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Síndrome de NoonanSíndrome de Noonan
Nathalia Raposo ThompsonNathalia Raposo Thompson
HistóricoHistórico 1883: primeira descrição da doença foi feita 1883: primeira descrição da doença foi feita
por Kobylinskpor Kobylinsk 1963: Noonan e Ehmke definiram uma nova 1963: Noonan e Ehmke definiram uma nova
condição, diferente da síndrome de Turner, condição, diferente da síndrome de Turner, baseados em 9 pacientes de ambos os baseados em 9 pacientes de ambos os sexossexos
1981: Duncan e cols propuseram um 1981: Duncan e cols propuseram um sistema de score para o diagnósticosistema de score para o diagnóstico
1994: diagnóstico clínico, baseado nos 1994: diagnóstico clínico, baseado nos critérios propostos por Van der Burgt critérios propostos por Van der Burgt
GenéticaGenética Gene PTPN11 50% (codifica uma das Gene PTPN11 50% (codifica uma das
proteínas da família de proteínas proteínas da família de proteínas tirosina fosfatase, a SHP-2)tirosina fosfatase, a SHP-2)
Gene SOS1 20% 2p22-p21Gene SOS1 20% 2p22-p21 Gene RAF1 10-15% 3p25Gene RAF1 10-15% 3p25 Gene KRAS 5% 12p12.1Gene KRAS 5% 12p12.1 Desconhecido 10-15%Desconhecido 10-15%
GenéticaGenética Herança autossômica dominanteHerança autossômica dominante Mutações missense em heterozigoseMutações missense em heterozigose Fenótipo bastante variávelFenótipo bastante variável Penetrância completaPenetrância completa Mutação somática dos genes podem Mutação somática dos genes podem
ocorrer, no caso do PTPN11, ocorrer, no caso do PTPN11, aumentando a chance de desenvolver aumentando a chance de desenvolver leucemia mielocitogênicaleucemia mielocitogênica
Tirosinofosfatase SHP-2Tirosinofosfatase SHP-2 Importante na transdução do sinal da via Importante na transdução do sinal da via
MAPKMAPK As mutações ocorridas na SN conferem As mutações ocorridas na SN conferem
ganho de função a essas proteínas, ganho de função a essas proteínas, aumentando a transdução do sinal aumentando a transdução do sinal intracelularintracelular
Outros genes que codificam proteínas Outros genes que codificam proteínas envolvidas na via MAPK podem estar envolvidas na via MAPK podem estar envolvidos na patogênese: SOS1, RAF1, envolvidos na patogênese: SOS1, RAF1, MEK1MEK1
Via RAS-MAPKVia RAS-MAPK
EpidemiologiaEpidemiologia 1:100/ 1:25001:100/ 1:2500 Distribuição semelhante entre os Distribuição semelhante entre os
sexossexos “ “ a cada dia nasce uma criança com a cada dia nasce uma criança com
a síndrome” – alta prevalênciaa síndrome” – alta prevalência Subdiagnosticada Subdiagnosticada
Manifestações clínicasManifestações clínicas Alterações faciaisAlterações faciais Alterações cardíacasAlterações cardíacas Alterações no crecimentoAlterações no crecimento Alterações linfáticas Alterações linfáticas Alterações esqueléticasAlterações esqueléticas Alterações hematológicasAlterações hematológicas Alterações no desenvolvimento Alterações no desenvolvimento
neuropsicomotorneuropsicomotor
FaceFace Forma triangularForma triangular Hipertelorismo ocularHipertelorismo ocular Ptose palpebralPtose palpebral Fissura palpebral externa desviada para baixoFissura palpebral externa desviada para baixo Implantação baixa das orelhas e Implantação baixa das orelhas e
espessamento da hélice auricularespessamento da hélice auricular MicrognatiaMicrognatia Pescoço curto ou alado com excesso de pele Pescoço curto ou alado com excesso de pele
na nucana nuca
faceface Aspecto turricocéfalo com eminencia Aspecto turricocéfalo com eminencia
malar achatada e estreitamento malar achatada e estreitamento bitemporalbitemporal
Olhos proeminentes, arredondadosOlhos proeminentes, arredondados Nariz com aspecto de pêraNariz com aspecto de pêra
Adultos Adultos Pescoço alado mais evidentePescoço alado mais evidente Pregas nasolabiais proeminentesPregas nasolabiais proeminentes Implantação anterior do cabelo altaImplantação anterior do cabelo alta Rugas faciais, principalmente na Rugas faciais, principalmente na
nucanuca Adultos não possuem aspecto facial Adultos não possuem aspecto facial
típicotípico
Cardíacas Cardíacas Estenose da valva pulmonar (54%)Estenose da valva pulmonar (54%) Miocardiopatia hipertróficaMiocardiopatia hipertrófica Defeitos no septo atrialDefeitos no septo atrial Defeitos no septo ventricularDefeitos no septo ventricular Insuficiência mitralInsuficiência mitral Coarctação da aortaCoarctação da aorta Estenose aórtica Estenose aórtica PCA PCA
CrescimentoCrescimento Baixa estatura em cerca de 70% a Baixa estatura em cerca de 70% a
83% dos pacientes83% dos pacientes Idade óssea aproximadamente dois Idade óssea aproximadamente dois
anos inferior à normalanos inferior à normal Estudos apontam insensibilidade ao Estudos apontam insensibilidade ao
GHGH
LinfáticasLinfáticas Linfedema generalizado ou periféricoLinfedema generalizado ou periférico Linfangiectasia pulmonar ou Linfangiectasia pulmonar ou
intestinalintestinal Hidropsia fetal Hidropsia fetal Higroma císticoHigroma cístico Edema linfático ---- migração Edema linfático ---- migração
anormal dos tecidosanormal dos tecidos
Esqueléticas Esqueléticas Deformidades torácicas: pectus Deformidades torácicas: pectus
excavatum e/ou pectus carinatum excavatum e/ou pectus carinatum Tórax largoTórax largo ClinobraquidactiliaClinobraquidactilia Escoliose/cifoseEscoliose/cifose má oclusão dentáriamá oclusão dentária
DesenvolvimentoDesenvolvimento Atraso no desenvolvimento Atraso no desenvolvimento
neuropsicomotorneuropsicomotor Retardo incapacitante é incomumRetardo incapacitante é incomum Dificuldade no aprendizadoDificuldade no aprendizado Problemas motores e com de Problemas motores e com de
linguagemlinguagem
Outras Outras Criptorquidia uni ou bilateralCriptorquidia uni ou bilateral Atraso da puberdade Atraso da puberdade Fertilidade feminina preservadaFertilidade feminina preservada A fertilidade masculina geralmente se A fertilidade masculina geralmente se
associa com a criptorquidiaassocia com a criptorquidia Alterações hematológicas como a Alterações hematológicas como a
deficiência de fatores VIII, XI, XII, deficiência de fatores VIII, XI, XII, trombocitopenia trombocitopenia
Defeitos na função plaquetáriaDefeitos na função plaquetária
Inflamação auto-imune da tireóideInflamação auto-imune da tireóide Manifestações renaisManifestações renais Aumento do fígado e do baço sem Aumento do fígado e do baço sem
causa aparentecausa aparente Distúrbios oftalmológicosDistúrbios oftalmológicos
DiagnósticoDiagnóstico ClínicoClínico
– Face típica + estenose pulmonarFace típica + estenose pulmonar– Difícil na fase adultaDifícil na fase adulta– Critérios de Van der Burgt e cols. Critérios de Van der Burgt e cols.
(Critérios maiores e menores)(Critérios maiores e menores) Teste genético molecularTeste genético molecular
Critérios de Van der BurgtCritérios de Van der Burgt MaioresMaiores- Face típicaFace típica- Estenose valvar pulmonarEstenose valvar pulmonar- Miocardiopatia Miocardiopatia
hipertróficahipertrófica- Altura < percentil 30Altura < percentil 30- Pectus carinatum e/ou Pectus carinatum e/ou
excavatumexcavatum- Parente de 1º grau com Parente de 1º grau com
SNSN- Criptorquidia+RM+displaCriptorquidia+RM+displa
sia linfáticasia linfática
Menores Menores - Face sugestiva- Face sugestiva- Outras alterações Outras alterações
cardíacas cardíacas - Altura < percentil 10Altura < percentil 10- Tórax alargadoTórax alargado- Parente de 1° grau Parente de 1° grau
sugestivo de SNsugestivo de SN- Criptorquidia ou RM Criptorquidia ou RM
ou displasia linfáticaou displasia linfática
Diagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial Síndrome de TurnerSíndrome de Turner Síndrome de CostelloSíndrome de Costello Síndrome cardiofacecutãneaSíndrome cardiofacecutãnea Síndrome de LeopardSíndrome de Leopard Noonan like – fomações císticasNoonan like – fomações císticas
Tratamento Tratamento GH recombinante humanoGH recombinante humano Contra-indicado nos casos de Contra-indicado nos casos de
cardiomiopatia hipertróficacardiomiopatia hipertrófica Acompanhamento oftalmológico, Acompanhamento oftalmológico,
otorrinolaringológico, urológico, otorrinolaringológico, urológico, cardiológicocardiológico
Alimentação por sonda em crianças Alimentação por sonda em crianças incapazes de se alimentaremincapazes de se alimentarem
Cirurgias Cirurgias
Aconselhamento genéticoAconselhamento genético Se um dos pais do probando tiver a Se um dos pais do probando tiver a
síndrome a probabilidade de que ele síndrome a probabilidade de que ele tenha a doença é de 50%, assim como tenha a doença é de 50%, assim como a de seus irmãos e seus filhosa de seus irmãos e seus filhos
Ricos de transmissão de 5% para uma Ricos de transmissão de 5% para uma forma atípica- mutação espontâneaforma atípica- mutação espontânea
Mulheres geralmente transmitem mais Mulheres geralmente transmitem mais que os homens ( de 2 a 3 X )que os homens ( de 2 a 3 X )
Resumindo...Resumindo... Autossômica dominanteAutossômica dominante Principais características: dismorfismos Principais características: dismorfismos
faciais, cardiopatia congênita e baixa faciais, cardiopatia congênita e baixa estaturaestatura
Diagnóstico clínico Diagnóstico clínico Mutações em genes envolvidos na Mutações em genes envolvidos na
sinalização intracelularsinalização intracelular Tratamento com hormônio do Tratamento com hormônio do
crescimentocrescimento
Bibliografia On-lineBibliografia On-line www.noonansyndrome.orgwww.noonansyndrome.org www.pediatriasaopaulo.usp.br/uploawww.pediatriasaopaulo.usp.br/uploa
d/pdf/133.pdfd/pdf/133.pdf www.scielo.br/pdf/abo/v67n4/21418.www.scielo.br/pdf/abo/v67n4/21418.
pdfpdf
http://www.chc.min-saude.pt/http://www.chc.min-saude.pt/servicos/genetica/noonan.htmservicos/genetica/noonan.htm
http://www.ghr.nlm.nih.gov/http://www.ghr.nlm.nih.gov/condition/noonan-syndromecondition/noonan-syndrome
Obrigada!Obrigada!