Upload
vuduong
View
220
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
INTRODUÇÃO
• Diagnóstico e diagnóstico diferencial desafio para endocrinologia
• Tto só deve ser realizado quando correto diagnóstico estabelecido
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DEFINIÇÃO• Estado clínico que resulta da exposição prolongada e inapropriada ao excesso de glicocorticóide (GC) livre circulante
• Diagnóstico difícil – nenhum sinal/sintoma patognomônico
SÍNDROME DE CUSHING
INTRODUÇÃO• Incidência:
- Imprecisa na SC
- Subestimada na SC iatrogênica, no hipercotisolismo leve e na SdACTH ectópico
- DC: 1,2 a 2,4/milhão/ano
• Incidência relacionada ao sexo:
- Homens tinham 3x maior incidência de Sd ACTH ectópico 30a atrás, mas ↑ CA de pulmão em mulheres fumantes tem ↓ essa ≠
- Mulheres: 3-8x mais prováveis de ter DC que homens (razão ?)
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
INTRODUÇÃO
• Incidência relacionada à idade:
• Sd ACTH ectópico:
- Paralela à incidência de carcinoma de pulmão (>50a)
- Tu carcinóide: idade mais precoce, mas raro em crianças
• DC:
- Pp mulheres de 25-45a
• Tu adrenal:
- Distribuição bimodal: pequenos picos na primeira década de vida e com 40-50a
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
ETIOLOGIA
• Uso de quantidades suprafisiológicas de GC exógenos
• Síndrome de Cushing endógena:
� ACTH-dependente (80%):
- Doença de Cushing (adenomas pituitários) 70%
- Síndrome de ACTH ectópica 10%
- Fonte desconhecida de ACTH 5%
� ACTH-independente (20%):
- Adenoma adrenal 10%
- Carcinoma adrenal 5%
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
ETIOLOGIA
� ACTH-independente causas raras:
- Hiperplasia micronodular pigmentosa primária (PPNAD)
- Hiperplasia macronodular adrenal (AIMAH)
- Sd de McCune-Albright
- Complexo de Carney
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
PATOGÊNESE• Doença de Cushing:
- Incerta
- ↓ expressão do inibidor ciclina-dependente p27
- ↑ expressão ciclina E e Ki-67 → ↑ atividade proliferativa
- Estrógeno (?)→ predomina em mulheres na idade reprodutiva e em homens na fase pré-puberal
- Maioria tu corticotrófico <1cm → expressam gene pró-ópio-melanocortina (POMC) → peptídeo formado é clivado para ACTH
- Macroadenomas esse processo é deficiente → secretam POMC não processada→ “silenciosos”, só com efeito de massa tumoral
- Tumores relativamente resistentes aos efeitos dos GC, por alteração na expressão do receptor de ACTH nos corticotróficos
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
PATOGÊNESE
• Sd ACTH ectópica:
- CA pulmão peq cél: POMC é ativada por diferentes fatores de transcrição (ex: E2F)
- Tumores carcinóides: fenótipo molecular semelhante ao dos tumores corticotróficos hipofisários
• AIMAH:
- Expressão aberrante nas adrenais de receptores não presentesnormalmente ou ↑ expressão receptores presentes usualmente
- Secreção de cortisol mediada por receptores de membranafuncionais para o GIP, vasopressina, catecolaminas, IL1, leptinas, LH, serotonina e outros
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
PATOGÊNESE
• PPNAD:
- Peq nódulos adrenais não visualizadas em imagem
- Pode ocorrer isolada ou como parte do complexo de Carney
- Pp em adolescentes ou adultos jovens
- Presentes mutações em linhagens germinativas da subunidadereguladora R1A do PKA (PRKAR1A)
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
PATOGÊNESE
• Sd McCune-Albright:
- Mutação ativadora pós zigótica do gene GNAS1
- Fenótipo diverso, podendo ocorrer nas primeiras semanas de vida
• Tu adrenais corticais:
-↑ prevalência de mutações de beta-catenina, pp nos adenomas e tbno PRKAR1A raramente
- Carcinomas:
- Comum perda de alelos no locus 11p15, com ↑expressão de IGF-2 e ↓ p57/kip2, desequilíbrio que favorece o crescimento celular
- Mutação específica na linhagem celular do p53 associada com índice ↑ de carcinoma adrenocortical no Brasil
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Podem ser discretas
• Apresentação de modo cíclico
• Sd Cushing X obesidade
�sinais de perda protéica:
- pele fina
- fácil contusão
- fraqueza muscular
• Crianças: obesidade generalizada + ↓ VC
• Homens: + comuns → estrias violáceas, atrofia muscular, osteoporose e litíaserenal(45%)
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• ↑ gordura central: pp face, pescoço, tronco e abdome, extremidades usualmente poupadas
• Disfunção gonadal: comum em ambos ossexos
• Qualidade de vida: prejuízo
• ↑ risco cardiovascular
• Hiper-homocisteinemia e ↓ folato
• Esteatose hepática: 20% dos pte
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Sintomais mais sugestivos de hipercortisolismo:
- Ferimento fácil
- Pletora facial
- Estrias purpúreas largas (>1cm)
- Fraqueza muscular proximal
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Sinais de excesso androgênico de adrenais:
- Pp mulheres com carcinoma adrenal, secreção de grandes quantidades de precursores androgênicos (tumores de secreção mista)
- Hirsutismo: normalmente leve e limitado ao rosto
- Cabelo: muitas vezes fino
- Pele oleosa e acne na face, pescoço e ombros
- Aumento da libido
- Virilização, incluindo calvice temporal, agravamento da voz e hipertrofia do clitóris
- Homens podem desenvolver puberdade precoce
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS• Fraqueza e atrofia muscular proximal:
- Comuns
- Induzidas pelo efeito catabólico dos GC em excesso na musculatura esquelética
- Dificuldade para se levantar de uma posição de cócoras ou da cadeira, sem assistência, incapaz de subir escadas
- Raros no pseudo-Cushing
• Hipocalemia: ↑ da atividade mineralocorticóide, pode ↑ a fraqueza em pacientes com HC grave, pp Sd ACTH ectópico
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS• Metabolismo ósseo:
-↓ DMO: tende a normalizar com o tto
- Osteoporose: comum na SC. Pela ↓ da absorção intestinal de cálcio, ↓ da formação óssea, ↑ da reabsorção óssea e ↓ da reabsorção renal de cálcio
- Fraturas patológicas → dor óssea grave
-↑ da reabsorção óssea → hipercalciúria e cálculos renais
• Irregularidade menstrual:
- ↑ do CS e ↓ das concentrações séricas de estradiol
- Supressão da secreção do GnRH pela hipercortisolemia
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS• Intolerância à glicose:
- Comum
- Pp por estimulação da gliconeogênese pelo cortisol, RI periférica pela obesidade, e supressão direta da liberação de insulina
- Hiperglicemia franca: 10-15% dos pte, pp com história familiar de DM2
- Hiperglicemia mal controlada em um pte obeso pode ser um indício da presença de SC
- Não se recomenda a triagem rotineira dos diabéticos para SC
- SC com hiperglicemia → tto igual ao de qualquer outro paciente diabético
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• HAS:
- Uma das principais causas de morbidade e mortalidade na SC
- Patogênese é multifatorial e não totalmente compreendida
• Eventos tromboembólicos:
- ↑ do risco de TEV tem sido relatada na maioria dos estudos
- ↑, induzido por GC, dos fatores de coagulação, pp fator VIII e complexo do fator de von Willebrand, e ↓ na atividade fibrinolítica
- Obesidade e a cirurgia tb parecem contribuir
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Mortalidade:
• Associada com ↑ morbidade e mortalidade
� Um estudo de base populacional da SC, a mortalidade foi maior no primeiro ano após o diagnóstico, algumas das mortes antes do início do tto
- No entanto, a taxa de mortalidade em pte curados da DC não ↑
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Alterações neuropsicológicas e cognição:
- Sintomas de doença psiquiátrica ocorrem >1/2 dos pte com SC de qualquer etiologia, presumivelmente pelo excesso de cortisol
- Alguns têm doenças psiquiátricas como sintoma de apresentação
• Os sintomas psicológicos mais comuns são:- labilidade emocional- depressão agitada- irritabilidade- ansiedade- ataques de pânico- paranóia leve
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Alterações neuropsicológicas e cognição:
- Insônia: freqüentemente um sintoma precoce, parece ser causado por altas concentrações séricas de cortisol durante o sono
- Depressão: em 2/3 dos pte, geralmente atípica
- Após correção do hipercortisolismo, a resolução dos sintomas psiquiátricos é variável
- Aprendizagem, cognição e memória (pp memória a curto prazo) são prejudicados pelo hipercortisolismo
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Infecção e função imune:
- GC inibem a função imune, aumentando frequência de infecções
- O mecanismo é mal compreendido:
- queda na circulação de células CD4
- diminuição da atividade das células natural-killer
- GC inibem a síntese de quase todas as citocinas
- Inibição da liberação de citocinas → ↓ nas respostas inflamatóriase febris → infecção bacteriana pode ser de difícil suspeita
- O aumento da susceptibilidade à infecção ocorre apesar doaumento na contagem de neutrófilos circulantes induzida pelos GC
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Achados oftalmológicos:
- Aumento da pressão intra-ocular raramente ocorre na SCendógena, é mais comum com a administração de GC exógenos, ppos tópicos
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Hiperpigmentação induzida pelo ACTHaumentado
- Mais freqüente na Sd ACTH ectópico,menos freqüente na doença hipofisária
- Pode ser generalizada, mas é maisvisível em áreas expostas à luz (face,pescoço e dorso das mãos) ou à traumaleve crônico, fricção ou pressão (cotovelos,joelhos, coluna, articulações, cintura,diafragma e ombros)
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sequence of pictures in a boy with Cushing's disease. Panel A: Age six years, before apparent onset of Cushing's syndrome. Panel B: Age seven years, still with little evidence of cushingoid appearance. Panel C: Age eight years, with early facial rounding. Panel D: Age nine years, with "moon" facies. Panel E: Age 11 years, with florid Cushing's disease. Reproduced with
permission from Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed, Foster, DW,
Wilson, JD (Eds), WB Saunders, Philadelphia, 1996.________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
• História cuidadosa para excluir uso de GC exógeno:
- orais, injetáveis, tópico e inalatório, e acetato de megestrol, um progestogênio com certa atividade intrínseca de GC
• Chave:
- Desenvolvimento simultâneo e aumento da severidade de vários sintomas, mas não deve ser condição necessária para o diagnóstico, ppse sintomas mais específicos presentes
- Pte com características atípicas, pela severidade, ex: HAS resistente, osteoporose importante sem explicação de uma causa secundária, depressão resistente à drogas
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13
________________________________________________________________________________________________________________________
European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
• SC factícia:
- Doença rara
- <1% dos pte com SC
- Ingestão escondida de um GC, pp pte próximos a profissionais de saúde
- Mesmo uma história cuidadosa pode falhar na detecção desse transtorno e pode ser difícil excluir com testes laboratoriais
- Pistas para o diagnóstico: valores baixos de UFC
- Teste laboratorial mais importante: detecção de GC sintéticos na urina por cromatografia líquida de alta pressão
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
• Síndrome pseudo-Cushing (Hipercortisolismo na falta de SC verdadeira):
- Para complicar ainda mais o diagnóstico: o hipercortisolismo poder ocorrer em várias doenças que não a SC, ex:
� Pacientes sob estresse físico, ex: uma infecção bacteriana grave
� Pacientes com obesidade grave, pp visceral
� Pacientes com estresse psicológico, pp transtorno depressivo maior e graves sintomas melancólicos
� Pacientes com alcoolismo crônico
- Dados sugerem que até 80% dos pacientes com transtorno depressivo maior têm aumento da secreção de cortisol, mas usualmente mínima, raramente desenvolvem SC clínica
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
• Síndrome pseudo-Cushing (Hipercortisolismo na falta de SC verdadeira):
- Alcoolismo crônico é uma causa ainda mais rara
- Alterações hormonais desaparecem rapidamente durante a abstinência
- Clinicamente, os pacientes raramente têm sinais cutâneos da SC (friabilidade, o ferimento fácil) ou muscular (atrofia muscular proximal e fraqueza)
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
• Incidentalomas adrenal e SC subclínica:
- Hipercortisolismo leve, sem manifestações clínicas da SC, é a anomalia hormonal mais freqüentemente encontrada nos incidentalomas adrenais
- Geralmente sem os estigmas habituais da SC franca, mas podem ter um ou mais dos efeitos, como obesidade, HAS, IG ou DM , DLP, osteoporose
- O espectro de anormalidades bioquímicas pode variar:
� Casos mais leves: UFC de 24h normal, CSa à meia-noite pouco ↑ e CS incompletamente suprimido pós 1 mg de dexa e níveis plasmáticos do ACTH parcialmente suprimidos
� Casos mais graves: UFC, CSa à meia-noite, e CS pós 1 mg de dexa elevados, e ACTH plasmático pode ser indetectável
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab, May 2011, 96(5):1223–1236
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
•HS: 0,2-2% pop adulta
• 1-10% pte DM ou com osteoporose
• Associado com algumas complicações crônicas (HAS, obesidade/sobrepeso, DM, osteoporose)
• Cura do HS pode levar a melhora da HAS e DM
• Grande estudo prospectivo, randomizado é necessário
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19,1European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
• Testes primeira linha: altamente sensíveis, simples de realizar, pp ambulatorialmente, e não é caro:
- UFC (≥2 testes)
- CSa (2 medidas)
- 1mg dexa
- baixa dose dexa (2mg/d por 48h)
• 2 testes anormais: diagnóstico de SC é confirmado
• Se resultados dos testes discordantes ou apenas ligeiramente anormal: pte deve passar por avaliação adicional
• Se resultados dos testes normais: o pte não tem SC, a menos que seja extremamente leve ou cíclico
• Avaliação adicional: se SC cíclica é suspeita (UFC ou CSa)
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
• Para todos os testes:
- Imunoensaios baseado em anticorpos (RIA e ELISA) podem ser afetados por reação cruzada com metabólitos do cortisol e GC sintéticos
- HPLC e espectrometria de massa não têm esse problema, usados atualmente com mais freqüência
- Mas algumas drogas (carbamazepina e fenofibrato) tb podem interferir com alguns destes métodos de cromatografia, causando valores falsamente ↑
- HPLC e LC-MS/MS: os limites superiores de normalidade são um pouco menores que para os métodos com anticorpos
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
SÍNDROME DE CUSHING
________________________________________________________________________________________________________________________
European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoJ Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHINGTeste de supressão com baixa dose de dexametasona:
• SC: perda do feedback normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
• Pessoa normal: dexametasona, que não é mensurada nos ensaios do cortisol, causa supressão do ACTH e do cortisol
� 1mg às 23h → medida do cortisol sérico às 8-9h
�48h (0,5mg 6/6h por 2 dias) → primeira dose às12h, medida do cortisol 2h após última dose (8h)
- Se cortisol < 1,8µg/dL(50nmol/L), após ambos os testes: exclui SC (S: 95% e E: 70-80%)
- Avaliar risco de má absorção ou uso de fármacos q alterammetabolismo da dexa
• Falso +: terapia estrogênica, gestante (↑ CBG), pte hospitalizados
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHINGCortisol plasmático da meia-noite (CS):
• Ritmo normal: ↑ ACTH 3-4h, pico 6-8h → ↓ decorrer do dia
• Cortisol reflete esse ritmo, maiores níveis entre 8-9h e ↓ à meia-noite para <1,8µg/dL
• SC: ritmo alterado
• Concentrações de CS ou CSa de manhã não têm valor diagnóstico, exceto se extremamente ↑
• À noite, o nadir normal do CS é preservado em pacientes obesos e deprimidos, mas não naqueles com SC
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
Cortisol plasmático da meia-noite (CS):
• Necessário: admissão por 48h para restabelecer ritmo circadianonormal nas pessoas não afetadas e evitar falso +
• Não avisar da coleta, orientar pte dormir até no máximo 22:30h, coletar com 5min do pte acordado
• Especificidade mt baixa qd dç aguda, por ritmo circadiano alterado: CS da meia-noite ↑
• SC:
- >7,5µg/dL (207nmol/L), pte acordado
- >1,8µg/dL, pte dormindo
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
Cortisol salivar noturno (CSa):
• Reflete cortisol livre circulante
• Não é afetado pela qtd de saliva circulante
• Fácil coleta, estável à temperatura ambiente por vários dias, pode ser feito pelo próprio pte em casa
• S: 95% / E: 98%
• Pessoa normal:<4nmol/L(145ng/dL) entre 23 e 00:00h (ELISA ou LC-MS/MS)
• Especialmente útil para pte com suspeita de SC cíclica, SC leve e em crianças, pq pode coletar muitas amostras durante um período prolongado de tempo e entrega das amostras de uma única vez
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
Cortisol salivar noturno:
• Os critérios utilizados para interpretar os resultados do CSa diferem entre os estudos, devido ao ensaio ou diferenças na coleta
• Influência de gênero, idade e condição médica coexistente na concentração do CSa tarde da noite não está bem caracterizada
• A dosagem do CSa tarde da noite é um teste útil para o diagnóstico de SC, mas ensaios apropriados devem ser utilizados para sua interpretação
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab, October 2009, 94(10):3647–3655
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
• Medida do CSa é um método simples, reprodutível e confiável para avaliar o eixo HHA
• S e E >90% no diag SC endógena
• Tb útil para monitorar pte em remissão/recorrência da DC pós cirurgia hipofisária
________________________________________________________________________________________________________________________
Endocrine Journal 2010, 57 (4), 331-337
SÍNDROME DE CUSHING
• Avaliação da acurácia do CSa, UFC, CS da meia-noite na SC
• UFC da meia-noite promove pouco informação para diag SC
• CSa e CS meia-noite têm correlação positiva e útil para diag SC
• CSa da meia-noite >0,4mcg/dL teve S 86% e E 100% (eletroquimioiluminescência)
• CSa é um método primário de escolha no screening de pte com suspeita de SC
________________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Endocrinology (2010) 72, 17–21
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
• LC-MS/MS elimina reatividade cruzada dos imunoensaios usados para medida do cortisol salivar
• Esse estudo demonstrou uma excelente S e E diagnóstica do CSacom LC-MS/MS na avaliação do eixo HHA e superioridade sobre o CS qd a CBG está alterada
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
Cortisol livre urinário (UFC):
• Avaliação direta do cortisol livre circulante (biologicamente ativo)
• Excesso de cortisol circulante satura as proteínas ligadoras (CBG) e é excretado na urina como cortisol livre
• Valor > LSN para o método: teste + com alta sensibilidade
• 1 só medida tem baixa S para hipercortisolemia intermitente
• E: prejudicada nas análises baseadas em anticorpos(imunoensaios), pq podem ocorrer reações cruzadas. Melhor poroutras técnicas (cromatografia líquida de alta eficiência e espectrometria de massa)
• Falso ↓: IR com TFG<30mL/min ou coleta incompleta
• Falso ↑: digoxina, carbamazepina, depressão grave, SOP________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
Populações especiais:
• Grávidas: recomedado uso do UFC e contra teste com dexametasona inicialmente
• Epilepsia: recomendação contra teste de dexa em pte recebendodrogas antiepilepticas que aumentam sabidamente o clerance de dexa e recomendado medida do cortisol não suprimido no sangue, saliva ou urina
• Insuficiência renal: sugerido usar teste de dexa 1m overnight maisdo que UFC em pte com IR severa
• SC cíclica: sugerido medida do UFC ou CSa mais do que testecom dexa
• Incidentaloma adrenal: sugerido teste dexa 1mg ou CS da meia-noite, mais do que UFC na suspeita de SC leve
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
• Algoritmo para teste de pte com suspeita de SC
• Critérios diagnósticosque sugerem SC:
-UFC > LSN para o método (≥2testes)
-CS >1.8µg/dl (50 nmol/L)pós 1mg dexa
-CSa da meia-noite >145 ng/dl (4nmol/L)
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
• Confirmado a SC e hipercortisolismo→ identificar a causa, saber se é ACTH dependente ou não
ACTH Plasmático:
• Bom manuseio da amostra é essencial, pq ACTH é rapidamentedegradado
• Necessário centrifugação a frio imediatamente após coleta, congelamento a -40°C
• Coleta: qq hora do dia, pela perda do ritmo circadiano
• Melhor desempenhado com radioimunoensaio em dois sítios
• Níveis de ACTH são menores na DC que na secreção ectópica de ACTH, mas pode haver sobreposição de valores entre as etiologias________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
ACTH Plasmático:
• ACTH <5pg/mL : SC origem adrenal → TC adrenais
• ACTH >20pg/mL: SC ACTH dependente → investigar a causa
• ACTH entre 5-20pg/mL→ menos definitivo, mas usualmente indicaACTH dependente → pode ser útil teste de estímulo com CRH
• Cuidado: DC pode ter níveis de ACTH <10pg/mL
• Recomenda-se 2-3 dosagens do ACTH, em pelo menos dois dias separados, para ↓ erro, pois secreção de ACTH é episódica na SC de qualquer causa
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
ACTH Plasmático:
• Existe uma correlação positiva entre os valores plasmáticos basais de ACTH e o tamanho do adenoma hipofisário na DC
• Em uma série de 18 macroadenomas e 183 microadenomas, as concentrações séricas basais de ACTH foram 135,8 ± 32,5 ng/L (29,9 ± 7,2 pmol/L) e 45,0 ± 4,3 ng/L (9,9 ± 0,95 pmol/L), respectivamente
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
SC ACTH independente:
• Adenoma, carcinoma e AIMAG: visíveis na TC
• IRM não usar como exame inicial, pq maior custo
• PET scan com fluorodesoxiglicose pode ser útil na identificação de carcinoma adrenal
• Adenoma adrenal:
- <3cm, arredondado, margens regulares, homogênea na TC, isossinal em T1 e T2 em relação ao fígado, 77% unilaterais e únicos
- Menor valor de atenuação na TC (<10UH)
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
SC ACTH independente:
• Carcinoma adrenal:
- >6cm, lobulado, margens irregulares, heterogêna na TC, áreas de hemorragia, necrose e calcificação, isossinal em T1 e hipersinal discreto em T2 na IRM, invasão local ou sinal de metástases
- ↑ andrógenos adrenais
• AIMAG:
- Histologia: aumento marcante do tamanho glandular________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
Hiperplasia adrenal bilateral
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
SC ACTH independente:
• PPNAD:
- Adrenais podem estar normais no ex de imagem
- Testes genéticos para mutações PRKAR1A
- Investigar características do complexo de Carney (lesõespigmentadas mucocutâneas, mixomas cardíaco ou cutâneo, fibroadenomas mamários, tumores testiculares, adenoma hipofisário secretor de GH)
- Histologia adrenal: normal ou pouco hiperplásica, com múltiplos nódulos pequenos e pigmentados
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
SC ACTH independente:
• Síndrome de McCune-Albright:
- Tríade clássica: fibrodisplasia óssea, manchas café com leite, puberdade precoce e múltiplas endocrinopatias (adenoma hipofisário produtor de GH e hipertireoidismo)
- Manifestações clássicas do hipercortisolismo de origemadrenal é rara, pp logo após o nascimento ou primeiros mesesde vida
- Histologia: glândulas adrenais hiperplasiadas ou com formação nodular
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
SC ACTH dependente:
• Determinar a fonte de secreção
• Diferenciar causas hipofisárias de não-hipofisárias,
• Muitas vezes difícil: tumores ectópicos podem ser <1cm e podeter alterações radiológicas que são não funcionantes
• Maioria desses pte têm um adenoma pituitário corticotrofo (DC), em vez de secreção ectópica de ACTH, e a secreção de CRH ectópico é mais rara ainda
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
SC ACTH dependente:
• Não existe um teste com 100% de acurácia, logo vários testes sãonecessários para melhor evidenciar o local de secreção do ACTH
• DC é encontrada em 9 de 10 mulheres com SC ACTH dependente
• Sd ACTH ectópico clássica: maior grau de hipersecreção de ACTH e do UFC e hipocalemia é mais comum do que na DC
• Pacientes com SC ACTH-dependente devem ser submetidos a testes não-invasivos
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes basais:
• Potássio plasmático:
- Sd ACTH ectópico cursa com níveis mais altos de C do que na DC
- Ação do cortisol como mineralocorticóide no rim →hipopotassemia, mais frequente na Sd ACTH ectópico
- Mas 10% dos pte com DC têm hipopotassemia na apresentação
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Teste de supressão com dose alta de dexametasona:
- 2mg de 6/6h por 48h ou 8mg dose única, VO, das 23h à meia-noite, com medida do CS pela manhã às 8h
- Relativa sensibilidade dos adenomas corticotróficos aos GC, diferente da resistência dos tumores não hipofisários, com exceção de alguns tumores carcinóides, geralmente carcinóides brônquicos
- Não tem vantagens adicional em relação ao teste com baixa dose de dexa por 48h (que suprime >30% do cortisol sérico)
- Usado pp qd cateterismo de seios petrosos não disponível
- Supressão ≥50% do CS da manhã após a administração de dexametasona: indica DC
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Teste de supressão com dose alta de dexametasona:
- Nenhum dos testes de alta dose de dexametasona categoriza corretamente todos os pacientes com SC ACTH-dependente
- É prudente executar pelo menos mais um teste, além do teste de supressão com dexametasona, mesmo em pacientes que preencham critérios atuais para a supressão
- Outras abordagens omitem o teste de dexametasona em altas doses para pacientes com SC ACTH-dependente
- Em vez disso, fazem a combinação de um teste de estimulação do CRH com uma IRM da hipófise, e/ou amostragem seio petroso venoso inferior
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Teste do hormônio liberador de corticotrofina (CRH):
- CRH recombinante humano ou ovino, 1µg/Kg EV, em bolus ou100µg, dose única
- Estimula corticotrofinomas: ↑ ACTH (15 e 30min) e C (30 e 45min)
- Aumento incomum na Sd ACTH ectópico
-CRH ovino: S 93% pra DC com resposta do ACTH em 15 e 30min
- ↑ ACTH ≥35% em relação ao basal e ↑ cortisol ≥20% indica DC
- Uma resposta ao CRH deve diferenciar a DC de outras causas. Mas, critérios de interpretação têm variado em diferentes centros
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoEuropean Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Teste combinado de CRH + dexametasona:
- 48h de dexa 2mg/d + CRH 1mcg/Kg IV 2h pós última dose de dexa, com medida do C pós 15min, para ↑ sensibilidade do teste de dexa
- sobreposição de respostas em pte com DC e Sd ACTH ectópico
- Desde 2006, vários estudos têm mostrado menor E deste teste para diferenciar SC verdadeira de pseudo-Cushing, sugerindo não dar melhor resultado que a avaliação repetida do outro teste de rastreio
• O ponto de corte atualmente aplicado ao teste Dex-CRH, com CRH ovino, não pode ser automaticamente sobreposto para o CRHh
• CRHh estimula menos o ACTH e a secreção de C do que CRHo
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Teste de estímulo com desmopressina:
- Medição de ACTH plasmático imediatamente antes e 10, 20 e 30 min após a administração IV de 10 mg DDAVP
- DC terá ↑ no ACTH, diferente das outras causas de SC ou sem SC
- A diretriz da Endocrine Society restringe o teste desmopressinaapenas para pesquisas
- Mas, em várias publicações, pp da Itália, esse teste teve uma melhor precisão diagnóstica do que o Dex-CRH, mesmo no HC leve
- Além da desmopressina ser mais barata do que o CRH, e o procedimento do teste ser mais simples do que o do Dex-CRH
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
European Journal of Endocrinology (2010) Cushing’s syndrome guideline. 163; 9–13
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
________________________________________________________________________________________________________________________
Clin Endocrinol (Oxf) 2011 May 7
Corticotropin-releasing hormone and desmopressin tests in the differential diagnosis between Cushing's disease and Pseudo-Cushing state: a comparative study.
Tirabassi G, Papa R, Faloia E, Boscaro M, Arnaldi G.
• Objetivo: comparar desempenho diagnóstico dos 2 teste e determinar se realizar os 2 testes é melhor do que apenas 1
• O teste hCRH e o teste de DDAVP mostrou um desempenho idêntico e excelente diagnóstico (S 96,6% e E100% para ambos os testes)
• Os testes hCRH e DDAVP mostraram quase perfeita concordância diagnóstica (κ = 0,93, p <0,05)
• Conclusão: que os testes hCRH e DDAVP tem desempenho diagnóstico semelhante e apresentam excelente concordância
- Uso de ambos os testes → ferramenta valiosa para casos de hipercortisolismo difíceis de interpretar
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI):
- Se SC ACTH dependente, sugerindo dç hipofisária, e IRM com lesão ≥6mm: diag de DC
- Mas 40% dos pte com DC têm IRM de hipófise normal
- Nestes casos, método mais seguro para diferenciar causashipofisárias de não hipofisárias de secreção do ACTH é o gradientecentro-periferia de ACTH
- O efluente hipofisário drena para os seios petrosos via seioscavernosos e jugulares, um gradiente entre o ACTH plasmático destelocal e o da periferia indica uma fonte central de ACTH
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI):
- Pte com dç ectópica: os corticotrofos hipofisários normaisdeveriam estar adequadamente suprimidos pelo cortisol séricocirculante; logo, sem gradiente
- É essencial que o pte esteja com dç ativa (com hipercortisolismo), para correta interpretação do teste
- Introdução de cateteres em ambos os seios petrosos inferiores, via veia femoral ou jugular→ confirmação da posição dos cateteres
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI):
- ACTH: medido em plasma venoso petroso e periférico antes e após 10 minutos da administração de CRH
- CRH é dado para superar a pulsatilidade da secreção de ACTH em alguns pacientes com DC
- Ambos os seios petrosos inferiores podem ser cateterizados com sucesso em até 90% dos pacientes, quando realizado por médicos experientes
- Venografia do seio petroso cavernoso inferior deve ser realizada ao final do procedimento para documentar a colocação do cateter adequado e anatomia venosa normal
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI):
- ↑ acurácia diag: associação do teste de estímulo do CRH
- Gradiente ACTH basal/periférico >2:1 ou estimulado >3:1 → DC
- S 95% e E 93%
- Falso negativo: provavelmente resultado de cateterização pobre ou drenagem venosa anômala ou assimétrica
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI):
- Falso +: raro na Sd ACTH ectópico ou tumor adrenal. Presumivelmente por não supressão completa da secreção hipofisária de ACTH
- Se CRH não disponível: opção desmopressina
- Em uma grande série retrospectiva de 56 pacientes com SC ACTH-dependente, desmopressina sozinha demonstrou ampliar o gradiente central de ACTH periférico e forneceu S e E semelhantes às séries que usaram CRH
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI):
- Complicações graves:
- Incidência 0,2% qd radiologista experiente
- AVC
- Paralisia de nervos cranianos
- TVP e TEP
- Complicações menos graves:
- Hematoma inguinal ou jugular
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI):
- Alguns recomendam para todos os pte com SC ACTH-dependente
- Tem a melhor precisão diagnóstica geral, mas é mais caro e menos disponível do que testes não-invasivos
- Uma ou mais respostas negativas aos testes não invasivos ainda é estatisticamente mais provável de ter DC do que secreção ectópica de ACTH, tornando ASPBI uma alternativa razoável
- Entretanto, a escolha de testes diagnósticos será influenciada pela sua disponibilidade, custo e outras características como UFC e concentrações plasmáticas de ACTH extremamente elevadas, hipocalemia e rápido início de hipercortisolismo, os quais favorecem a diagnóstico da secreção do ACTH ectópico
________________________________________________________________________________________________________________________
UpToDate 19.1
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Testes dinâmicos:
• Amostra dos seios petrosos bilaterais inferiores (ASPBI):
- Outros candidatos: pte com estudos de diagnóstico não invasivo de DC e que foram submetidos a hipofisectomia subtotal ou total sem melhora clínica
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
________________________________________________________________________________________________________________________
Turkish Society of Radiology 2011
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
• Padrão ouro no diagnóstico de tu hipofisário secretor na DC
• Testes não invasivos utilizados no diagnóstico da SC são muitas vezes enganosos ou duvidosos
• Cateterismo de seio petroso é altamente preciso e seguro, qdrealizado em centros experientes
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Radiologia: para localizar o tumor
• Pituitária:
- IRM mais sensível que TC na detecção de adenomas corticotrofos
- Corticotrofinomas que causam DC: 40% não são visíveis à IRM
- Maioria dos corticotrofinomas tem sinal hipointenso à RM que nãose intensificam geralmente após gadolíneo em T1
- IRM de alta resolução com gadolíneo da sela túrcica deve ser obtida antes da amostragem de seio petroso para excluir um tumor >6mm de tamanho, o que pode evitar a necessidade do cateterismo
- O procedimento também é indicado antes da exploração transesfenoidal para documentar a anatomia da sela túrcica
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Radiologia: para localizar o tumor
• Pituitária:
- Imagem hipofisária não é necessária em pacientes nos quais testes endócrinos sugerem secreção de ACTH ectópico
-10% da população normal tem incidentaloma hipofisário
- Na ausência de macroadenoma hipofisário uma RM anormal não é evidência conclusiva de DC
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Radiologia:
• Adrenal:
-TC melhor método, mas não diferenciaadenomas de carcinomas
- Malignas: >6cm, lesões menores mascom invasão vascular
- Tu funcionante secretor de cortisolcausará supressão do ACTH e atrofia daadrenal contralateral
- SC ACTH dependente: hiperplasiabilateral das glândulas adrenais, tb podeser vista hiperplasia nodular sem atrofia daglandula contralateral
Adenoma adrenal
Carcinoma adrenal
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª ediçãoUpToDate 19.1
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Radiologia:
• Imagem na secreção ectópica de ACTH:
-TC cortes finos de tórax e abdome e/ou RM de tórax: alta taxa de detecção de Sd ACTH ectópico
- Se nenhuma lesão no pulmão→ imagem de abdome
- Alguns tumores podem ser detectados por cintilografia com 111-In-octreotide ou um análogo de octreotide (pentetreotide), pq suas células possuem receptores para a somatostatina
- Sensibilidade da cintilografia com octreotide varia de 30 a 53%, pq os tumores podem ser muito pequenos ou ter expressão inadequada de receptores de somatostatina
________________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira et al. Síndrome de Cushing. Endocrinologia e Diabetes. 2ª edição
SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING
Radiologia:
• Imagem na secreção ectópica de ACTH:
- TC com emissão de pósitrons com 18-fluorodesoxiglicose é poucobenéfica, pq os tumores costumam ter baixa atividade metabólica
- Mesmo com investigação, a causa pode permanecer oculta em 5-15% e exigir acompanhamento continuado
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
________________________________________________________________________________________________________________________
Protocolo do serviço
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• Metas:
- Reverter quadro clínico
- Normalizar bioquímica
-↓ morbidade
-↓ recorrência
• Tto de escolha: cirurgia transesfenoidal por cirurgião experiente
• Tto 2°linha: cirurgia mais radical; radioterapia; drogas; adrenalectomia bilateral
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• Cirurgia transesfenoidal:
-Microadenoma: tx remissão 65-90%
tx recorrência 10-20% em 10 anos
-Macroadenoma: tx remissão <65%
tx recorrência + precoce
-Se adenoma não visualizado→ hipofisectomia parcial/total, mascom < indução de remissão
-Fatores prognósticos favoráveis: detecção do microadenoma naRM; tu bem definido, sem invasão de seio cavernoso ou basal; histologia tu secretor de ACTH; cortisol sérico ↓ no pós-op → IA
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• Cirurgia transesfenoidal:
-Complicações: DI, fístula liquórica, vascular (oclusão/sangramento), hipopituitarismo
-Hipofisectomia complica mais que ressecção tumoral
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• Radioterapia:
- Dç persistente ou recidivante
- RTx externa fracionada convencional (RTx f) ouradiocirurgia esterotáxica (SR)
- 50-60% controla hipercortisolismo em 3-5a
- seguimento a longo prazo para detectar recidiva, mesmo após resposta inicial
- SR: tumores peq e bem delimitados, após 96m eficácia antisecretória ↓; ↓ risco EA; risco de recorrência tardia >
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• Radioterapia (dois tipos):
- Efeito benéfico de início lento
- Risco de hipopituitarismo
- Risco de dano cerebral, óptico e de nervo craniano
- Risco de tumor secundário
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• Adrenalectomia bilateral:
- Tto definitivo com controle imediato do hipercortisolismo
- Tto endoscópico: ↓ morbidade
- Riscos: hipoadrenalismo; necessidade de tto com GC e mineralocorticóide continuamente; Sd Nelson (Hiperpigmentaçãocutânea + Níveis elevados de ACTH + Aumento do Tu pre-existente)
- Acompanhar regularmente com IRM e ACTH
- Indicações: ↑C persistente após droga ou intolerância a estas oualternativa ao tto com drogas qd uso da RTx ou mulheres quequerem engravidar
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• DROGAS:
- Antes da cirurgia para ↓ risco anestésico, controlando efeitosmetabólicos do ↑C
- Qd cirurgia falhou
- Aguarda efeito da RTx
- Tto paliativo qd dç metastática (carcinoma adrenal secretor de C)
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES ADRENALÍTICOS:
• Cetoconazol
-Inibe produção de cortisol e esteróide sexual por ação na11betahidroxilase e na C17-20liase respectivamente
- Rápida reversão de HAS, hipocalemia, DM
- Tx de remissão de 70% (25-93%)
- início 400mg (2x/d) → ↑ 1200mg (4x/d)
- EA: ↑ reversível de transaminases, injúria hepática severa(1:15000), rash pele, alt GI, IA, ginecomastia, ↓ libido em homem
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES ADRENALÍTICOS:
• Metirapona
-Inibe 11betahidroxilase→ ↓ produção de cortisol → estimulasecreção de ACTH → andrógenos adrenais e precursores daaldosterona com ↓ atividade mineralocorticóide
- 750mg a 6000mg/d
- Controle do C em curto prazo de 75% X 83% a longo prazo
- EA: hirsutismo, acne, tontura, alt GI, hipoadrenalismo, hipocalemia, edema, HAS
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES ADRENALÍTICOS:
• Aminoglutetimida
- Inibe produção de cortisol, estrógeno e aldosterona
- 250mg de 2-3x/d
- Menos eficiente na DC
- Mais usada em conjunto com metirapona para ↓ dose e toxicidadeda droga
- EA: prurido auto-limitado, náusea, sonolência, tontura, visão turva, hipotireoidismo, colestase, supressão de MO
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES ADRENALÍTICOS:
• Mitotano
- Inibe 11alfahidroxilase, 18hidroxilase, 3alfahidroxilase, hidroxiesteróide desidrogenase
- 250-500mg/d → 4-12g/d (>4g/d: destruição e necrose celular)
- Uso primário para carcinoma adrenal
- Estudo: remissão de 83% em 8m
- Início de ação lento, mas efeito pode persistir mesmo após retirada
- EA: IA, GI, risco Sd Nelson, ataxia, vertigem, confusão, alt linguagem, ↑ enz hepáticas, ↑ colesterol, ↑ ac úrico, ginecomastia
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES ADRENALÍTICOS:
• Etomidato
- Inibidor potente da 11alfahidroxilase, inibe tb 17alfahidroxilase
-Controle com sucesso do hipercortisolismo em pte severamentedoentes, mesmo crianças
- dose: 1,3-2,5g/h → ↓ C para níveis indetectáveis
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Análogos de Somatostatina
-Pasireotide: ligante universal com ↑ afinidade pelo sst1, sst2, sst3 e, pp sst5
- 2 estudos com análogos SS em adenomas corticotrófos: pasireotide superior ao octreotide na inibição da secreção de ACTH
- Octreotide e Lanreotide: sem efetividade na DC, na maioria dos estudos clínicos
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab, January 2009, 94(1):115–122
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Análgos de Somatostatina
- Pasireotide: estudo multicêntrico, aberto, fase II
- Pasireotide 600mcg 2x/d SC por 15d
- dose ajustada para pte intolerantes: 150mcg 2x/d
- UFC ↓ em 76% dos 29 pte, normalizou em 17% em 15d de tto
- Média de redução do UFC em relação ao basal foi de 44,5%
- Redução no CS e ACTH plasmático tb foi observado com tto
- EA: GI (54%), pp diarreia(44%), nausea(23%) e dorabdominal(18%), Hiperglicemia 14pte (36%), ↓GH e IGF-I
________________________________________________________________________________________________________________________
Expert Opin Investig Drugs 2010 Jul;19(7):889-98
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Análgos de Somatostatina
- Pasireotide for the treatment of Cushing's disease.
Arnaldi G, Boscaro M
Pasireotide (SOM230)
- Dados preliminares sugerem que Pasireotide é promissor no ttomédico da DC.
- Sua eficácia é confirmada por grandes estudos e pode ser útil não apenas na DC severa, mas tb em pte com hipercotisolismoleve, onde sua eficácia pode ser mais evidente.
________________________________________________________________________________________________________________________
N Engl J Med May 13, 2010
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHINGTTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Análgos de Somatostatina
• Estudo prospectivo multicêntrico , aberto, tto inicial com pasireotide e sequencialmente cabergolina e baixa dose cetoconazol
• 17 pte com DC (média idade: 45,7a); duração 80d
• Objetivo primário: normalização UFC
• Tto inicial pasireotide SC 100mcg 3x ao dia
• Dia 15: dose 250mcg 3 x ao dia, se o UFC alterado
• Dia 28: cabergolina dose inicial: 0,5mg/dia → 1,5mg/dia, se o UFC alterado
• Dia 60: cetoconazol 200mg 3 x ao dia, se o UFC alterado
________________________________________________________________________________________________________________________
N Engl J Med May 13, 2010
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHINGTTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Análgos de Somatostatina
• Pasireotide monoterapia: normalização sustentada do UFC em 5 dos 17 (29%)
• Adição de cabergolina: normalização adicional em 4 dos 17 (24%)
• Adição cetoconazol: normalização UFC 88%
• Em pacientes com hipercortisolismo severo e discreto, ↓ do UFC de até67% em relação ao basal foram observados
• Melhora no peso, CA, PAS e PAD
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHINGTTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Agonistas dopaminérgicos
- Pivonello em 2004 mostrou que a maioria (80%) dos adenomas corticotrofos humanos expressam receptores D2
- Pivonello: 20pte com DC tratados com cabergolina 1-3mg/sempor 3m:
- ↓ UFC em 60% dos pte e normalizou em 40%
- Vários outros estudos: pelo menos em alguns pte, a cabergolinapode controlar a hipersecreção excessiva de cortisol
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHINGTTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Agonistas dopaminérgicos
- Pivonello: cabergolina em uso crônico na DC
- 24m de tto (cabergolina, 1-7mg/sem) induziu ou manteve o controle da secreção de cortisol em 40%
- induziu ↓ do tumor em 20% dos 20pte com DC, melhorandoHAS e IG na maioria dos pte, independente da normalização dasecreção do cortisol
- EA severo com cabergolina não foi encontrado
- EA: hipotensão, astenia, tontura, náusea, sem alteraçãovalvar cardíaca significante
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Combinação DA e Análogo SS
- Tratamento associado ou droga quimérica (pasireotide+cabergolina– BIM-23A760) parece ser razoável pela expressão de receptores de somatostanina e dopamina nos adenomas corticotrofos
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Agonistas PPAR gama
- Embora os tumores corticotrofos humanos expressem PPAR-gama, estudos clínicos mostram resultados desapontadores
• Ácido retinóico
- Precisa de estudos clínicos para testar eficácia em pte com DC
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
TTO DOENÇA DE CUSHING:
• AGENTES NEUROMADULADORES:
• Antagonistas dos receptores de glicocorticóides (Mifepristone)
- DC severa, pp qd tratada com radioterapia após insucesso cirúrgico
- Parece ser efetiva, embora ↑ em cerca de 2x a secreção de cortisol
- Tb bloqueia a ação de GC exógenos, dificultando a avaliação e tto dadeficiência de GC induzida
- Dose: 400-2000mg/d
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6 505–516
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab 93: 2454–2462, 2008
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
________________________________________________________________________________________________________________________
Therapeutics and Clinical Risk Management 2010:6
SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING
________________________________________________________________________________________________________________________
Cushing disease: use of perioperative serum cortisol measurements in early determination of successfollowing pituitary surgery Neurosurg Focus 2007
SÍNDROME DE CUSHING
CRITÉRIO DE CURA
• Cortisol sérico: mais utilizado
• Persistência de níveis pós-operatórios de CS<2mcg/dL nas primeiras 48h:
É altamente preditivo de remissão a longo prazo e baixa taxa de recorrência
________________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab, March 2011, 96(3):632–642
SÍNDROME DE CUSHING
• Mortalidade na DC é 2x da população geral
• DC em remissão não parece ↑ mortalidade
• Seguimento mais prolongado desses pte tratados é necessário, antes de afirmar q mortalidade é igual a da pop geral após remissão, principalmente pq o risco CV pode persistir
SÍNDROME DE CUSHING
________________________________________________________________________________________________________________________
SC suspeita
CS/CSa/1mg dexa
2 alterados= SC confirmada
ACTH plasmático
<5pg/mL 5-20pg/mL >20pg/mL
ACTH independente ?
ACTHdependente
SÍNDROME DE CUSHING
________________________________________________________________________________________________________________________
ACTH independente
ACTHdependente
TC abdome
Adenoma / Carcinoma /
AIMAG
Normal
PPNAD
Adrenalectomia
DC ou ACTH ectópico
ACTH5-20pd/mL
Teste DDAVP
ACTH<35%/C<20%
ACTH≥35%/C≥20%
IRM hipófise
Tu >6mm Sem Tu ou Tu<6mm
DCDC / ACTH
ectópicoASPBIG >2 basal /
>3 estimulo
Sem G ACTH
ectópicoDCTC tórax/ abdome