SÍNDROME HEMOLÍTICO SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICOURÉMICO ATÍPICO

I Simposio Nacional de AnemiasRaras y Síndromes Relacionados.BARCELONA20 y 21 de Septiembre de 2013

SÍNDROME HEMOLÍTICO SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICOURÉMICO ATÍPICO

Elena Román OrtizS. Nefrología PediátricaHs Universitari i Politecnic La Fe, Valencia

• “El síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa) es una forma devastadora de microangiopatía trombótica (MAT)”

normal SHU

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICOSÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

esquistocitos

forma devastadora de microangiopatía trombótica (MAT)”

• Se caracteriza por trombosis microvascular y daño endotelial predominantemente renal (SHUa) provocando la triada clásica:

– ANEMIA HEMOLITICA NO INMUNE – TROMBOCITOPENIA – MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA GLOMERULAR

http://www.uptodate.com/contents/images/NEPH/54840/HUS_Vascular_I.jpg?title=HUS+Vas

• Enfermedad ultra-rara• Incidencia anual:

0,11-0,23 casos por millón en Europa

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICOSÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

Vascular_I.jpg?title=HUS+Vascular+I

0,11-0,23 casos por millón en Europa 1-2 casos por millón en EEUU

• Prevalencia : 3,3 por millón

Endothelium Activation

Endothelial Swelling and Disruption

UncontrolledComplement

Activation

Platelet Consumption

MechanicalHemolysis

(Schistocytes)

TROMBOCITOPENIAANEMIA HEMOLÍTICAINSUFICIENCIA RENAL

Daño endotelialPérdida de anticoagulantes de superficie (heparan sulfato,proteoglicanos)Reorganización del esqueleto celularRetracción de la célula endotelial Exposición de matriz procoagulante

TrombosisInflamación

SINDROME HEMOLÍTICO URÉMICO (SHU)SINDROME HEMOLÍTICO URÉMICO (SHU)

Modified from Desch K et al. JASN. 2007;18:2457-60. Modified from Licht C et al. Blood. 2009;114:4538-4545. Modified from Noris M et al. NEJM. 2009; 361:1676-87. Modified from Stahl A, et al. Blood 2008;111:5307-15. Modified from Camous L et al. Blood. 2011;117:1340-9.

PlateletAggregation

Platelet

PlateletActivation

Neutrophil

LeukocyteActivation

Blood Clots

Inflammation

Occlusion

Ischemia

Hypoxia

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS SHU ATÍPICOCARACTERÍSTICAS CLÍNICAS SHU ATÍPICO

• La afectación renal predomina en todos los pacientes provocando fallo renal irreversible en la mayoría.

– SHUa edad pediátrica: fallo renal irreversible 40 % a los 5 años

– SHUa adultos fallo renal en la primera manifestación 50 %, 65 % a los 5 años.

• Elevada mortalidad por complicaciones graves (8-10 % en primera manifestación) y persistencia de actividad en los pacientes en diálisis.

• Elevado riesgo de recidiva en trasplante renal que conlleva a pérdida del injerto

• Pobre respuesta a tratamiento.

Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS):A Genetic, Devastating and Life-Threatening Disease

•• Sudden death and vital organ Sudden death and vital organ damagedamage11

•• 3333--40% of patients die or progress 40% of patients die or progress to End Stage Renal Disease to End Stage Renal Disease (ESRD) with the first clinical (ESRD) with the first clinical manifestationmanifestation2,32,3

•• Chronic progressive course with Chronic progressive course with

1.001.00

0.750.75

0.500.50

Cum

ulat

ive

Fra

ctio

n of

Pat

ient

s C

umul

ativ

e F

ract

ion

of P

atie

nts

Fre

e of

Eve

nts

Fre

e of

Eve

nts

premature mortalitypremature mortality2,3,42,3,4

•• 65% of all patients have died, 65% of all patients have died, require dialysis, or have permanent require dialysis, or have permanent renal damage within the first year renal damage within the first year after diagnosis despite plasma after diagnosis despite plasma exchange or plasma infusion exchange or plasma infusion (PE/PI)(PE/PI) 22

1. Sallee M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2028-32. 2. Caprioli et al Blood. 2006; 108:1267-72. 3. Noris M, et al. CJASN. 2010;10:1844-59. 4. Noris M, et al. N Engl J Med. 2009;361:1676-1687.

0.250.25

0.000.00

00 33 66 252512.512.5

Cum

ulat

ive

Fra

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Pat

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ativ

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ion

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atie

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Fre

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Eve

nts

Fre

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Eve

nts

FollowFollow--up (months)up (months)

Modified from Caprioli et al. 2006. CFH Mutation Depicted

• Existe solapamiento clínico entre SHU/MAT por mecanismos diferentes

• El término atípico no solo refleja SHU grave, menos frecuente y de mal pronóstico que SHU “típico” sino que define una enfermedad caracterizada por la disregulación de

ACTUALIDAD EN EL SHU ATÍPICOACTUALIDAD EN EL SHU ATÍPICO

define una enfermedad caracterizada por la disregulación de la via alternativa del complemento C´.

• El tratamiento específico basado en la patogenia ha modificado el pronóstico de los pacientes.

• ASPECTOS CLÍNICOS

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICOSÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

• ASPECTOS CLÍNICOS• MECANISMO PATOGENICO• TRATAMIENTO• PROYECCIÓN DE FUTURO

SHU ClasificaciónSHU Clasificación

SHU

ADAMTS13

CobalaminaSHU D+ Neurominidasa

SHU atípico

SHUATIPICO 1º

SHU asociado con infección

EH E. Coli(O157/H7)

Shigelladisenteriae tipo I

otros

S. pneumoniae

H1N1

FármacosHIV

Neoplasias Lupus

S. Antifosfolípido

HELLPotros

Defecto o anomalía

regulación del

complemento

PRESENTACIÓN CLÍNICA DEL SHU ATÍPICOPRESENTACIÓN CLÍNICA DEL SHU ATÍPICO

• El SHU atípico se puede presentar a cualquier edad desde el recién nacido a la edad adulta

• Características clínicas de sospecha de SHU atípico:

• Ausencia de diarrea• Niños <6 meses o >5 años• Inicio insidioso o curso recurrente• Inicio insidioso o curso recurrente• Sospecha de SHU previo o SHU inexplicable• SHU postrasplante renal• SHU en embarazo o postparto• SHU familiar

Sintomatología inicial SHUa y ComplicacionesSintomatología inicial SHUa y Complicaciones

Ear

ly S

igns

of T

MA FatigueFatigue 66

PlateletPlatelet ��������1,21,2

ConfusionConfusion 44

LDHLDH��������22 / Haptoglobin/ Haptoglobin ��������DiarrheaDiarrhea 33

NauseaNausea55 / Vomiting/ Vomiting

AnemiaAnemia 11 / Schistocytes/ Schistocytes 11 EdemaEdema55

Elevated creatinineElevated creatinine 33 Abdominal painAbdominal painProteinuriaProteinuria 1313

ERSD1

Pulmonary complications 4

Acuterenal failure 1

Encephalopathy 4

1. Loirat C et al. Pediatr Nephrol. 2008;23:1957-1972. 3. Stahl A, et al Blood. 2008;111:5307-5315. 4. Hosler GA, et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:834-839. 6. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol. 2009;24:687-696. 7. Caprioli J et al. Blood. 2006;108:1267-1279. 8.Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 9. George JN et al. Blood. 2010;116:4060-4069. 10. Sallee et al. Nephron Dial Trans. 2010;25:2028-2032. 11. Ohanian M et al. Clinical Pharmacology: Advances and Applications. 2011:3 5–12 . 12. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55:708-777. 13. . Sellier-Leclerc AL. JASN. 2007;18:2392-2400

Clin

ical

TM

A

Com

plic

atio

ns

ERSD

Transplant failure 1

Death1

Stroke 1

Liver necrosis 1,4

Pancreatitis 7

Malignanthypertension4Seizures 12

Myocardial infarction 10Ischemic bowel 11

Renal 7,8,9,11,12

�� Elevated creatinineElevated creatinine�� Edema, malignant Edema, malignant

hypertensionhypertension�� Renal failureRenal failure�� Dialysis, transplantDialysis, transplant

GastrointestinalGastrointestinal 2,3,5,10,11,122,3,5,10,11,12

�� Liver necrosisLiver necrosis�� PancreatitisPancreatitis��

CardiovascularCardiovascular 2,3, 4,62,3, 4,6

�� Myocardial infarctionMyocardial infarction�� ThromboembolismThromboembolism

CNSCNS1, 2, 3, 4, 51, 2, 3, 4, 5

�� ConfusionConfusion�� SeizuresSeizures�� StrokeStroke�� EncephalopathyEncephalopathy

Afectación sistémica del SHUaAfectación sistémica del SHUa

Thrombotic Thrombotic microangiopathymicroangiopathy

30%

48%

43%

ImpairedImpairedQuality of LifeQuality of Life 11

�� FatigueFatigue�� Pain/AnxietyPain/Anxiety�� Reduced mobilityReduced mobility

�� Colitis, DiarrheaColitis, Diarrhea�� Nausea/vomitingNausea/vomiting

�� ThromboembolismThromboembolism�� CardiomyopathyCardiomyopathy�� Diffuse vasculopathyDiffuse vasculopathy

��HypertensionHypertension

PulmonaryPulmonary 11

�� DyspneaDyspnea�� Pulmonary edemaPulmonary edema�� PE PE

BloodBlood 1111

�� HemolysisHemolysis�� ThrombocytopeniaThrombocytopenia�� FatigueFatigue�� TransfusionsTransfusions

1. George et al. Blood. 2010;116(20):4060-69. 2. Hosler et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127(7):834-39. 3. Noris M, et al. CJASN. 2010;10(5)1844-59. 4. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76(6)518-21. 5. Vesely et al Blood. 2003;102(1):60-8. 6. Sallee et al. Nephron Dial Trans. 2010; 25(6)2028-32. 7. Kose et al. Semin Thromb Hemost. 2010;36(6)669-72. 8. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55(4):708-77. 9. Caprioli et al. Blood. 2006;108(4)1267-7. 10. Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21(12)2180-87. 11. Loirat et al. Pediatr Nephrol. 2008;23(11)1957-72. 12. Stahl et al. Blood. 2008;111(11)5307-15.

30%43%

SHU ATIPICO

SHU TÍPICOSTEC-SHU

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL SHUDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL SHU

SHU deficiencia DGKE

SHU secundarioSHU postparto

PTT

SHU ATIPICO

•La asociación SHUa-niños PTT-adultos no es correcta ya que hasta un 40% de pacientes SHU son adultos1

•La afectación neurológica no discrimina SHUa/PTT ya que SNC está afectado hasta el 48% en SHUa2

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CLÍNICO SHU atípicoDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CLÍNICO SHU atípico

•ADAMTS13 < 5%3 diagnóstico de PTT

•La diarrea está presente hasta en el 30 % de los pacientes con SHUa 4

1. Noris M et al. CJASN. 2010;10:1844-1859. 2. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518-521. 3. Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91:1-19. 4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7:23-35.

DIAGNÓSTICO DE SHU ATÍPICODIAGNÓSTICO DE SHU ATÍPICO

• Descartar infección por E. Coli productora de Shiga-toxina (SHU TIPICO)

• Descartar deficiencia de ADAMTS13 (PTT)

• Estudio de alteraciones metabólicas en recién nacidos y niños pequeños (SHU METABÓLICO)nacidos y niños pequeños (SHU METABÓLICO)

• Descartar enfermedades asociadas: Lupus eritematoso, infecciones víricas, cancer, fármacos (SHU SECUNDARIO)

• Embarazo y Sdr. HELLP: embarazo y parto desencadenante en 1/5 mujeres con SHUa

Differential Diagnosis for Thrombotic Microangiopathies Differential Diagnosis for Thrombotic Microangiopathies (TMAs)(TMAs)

ThrombocytopeniaThrombocytopenia 1,71,7

Platelet count <150,000Platelet count <150,000OrOr

>25% Decrease from baseline>25% Decrease from baseline

Renal ImpairmentRenal Impairment 5,6,75,6,7

Elevated Creatinine6 and/orDecreased eGFR6,7 and/or

Abnormal Urinalysis5

Neurological SymptomsNeurological Symptoms 3,4,9,123,4,9,12

Confusion3,4 and/orSeizures9,12 and/or

Cerebral convulsions3

Plus One or More of the FPlus One or More of the Followingollowing::

Gastrointestinal SymptomsGastrointestinal Symptoms 7,8,97,8,9

Diarrhea +/- Blood8 and/or Nausea/Vomiting9 and/orAbdominal Pain9and/or

Gastroenteritis7,8

Microangiopathic HemolysisMicroangiopathic Hemolysis 2,72,7

Elevated LDHElevated LDH and/orand/orDecreased Haptoglobin and/orDecreased Haptoglobin and/or

Schistocytes and/orSchistocytes and/orDecreased Hemoglobin Decreased Hemoglobin

±

STEC-HUSTTP

>5% ADAMTS13 Activity>5% ADAMTS13 Activity≤5% ADAMTS13 Activity≤5% ADAMTS13 Activity ShigaShiga--toxin/EHEC Positivetoxin/EHEC Positive

aHUS

Cerebral convulsions

Evaluate ADAMTS13 Activity and Shiga-toxin/EHEC*Tes t10,11

Gastroenteritis7,8

*Shiga-toxin/EHEC test is warranted in history/presence of GI symptoms.

1. Data on file. Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2. Noris et al. NEJM. 2009;361:1676-1687. 3. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518-21. 4. Noris et al. JASN. 2005;16:1177-1183. 5. Al-Akash et al. Pediatr Nephrol. 2011;26:613-619. 6. Sellier-Leclerc AL. JASN. 2007;18:2392-2400. 7. Caprioli et al Blood. 2006; 108(4)1267-7. 8. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 9. Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2180-2187. 10.Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91:1-19.11. Bitzan M. SeminThromb Hemost. 2010;36:594-610. 12. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55:708-777.

• ASPECTOS CLINICOS• MECANISMO PATOGÉNICO• TRATAMIENTO

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICOSÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

• TRATAMIENTO• PROYECCIÓN DE FUTURO

Flow

Shear stress leads to

mechanical hemolysis

Bacterias productoras Defecto de “SHU atípico”

MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICAMICROANGIOPATÍA TROMBÓTICAMecanismos patogénicos Mecanismos patogénicos

Adapted from Karpman.Läkartidningen. 2008;105:1096-1101

Shiga Toxin

Beta Subunit

Alpha Subunit

Platelet

Endothelial Cell

Erythrocyte

Schistocyte

Ultra Large vWF

Multimer

Bacterias productoras de toxina Shiga (E. Coli) Stx1 y Stx2

Defecto de ADAMTS13

PTT

“SHU atípico”

Lesion endotelial, InflamaciónPérdida de tromboresistencia endotelialDepósito de complemento en endotelio

Sobre-expresión de p-selectinagran afinidad por C3b amplifica vía alternativa del complemento

STX1

STX2

SHU no debido abacterias Stx

Hypothetical model for shared pathophysiology betwe en HUS and TTP. In this proposed model, the inciting event for both HUS and TTP is a similar endothelial insult brought about

by any of a variety of sources (or combination of s ources) that results in wides...

Desch K , Motto D JASN 2007;18:2457-2460

©2007 by American Society of Nephrology

� El factor de riesgo principal : disregulacion de la via alternativa del complemento (convertasa C3)

??

Zipfel PF. Pediatr Nephrol (2011) 26:1947–1956

• Desde el descubrimiento de mutaciones de C`(Warwicker 1998) el avance en la patogenia culmina en el tratamiento con Ac monoclonal anti-C5, aprobado para el tratamiento HPN y SHUa.

SHUa, prototipo de enfermedad por activación de CSHUa, prototipo de enfermedad por activación de C´́

•• SHUa y HPNSHUa y HPN• Son enfermedades ultra-raras (incidencia 1:1.000.000)• Elevada morbi-mortalidad• Causadas por defecto del control de la activación de complemento

en superficies: • En hematíe: HPN

• En endotelio: SHUa SHUa

C3b

SHUa, TROMBOSIS MICROVASCULAR EN PRESENCIA DE ADAMTS13SHUa, TROMBOSIS MICROVASCULAR EN PRESENCIA DE ADAMTS13

Activación del sistema de complemento, protrombótico y proinflamatorio

C3a C5a

C5b-9

1- Perturbación del fenotipo trombo-resistente de las células endoteliales(exocitosis de p-selectina y VWF)

C3a y C5a efecto proinfamatorios sobre el endotelio. C3a y C5a anafilotoxinas con efecto quimiotáctico sobre neutrófilos, monocitos y macrófagos.

2- Activación de plaquetasC3a y C5a potencian la activación plaquetariaC5b-9 liberan micropartículas procoagulantes de las plaquetas

SISTEMA DEL COMPLEMENTOSISTEMA DEL COMPLEMENTO

� Las proteínas del complemento se activan en forma de cascada en respuesta a patógenos, células dañadas , agentes extraños y complejosAg-Ac: aclaramiento de IC, activación de la inflamación y formación del complejo de ataque de membranas.

Factores reguladores del sistema del complemento

Sistema de rápida respuesta:

- Actividad de vía alternativa “tick over”- Amplificación C3b, vía cásica y lectina- Las tres vías de activación convergen en C3b para producir la vía común terminal: complejo efector de membranas- El depósito de C3b se inactiva en superficies del huesped y se amplifica en células extrañas y apoptóticas mediantereguladores en plasma y superficies.

David Kavanagh ,Tim Goodship Pediatr Nephrol 2010

Activación descontrolada de complementoDefecto de protección en superficies

Factores reguladores del sistema complemento

FH regulador crítico fase fluida

Marina Noris et al, Nature Reviews 2012

Mutaciones genéticas en SHUa esporádico y familiar

Fremeaux-Bacci V, CJASN 2012

SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO SHUaSINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO SHUa

• 120 mutaciones diferentes en los genes que codifican FACTOR H, FACTOR I , FACTOR B, MCP, C3 Y PROTEINAS RELACIONADAS CON FACTOR H (CFHR)

• Se diagnostica la mutación genética en 50-60 % de los pacientes y en 10 % anticuerpos anti-factor H.

• El SHUa familiar, esporádico y asociado a embarazo y parto se asocia con mutaciones genéticas.

• En un 20 % de casos es familiar, herencia variable, penetrancia incompleta (50%) y consejo genético difícil.

SHU atípico: enfermedad compleja, poligénica, SHU atípico: enfermedad compleja, poligénica, multifactorialmultifactorial

MUTACIÓN GENÉTICA

POLIMORFISMOS DE RIESGO/PROTECCIÓN

FENOMENOS AUTOINMUNES

• Las alteraciones genéticas del complemento confieren predisposición a desarrollar la enfermedad pero es necesaria la concurrencia de otros factores genéticos o ambientales para que el SHUa se manifieste.

DESENCADENANTES AMBIENTALES ??

IMPACTO DE LA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA SOBRE LA PENETRANCIA,GRAVEDAD, RECURRENCIA Y RESPUESTA A TRATAMIENTO

Loirat, et al Orphanet Journal of Rare Diseases Sept. 2011

Mutaciones en Factor H y Factor I: factor de susceptibilidad para el desarrollo de Síndrome Hemolítico Urémico atípico precoz, grave y recurrente.

Supervivencia renal en SHU por mutación FH, FI y MCP

• Mutación recesiva en DGKE, gen que codifica la diacilglicerolkinasa épsilon, que segrega con SHUa en 9 familias.

• La mutación DGKE identifica un nuevo mecanismo MATy fallo renal en pacientes con SHU con implicaciones terapéuticas.

• Los pacientes afectados presentan la enfermedad en el primer año de vida con HTA persistente, hematuria, proteinuria y síndrome nefrótico, evolución a enfermedad renal crónica.

Susan E Quaggin Nature genetics | volume 45 | number 5 | May 2013

http://www.uptodate.com/contents/images/NEPH/54840/HUS_Vascular_I.jpg?title=HUS+VasDISREGULACIÓN DE VIA ALTERNATIVA

EXPRESIÓN CLÍNICA

Vascular_I.jpg?title=HUS+Vascular+I

DISREGULACIÓN DE VIA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO

Pobre respuesta a tratamiento convencionalEficacia de tratamiento específico Ac antiC5

SINDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATIPICOSINDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATIPICOTRATAMIENTOTRATAMIENTO

� Opciones terapéuticas ineficaces para frenar la progresión de la enfermedad y evitar la recurrencia

� Recambio plasmático, única herramienta hasta 2010, tratamiento parcialmente sustitutivo, respuesta incompleta, alta dependencia y efectos secundarios

� Diálisis no influye sobre la actividad de la enfermedad, los pacientes están permanentemente expuestos a la progresión y recurrencia de la microangiopatía trombótica sistémica (supervivencia en diálisis < 40 %)

� Trasplante renal; alta tasa de recidiva y pérdida del injerto con pobre respuesta a tratamiento

• Centros especializados con servicios de Nefrología, Cuidados intensivos con experiencia en diálisis y plasmaféresisdiálisis y plasmaféresis.

•• Recomendaciones Generales:Recomendaciones Generales:• Coontraindicada infusión de plaquetas por riesgo de empeoramiento de la microangiopatía trombótica excepto

SINDROME HEMOLÍTICO UREMICO ATÍPICOSINDROME HEMOLÍTICO UREMICO ATÍPICOTratamiento inicialTratamiento inicial

empeoramiento de la microangiopatía trombótica excepto riesgo quirúrgico o hemorrágico (plaquetas < 30.000)

• Acceso vascular central• Protección de venas periféricas• Búsqueda activa de factores infecciosos o farmacológicos desencadenantes

SINDROME HEMOLÍTICO UREMICO ATÍPICOSINDROME HEMOLÍTICO UREMICO ATÍPICO

C P

roxi

mal

C T

erm

inal C5aC5a

C3aC3a

C3bC3b

C3C3

C5C5

�� Objetivo terapéutico: Objetivo terapéutico:

- Frenar la lesión renal y extrarrenal en fase aguda- Prevenir las recaídas - Prevenir la recidiva postrasplante.

�� Diana terapéutica:Diana terapéutica:

inhibir lainhibir la producción incontrolada de producción incontrolada de C5C5 activo que da lugar al complejo

C T

erm

inal

C5bC5b--99C5bC5b

Complejo de ataque a membranas en mesangio, subendotelio glomerular y

subintimal en arteriolas

C5C5 activo que da lugar al complejo que daña el endotelio vascular:

1/ Reposición de reguladoresReposición de reguladores del complemento mediante infusión de plasma/recambios plasmáticos:

2/ Inhibición selectiva de C5Inhibición selectiva de C5:-Eculizumab (Ac monoclonal humanizado)- Ac recombinante humano (en ensayo)

Daño endotelial Daño endotelial

SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO Tratamiento específicoTratamiento específico

1/ PLASMATERAPIA

C5aC5a

C3aC3a

C3bC3b

C3C3

C5C5

• Recambios plasmáticos/Infusión de plasma: primeras

24h

C5bC5b--99C5bC5b

C5C5

Complejo de ataque a membranas

Daño endotelial Daño endotelial

• Reposición con plasma fresco viroinactivado restituye niveles de reguladores de complemento funcionales:FH FI FB C3

• Elimina los factores mutantesy otros desencadenantes de MAT

SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO SHUaSINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO SHUaTratamiento específicoTratamiento específico

LIMITACIONES DE LA PLASMATERAPIA

- Procedimiento dificultoso en niños- Volumen de plasma limitado para evitar complicaciones por sobrecarga, puede ser insuficiente para reponer niveles plasmáticos de reguladores de complemento- Niveles de inhibidores del complemento variables en la población general

RIESGOS DE LA PLASMATERAPIA

- Niveles de inhibidores del complemento variables en la población generaly por tanto en los donantes de plasma- Respuesta variable- 30-50 % de los pacientes progresan a fallo renal

-Complicaciones del acceso vascular-Problemas de coagulación-Reacciones por sensibilización al plasma-Riesgo de infecciones víricas

Eculizumab

2- Tratamiento de SHUa mediante inhibición selectiva de C5

Pro

xim

al C3aC3aC3C3

Complejo de ataque a membranas

Pro

xim

alTe

rmin

al C5aC5a

C5bC5b--99C5bC5b

C3bC3b

C5C5

Eculizumab

� Es más eficaz que la terapia plasmática en la prevención y tratamientode los episoidos de SHU atípico� Es la primera linea de tratamiento del SHUa en niños desde el primerepisodio de SHUa

Recomendaciones del grupo de expertoscoordinado por J. Zuber, F. Fakhouir, C. Loirat y V.Fremeaux-Bacchi. Paris, 19 marzo 2011

episodio de SHUa� En adultos con diagnóstico de certeza de SHUa, puede ser la primera opciónde tratamiento aunque la plasmaterapia precoz debe establecerse durante elproceso diagnóstico� Los pacientes con resistencia o dependencia de plasmaterapia deberíanrecibir eculizumab. La precocidad del tratamiento se relaciona con la recuperaciónde la función renal� Los candidatos a trasplante renal con riesgo genéticamente determinadodeberían recibir eculizumab profiláctico especialmente si el riesgo de recidiva es elevado

Tratamiento con Eculizumab en SHUaTratamiento con Eculizumab en SHUaCaso 1: SHUa RecurrenteCaso 1: SHUa Recurrente

• Niña de 6 ½ años edad • Remitida a los 3 años y 10 meses en la 2ª recidiva de

SHUa (noviembre 2010)• Diagnosticada en otro centro SHUa a los 15 meses

– Insuficiencia renal oligoanúrica, hemodiafiltración – Insuficiencia renal oligoanúrica, hemodiafiltración venovenosa contínua, recuperación temporal de función renal, proteinuria y deterioro posterior.

– Biopsia renal (abril 2010): Síndrome urémico hemolítico (forma evolutiva).

– Función renal (agosto 2010):Cr 0.8, proteinuria, Hb 8,8 g/dl.

4

5

6

7

8

9

Recidiva: MAT Hb 4,6 g/dl Plaquetas 1380000IC, Edema pulmonarHTA, Cardiomiopatia hipertrófica

Hospital L Fe:Plasmaféresis diariaTransfusión CH

0

1

2

3

1 2 3 4 5

Tratamiento en Hs Origen :Hemodiafiltración venovenosa contínua 10 días- HDFVV 18 horasPlasmaféresis diaria (día +4 a 11), 5/7 durante 2 semanas

8/2010 11/2010 12/2010

Hb 8 Plaquetas >100000Cr 2,5 mg/dl en HDFVVc

ID

C3 levels(80-

177mg/dL)

C4 levels(14-

47mg/dL)

fI levels(% of

control)

fB antigeni

c(7-28

mg/dL)

fB hemolyti

c(% of

control)

fH levels^

(12-56mg/d

L)

fH hemolyti

c(% of lysis)

Anti-fH

Caso 1Index

60 24 1414 11 100 65] negNo

ESTUDIO GENETICO Y MOLECULAR DE COMPLEMENTO

CFI:CFI: tres mutaciones en heterocigosis: c.1643 A>G, p.Glu548Gly heredadas del padrec.1149-2 A>G heredada de la madre

CFH:CFH: cambio en heterocigosis c.2648T>C; p.Met823Thr heredada de la madre

Caso 1Index

case (*)60 24 1414 11 100 65] neg

No

padre Healthy 123 30 64 13 100 32 neg No

madre Healthy 133 32 23 15 100 32 neg No

hermano

Healthy 137 21 100 8 100 39 negNo

SHUa MUTACIÓN COMBINADA DE FACTOR I

Creatinina plasmática mg/dl

3

4

5

6

7

8Plasmaféresis x 8

Eculizumab (diciembre 2010) 4/s1/2s---- 1/3s

No HD No PE

0

1

2

3

1 2 3 4 5 6 7 8Día 0 +24 +44 21/2 años

Tratamiento HTANicardipino /6h --------------------------------- -------------------------------------- Amlodipino /2 4 h Captopril /8h ------------------------------- ---------------------------------------- Enalapril/1 2hAlfa-betabloqueante /12h Seguril /12h

Cr 0,55 mg/dl

No HD No PE

- Riesgo general de recurrencia de la enfermedad 50 %Hasta 80-90 % en determinadas mutaciones

- Riesgo de perdida del injerto por recidiva 80-90 %

- Riesgo de fallo primario del injerto por trombosis arterial

3- TRASPLANTE RENAL

--Trasplante hepatorrenal combinado:Trasplante hepatorrenal combinado: elevada morbimortalidad en las primeras experiencias en niños. Con plasmaterapia intensiva mortalidad operatoria 14 %.

--Trasplante renal de donante vivo: Trasplante renal de donante vivo: No recomendado en pacientes con SHU con mutaciones en FH,FI, FB y C3, cuestionable en pacientes con SHU Inexplicable y en debate en pacientes con mutaciones MCP.

Supervivencia renal en SHUa postrasplanteSupervivencia renal en SHUa postrasplante

Le Quintrec M. Am J Transplant 2012

Efecto de plasmaféresis sobre supervivencia renalEfecto de plasmaféresis sobre supervivencia renal

SHUa recurrente postrasplanteSHUa recurrente postrasplante

Le Quintrec M. Am J Transplant 2012

TRATAMIENTO CON ECULIZUMAB EN TRASPLANTE RENALTRATAMIENTO CON ECULIZUMAB EN TRASPLANTE RENALCaso 2: SHUa y TR Caso 2: SHUa y TR

• Niño de 9 años edad actual• SHUa manifestado a los 3 años:

– Insuficiencia renal oligúrica, anemia, trombopenia e hipertensión arterial.

– Inicia hemodiálisis manteniendo anemia a pesar de repetidas transfusiones y enfermedad activa con crisis hemolíticas, dolor transfusiones y enfermedad activa con crisis hemolíticas, dolor abdominal, parestesias y grave HTA de difícil control (hemodiálisis diaria y 5 fármacos).

– Se realizó nefrectomía bilateral al tercer mes por tres crisis hipertensivas con edema agudo de pulmón sin éxito, presentando dos crisis más (última a los 2 ½ años de evolución) con crisis convulsiva y parada cardiorrespiratoria.

Crisis HTA ICHVI concentrica

SHUa (Gen híbrido CFH-CFHRI)

Nicardipino

Labetalol

Doxasozina

Captopril

Minoxidil

Nicardipino

Labetalol

3 años 3 años 3meses

3 años 4meses

5 años 6 años 7 años

Crisis hemolíticas

Crisis HTA EAP

HVI concentrica

HEMODIÁLISIS

• Gen híbrido CFH-CFHRI en alelo materno. Haplotipo de riesgo heredado del padre.

SHUa (Gen híbrido CFH-CFHRI)

• Alto riesgo de recidiva y morbi-mortalidad de trasplante renal (TR) y hepatorrenal

• A los 7 años de edad (septiembre 2010) se realiza TR de donante fallecido con Eculizumab profiláctico pre y postrasplante sin plasmaféresis.

E. Román y col. Ped Nephrol 2013

aHUS with CFH/CFHR1 hybrid gene

Eculizumab long-term therapy for pediatric renal transplant in aHUS with CFH/CFHR1 hybrid gene. Elena Román-Ortiz, Santiago Mendizabal Oteiza, Sheila Pinto, Margarita López-Trascasa, Pilar Sánchez-Corral, Santiago Rodríguez de Cordoba. Ped Nephrol 2013. DOI 10.1007/s00467-013-2591-8

TRASPLANTE RENAL EN SHUa (Gen híbrido CFH-CFHRI)

Creatinina plasmática mg/dl

3

4

5

6

7

8

9

10

Eculizumab 600 mg 6 horas pretrasplante, primeras 24 horas, semanal x 4600 mg quincenal x 24 meses900 mg quincenal actual

IS: Basiliximab+PRD+Tac+MMF

0

1

2

3

12/08/2010 08/10/2010 18/10/2010 30/12/2010 30/02/2012 16/07/2011 27/01/2012 15/06/2012 15/11/2012

TR 24/9/2010Tratamiento HTA preTRNicardipino /6h ………………………………………………………… Nicardipino /12 h Captopril /8h Labetalol/12h ………………………………………………………… Labetalol / 24 hDoxazosinaMinoxidilSeguril/12--- Nefrectomía bilateral

SINDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICOSINDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICOProyección de futuroProyección de futuroProyección de futuroProyección de futuro

SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICOSINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO

Cons• Enfermedad poco conocida entre profesionales sanitarios dificulta el

diagnóstico precoz)• Tratamiento hospitalario de alto coste• Tratamiento indefenido /anticipado en trasplante renal por definir• Marcadores sensibles de actividad de enfermedad no disponibles en la

práctica clínica

Pros• Avances en el conocimiento de a enfermedad: • Avances en el conocimiento de a enfermedad: • Estudios Multicentricos, Registro Multinacional Multicéntrico de

pacientes con SHUa• European Working Party on Complement Genetics in Renal Diseases• Grupo de trabajo Español sobre SHUa• Subcomité Eculizumab HPN y SHU: Directrices y criterios clínicos de

Eculizumab en el tratamiento de pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico primario en el ámbito de la Agencia Valenciana de Salud.

• Asociación de pacientes y familiares con SHUa ASHUA

J Am Soc Nephrol 24: 475-486, 2013

Avances en el conocimiento de la evolución y pronósticoAvances en el conocimiento de la evolución y pronóstico

795 pacientes

Mutaciones aisladas 41 %Combinadas 3%

SHUa. Impacto del número de haplotipos de riesgo en pacientes con SHUa. Impacto del número de haplotipos de riesgo en pacientes con mutaciones aisladas y combinadas en la penetrancia de la enfermedadmutaciones aisladas y combinadas en la penetrancia de la enfermedad

- Ac monoclonal humanizado Eculizumab- AntiC5 recombinante humano (ensayo preclínico)- Concentrado CFH derivado de plasma humano

SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO SHUa SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO SHUa

NUEVOS TRATAMIENTOSNUEVOS TRATAMIENTOS

- Concentrado CFH derivado de plasma humano- FH recombinante (futuro)

– SHU típico grave – Microangiopatías trombóticas secundarias

SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO SHUa SINDROME HEMOLITICO UREMICO ATÍPICO SHUa

Extensión de los conocimientos sobre la enfermedad Extensión de los conocimientos sobre la enfermedad al manejo y tratamiento de otras enfermedades:al manejo y tratamiento de otras enfermedades:

– Microangiopatías trombóticas secundarias

– Enfermedades glomerulares (GNC3)– PTT– Rechazo en trasplante renal

http://www.uptodate.com/contents/images/NEPH/54840/HUS_Vascular_I.jpg?title=HUS+Vas

• El diagnóstico es clínico excluyendo STEC, SHU secundario y deficiencia de ADAMTS13

• No requiere biopsia renal ni identificación de la mutación genética

Los criterios de diagnóstico de SHUa y tratamiento han de establecerse lo antes posible.

Vascular_I.jpg?title=HUS+Vascular+I

� Estudio molecular y genético de complemento en todos los pacientes

1 Centro de Investigaciones Biológicas CSIC, CIBERER U738, Madrid.

Estudio molecular y genético de complemento

Santiago Rodríguez de Córdoba1

Margarita López-Trascasa2

Pilar Sánchez-Corral3

1 Centro de Investigaciones Biológicas CSIC, CIBERER U738, Madrid.2 Unidad de Inmunología, 3 Unidad de Investigación, CIBERER U754Hospital Universitario La Paz, Madrid

Activación

LESIÓN ENDOTELIAL

ACTIVIDAD ANORMAL CONVERTASA C3

Activación endotelial

Agregaciónplaquetas

Plaquetas Activación plaquetas

Neutrophil

Activacion deleucocitos

Gracias por la atención