Sindromi da immunodeficienza primariaSono quasi sempre congenite.

Agammaglobulinemia legata alla X (agammaglobulinemia di Bruton)È una delle forme più comuni di immunodeficienza primaria. È caratterizzata da un arresto maturativo dei precursori dei linfociti B (cellule pro-B e linfociti pre-B) che non si differenziano in linfociti B maturi. È causata da mutazioni di una tirosin-chinasi citoplasmatica, la tirosin-chinasi di Bruton (Btk). Essa è associata al complesso recettoriale immunoglobulinico dei linfociti pre-B e B maturi ed è necessaria per la trascrizione dei segnali recettoriali. La mutazione impedisce al recettore di trasdurre i segnali arrestando la maturazione a questo stadio. Non vengono prodotte le catene leggera e quindi il recettore per l'antigene completo non può essere assemblato e posizionato in membrana. La malattia si manifesta generalmente dopo i sei mesi di vita, quando le immunoglobuline materne sono deplete. Richiamano l'attenzione sul deficit immunitario di base le infezioni batteriche delle vie respiratorie. Caratteristiche:

Assenza o marcata deplezione dei linfociti B circolanti; riduzione dei livelli serici di tutte le classi di immunoglobuline. Normali concentrazioni midollari di linfociti pre-B, che esprimono il marcatore dei linfociti B, CD19, ma non le Ig di membrana.

I centri germinativi dei linfonodi, le placche di Peyer, l'appendice e le tonsille sono ipoplastici o rudimentali.

Assenza di plasmacellule in tutto l'organismo. Le reazioni cellulo-mediate sono normali.

Grazie alla profilassi endovenosa con immunoglobuline, la maggior parte dei casi raggiunge l'età adulta.

Immunodeficienza comune variabileÈ un gruppo eterogeneo e mal definito di malattie relativamente comuni. La caratteristica comune è l’ipogammaglobulinemia, che generalmente riguarda tutte le classi anticorpali, ma a volte solo le IgG. Nella maggior parte dei casi le concentrazioni di linfociti B circolanti e periferici sono normali o quasi, questi linfociti però non si differenziano in plasmacellule. Colpisce entrambi i sessi e ha un esordio più tardivo, nell'infanzia o nell'adolescenza. L'esame istologico mostra iperplasia delle zone B cellulari dei tessuti linfatici. In questi pazienti sono molto frequenti le malattie autoimmuni. Anche il rischio di linfomi è più elevato ed è stato riportato un aumento del rischio di cancro gastrico.

Deficit specifico di IgAÈ una forma frequente di immunodeficienza, che negli Stati Uniti colpisce una persona ogni 600 di origine europea. Molto più raro nei soggetti di razza nera e asiatiche. I pazienti hanno livelli estremamente bassi di IgA secretorie e sieriche. Le difese delle mucose sono più deboli e sono frequenti infezioni respiratorie, gastroenteriche, urinarie e genitali. Sono frequenti allergie respiratorie e patologie autoimmuni, soprattutto il lupus e l'artrite reumatoide. La trasfusione di sangue contenenti livelli normali di questa immunoglobulina può causare reazioni anafilattiche gravi a causa del riconoscimento antigienico. I pazienti infatti non la producono e quindi non hanno sviluppato la tolleranza.

Sindrome da iper-IgM (SIGM)I pazienti producono IgM ma hanno una ridotta capacità di produrre IgG, IgA e IgE. È causata da un difetto dei linfociti T helper che non attivano efficacemente i linfociti B e i macrofagi. Nel 70% circa dei pazienti la malattia è ereditaria, legata alla X, ed è causata da mutazioni del gene del CD40L localizzato sul braccio lungo del cromosoma X. Nel resto dei pazienti la malattia si trasmette come carattere

autosomico recessivo. Il numero dei linfociti è normale. Molte IgM reagiscono con gli elementi corpuscolati del sangue, causando anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia e neutropenia. Nei pazienti anziani, può avvenire la proliferazione incontrollata delle plasmacellule producenti IgM con infiltrazioni del tratto gastroenterico. Si osservano frequenti infezioni piogeniche causate dai ridotti livelli di IgG opsonizzanti.

Sindrome di DiGeorge (ipoplasia timica)È un deficit delle cellule T, causato dal mancato sviluppo della terza e quarta tasca faringea. La quarta tasca dà origine al timo, alle paratiroidi, ed alcune cellule chiare della tiroide. Il quadro è caratterizzato da un deficit variabile dell'immunità cellulo-mediata a causa dell’iperplasia e dell’assenza del timo, tetania, per l’assenza delle paratiroidi, e malformazioni congenite cuori dei grandi vasi. In alcuni casi sono presenti malformazioni del cavo orale, dell'orecchio e del volto. L'assenza di risposte immunitarie è dovuta al basso numero di linfociti T sia circolanti sia negli organi linfoidi. I livelli sierici di immunoglobuline possono essere normali o ridotti, in base alla gravità del deficit linfocitario. La malattia non è ereditaria, ma deriva dalla deplezione di un gene che mappa sul braccio lungo del cromosoma 22. La deplezione è presente nel 90% dei pazienti e la sindrome è ora considerata parte della sindrome da direzione del 22q 11.

Immunodeficienza combinata grave (SCID)È una costellazione di sindromi dovute a difetti genetici distinti, ma che hanno in comune un deficit delle risposte immunitarie umorali e cellulo-mediate. I bambini colpiti presentano infezioni orali gravi da candida, estesa dermatite da pannolino e ritardo nella crescita. In alcuni casi, subito dopo la nascita si sviluppa un esantema morbilliforme causato dai linfociti T materni che attraversano la placenta e attaccano il feto, scatenando la GVH. I pazienti sono estremamente suscettibili a infezioni gravi ricorrenti causate da un'ampia gamma di agenti infettivi. In assenza di trapianto di midollo osseo, la morte sopraggiunge nel primo anno di vita. Nel 50-60% dei casi, la malattia è legata alla X e quindi è più frequente nei maschi che nelle femmine. Il difetto genetico nella forma legata alla X è una mutazione della catena , la subunità comune dei recettori delle citochine. Questa proteina transmembrana trasduce il segnale recettoriale di varie citochine. Il numero di linfociti T è estremamente ridotto e malgrado la quantità di linfociti B sia normale, la sintesi di anticorpi è fortemente compromessa per la mancanza di cooperazione delle cellule T. I pazienti sono anche privi di cellule NK. La malattia può anche essere a trasmissione autosomica recessiva. Il difetto più frequente è una mutazione dell'enzima adenosina deaminasi (ADA). Questo deficit porta all'accumulo di deossiadenosina e dei suoi derivati, che sono particolarmente tossici per i linfociti immaturi, specialmente per i linfociti T. Il timo è spesso piccolo e privo di cellule linfoidi. Nella SCID-ADA negativa, si possono riscontrare residui dei corpuscoli di Hassal, mentre nella forma legata alla X, il timo è formato da lobuli di cellule epiteliali indifferenziate, come il timo fetale. Anche gli altri tessuti linfatici sono ipoplastici, con marcata deplezione delle aree T cellulari e in certi casi di entrambe le aree T e B cellulari. Il trattamento è il trapianto di midollo.

Sindrome di Wiskott-Aldrich (immunodeficienza, trombocitopenia ed eczema)È una malattia recessiva legata alla X, caratterizzata da trombocitopenia, eczema e marcata suscettibilità a infezioni ricorrenti e si associa a mortalità precoce. Il timo è normale, almeno all'inizio della malattia, ma i pazienti vanno incontro a progressiva deplezione secondaria di linfociti T sia circolanti sia presenti nelle zone T cellulari dei linfonodi, con conseguente deficit variabili dell'immunità cellulare. I pazienti non

producono anticorpi contro antigeni polisaccaridici e la risposta agli antigeni proteici è scarsa. I livelli sierici di IgM sono bassi, mentre quelli di IgG sono di solito normali. I livelli di IgA e IgE sono spesso elevati. I pazienti hanno anche un rischio maggiore di sviluppare linfomi non Hodgkin a cellule B. La sindrome è causata da mutazioni del gene della proteina della sindrome di Wiskott-Aldrich (WASP), mappato sul cromosoma X. Essa è probabilmente implicata nelle risposte citoscheletro-dipendenti, tra le quali la migrazione cellulare e la trasduzione del segnale, ma non è chiaro il ruolo di questa proteina nei linfociti e nelle piastrine. L'unica terapia è il trapianto di midollo osseo.

Deficit congeniti del complementoIl deficit di C2 è il più comune. In questo deficit e in quello delle altre componenti precoci della via classica, la suscettibilità alle infezioni non aumenta significativamente e il quadro clinico è dominato dall'aumento dell'incidenza di malattie autoimmuni simili al lupus. I deficit della via alternativa sono rari e causano infezioni più piogeniche ricorrenti. La frazione C3 è necessaria per entrambe le vie, e i deficit di questa provocano infezioni piogeniche gravi ricorrenti. Aumenta anche l'incidenza di glomerulonefriti da immunocompromessi che, in assenza di complemento, sono verosimilmente causate dall'attivazione leucocitaria attraverso il recettore Fc. L’angioedema ereditario è causata da un deficit dell'inibitore di C1. Questa malattia autosomica dominante è più comune dei deficit del complemento. I sintomi sono: episodi ricorrenti di edema della cute e delle mucose laringea e gastroenterica. In seguito a piccoli traumi o stress emotivi può provocare nausea, vomito, diarrea o asfissia potenzialmente letale. L'emoglobinuria parossistica notturna è causata da deficit di altre proteine regolatorie del complemento. È dovuta a mutazioni degli enzimi che regolano le interazioni del glicosilfosfatidil-inositolo, essenziali per l'assemblaggio del fattore che accelera la degradazione e di CD59.