Sinapa_adrenergica

Sinapa noradrenergică

Mediatori

Noradrenalina (NA) - prezentă în

periferie la nivelul sinapsei simpatice, dar

şi la nivel central

Adrenalina (Adr) - prezentă la nivel

central şi la nivel medulo-suprarenalei

Biosinteza

Pleacă de la tirozină, sau 4 hidroxi-fenilalanină. De la fenilalanină porneşte şisinteza hormonilor tiroidieni

Tirozina ajunge din circulaţie în terminaţianeuronală unde este hidroxilată la inelularomatic de către tirozin–hidroxilaza,rezultând DOPA (dihidroxifenilalanina).Această etapă este etapa limitantă de viteză înbiosinteza mediatorului şi se desfăşoară înprezenţa tetrahidrobiopterinei şi a Fe2+

Biosinteza

Dopa este decarboxilată de către dopa–decarboxilaze în prezenţa piridoxal fosfatului,rezultând DOPAMINA.

Dopamina intră în veziculele de stocaj unde estehidroxilată la carbonul de către dopamin--hidroxilaza în prezenţa cuprului şi acidului ascorbic,rezultând NORADRENALINA.

În celulele cromafine ale medulosuprarenalei,noradrenalina este transformată prin metilare înadrenalină sub acţiunea feniletanolamina – N –metiltransferazei şi S-adenozilmetioninei.Medulosuprarenala eliberează : 85% ADRENALINĂ şi15% noradrenalină.

Biosinteza

HO CH2 CH NH2

COOH

HO CH2 CH NH2

COOH

OH

HO CH2 CH2 NH2

OH

HO CH CH2 NH2

OH

OH

HO CH CH2 NH

OH

OH CH3

Tirozina

hidroxilaza

Dopa

Dopa

decarboxilaza

Dopamina

Dopamin

beta-hidroxilaza

Noradrenalina (norepinefrina)

N-metiltransferaza

Adrenalina (epinefrina)

Tirozin

Eliberarea mediatorului

Noradrenalina este prezentă în veziculele neuronuluipresinaptic din sinapsa neuro-efectuare simpatică înformă liberă şi granulară.

Sub acţiunea influxului nervos se producedepolarizarea membranei presinaptice, urmată deintrarea calciului prin canalele de calciu la nivelulneuronului presinaptic.

Aceasta determină deplasarea veziculelor care conţinnoradrenalină către membrana presinaptică, ataşareade aceasta şi eliberarea prin exocitoză anoradrenalinei în fanta sinaptică.

Eliberarea mediatorului

Noradrenalina ajunsă în fanta sinaptică are trei posibilităţi:

Se fixează pe receptorii specifici postsinaptici, cât şi pe cei presinaptici, formându-se un complex mediator – receptor. Complexul mediator – receptor este ulterior desfăcut, iar mediatorul este metabolizat sau recaptat de fibra presinaptică.

Trece în circulaţie şi este degradată de MAO şi COMT.

Este recaptată în neuronul presinaptic. O dată recaptată ea poate fi degradată sub acţiunea MAO din mitocondrii sau poate fi captată în veziculele de stocaj presinaptice.

Biotransformarea noradrenalinei

Biotransformările se realizează, în principal,sub influenţa a trei tipuri de enzime: MAO (monoaminoxidaza);

COMT (catecol-orto-metiltransferaza);

sintetaze.

O parte importantă din catecolaminelefiziologice sunt biotransformate prin acţiuneasuccesivă a MAO şi COMT ajungându-se laprincipalul metabolit de excreţie (90%), acidulvanilmandelic (acidul 3-metoxi-4-hidroximandelic).

Biotransformarea noradrenalinei

Noradrenalina care intră în celulaefectoare este metilată de COMT lanormetanefrină, iar cea din terminaţianervoasă presinaptică este transformatăde MAO mitocondrială mai întâi în aciddihidroximandelic şi apoi în acidvanilmandelic (acid 3–metoxi–4–hidroximandelic), metabolit majoritarexcretat în urină.

Recaptarea noradrenalinei

Prin transport activ, cu un transportor

specific NET în doi timpi:

Recaptarea din fanta sinaptică în citoplasm

neuronului presinaptic

Din citoplasma neuronului presinaptic în

veziculele de stocaj

RECEPTORII ADRENERGICI

Receptorii adrenergici sunt grupaţi în

două clase mari, adrenoreceptorii şi

adrenoreceptorii , care la rândul se

împart în mai multe subgrupe, rezultând

zece subtipuri de adrenoreceptori.


ADRENORECEPTORI

1-adrenoreceptori -adrenoreceptori2-adrenoreceptori

1B1A 1D 2A 2B 2C 1 2 3 4

Figura nr.2. Subtipurile de adrenoreceptori


Receptorii adrenergici sunt localizaţi în membrane

presinaptice şi postsinaptice adrenergice, dar şi în

ţesuturi care nu primesc inervaţie simpatică.

Receptor Presinaptic Postsinaptic

α1

α2

β1,3

β2

-

+

-

+

+

+

+

+

Receptorii -adrenergici

Receptorii α-adrenergici se împart în :

Receptori α1 localizaţi postsinaptic

Receptori α2 localizaţi pre, dar şi

postsinaptic.

La rândul lor receptorii α1 se împart în

α1A, α1B, α1D, iar cei α2 în α2A, α2B,

α2C.

Receptorii α1

Sunt receptori postsinaptici.

Fac parte din grupul receptorilor membranari cuplaţi cu proteina G sau în serpentină, traversând membrana de 7 ori (7TM), realizând transducţia intracelulară prin proteina Gq/11.

Ei sunt prezenţi atât în SNC unde au funcţie excitatorie, cât şi în periferie unde sunt implicaţi în contracţia muşchilor netezi vasculari şi non-vasculari.

Receptorii α1

Receptorii α1 mediază:

vasoconstricţie în pile şi mucoase

midriaza prin contracţia muşchilor radiari ai irisului,

glicogenoliza în ficat

contracţia sfincterelor la nivel digestiv şi renal, relaxarea musculaturii tractului digestiv

contracţia uterului

contracţia capsulei splenice.

Receptorii adrenergici 2

sunt presinaptici sau post-sinaptici

fac parte din grupul receptorilor

membranari cuplaţi cu proteina G sau în

serpentină, traversând membrana de 7

ori (7TM), realizând transducţia

intracelulară prin proteina Gi/o.

sunt prezenţi în sistemul nervos central

şi în periferie.

Receptorii adrenergici 2

Receptorii 2 presinaptici se găsesc în

terminaţiile nervoase adrenergice şi

colinergice. Aceştia, când sunt activaţi, inhibă

eliberarea suplimentară de neurotransmiţător.

Receptorii 2 postsinaptici se găsesc în

muşchii netezi ai vaselor de sânge,pancreas,

plachete sanguine unde controlează procese

de vasoconstricţie şi agregare plachetară,

scăderea secreţiei de insulină

Receptorii -adrenergici

Receptorii β-adrenergici au fost iniţial clasificaţi în receptori β1 şi β2-adrenergici în funcţie de potenţa agoniştilor, receptorii β1-adrenergici demonstrând o afinitate egală pentru adrenalină şi noradrenalină, receptorii β2-adrenergici prezentând o selectivitate mai crescută pentru adrenalină, decât pentru noradrenalină.

Receptorii 1 -adrenergici

Receptorii β1-adrenergici sunt receptori post-sinaptici, localizaţi în principal în miocard, dar se găsesc şi la nivelul aparatului juxta-glomerular, glande salivare şi partea nesfincteriană a tractului digestiv, SNC, adipocite.

Activarea receptorilor β1 cauzează o creştere a forţei de contracţie şi ritmului cardiac, relaxarea părţii nesfincteriene a tractului gastro-intestinal, agregarea plachetelor şi secreţia de amilază din glandele salivare.


Receptorii β2-adrenergici sunt post-sinaptici şi presinaptici

sunt localizaţi într-un număr de ţesuturi, incluzând vasele sanguine, bronhii, uter, tractul gastro-intestinal, muşchi scheletici, ficat şi mastocite.

Activarea acestor receptori determină vasodilataţie, bronhodilataţie, tocoliză, relaxarea tractului gastro-intestinal, glicogenoliză în ficat, tremor al muşchilor scheletici şi inhibarea eliberării histaminei din mastocite.


Receptorii β3-adrenergici sunt exprimaţi

predominant în ţesutul adipos. Activarea

lor ar fi implicată în modificările din

metabolismul energetic prin lipoliză şi

termogeneză.

Receptorii β4-adrenergici sunt localizaţi

în ţesutul cardiac, activarea lor cauzând

o creştere a forţei şi ritmului cardiac.

Sistemele de mesageri secunzi

activate

Stimularea receptorilor 1 determinăactivarea fosfolipazei-C, creşterea IP3 si DAG creşte Ca2+ intracelular

Stimularea receptorilor 2 determinăinhibarea adenilat-ciclazei scăderea AMPc

Stimularea receptorilor 1 si 2 determina activarea adenilat-ciclazei cu creşterea AMPc

Substanţe care pot acţiona la

nivelul sinapsei simpatice

Biosinteza noradrenalinei şi a celorlalte

catecolamine naturale, poate fi

modificată de α-metildopa, care

înlocuieşte dopa, determinând formarea

unui fals mediator, α-metilnoradrenalina.

Acesta, acţionând agonist pe receptorii

α2-presinaptici, duce la un efect

antihipertensiv.



Eliberarea noradrenalinei din neuronul

presinaptic este favorizată de

simpatomimeticele indirecte de tipul:

tiramină, amfetamină, nafazolină.

Eliberarea noradrenalinei din neuronul

presinaptic poate fi blocată de agoniştii

receptorilor α2 presinaptici de tipul

clonidinei.



Biotransformarea noradrenalinei sau acelorlalte catecolamine poate fi blocată prininhibitori de MAO (IMAO), respectiv inhibitoride COMT.

Inhibitorii de monoaminoxidază au fie efecteantidepresive (IMAO-A)-moclobemid, fieefecte antiparkinsoniene (IMAO-B)- selegilină,rasagilină

Inhibitorii de COMT au efecte anti-parkinsoniene-tolcapon, entacapon.



Recaptarea noradrenalinei din fantă în

neuronul presinaptic poate fi blocată de

cocaină şi amine triciclice

(simpatomimetice indirecte)

Recaptarea noradrenalinei din

citoplasmă în veziculele presinaptice

este blocată de rezerpină, un

neurosimpatolitic antihipertensiv.



Substanţele care stimulează receptorii α-adrenergici şi/sau β-adrenergici se numesc simpatomimetice, iar cele care îi blochează se numesc simpatolitice.

SIMPATOMIMETICE

sunt compusi care produc răspunsuri biologice

similare cu cele produse de activarea

sistemului nervos vegetativ simpatic

După mecanismul de acţiune:

simpatomimetice cu acţiune directă:

NORADRENALINA, ADRENALINA

simpatomimetice cu acţiune indirectă:

NAFAZOLINA, TIRAMINA, AMFETAMINA

simpatomimetice cu acţiune mixtă: EFEDRINA

SIMPATOMIMETICE

După tipul de receptori pe care acţioneazăpredominant:

simpatomimetice predominant : NORADRENALINA,

simpatomimetice predominant : IZOPRENALINA (1 şi 2)

simpatomimetice cu acţiune pe si : ADRENALINA, EFEDRINA, NAFAZOLINA

simpatomimetice α1:FENILEFRINA

simpatomimetice α2: YOHIMBINA

simpatomimetice 1: DOBUTAMINA

simpatomimetice 2: SALBUTAMOL

SIMPATOLITICE

împiedică efectele activării sinapselor

simpatice, diminuând sau înlaturând efectele

stimulării nervilor adrenergici şi unele acţiuni

ale simpatomimeticelor

Clasificare:

simpatolitice cu acţiune directă pe receptori: -

adrenolitice, -adrenolitice, şi -adrenolitice

simpatolitice cu acţiune indirectă

(neurosimpatolitice) – impiedică mediatorul

endogen să-şi facă efectul

SIMPATOLITICE

α-adrenolitice antagonisti -neselectivi (1 şi 2):

haloalchilaminele – FENOXIBENZAMINA

imidazolinele – TOLAZOLINA, FENTOLAMINA

antagonisti 1-selectivi: chinazoline sau grupa PRAZOSINULUI

antagonişti 2-selectivi: YOHIMBINA, IDAZOXAN

antagonişti mixti ( şi ): LABETALOL, CARVEDILOL

Derivaţi de ergot

SIMPATOLITICE

β-adrenolitice sau β-blocante:

neselective – blochează receptorii 1 şi

2: propranolol

1-selective – -blocante cardio-

selective: atenolol, metoprolol, nebivolol

2-selective – nu prezintă interes

terapeutic

Neurosimpatolitice

CLONIDINA

RILMENIDINA

MOXONIDINA

METIL-DOPA

REZERPINA

GUANETIDINA

BRETILIUM

Documents

Sinapa_adrenergica