Frequente è il taurodontismo, che spesso colpisce il secondo molare deciduo (Lo Muzio L et al., 2005). Le radici dei molari possono essere parzialmente

Figura 4: Ortopantomografia di bambino di 5 anni affet-to da DE ipoidrotica/anidrotica: oligodonzia; presenza dei germi dei molari inferiori

Figura 5: Ortopantomografia di bambino di 7 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica: oligodonzia; anomalie den-tali di forma

Figura 6: Bambino di 7 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica: agenesie multiple, elementi dentali conoidi, atrofia dei mascellari nelle zone edentule

Figura 7: Ragazzo di 10 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica: oligodonzia; atrofia dei mascellari nelle zone edentule

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Dellavia C et al., 2008; Tarjan I et al., 2005; Ruhin B et al., 2001).


Il paziente affetto da DE necessita di un interven-to interdisciplinare che coinvolge un team medi-co ed odontoiatrico che collabora nell’ambito delle specifiche competenze, con l’obiettivo comune di promuovere la salute del paziente e garantirne una buona qualità di vita. Il trattamento delle problematiche correlate alla su-dorazione assente o scarsa è di tipo palliativo. Per evitare fenomeni di iperpiressia è di fonda-mentale importanza evitare l’esposizione al calore, frequentare ambienti condizionati ed indossare un abbigliamento adeguato, soprattutto nei mesi esti-vi. Sono consigliati sport in cui la sudorazione sia ridotta, come il nuoto. Per la secchezza e la fragilità di cute e capelli sono utili creme emollienti dermatologiche e prodotti specifici per i capelli. In relazione all’elevata incidenza di infezioni re-spiratorie sono consigliate misure preventive quali copertura vaccinale annuale, follow-up otorino-laringoiatrici, screening audiometrici, pulizia dei condotti uditivo e nasale con irrigazioni. Per la secchezza oculare sono consigliate lacrime artificiali. Per la xerostomia è consigliato il consu-mo di abbondanti quantità di liquidi, l’utilizzo di scialagoghi e di saliva artificiale (Wright JT et al., 2011; Lexner MO et al., 2007b).Dal punto di vista odontoiatrico, è necessaria una visita odontoiatrica all’età di due anni, prima che il bambino inizi a frequentare l’asilo, al fine di ria-bilitare l’apparato stomatognatico per migliorare le attività masticatoria e fonatoria e l’aspetto estetico, favorendo l’inserimento sociale. Nella fase iniziale, l’assenza di collaborazione rende necessaria la contenzione dolce del bambino da

Figura 8: Ragazzo di 12 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica: oligodonzia; denti di forma conoide

fuse o di forma piramidale (Lexner et al., 2007a) (Figura 5).Per quanto concerne le anomalie di struttura, lo smalto può presentarsi ipoplasico, ipocalcificato, immaturo.Quanto più è alto il numero di agenesie tanto più sono accentuate le anomalie facciali (Tarjan I et al., 2005); l’assenza dei denti comporta infatti atro-fia dei processi alveolari e perdita di dimensio-ne verticale del terzo medio ed inferiore del viso (Dellavia C et al., 2008) (Figura 2). La dimensio-ne antero-posteriore è ridotta, con retrograzia più accentuata a livello del mascellare superiore e tendenza alla terza classe scheletrica per rotazio-ne antero-superiore della mandibola (Dellavia C et al., 2010; Bondarets N et al., 2002). Gli studi longitudinali sulla crescita del complesso craniofacciale in soggetti affetti da DE ipoidrotica/anidrotica sono pochi; i dati presenti in letteratura evidenziano che la crescita delle singole strutture nei primi anni di vita è inferiore rispetto a quel-la di soggetti di pari età e sesso ma che durante l’adolescenza tende a normalizzarsi, soprattutto se correttamente stimolata mediante dispositivi orto-dontici e protesi rimovibili (Dellavia C et al., 2010;

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parte di uno dei genitori. Particolare attenzione va rivolta al rischio di fenomeni di ipertermia provo-cati nel bambino dall’agitazione e da crisi di pian-to; è necessario mettere in atto una serie di misure precauzionali quali ambiente climatizzato, impac-chi di acqua fredda, sospensione del trattamento in caso di intense reazioni di pianto.A partire dai tre-quattro anni per ottenere la colla-borazione e la fiducia del paziente possono essere utilizzate tecniche quali il tell-show-do, la desen-sibilizzazione e il rinforzo positivo, indispensa-bile per portare il paziente all’accettazione di un trattamento protesico-ortodontico che lo accom-pagnerà per molti anni. Qualora siano presenti elementi dentali in arca-ta, considerata la predisposizione alla patologia cariosa, sono necessari interventi di prevenzio-ne primaria mirati, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche. Per pre-venire la patologia cariosa è raccomandata la sigil-latura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi nei molari permanenti, in particolare dei taurodonti nei quali gli spessori dei tessuti duri sono inferiori rispetto al normale e, di conseguenza, la patologia cariosa ha una rapida progressione verso il tessuto pulpare; in questi elementi inoltre la terapia endo-dontica presenta difficoltà tecniche, a causa della particolare anatomia del sistema endodontico. Nei bambini/adolescenti con ipodonzia, in atte-sa della riabilitazione protesica definitiva a crescita conclusa, si utilizzano tecniche adesive per il ri-modellamento estetico degli elementi conoidi (Fi-gura 11 a, b) (Lo Muzio L et al., 2005), terapie or-todontiche per rendere armonico lo sviluppo delle basi ossee (Suri S et al., 2004) e, quando indicate, terapie protesiche con protesi provvisorie fisse o rimovibili (Cetiner D et al., 2001). Nei pazienti con oligo/anodonzia le anomalie den-tali comportano notevoli disagi e rappresentano la

menomazione più grave sotto il profilo psicolo-gico, funzionale ed estetico. In questi pazienti si rende necessaria una riabilitazione protesica precoce, intorno ai due anni, tramite l’applicazione di prote-si rimovibili costruite in modo da accompagnare e promuovere la crescita del massiccio facciale (Battel-li F et al., 2007; Lo Muzio L et al., 2005; Tarjan I et al., 2005). La riabilitazione protesica stabilisce un corretto piano occlusale, migliora la relazione inter-mascellare sul piano sagittale e verticale e fornisce supporto ai tessuti molli (Dellavia C et al., 2010; Tarjan I et al., 2005; Suri S et al., 2004; Gardel P et al., 1985) (Figura 9 a, b, c, d; 10 a, b).Il protocollo operativo prevede: • documentazione fotografica intra ed extraorale• rilevamento impronte di studio in alginato• costruzione portaimpronte individuali• rilevamento impronte in Eugenolato di Zinco

per modello maestro• realizzazione di basi in resina con valli in cera

per registrazione rapporti intermascellari• montaggio modelli maestro in articolatore • montaggio denti anteriori e prova estetica su

paziente• montaggio denti diatorici secondo la tecnica

di Gerber• realizzazione protesi definitive in laboratorio• consegna protesi superiore• istruzioni ai genitori sulla modalità di utilizzo

e sul mantenimento igienico della protesi • dopo un mese, per favorire l’adattamento del

bambino alla nuova situazione orale, consegna protesi inferiore

• dopo 3 mesi, inserimento di viti di espansione (a 3 vie nella superiore, a 2 vie nell’inferiore), la cui attivazione permette di accompagnare e stimolare la crescita del massiccio facciale (Fi-gura 10 a, b)

• ribasatura mensile delle protesi• periodica valutazione clinica e radiografica

dell’accrescimento

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Figura 9 a, b, c, d: Protesi superiore ed inferiore e foto extra ed intraorali con protesi in sede in ragazzo di 12 anni affet-to da DE ipoidrotica/anidrotica

• periodiche sostituzioni delle protesi per renderle coerenti alla crescita dei mascellari e alle fasi della dentizione, considerando i tempi fisiologici di permuta e di eruzione dei denti permanenti.

La progettazione e la costruzione di una protesi to-tale rimovibile comportano problemi connessi alla scarsa collaborazione di un bambino in età pre-scolare, alla situazione anatomica particolarmente complessa determinata dall’iposviluppo delle basi

ossee e dalle creste alveolari piatte e alla necessità di non inibire l’accrescimento cranio-facciale. Anche una semplice manovra come il rilevamento di un’impronta in alginato in un paziente di questa età può essere estremamente difficoltosa e causare reazioni di rifiuto: può essere utile consegnare ai ge-nitori un portaimpronta da portare a casa, per per-mettere al bambino di familiarizzare con l’oggetto. Per quanto riguarda l’accettazione delle protesi in

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zienti in età evolutiva non è raccomandato come pratica di routine a causa della crescita scheletrica cui il bambino va incontro e dell’insufficienza di osso alveolare, fattori che predispongono ad una maggiore incidenza di fallimento (Kramer FJ et al., 2007). Tuttavia secondo alcuni autori è possibile posizionare con successo impianti in pazienti affet-ti da DE con ipo/anodonzia anche in età evoluti-va previa attenta valutazione dell’osso disponibile (Kramer FJ et al., 2007; Bergendal T et al., 1991). La riabilitazione con protesi rimovibili deve essere considerata provvisoria ed accompagnare il bambi-no durante gli anni dell’accrescimento somatico, in

Figura 10 a: Protesi superiore con viti di espansione a 3 vie per bambino affetto da DE ipoidrotica/anidrotica di 3 anni. b: Protesi inferiore con viti di espansione a 2 vie per bambino affetto da DE ipoidrotica/anidrotica di 3 anni.

genere, dopo una prima fase difficile, i bambini si adattano bene; gli inconvenienti più frequenti sono la perdita di ritenzione e le modificazioni oc-clusali a causa dell’eruzione dentale e della crescita delle basi ossee (Lo Muzio L et al., 2005). Genitori e bambini devono essere adeguatamente istruiti sulla gestione domiciliare della protesi, al fine di prevenire infezioni micotiche, e sulla necessità di mantenere sani gli elementi dentari presenti in arcata.Per risolvere i disturbi fonetici che l’inserimento delle protesi comporta è necessario l’intervento logopedico (Montanari M et al., 2009).Il posizionamento di impianti osteointegrati in pa-

Figura 11 a, b: Rimodellamento estetico con materiale com-posito di elementi conoidi decidui in bambino di 3 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica.

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Figura 12: Fasi della riabilitazione implanto-protesica in ragazzo di 10 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica. a. sco-pertura degli impianti inseriti in zona interforaminale; b. inserimento degli abutment (83) sugli impianti; c. inserimento della barra di espansione sugli impianti e suo fissaggio; d. realizzazione della contro-barra e della protesi capace di allargarsi a livello della linea mediana; protesi fissata alla barra di espansione tramite ball-attachment; e. posizionamento della protesi definitiva.

attesa del termine dello sviluppo osseo, momento in cui è possibile la riabilitazione implantopro-tesica, previa preparazione chirurgica delle basi ossee (Figura 12 a, b, c, d, e) (Kramer FJ et al., 2007; Güler N et al., 2005; Suri S et al., 2004). In caso di scarse ritenzione e stabilità della protesi rimovibile inferiore può essere presa in considera-zione in età evolutiva l’inserimento di impianti e la realizzazione di una protesi rimovibile con barra di espansione per assecondare la crescita della base ossea (http://amsdottorato.unibo.it/5519/1/battel-li_fillippo_tesi.pdf ).

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http://amsdottorato.unibo.it/5519/1/battelli_fil-lippo_tesi.pdf

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17. Distrofie muscolariCodice ICD 10: G71.0

I. Cremonesi, N. Alkhamis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana


Le Distrofie muscolari (DM) sono un gruppo di malattie genetiche rare degenerative che interes-sano l’apparato neuromuscolare a trasmissione autosomica dominante o recessiva, relativamen-te frequenti nella popolazione. Sono caratterizza-te da debolezza muscolare diffusa, abitualmente simmetrica e prevalentemente prossimale a livello dei muscoli vicini all’asse mediano del corpo. La rapidità di evoluzione è estremamente variabile, in relazione all’interessamento dell’apparato respi-ratorio e del muscolo cardiaco.Le DM sono causate da mutazioni di geni che co-dificano per proteine coinvolte nel mantenimento dell’integrità delle fibre muscolari. Le Distrofie di Duchenne (DMD) e di Becker (DMB) sono determinate da mutazioni di un gene localizzato nel cromosoma X che contiene le informazioni per la produzione della proteina distrofina. Le mutazioni, di vario tipo (sostitu-zioni nucleotidiche, delezioni), sono responsabi-li di assenza della distrofina, totale nella DMD e parziale nella DMB. Per questo motivo DMD e DMB sono definite distrofinopatie (Kaufmann P et al, 2005). La Distrofia muscolare di Emery-

Dreifuss (DMED) è determinata da mutazioni di un gene localizzato nel cromosoma X che contie-ne le informazioni per la produzione dell’emerina, proteina che costituisce la membrana delle cellule muscolari. Come tutte le malattie a trasmissione autosomica recessiva legate al cromosoma X si ma-nifestano solo nei maschi e sono trasmesse da don-ne sane portatrici del gene difettoso. Dall’unione fra una donna portatrice sana e un uomo sano ad ogni gravidanza un figlio maschio su 2 può nascere malato ed una figlia femmina su due può nascere portatrice sana. La Distrofia Fascio-Scapolo-Omerale (DFSO), la Distrofia Oculo-Faringea (DOF) e le Distro-fie Miotoniche sono trasmesse prevalentemente con modalità autosomica dominante, colpendo soggetti di genere sia maschile che femminile. La Distrofia Fascio-Scapolo-Omerale (DFSO) è causata da una delezione subtelomerica a livello del cromosoma 4q35; la severità della malattia è proporzionale alle dimensioni del tratto genomico coinvolto dalla delezione. La Distrofia Miotoni-ca di Tipo 1 (malattia di Steinert) è determinata da mutazioni di un locus sul cromosoma 19q13-2 (ripetizione anomala della tripletta CTG). La Distrofia Miotonica di Tipo 2 (miopatia mio-

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tonica prossimale) è determinata dall’espansione della ripetizione CCTG nell’introne 1 del gene CNBP (3q21) (Kaufmann P et al., 2005; Hama-moto DT, 2006).Nella Tabella 1 sono elencate le forme più fre-quenti di DM e le relative prevalenza, modalità di

trasmissione e proteina alterata (Balasubramaniam R et al., 2008; Hamamoto DT, 2006). Le DM di Duchenne, di Becker, di Emery-Dreifuss e Fascio-Scapolo-Omerale si manifestano nell’infanzia, l’oculo-faringea e le miotoniche tipicamente in età adulta (Cruz Guzmán Odel R et al., 2012).

Tabella 1: Forme più frequenti di DM e relative prevalenza, modalità di trasmissione e proteina alterata

Tipo di DM Incidenza(nati /anno) Modalità di trasmissione Proteina alterata

DUCHENNE 1:3.300 Cromosoma X - recessiva Distrofina

BECKER 1:18.000 - 1:31.000 Cromosoma X - recessiva Distrofina

EMERY-DREIFUSS 1:300.000 Cromosoma X - recessiva Emerina

FASCIO-SCAPOLO-OMERALE 1:20.000 Autosomica dominante sconosciuta

OCULO-FARINGEA Non specificata Autosomica dominante Proteina coinvolta nella poliadenilazione

MIOTONICA di TIPO 1 1:20.000 Autosomica dominante Proteinchinasi

MIOTONICA di TIPO 2 1:100.000 Autosomica dominante Proteinchinasi

GENETICA E DIAGNOSILa diagnosi prenatale delle forme più comuni di DM si effettua mediante villocentesi o amniocen-tesi. Si consiglia la diagnosi prenatale alle donne portatrici, con precedenti figli affetti, con storia familiare di DM. Nella maggior parte dei casi la diagnosi delle DM viene effettuata sulla base dei segni clinici e di esa-mi strumentali (elettromiografia ed elettrocardio-gramma) ed istologici (biopsia muscolare). Elevati livelli ematici di creatinin-chinasi possono indiriz-zare alla diagnosi, perché indicativi di danno mu-

scolare (Hsu YD, 2004). La diagnosi è confermata dal test genetico.


Nelle DM il tessuto muscolare, essendo sosti-tuito da tessuto fibroso e adiposo, va incontro ad atrofia e perde progressivamente la capacità contrattile; la conseguenza clinica è la perdita progressiva della forza muscolare e delle abi-lità motorie.

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185Distrofie Muscolari

In molte forme è coinvolto il sistema nervoso cen-trale; può essere interessata sia la sostanza bianca dell’encefalo sia l’architettura del sistema nervoso centrale; il coinvolgimento può essere subclinico (evidenziabile solo attraverso esami strumentali) o clinicamente evidente.

Nei casi in cui il deficit motorio sia già in atto nella vita intrauterina, alla nascita sono presenti retrazio-ni articolari, configuranti un quadro di artrogriposi multipla congenita. Le manifestazioni cliniche caratteristiche delle DM sono elencate nella Tabella 2.

Tabella 2: Manifestazioni cliniche caratteristiche delle DM


APPARATO MUSCOLAREDebolezza/atrofia muscolarePseudoipetrofia muscolareDifficoltà/impossibilità nei movimenti

APPARATO SCHELETRICO Scoliosi/iperlordosi

APPARATO CARDIACOCardiomiopatia dilatativaFibrillazione atrialeTachiaritmie ventricolari

APPARATO POLMONAREPneumopatia restrittivaInsufficienza respiratoriaPolmoniti infettive/ab ingestis

APPARATO NEUROLOGICORitardo mentaleDifficoltà nell’apprendimentoRitardo nell’acquisizione del linguaggio

APPARATO FARINGEO DisfagiaAlterazioni del timbro di voce

APPARATO OCULAREDifficoltà nei movimenti oculariPtosi palpebrale Cataratta

ALTRO Atrofia testicolareDiabete Mellito

L’età di insorgenza, le manifestazioni cliniche e il decorso di ogni singolo tipo di DM sono descritte nella Tabella 3 (Hermans MCE et al., 2010; Bala-subramaniam R et al., 2008).La Distrofia muscolare di Duchenne, la più frequente tra le forme di DM, è caratterizzata

da insorgenza precoce dei sintomi, intorno ai 3 anni di età. Il bambino manifesta difficoltà nella corsa, nel salire le scale e nell’alzarsi da terra a causa dell’interessamento dei muscoli del cingolo pelvico, in particolare dei muscoli glutei. Segno precoce è la pseudoipertrofia mu-

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scolare dei polpacci, voluminosi e di aumentata consistenza alla palpazione. Anche la lingua e i muscoli dell’avambraccio sono frequentemente sede di pseudoipertrofia. La biopsia muscolare evidenzia la sostituzione del tessuto muscolare da parte di tessuto fibroadiposo. Sono di fre-quente riscontro ritardata acquisizione del linguaggio, difficoltà nella deglutizione e lentezza nei movimenti oculari. Nelle forme a insorgenza più precoce, i problemi relativi alla sfera linguistica e cognitiva possono risultare prevalenti rispetto a quelli motori, ritardando l’inquadramento diagnostico. Con il progredire dell’età le difficoltà motorie diventano sempre più evidenti e verso i 5-6 anni il quadro clinico è caratterizzato da pseudoipertrofia del quadrici-pite femorale, iperlordosi lombare, scapole alate, andatura anserina. La patologia si aggrava pro-gressivamente; verso i 12 anni causa la perdita della deambulazione autonoma e, successiva-mente, la perdita di funzione degli arti superiori. Altri problemi clinici rilevanti sono la scoliosi, che aggrava i problemi posturali e la situazione respiratoria, e le retrazioni articolari, che accele-rano la perdita della funzionalità motoria. In se-guito sono coinvolti anche i muscoli respiratori e il cuore; i soggetti sono destinati a sviluppare una sindrome disventilatoria restrittiva e in un arco di tempo variabile da soggetto a soggetto si rende necessaria una ventilazione meccanica prima notturna poi anche diurna. Il coinvol-gimento dei muscoli respiratori si esprime con tosse debole e inefficace, infezioni polmonari re-cidivanti e diminuzione del volume respiratorio. La debolezza faringea può portare ad episodi di aspirazione e di rigurgito di liquidi dal naso e a un timbro di voce aereo o nasale. Più variabile per età e gravità è il coinvolgimento del cuore, che viene interessato da una cardiomiopatia di-latativa, la cui gravità non è correlata al grado di debolezza dei muscoli scheletrici. Nei casi in

cui il coinvolgimento respiratorio e cardiaco è precoce, l’aspettativa di vita è molto ridotta. Il deterioramento intellettivo si verifica in tutti i pazienti ma solo il 20-30% ha un quoziente intellettivo (QI) inferiore a 70. I soggetti con QI normale possono avere lievi difficoltà legate all’apprendimento della lettura e della scrittura. Solitamente i pazienti affetti da DMD non rie-scono a sopravvivere più di 16-18 anni, solo un 25% raggiunge un’età di 25 anni. Il decesso è per lo più causato da complicanze cardiache, in-fezioni polmonari e/o insufficienza respiratoria (Ropper AH, 2005). La Distrofia muscolare di Becker rispetto alla DMD ha un esordio clinico più tardivo, in ge-nere tra gli 8 e i 10 anni, e una velocità di pro-gressione più lenta. L’interessamento cardiaco è il problema principale e in alcuni pazienti co-stituisce il sintomo d’esordio; dalla gravità della cardiomiopatia dilatativa dipende l’aspettativa di vita. La distribuzione e la progressione del deficit muscolare ricalcano, in forma più lieve e più lenta, quelle della DMD (Hermans MCE et al., 2010). La perdita della deambulazione av-viene in genere nella tarda adolescenza o in età giovane-adulta. Il coinvolgimento respiratorio è raro e, quando presente, non così grave come nella DMD. Anche l’interessamento cognitivo è più raro e meno severo. L’aspettativa di vita, più elevata, permette una sopravvivenza anche fino alla 5a-6a decade (Voisin V, 2004).Nella Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss (DMED) il sintomo iniziale, la difficoltà nella deambulazione, compare prima dei 5 anni. La caratteristica patognomonica è la comparsa pre-coce di contratture a livello dei muscoli flessori del gomito, estensori del collo e posteriori del polpaccio. La malattia causa inoltre debolezza muscolare a livello omero-peronale ed un’alta incidenza di paralisi. Le patologie cardiache, che si manifestano prima dei 30 anni, sono fi-

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brillazioni atriali importanti, che necessitano di pace-maker, e cardiomiopatie dilatative (Voit T et al., 1988).La Distrofia Fascio-Scapolo-Omerale (DFSO) si manifesta tra i 6 e i 20 anni con l’incapacità di elevare le braccia oltre il capo e di alzare le sca-pole. È caratterizzata da debolezza muscolare a livello del viso, delle spalle, del busto e degli arti prossimali, con limitazione dei movimenti dei muscoli facciali (in particolare delle labbra), dei bicipiti, dei tricipiti e delle spalle e, progressiva-mente, degli arti inferiori e dei piedi (Mathews KD, 2003).Le Distrofie Miotoniche (DM), di cui sono de-scritti diversi sottotipi, sono malattie a carattere autosomico dominante; rappresentano le forme più diffuse di DM ad insorgenza in età adulta. Sono caratterizzate da un decorso lentamente progressivo e da un quadro clinico ampiamen-te variabile caratterizzato da perdita di massa muscolare, miotono, cataratta, difetti nel sistema di conduzione cardiaco, alterazioni endocrine e deficit cognitivi. Nella stessa famiglia l’esordio tende a presentarsi ad un’età sempre più giovane di generazione in generazione (fenomeno di an-ticipazione) (Höweler CJ et al., 1989).La Distrofia Miotonica di Tipo 1 (malattia di Steinert) è caratterizzata da età di insorgenza e severità sono molto variabili. Le manifestazioni d’esordio sono atrofia dei piccoli muscoli della mano e degli estensori dell’avambraccio e ptosi delle palpebre. Rispetto a tutte le altre forme di DM, interessa numerosi muscoli del distretto cranio-facciale. Segni distintivi del viso, definito “ad accetta”, sono l’ipotonia dei muscoli facciali, l’atrofia dei temporali e le rughe frontali; l’atro-fia dello sterno-cleido-mastoideo provoca un’e-sagerata curvatura del collo, definito “a cigno”. Le patologie cardiache includono disturbi nella conduzione, fibrillazione atriale, tachiaritmie ventricolari. Possono essere presenti endocri-

nopatie (atrofia testicolare, diabete mellito). La cataratta si sviluppa quasi in tutti i pazienti ma la sua comparsa può essere tardiva. Sono descrit-ti anche disturbi del sonno e calvizie. I pazienti colpiti dalle forme più severe possono presentare disturbi cognitivi. L’aspettativa di vita è limitata per l’alta mortalità associata principalmente a complicanze infettive polmonari e nel 20-30% dei casi a complicanze cardiache (Mathieu J et al., 1999).La Distrofia Miotonica di Tipo 2 (miopatia miotonica prossimale) esordisce sempre in età adulta (40-50 anni). L’espressione è variabile ed è caratterizzata da deficit motorio prossimale (che interessa il cingolo pelvico e scapolare), spesso associato a mialgia, suggestiva per la dia-gnosi. Possono essere presenti patologie cardia-che (aritmie, anomalie della conduzione e, in alcuni casi, cardiomiopatia) ma in forma lieve e l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da DM2 non è solitamente legata a complicanze cardia-che (Finsterer J, 2002). Sono decritti inoltre tremori (20-30%), coinvolgimento dei muscoli facciali (12%), cataratta, endocrinopatie (atrofia testicolare, diabete). L’insufficienza respiratoria raramente è grave. La capacità di camminare è spesso conservata fino ai 60 anni.La Distrofia Oculo-Faringea (DOF) è carat-terizzata da un’insorgenza tardiva dei sintomi, solitamente dopo i 45 anni. La debolezza musco-lare colpisce i muscoli dell’occhio e del faringe e le manifestazioni cliniche principali sono pto-si palpebrale bilaterale e disfagia. I pazienti lamentano debolezza progressiva dei muscoli elevatori delle palpebre e per sopperire manten-gono i muscoli frontali cronicamente contratti. L’interessamento dei muscoli faringei causa cam-biamenti nel tono della voce e difficoltà nella de-glutizione. Negli stadi più avanzati sono interes-sati anche i muscoli delle spalle e pelvici (Ropper AH et al., 2005).

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Tipo di DM Età d’esordio Segni e Sintomi Decorso clinico

DMD 3-5 anni

Difficoltà a camminare (andatura ondeggiante), correre, salire le scaleLordosiRitardo mentaleAlterazioni del ritmo cardiacoCardiomiopatia dilatativaIpertrofia miocardica

Relativamente rapidoMorte solitamente nella tarda adolescenza per complicanze cardiache (10-20%), infezioni polmonari, insufficienza respiratoria

DMB 5-15 anni

Difficoltà a camminare (andatura ondeggiante), correre, salire le scaleLordosiRitardo mentaleLievi alterazioni del ritmo cardiacoCardiomiopatia dilatativa

Morte solitamente nella quinta decade, nel 50% per complicanze cardiache

DMED 5-30 anni

Contrattura dei muscoli flessori del gomito, estensori del collo e del polpaccioCardiomiopatia severa associata adifetti di conduzione,Cardiomiopatia dilatativaDilatazione atriale e/o ventricolare

Decorso generalmente benigno ma condizionato dalla cardiomiopatia

DFSO 6-20 anni

Difficoltà ad alzare le braccia e muovere le scapoleDebolezza dei muscoli faccialiDifficoltà a sorridere e a chiudere gli occhiCoinvolgimento cardiaco raro

Progressione lenta, con periodi di stasiIl 15% dei pazienti perde la capacità di deambulazione

DISTROFIEMIOTONICHE 20-50 anni

Atrofia muscolare e miotonia,debolezza facciale, ptosi, atrofia del muscolo massetere;Faccia “ad accetta” Collo a cignoVoce nasaleInsufficienza ventricolare sinistraBradicardia e blocco atrio-ventricolareRitardo mentale di grado medio-moderato

Progressione lentaDopo 20 anni dall’esordio pazienti perdono la capacità di deambulazione Morte causata da infezioni polmonari e insufficienza cardiaca(DM1: Morte da insufficienza 20-30% dei casi)

DOF 20-50 anniPtosiDisfagia Cambiamenti del tono della voce

Progressione lenta

Tabella 3: Distrofie muscolari: età di insorgenza, manifestazioni cliniche, decorso

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CARATTERISTICHE ORO- FACCIALI

Nei pazienti con DM sono descritte anomalie dentali: un significativo ritardo nell’eruzione (in media di un anno), agenesie, macrodonzia ed ipoplasie dello smalto localizzate prevalente-mente a livello dei premolari (Mielnik-Blaszczak M, 2007).A causa delle difficoltà nelle manovre di igie-ne orale domiciliare per l’interessamento della muscolatura degli arti superiori, nei pazienti con DM sono di frequente riscontro elevate quantità di placca e di tartaro, responsabili di alta prevalenza di patologia cariosa e parodon-tale (Engavall M et al. 2007; Symons AL et al., 2002). L’alta prevalenza di carie è causata anche dall’aumentato tempo di contatto degli zuccheri con i denti causato dalla diminuita attività ma-sticatoria. Nella masticazione i pazienti presen-tano infatti una funzionalità dimezzata a livello del massetere e del muscolo temporale anteriore (mentre l’attività del muscolo temporale poste-riore non presenta differenze significative rispet-to a individui sani) e, di conseguenza, necessi-tano di più tempo e di più cicli masticatori per deglutire il cibo (Engavall M et al, 1997). I soggetti affetti da DM sono ad alto rischio di lesioni di origine traumatica all’apparato den-te-tessuti di sostegno in relazione ai problemi di deambulazione. L’atrofia e la perdita progressiva della capacità contrattile dei muscoli della testa e del collo nei pazienti affetti da DM possono essere causa di alterazioni cranio-facciali e di malocclusioni dentarie (Staley RN et al., 1992). Nei pazienti affetti da DFSO, la debolezza dei muscoli periorali può causare difficoltà nella masticazione e nella fonazione; in questi pa-zienti la forma del volto è tipicamente dolico-facciale (viso allungato e magro), con palato

Figura 1: Ragazza di 18 anni affetta da DM (di tipo non identificato); tipologia dolicofacciale (viso allungato e ma-gro).

ogivale e malocclusioni dentarie (Guler AU et al., 2003) (Figure 1, 2 a, b, c, 3, 4).Nelle Distrofie Miotoniche sono descritte ma-locclusioni causate dalla ridotta funzionalità della muscolatura periorale e masticatoria; la postura bassa della mandibola e della lingua, causata dall’ipotono dei muscoli elevatori, fa sì che i pazienti sviluppino una respirazione ora-le, associata a morso aperto anteriore e cross-bite laterale (Kiliaridis S et al, 1998; Kiliaridis et al., 1989; Gazit E et al, 1987). In letteratura sono inoltre descritte a livello dell’articolazione temporo-mandibolare superfici corticali erose, appiattite ed irregolari, responsabili di ridot-ta apertura della bocca e di sublussazioni nei movimenti di massima apertura (Wilson A et al., 1989; Gold GN, 1966).Nei pazienti con DMD sono descritte malocclu-sioni causate dalla compromissione dei muscoli oro-facciali, dalla respirazione orale e dalla ma-croglossia, spesso presente. Il diminuito tono del muscolo massetere e la posizione abbassata della mandibola possono determinare l’estrusione dei denti posteriori e il quadro di morso aperto an-teriore. Le problematiche muscolari e respiratorie

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Figura 2 a, b, c: Palato ogivale, prognatismo mandibolare e malocclusione di II classe scheletrica.

sono responsabili di palato ogivale, con possibi-le morso crociato posteriore. (Kiliaridis S et al. 1998; Eckardt L et al., 1996).


I pazienti sono cronicamente in terapia con cortisone per rallentare il decorso della malattia (Chakkalakal JV et al, 2005). Per controllare le complicanze sistemiche sono somministrati farma-ci antiaritmici, calcio-antagonisti, antidepressi-vi e benzodiazepine. Al fine di diminuire la debolezza e le contratture muscolari, sono attuati interventi di riabilitazione fisioterapici e posizionamento di dispositivi or-topedici.Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontostomatologica, in un’ottica di interdisci-plinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione (igiene orale domi-ciliare, alimentazione non cariogenica, utilizzo di fluoro topico e, quando indicato, sistemico, vi-site periodiche trimestrali/semestrali, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti). L’obiettivo primario è condurre il bambino a prov-vedere alla cura della propria persona utilizzando programmi di istruzione e coinvolgendo la fami-glia, gli educatori e gli operatori sanitari coinvol-ti nella riabilitazione, in particolare logopedisti e fisioterapisti.Nei casi di deficit motorio importante, è indispen-sabile istruire le persone che accudiscono il pazien-te affinché mettano in atto tutte le manovre di igie-ne orale domiciliare. Per le problematiche cardiache e respiratorie che questi pazienti presentano, le terapie a livello

a

b

c

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Figura 3: Bambina di 7 anni affetta da Distrofia Miotonica di tipo 1; malocclusione di III classe dento-scheletrica con morso aperto anteriore e morso crociato monolaterale destro.

Figura 4: Ragazzo di 17 anni affetto da DMD; malocclu-sione di III classe scheletrica, morso aperto anteriore e morso crociato bilaterale.

ambulatoriale in anestesia locale sono da prefe-rire all’utilizzo dell’anestesia generale. In ambiente odontoiatrico per un corretto approccio psicologi-co è indispensabile valutare la eventuale presenza di ritardo mentale, di disturbi di linguaggio, di deficit comunicativi e di apprendimento, il grado di collaborazione e la gravità del deficit motorio. Dal momento che pazienti sottoposti a frequen-ti ospedalizzazioni possono presentare una scarsa accettazione nei riguardi del trattamento odonto-iatrico, un approccio graduale e calibrato in base

all’età è indicato al fine di guadagnare la collabo-razione necessaria all’attuazione delle terapie, nella consapevolezza che risultati funzionali ed estetici sono in grado di migliorare la qualità della vita del paziente. I pazienti affetti da DM necessitano di attenzioni particolari, valutando le possibili complicanze car-diache e polmonari che possono essere scatenate dall’intervento odontoiatrico.Nei paziente affetti da cardiomiopatia è indicata la profilassi antibiotica prima di attuare le manovre odontoiatriche responsabili di batteriemia.Nei casi di importante compromissione muscola-re è necessario mantenere il paziente in posizione seminclinata, al fine di ridurre al minimo il rischio di fenomeni ab ingestis. Per lo stesso motivo è ne-cessario l’uso della diga di gomma; è consigliabile l’uso di apribocca in gomma per limitare lo sforzo muscolare.Nei pazienti affetti da DM non esistono controin-dicazioni al trattamento ortodontico. Controlli frequenti del grado di igiene orale domiciliare e la sensibilizzazione dei genitori agli stili di salute orale permettono di attuare le stesse scelte terapeutiche della popolazione sana. L’approccio più efficace è l’intercettazione precoce e la terapia tempestiva delle alterazioni di crescita cranio-facciale correlate alla patologia muscolare nell’obiettivo di migliora-re la respirazione; va comunque considerata la pos-sibilità di recidive, in particolare del morso aperto anteriore.Dal momento che le lesioni traumatiche sono fre-quenti, genitori, educatori e operatori debbono essere sensibilizzati nel prevenire gli eventi trau-matici ed istruiti nella gestione delle lesioni, in particolare sull’opportunità del reimpianto imme-diato in caso di avulsione di denti permanenti.Quando a causa di assenza di collaborazione è in-dicato ricorrere all’anestesia generale è necessario tenere in considerazione le complicanze intraope-ratorie, tra queste la più rischiosa è l’ipertermia

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maligna, che si manifesta con aumento della tem-peratura corporea, acidosi metabolica, rigidità mu-scolare generalizzata ed insufficienza respiratoria.

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SINDROMI GENETICHE E CROMOSOMICHE E PATOLOGIE … genetiche.pdf · Prefazione La salute orale rappresenta un elemento di fondamentale importanza nello stato di salute generale e con-tribuisce