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Pouchitis
Etiología, presentación y manejo
Dra. Silvina Goncalves
Sección EII
Hospital Carlos Bonorino Udaondo.
La colectomía total con pouch ileo - analanastomosis (IPAA) es la alternativaquirúrgica actual para la colitis ulcerosarefractaria
La pouchitis, una inflamación inespecífica delreservorio ileal, es la mayor complicación alargo término del IPAA
El enigma de la pouchitis
Los criterios para el diagnóstico, clasificacióny cuantificación de actividad fueron sugeridosa partir de la última década y todavía soncontrovertidos
La frecuencia se reportó ampliamente variable( 7% - 60% )
La etiología y fisiopatología son aún poco claras
El tratamiento continúa siendo empírico
La primera aproximación clínica
Una definición basada sólo en criterios clínicos(Mayo Clinic 1990):
Presencia de cólicos abdominales, diarreaacuosa, a veces diarrea sanguinolenta,urgencia, incontinencia, malestar generalfiebre, durante dos días.
Rápido alivio de síntomas con antibióticos.
Definición solamente clínica
Posible inclusión de pacientes con unacondición diferente:
Los diversos rasgos clínicos no estánpresentes en todos los pacientes.
-¨Irritable Pouch Syndrome¨- Estenosis de la anastomosis- Crohn recurrente
“Cons”:
La primera aproximación histológica
Primer reporte histopatológico:( St. Mark´s Hospital, 1985)
La inflamación fue categorizada en aguda ycrónica, y ambos criterios fueron scoreadosseparadamente.
Inflamación del IPAA
Infiltración Polimorfa
- Leve- Moderada + absc. crípticos- Severa + abscesos crípticos
Ulceración (por campo de bajo poder)
≤ 25%> 25% <50 %≥ 50%Total posible
123
1236
Células inflamatorias Crónicas
- Leve- Moderada- Severa
Atrofia Vellosa (↓ en altura vellositaria)
- Leve parcial- Moderada parcial- Atrofia Vellosa subtotal- Total posible
AGUDA CRONICA
123
1236
Rasgos histológicos de IPAA inflamación (St Mark’s Hospital, 1985)
La primera triada diagnóstica
Criterios Clínicos (≥ 6 dep/d).Anomalías endoscópicas (score ≥ 4).Criterio Histológico (Inflam. aguda score ≥ 4).
(St. Mark´s Hospital)“Pros”:
La 1ra propuesta para un criterio global y objetivo:
Umbrales muy altos (sólo incluye severos)“Cons”:
Pouchitis ≥7 puntosScore total 18 puntosPouchitis Disease Activity Index (PDAI)
Sandborn W.J. et al., Mayo Clin Proc 1994
Clínico
Endoscópico
Histológico
Clínico6 p
Endoscópico6 p
Histológico6 p
La definición más difundida: tres criterios
Puntaje PDAI(0 - 2)(0 - 1) **
Rasgos clínicos
Nº deposiciones ↑ (vs. habitual)* Urgencia / Cólicos abdominales * Sangrado rectal ** Fiebre **
*
Rasgos endoscópicosEdemaGranularidadFriabilidad↓ del patrón vascularExudado mucoso Ulceración
Puntaje PDAI1 punto cada item
Hallazgos histológicos
Inflamación aguda: infiltración de polimorfos ygranulocitos, abscesos crípticos y ulceración únicos hallazgos específicos quecorrelacionan con los síntomas clínicos
Los rasgos inflamatorios crónicos:infiltración crónica y atrofia vellosa (≥ 90% ofIPAA) representan los cambios adaptativos alargo término del nuevo medio ambienteluminal
Stool frequency- Usual post-op stool frequency- 1 or 2 stools/day > usual post-op - 3 or more stools/day > usual post-opRectal bleeding- None or rare- Present dailyFecal urgency / abdominal cramps- None- Occasional- UsualFever- Absent- Present
CLINICAL SCORE
Polymorph Infiltration- Mild- Moderate + crypt abscess- Severe + crypt abscessUlceration per Low Power Field≤ 25% > 25% < 50 %≥ 50%
ENDOSCPIC SCORE
ACUTE HISTOLOGIC SCORE
- Edema- Granularity- Friability- Loss of vascular pattern- Mucus exudate- Ulceration
PDAI
012
01
012
01
111111
123
123
Omisión de la biopsia en el PDAI
Disminuye costos Evita la demora
Sensibilidad 97%Especificidad 100%
Curva ROC = 0.995 (Standard: PDAI)
Modified pouchitis disease activity index: a simplified approach to the diagnosis of pouchitis.
Shen B. el al. Dis Colon Rectum. 2003; 46:748-53
Heilberg Pouchitis Activity Score(PAS)
Clínico = 0 - 12
Endoscópico = 0 - 12
Histológico = 0 - 12
Puntaje (0-36)
Categorizaciónmayor que PDAI en todos los items
Heuschen UA. Dis Colon Rectum 2001: 44: 487-499
Diagnóstico de Pouchitis: 17 puntos
PDAI vs. PAS
Comparado con un ¨gold standard¨ clínico
PDAI = subdiagnóstico 18%
PAS = sobrediagnóstico 11%
Sensibilidad Especificidad
PDAI 60% 96,2%PAS 84% 79,5%
Clasificación
ETIOLOGIA
IDIOPATICA.
SECUNDARIA : 1) Infecciosa: C DifficileCandidaCMV
2) Uso de AINES3) Pouchitis Colágena4) Isquemia5) Desordenes Autoinmunes 6) Radiación7) Diversion Fecal
DifusaParcelar
Pouchitis - Clasificación
Distribución
Con cuffitisCon backwash ileitis
Aguda
Crónica
Duración
< 4 semanas
> 4 semanas
POUCHITIS AGUDA
Tremaine 1997- Duración de síntomas ≥ 4 semanas.
- Duración de síntomas ≤ 4 semanas.
POUCHITIS CRONICA
Gionchetti 2000- Al menos 3 recaídas por año.
Wischmeyer 1993- Síntomas recurrentes ≥ cuatro veces en un año.-Recurrencia 10-15 días luego de discontinuación de ATB- Requiere tratamiento ≥ 6 mes año
CLASIFICACION
Pouchitis - Clasificación
Respondedora
Dependiente
Refractaria
Respuesta
< 4 veces año, a 2 sem de trat., 1 ATB
≥ 4 x año, 2 ATB, o probióticos contínuos
Requiere 2 ATB u otros trat > 4 sem
Diagnósticos diferenciales
Sobrecrecimiento bacteriano
Sindrome de Pouch irritable Endoscopia normal
Endoscopia normal
¨Irritable pouch syndrome¨ (IPS)
61 pacientes sintomáticos
Shen B et al. Am J Gastroenterol. 2002 97:972-7.
Cuffitis
Pouchitis
IPS
Ciprofloxacina / MTZ (2 sem.)
Esteroides y/o 5-ASA tópicos
Antidiarreicos / antidepresivos
Respuesta6.5%
42.6%
50.8%
100%
46%
87%
Colectomizados por colitis ulcerosa
Crónica15%
Infrecuente (1-2 episodios)
12%
Recurrente(> 3 episodios)
15%5%
Sandborn W.J., Gastroenterology 1994
POUCHITIS 32%
POUCH NORMAL 68%
15%
Riesgo de desarrollar pouchitis
22% 61% 79%
CU +
CEP
CU
35% 46%
Sandborn W.J., Gastroenterology 1994
Al año A cinco años A 10 años
36%ME presentes
53%
25%
Prequirúrgico Postquirúrgico
ME presentes
ME ausentes26%
ME ausentes
Riesgo de desarrollar pouchitisManifestaciones extraintestinales (EM)
Lohmuller J.L. et al., Ann Surg 1990
Estasis (sobrecrecimiento bacteriano) Deficiencias Nutritionales Acidos biliares deconjugados Isquemia Recurrencia de colitis ulcerosa
Patogénesis de la pouchitis
Hipótesis
Soporte para la hipótesis: CU recurrente
• Clínical, endóscopica, histológica semejanza a CU
− CU vs. FAP− Manifestationes Extraintestinales− CU Extensa− CEP
• Pouchitis↑ frecuencia
− ↑ LTB4, PAF, iNOS, eNOS
+• MediatoresInflamatorios
• Inmunogenética− Macrófágos RFD9 (+) − ↑ portadores IL1RN*2 − ↑ IL1β, IL-6, TNF-α, IL-8− Pouchitis crónica ANCA (+) 100%
POUCHITIS
Factores individuales: Cada factor necesario pero no suficiente
Interacción
Patogénesis de la pouchitis: teoría integradora
Factores adicionales pueden contribuir - Alteración del Flujo - Acidos Biliares Deconjugados - Deficiencias Nutricionales
Mucosa del pouch¨Colon-like¨
Flora Bacteriana(Estasis)
+ SusceptibilidadImmunogenética
METRONIDAZOL PLACEBO1/11
8/11
METRONIDAZOL vs. PLACEBOPouchitis Crónica
Madden M. et al., 1994
Disminución ≥ 3 depos. día 7 días
73%
9%
Metronidazol55%
cambios leves
• Efectos Adversos
• Endoscopía
P<0.05
BISMUTO (carbonato)ENEMAS en ESPUMA
PLACEBO
9/209/20
BISMUTO (carbonato) vs. PLACEBOPouchitis Crónica o intolerancia a antibióticos
• Resultado:≠ a otroEstudio abiertoPrevio (6-sem)
45% 45%
NS
3 semanasTremaine W. et al., 1997
↓ PDAI ≥ 3 puntos
ALOPURINOL PLACEBO
25/9029/94
ALOPURINUOL vs. PLACEBOPrevención post-quirúrgica
• Resultado:≠ a otroEstudio abierto31% 28%
NS
1 año
Joelsson M. et al., 2001
Porcentaje acumulativo de pouchitis
GLUTAMINA(SUPOSITORIOS)
BUTIRATO (SUPOSITORIOS)
6/94/10
GLUTAMINA vs. BUTIRATOCrónica pouchitis - Mantenimiento de remisión
Wischmeyer P. et al., 1993
Porcentaje de recaída3 sem
40%*
67%
¨End point¨porcentaje
de recaída≤ 40%
*
BUDESONIDA ENEMAS+
PLACEBO ORAL
METRONIDAZOL ORAL +
PLACEBO ENEMAS
7/127/14
BUDESONIDA ENEMAS vs. ORAL METRONIDAZOLPouchitis activa
57 %
NS
58%50%
• Efectosadversos
25%
Metronidazol
Budesonida
Aguda > Crónica
- Clinica +++- Endoscópica ++- Histológica +
• respuesta
Sambuelli A. et al., 20006 sem
↓ PDAI ≥ 3 puntos
*∆ (Diferencia)PDAI
- Pre-tratamiento - Post-tratatmiento
Efectos Adversos- Ciprofloxacina
0%- Metronidazol
33 %
METRONIDAZOL CIPROFLOXACINA
*N 9N 6
*
P=0.002
CIPROFLOXACINA vs. METRONIDAZOLPouchitis activa
Shen B. et al., 20012 sem
ANTIBIOTICOS (ATB) PARA POUCHITIS REFRACTARIA
CLARITROMICINA (1 mes, DDW 2001)Rizzello F. et al, Bologna University
- 44 pacientes - 1 mes - Significative ↓ PDAI e IBDQ
- 10 pacientes resistentes a ATB(ciprofloxacina or metronidazol)
- Significativa ↓ PDAI.
CIPROFLOXACIN + METRONIDAZOLMimura T et at., St Mark’s Hosp. and Bologna University, 2002
Mejoría 18%Remisión 82%
Remisión 80%
PROBIOTICOS (VSL-3) vs. PLACEBOPouchitis crónica - Remisión mantenimiento
Después de Rifaximina + Ciprofloxacina (1mes)
TNF-α, IFN-γ, iNOS MMP-2, MMP-9. IL-10
Gsatroenterol 2000: 199: 305-
VSL-3 - Lactobacilos- Bifidobacterias - S. salivaris themophilus
0
20
40
60
80
100
17/20
0/20VSL-3 PLACEBO
P<0.001
85 %
0%
Gionchetti P. et al., 20009 meses
Porcentaje de remisiónRecaida:
↑ PDAI ≥ 2 puntos
PROBIOTICOS (VSL-3) vs. PLACEBOPouchitis crónica - Remisión mantenimiento
Después de Metronidazol + Ciprofloxacina (1mes)
PLACEBOVSL-30
20
40
60
80
100
17/20
1/16
85 %
6%P<0.0001
VSL-3 alta dosis
(6 g 1 vez dia)
- Lactobacilos- Bifidobacterias
- S. salivaris themophilus
IBDQ: p= 0.0005
Mimura P. et al., 200412 meses
Porcentaje de remisiónRecaida:
↑ PDAI ≥ 2 puntos
0
20
40
60
80
100
VSL-3 PLACEBO
10%
40%
P<0.03
10/20
8/20
PROBIOTICOS (VSL-3) vs. PLACEBOProfilaxis de pouchitis
Primer año depués de la cirugía
VSL-3 - Lactobacilos- Bifidobacterias - S. salivaris themophilus
Gionchetti P. et al., 20031 año
Porcentaje de pouchitis↑ PDAI ≥ 2 puntos
Gionchetti P. et al, DDW 2004
Pouchitis activa refactaria a 1 mes de ATB ( MTZ o CIPRO)TRATAMIENTO: Budesonida 9 mg/día / 2 meses.
020406080
100120140160180200
VSL-3 PLACEBO
P<0.001
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
VSL-3 PLACEBO
P<0.001
PDAI (medio)
13
3
102
182Respuesta 72% (12/16)
IBDQ (medio)
19 PACIENTES
4 REMISION10 MEJORIA
CLINICAENDOSCOPICA
5 NORESPONDIERON
P < 0.01
NO SE REGISTRARON EFECTOS ADVERSOS
Pouchitis leve: PDAI entre 10 y 12 puntos
VSL#3: 6 gramos, 2 veces / dia - 30 días
Gionchetti P. et al., DDW 2004
11 Pacientes , Pouchitis diagnosticada por PDAI 3 Pac. excluidos por hallazgos compatibles Crohn.
Sanjib Mohanty, et al, DDW 2004
Rta PARCIALRta TOTAL0
20
40
60
80
100
7/8
1/8
87,5 %
12,5%
Sanjib Mohanty et al., 2004
Infliximab 1 a 5 dosis depor paciente
ALOPURINOL
Considerar reconstrucciónConsiderar pouch resección
Recurrenciaalejada
respuesta
Recurrencia precoz
Respuesta
Recurrencia precoz
respuesta SCFA enemasGLUTAMINA (supositorios)
AZA-6MP / CyA enemasMETRONIDAZOLRetratamiento
No respuesta
METRONIDAZOLMantenimiento
El primer algorritmo para tratamiento
SAPS - 5ASAESTEROIDES
Rectales
METRONIDAZOLOTROS ANTIBIOTICOS
Modificado deSandborn W.J., Gastroenterology 1994
Refractariedad o Comportamiento tipo ¨Crohn¨
NoRespuesta
Recurrencia precozRecurrencia
precoz
No respuesta AminosalicilatosBudesonida
Esteroides sistémicos(Rectal / oral)
AZA - 6MP / Infliximab / Adalimumab
Propuesta de un algoritmo de tratamientorespuesta No tratamiento
Antibióticos (Asociación o Cambio) MTZ + CIPRO / CIPRO ± Rifaximina / Otros
¿ 1 Mes ?
¿ Resección / Reconstrucción del pouch ?
No respuesta / Recurrencia precoz
MANTENIMIENTOPROBIOTICOS (VSL-3)
Antibióticos - Aminosalicilatos - Budesonida
No respuesta
Recurrencia tardíaMetronidazol (MTZ) o Ciprofloxacina (CIPRO)