Sida

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Actualizaciones

Introducción

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) es una in-munodeficiencia secundaria a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), descrita por primera vez en 1981 y para la que, en la actualidad, no se dispone de ninguna

vacuna o curación eficaz, aunque se han desarrollado nuevos tratamientos antirretrovirales que prolongan enormemente la supervivencia.

El VIH (identificado en 1983) infecta a diversas células del sistema inmunitario como los linfocitos T cooperadores CD4+, los macrófagos y las células dendríticas (tabla 1), ori-

Sida: conceptos inmunológicos y clínicos básicos

Francisco Buitrago Ramíreza,*, Juan Fernando García Ávilab y África Pagador Trigob

aMédico de Familia. Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Universitario La Paz. Badajoz. España.bResidente de Medicina Familiar y Comunitaria. Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Universitario La Paz. Badajoz. España.*Correo electrónico: [email protected]

Puntos clave

● El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus que infecta a varios tipos de células, como linfocitos T cooperadores CD4+, macrófagos y células dendríticas, causando una destrucción progresiva y crónica del sistema inmunitario.

● El síndrome de inmunodeficiencia adquirida es la enfermedad ocasionada por el VIH, caracterizada por una disfunción de la inmunidad celular, y clínicamente, por infecciones oportunistas, tumores malignos, emaciación y encefalopatía.

● El VIH tiene una elevada tasa de mutaciones que le permite escapar de las respuestas inmunitarias del huésped y ser resistente a los tratamientos farmacológicos.

● La infección aguda por VIH aparece en el 50-70% de los adultos infectados, típicamente a las 3-6 semanas tras la infección, aunque con un intervalo amplio (5 días a 3 meses), y se caracteriza por síntomas y signos inespecíficos de enfermedades víricas.

● En la fase asintomática, crónica, o de latencia clínica de la infección por VIH, el sistema inmunitario mantiene su competencia frente a las infecciones oportunistas, y las manifestaciones clínicas de la infección (durante 2-10 años) son escasas o nulas.

● La mayoría de las infecciones oportunistas y de las neoplasias asociadas a la infección por el VIH aparecen cuando el recuento sanguíneo de linfocitos T CD4+ disminuye por debajo de 200 células/mm3.

● El diagnóstico de infección por VIH requiere un alto nivel de sospecha en cualquiera de sus etapas y por ello conviene incluir esta hipótesis diagnóstica en pacientes con síndromes mal definidos, con independencia de aparentes factores de riesgo.

● Un resultado positivo en el ELISA debe confirmarse con una segunda prueba de anticuerpos distinta (prueba de Western blot con resultados positivos) para poder emitir un diagnóstico definitivo de infección por VIH.

● En un paciente con una infección aguda por VIH, si está en el período ventana, un ELISA y un Western blot negativos no excluyen la infección y se precisan más pruebas (carga viral de VIH).

● El tratamiento antirretroviral de gran actividad combina el uso de 2 análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa más un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos o un inhibidor de la proteasa.

Virus de la inmunodeficiencia humana • Síndrome de inmunodeficiencia adquirida • Tratamiento antirretroviral de gran

actividad.

Palabras clave:

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Buitrago Ramírez F et al. Sida: conceptos inmunológicos y clínicos básicos

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TABLA 1. Conceptos básicos en inmunología relacionados con la infección por virus de la inmunodeficiencia humana1-3

Células presentadoras de antígeno. Células que exhiben sobre su superficie los fragmentos peptídicos de los antígenos proteínicos, asociados a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad, y que activan los linfocitos T específicos del antígeno. Con este término se suele designar a las células dendríticas, los monocitos y los linfocitos B

Células dendríticas. Células inmunitarias auxiliares derivadas de la médula ósea que están presentes en los tejidos epiteliales y linfáticos y que desde el punto de vista estructural se caracterizan por sus prolongaciones membranosas delgadas. Las células dendríticas funcionan como células presentadoras de antígeno para los linfocitos T indiferenciados y son importantes para poner en marcha las respuestas inmunitarias adaptativas frente a los antígenos proteínicos. Se cree que las células dendríticas son las inicialmente infectadas en las mucosas y puntos de entrada del virus. Después, migran hacia los ganglios linfáticos y transportan el virus de la inmunodeficiencia humana a los linfocitos CD4+ mediante un contacto intercelular directo

Citocinas (citoquinas), quimiocinas (quimioquinas). Proteínas producidas por muchos tipos celulares diferentes, que intervienen en reacciones inflamatorias e inmunitarias. Las citocinas son los principales mediadores de la comunicación entre las células del sistema inmunitario. El término interleucinas (interleuquinas) se emplea como denominación alternativa de citocinas (citoquinas)

Complejo principal de histocompatibilidad. Gran locus génico (situado en el cromosoma 6 humano y en el 17 del ratón) que engloba genes muy polimorfos encargados de codificar las moléculas que actúan como moléculas presentadoras de péptidos para su reconocimiento por parte de los linfocitos T

Folículo linfático. Región de un ganglio linfático o del bazo donde acontece la proliferación y diferenciación de los linfocitos B inducida por los antígenos

Inmunidad celular. Tipo de inmunidad adaptativa en la que intervienen los linfocitos T y que sirve como mecanismo de defensa contra los microbios que sobreviven en el interior de los fagocitos o que infectan a células no fagocíticas. Las respuestas de la inmunidad celular consisten en la activación de los macrófagos a través de los linfocitos T CD4+ una vez que han fagocitado los microorganismos y la destrucción de las células infectadas por medio de los linfocitos T CD8+

Inmunidad humoral. Tipo de respuesta inmunitaria adaptativa mediada por los anticuerpos producidos por los linfocitos B. La inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra los microbios extracelulares y sus toxinas

Linfocito B. Único tipo celular capaz de producir moléculas de anticuerpo, y por tanto, componente celular central dentro de las respuestas inmunitarias humorales. Los linfocitos B aparecen en la médula ósea y su forma madura se encuentra sobre todo en los folículos linfáticos de los tejidos linfáticos secundarios, en la médula ósea y, en escasa cantidad, en la circulación

Linfocito T. Tipo de célula que interviene en las respuestas inmunitarias celulares del sistema inmunitario adaptativo. Los linfocitos T maduran en el timo, circulan por la sangre, pueblan los tejidos linfáticos secundarios y resultan atraídos hacia los lugares periféricos de exposición a los antígenos. Expresan receptores del antígeno que reconocen fragmentos peptídicos de proteínas ajenas ligados a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad propio. Los subconjuntos funcionales de los linfocitos T se dividen en los linfocitos T cooperadores CD4+ y los linfocitos T citotóxicos CD8+

Linfocitos T cooperadores o T helper. Subconjunto funcional de los linfocitos T cuyas principales funciones efectoras consisten en activar los macrófagos durante las respuestas inmunitarias celulares y favorecer la producción de anticuerpos por los linfocitos B durante las respuestas inmunitarias humorales. La mayoría de los linfocitos T cooperadores expresan la molécula CD4+

Linfocitos TH1. Subconjunto funcional de los linfocitos T cooperadores CD4+ que segrega una serie particular de citocinas, como interferón-gamma, cuya función principal consiste en estimular la defensa contra las infecciones, sobre todo por microbios intracelulares, induciendo la activación de linfocitos T citotóxicos CD8+, células Natural Killer y macrófagos, es decir facilitando la respuesta celular

Linfocitos TH2. Subconjunto funcional de los linfocitos T cooperadores CD4+ que segrega una serie particular de citocinas, como la interleucina-4 y la interleucina-5, y cuyas funciones principales consisten en estimular la activación de los linfocitos B, es decir facilitar la respuesta humoral

Linfocito T citotóxico (o citolítico). Tipo de linfocito T cuya principal función efectora consiste en reconocer y destruir las células anfitrionas infectadas por los virus o por otros microbios intracelulares. Los linfocitos T citotóxicos suelen expresar CD8+

Linfocitos citolíticos naturales. Subconjunto de linfocitos derivados de la médula ósea, aparte de los linfocitos B o T, que en la respuesta inmunitaria innata sirven para destruir las células infectadas por microbios a través de mecanismos líticos directos y mediante la secreción de interferón-gamma. Representan aproximadamente el 15% de los linfocitos circulantes en sangre periférica, y también se encuentran en hígado, peritoneo y tejido placentario

Provirus. Copia de ADN perteneciente al genoma de un retrovirus y que está integrada en el genoma de la célula anfitriona, permitiendo la transcripción de los genes víricos y la reproducción de su genoma. Los provirus del VIH pueden permanecer inactivos durante un período prolongado y representan una forma de infección latente inaccesible al sistema inmunitario

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Enfermedad ocasionada por el virus de la inmunodeficiencia humana y caracterizada por una disminución de los linfocitos T CD4+, lo que genera un profundo defecto de la inmunidad celular, con aparición de infecciones oportunistas, tumores malignos, emaciación y encefalopatía

Virus de la inmunodeficiencia humana. Causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. El virus de la inmunodeficiencia humana es un retrovirus que infecta a varios tipos celulares, como los linfocitos T cooperadores que expresan CD4+, los macrófagos y las células dendríticas y causa una destrucción progresiva y crónica del sistema inmunitario



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ginando una profunda inmunodepresión y un amplio espec-tro de manifestaciones clínicas (infecciones oportunistas, de-generación del sistema nervioso central y neoplasias), con una altísima mortalidad (más del 90%) en ausencia de tratamien-to1-3.

Epidemiología

Desde su descripción inicial, el VIH ha infectado a más de 59 millones de personas en el mundo y ocasionado la muerte a más de 20 millones, con una repercusión muy elevada en los recursos sanitarios y económicos de la mayoría de los paí-ses1,4. El 90% de la población infectada por el VIH vive en países en vías de desarrollo, donde la enfermedad es espe-cialmente devastadora porque casi la mitad de los 5 millones de casos nuevos anuales se produce en adultos jóvenes, dejando millones de huérfanos3. A finales de 2011, había 34 millones de personas con infección por VIH o sida en el mundo, dos tercios de ellos en el África subsahariana, siendo más de la mitad de las personas infectadas mujeres, según datos del Programa de Naciones Unidas frente al VIH/ SIDA5. Aproximadamente el 12% de estas infecciones (330.000 casos) ocurren en niños menores de 15 años, por-centaje que en los países desarrollados ha descendido drásti-camente como consecuencia del éxito de intervenciones para prevenir la transmisión vertical madre-hijo del VIH. En Es-paña, hubo 953 muertes por VIH/sida en el año 2011, esto es, 2,5 de cada 1.000 defunciones, lo que equivale a una tasa de 2,06 por 100.000 habitantes. En el año 2012, se notifica-ron 3.210 nuevos diagnósticos de infección por VIH (85% varones, con mediana de edad de 36 años), lo que supone una tasa de 8,5/100.000 habitantes, similar a la de otros paí-ses de Europa occidental pero superior a la media de la Unión Europea6,7.

Mecanismos de transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana

La infección por VIH se transmite y adquiere por 3 vías principales (contacto sexual, contacto con hemoderivados contaminados o uso de drogas intravenosas y vía perinatal) cuya importancia relativa varía entre diferentes ámbitos y países. Actualmente, en los países desarrollados la principal vía de transmisión son las relaciones heterosexuales y las re-laciones sexuales entre varones homosexuales, habiendo de-clinado la transmisión entre adictos a drogas vía parente-ral4,8. Los hombres que mantienen relaciones sexuales con otros hombres representan el 53% de los nuevos casos de in-fección por VIH en Estados Unidos y casi la mitad (48%) de los que viven con VIH9. En España, la transmisión del VIH

es mayoritariamente por vía sexual. La transmisión entre hombres que mantienen relaciones sexuales no protegidas con otros hombres fue la más frecuente (51%), seguida de la heterosexual (31%) y la que se produce entre usuarios de drogas inyectadas (5%)6,7.

El contacto sexual (a través de la sangre o el semen) es la forma más frecuente de transmisión del VIH en todo el mun-do (80% de los casos), tanto entre parejas heterosexuales co-mo entre parejas masculinas homosexuales3. El riesgo preci-so de contagio en las relaciones sexuales con una persona infectada se desconoce, de manera que algunas personas no se infectan después de múltiples contactos y otras con un único encuentro. Pero en general, el riesgo es proporcional al número de contactos y compañeros sexuales diferentes.

La transmisión del VIH de madre a hijo es responsable de la mayoría de los casos infantiles de sida. Este tipo de trans-misión suele producirse durante la vida intrauterina o duran-te el parto, aunque también es posible la transmisión a través de la leche materna.

El contagio de un receptor con sangre o con hemoderiva-dos infectados es también una forma de transmisión del VIH, pero insignificante tras la introducción del cribado sis-temático, de manera que actualmente las agujas compartidas por los usuarios de drogas por vía intravenosa explican la mayoría de los casos de esta forma de transmisión.

Los factores de riesgo para la transmisión del VIH inclu-yen, entre otros, la no utilización de preservativos, la carga viral, la falta de circuncisión masculina, el riesgo sexual (nú-mero de parejas sexuales, sexo anal sin protección), presen-cia de úlceras por otras infecciones de transmisión sexual y factores genéticos del huésped4,10,11. Aproximadamente el 30% de los pacientes infectados por VIH están coinfectados por el virus de la hepatitis C, y alrededor de un 8% por el vi-rus de la hepatitis B12.

Estructura del virus de la inmunodeficiencia humana

El VIH es un miembro de la familia de los retrovirus animales cuyos componentes más destacados (fig. 1) son: las 2 copias de una cadena única de ácido ribonucleico (ARN), la proteí-na p24 (antígeno de la nucleocápside central o core que re-cubre el ARN) y 2 glicoproteínas de membrana (gp41 y gp120) presentes en la bicapa lipídica. El ARN viral codifica varias proteínas, entre ellas la transcriptasa inversa o retro-transcriptasa, que transcribe el ARN viral a ADN bicatenario, permitiendo así su integración en el genoma de las células que infecta. Una vez integrado en el cromosoma del huésped, pue-de permanecer en fase latente durante años como provirus, hasta que la célula es activada para replicarse1-3.

Se han identificado 2 tipos de VIH, denominados VIH-1 y VIH-2. El VIH-1 es con mucho la causa más frecuente del si-



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da. El VIH-2 (endémico en África occidental) difiere en cuan-to a estructura genómica y antigenicidad y parece ser menos patogénico, pero produce un síndrome clínico similar3.

Ciclo vital del virus de la inmunodeficiencia humana

El VIH penetra típicamente a través de los epitelios de las mucosas, y son las células dendríticas quienes transportan el virus a los tejidos y ganglios linfáticos, en donde el virus en-traría en contacto con los linfocitos T CD4+ y comenzaría su ciclo vital. Primero, se produce la unión de la glicoproteína gp120 con la molécula CD4 de linfocito T colaborador o de otras células (macrófagos, células dendríticas o de la micro-glía que tienen también bajas densidades de CD4 en su membrana)1,3. En esa unión participa un correceptor junto con la molécula CD4. En concreto, se trata de un receptor de citocinas, habiéndose descrito 2 correceptores: CXCR4 y CCR5. Así pues, para que la infección tenga éxito, es preci-so que el VIH se una al receptor primario (la molécula CD4) y al correceptor CXCR4 (en el caso de los linfocitos T) o al CCR5 (en el caso de los macrófagos). A continuación, la proteína gp41 se introduce en la membrana celular e inicia la fusión de la cubierta vírica con la membrana de la célula diana, de manera que el ARN viral pierde su cubierta y se internaliza en la célula1. Con posterioridad, la transcriptasa inversa del virus cataliza la transcripción reversa del ARN genómico en una doble hélice de ADN. Finalmente, este ADN vírico migra al núcleo celular, integrándose en el ADN del linfocito T CD4+ o de la célula diana gracias a la acción de otra enzima (integrasa) codificada por el virus. La incor-poración de este provirus al ADN de la célula es permanen-te, y puede permanecer de forma latente (sin actividad trans-cripcional). Solo comenzará la transcripción del genoma viral cuando la célula infectada se active, lo que puede expli-car por qué las infecciones concomitantes (que llevan a la

activación de los linfocitos T) favorecen un avance más rápi-do de la enfermedad1,3.

Respuesta inmunitaria frente al virus de la inmunodeficiencia humana

La respuesta inmunitaria frente a la infección por VIH es si-milar en muchos aspectos a la efectuada frente a otros virus, con un componente humoral y otro celular. La respuesta hu-moral frente a los diversos antígenos del VIH se puede de-tectar en las primeras 6 a 9 semanas después de la infección. Las moléculas más inmunógenas del VIH son las glicopro-teínas de la cubierta (gp120 y gp41), y generalmente se de-tectan títulos elevados de anticuerpos anti-gp120 y anti-gp41 a los 2 o 3 meses de la infección primaria3. Se desconoce la importancia y el efecto de estos y otros anticuerpos (también frente a la transcriptasa inversa y los productos de otros ge-nes del VIH) sobre la evolución clínica de la infección por el VIH3,13. La falta de una respuesta efectiva de los anticuerpos neutralizantes puede ser parcialmente explicada por el hecho de que el VIH tiene múltiples mecanismos (además de sus frecuentes mutaciones) para evadir el sistema inmune humo-ral, como por ejemplo la capacidad de evadir la acción de los anticuerpos al recubrirse con moléculas de azúcares. Además, muchos de estos anticuerpos no son específicos, lo que explicaría la paradoja entre altos niveles circulantes de inmunoglobulinas y el riesgo incrementado de infecciones bacterianas que ocurren en la fase tardía del sida.

La respuesta inmunitaria celular desempeña un papel im-portante en el control de la viremia en la fase aguda aunque, al igual que la mediada por anticuerpos, es incapaz de elimi-nar la infección3,14. Se caracteriza por la expansión de los linfocitos T citotóxicos (o citolíticos) CD8+, encargados de reconocer y destruir las células infectadas por el VIH (tales como linfocitos CD4+, macrófagos y células dendríticas).

Patogenia de la inmunodeficiencia producida por el virus de la inmunodeficiencia humana

No se conoce con exactitud el mecanismo por el que el VIH destruye las células diana y si es el propio virus o la respues-ta inmunitaria la responsable de su progresiva desaparición. Pero parece que una causa importante de la pérdida de los linfocitos T CD4+ es el efecto citopático directo del VIH. Otros mecanismos propuestos incluyen defectos de la madu-ración de linfocitos T CD4+ en el timo y una mayor predis-posición a apoptosis celular1,3. Además, está disminuida la proporción de linfocitos TH1, secretores de interleucina-2 y

Nucleocápsidep6/p7

ARN

Transcriptasainversa

Proteasap24-Cápside

Integrasa

p17-Matriz

gp41

gp120

Bicapa lipídica

Figura 1. Estructura del virus de la inmunodeficiencia humana. ARN: ácido ribonucleico.



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de interferón gamma y aumentada la proporción de linfoci-tos TH2 (secretores de interleucina-4 e interleucina-10). Esta alteración del equilibrio de las respuestas de los linfocitos TH1 y TH2 puede explicar en parte el aumento de infeccio-nes por organismos intracelulares, porque el interferón gam-ma activa la destrucción de esos microorganismos por los macrófagos.

También los macrófagos, las células dendríticas y las cé-lulas dendríticas foliculares juegan un papel importante en la progresión de la inmunodeficiencia. Además, al tener molé-culas CD4 pueden ser infectadas por el VIH y convertirse en un reservorio del virus.

Mecanismos de la evasión inmunitaria del virus de la inmunodeficiencia humana

La estrategia más importante para evadir las respuestas inmu-nitarias la proporciona la elevada tasa de mutaciones en la transcripción del ARN viral a ADN bicatenario. La enzima que cataliza esa acción (la transcriptasa inversa) es una poli-merasa que no presenta actividad correctiva, por lo que el ín-dice de error es muy alto durante todo el proceso. De esta for-ma, puede escapar a la acción de los anticuerpos existentes, que no reconocen estos “nuevos” antígenos, y a la acción de los linfocitos T activados, que tampoco reconocen los nuevos péptidos antigénicos que se muestran en la superficie celular. Además, como se ha señalado anteriormente, la infección por el VIH produce un desequilibrio entre niveles de linfoci-tos TH2 y TH1, con predominio de los primeros, con la con-

siguiente disminución de la inmunidad celular y mayor sus-ceptibilidad a infecciones por microorganismos intracelulares.

Finalmente, el fracaso de la respuesta inmunitaria podría deberse a la existencia de lo que se denomina una superin-fección, es decir la infección por una cepa distinta a la pre-viamente adquirida en una persona con VIH13,15.

Estadios de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

En general, presenta 3 fases clínicas con acontecimientos muy concretos en el ámbito del sistema inmune13 (tabla 2).

La primera etapa, denominada de infección temprana o reciente o primaria, incluye los 6 meses posteriores a la ad-quisición de la infección por el VIH, y dentro de ella se re-serva el término infección aguda por VIH para la infección temprana sintomática4,16.

La infección aguda aparece en el 50-70% de los adultos in-fectados, típicamente a las 3-6 semanas de la infección, pero con un intervalo muy amplio (de 5 días a 3 meses). En cuanto a la clínica, se presenta como un síndrome gripal o mononu-cleósico de 2-4 semanas de duración, con síntomas inespecífi-cos (fiebre, malestar, dolores musculares, tumefacción de los ganglios linfáticos, dolor de garganta, exantema generalizado y cefalea), que generalmente son autolimitados17. Síntomas gastrointestinales como náuseas, diarrea, anorexia y pérdida de peso también pueden observarse. Las adenopatías suelen ser indoloras y aparecen en axilas, región cervical y occipital.

TABLA 2. Evolución clínica de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Fase de la enfermedad Características clínicas

Infección aguda por el VIH Fiebre, cefalea, dolor de garganta, faringitis, linfadenopatía generalizada, exantema

Período de latencia clínica Generalmente asintomática y también sin signos físicos salvo adenopatías persistentes generalizadas

Sida Infecciones oportunistas:

Protozoos (Toxoplasma, Cryptosporidium)

Bacterias (Mycobacterium avium, Nocardia, Salmonella)

Hongos (Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplama capsulatum, Pneumocystis)

Virus (citomegalovirus, virus del herpes simple, virus de la varicela-zóster)

Tumores:

Linfomas (incluyendo linfoma de linfocitos B asociado al virus de Epstein-Barr)

Sarcoma de Kaposi

Carcinoma de cuello uterino

Encefalopatía

Síndrome de emaciación

Sida: síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.



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Pueden encontrarse úlceras mucocutáneas dolorosas en la mu-cosa oral, anal, en el pene o en el esófago, reflejando infeccio-nes asociadas al VIH u otras adquiridas de manera simultánea (herpes simple, sífilis, chancroide).

La infección aguda por VIH puede ser también subclínica, con síntomas neurológicos (meningitis, encefalitis, parálisis facial, miopatía, neuropatía periférica), o asintomática (10-60%), por lo que no se diagnosticará sin un alto grado de sospecha17. Otras condiciones clínicas presentes en la infec-ción aguda por el VIH se muestran en la tabla 3.

En el ámbito inmunológico, la infección aguda se caracte-riza por la infección y muerte de linfocitos T CD4+ de las mucosas y por las elevadas cifras de carga viral (> 100.000 copias/ml) que convierte a los pacientes en altamente infec-ciosos durante esta etapa18,19. Inicialmente, también hay una caída de leucocitos totales, pero con posterioridad, las cifras remontan a expensas del número de linfocitos, sobre todo de linfocitos T CD8+ y la carga viral declina con rapidez. Si-multáneamente, también se produce un atrapamiento de los virus en los ganglios linfáticos por las células dendríticas fo-liculares (de los centros germinales ganglionares) que actúan como “filtro” o “cepo” del virus1-3.

La mayoría de los pacientes se hacen seropositivos duran-te la fase de infección temprana, con aparición de anticuer-pos anti p-24 entre las 4 y 10 semanas posteriores a la expo-sición, con más del 95% de pacientes seropositivos a los 6 meses. Una pequeña proporción de los seroconvertores (4-7%) desarrollan respuestas inmunitarias significativas y lo-gran durante años un control virológico y de la infección sin tratamiento antirretroviral. Estos pacientes se denominan no progresores a largo plazo20, precisándose como criterios pa-ra incluirlos en tal categoría tener demostrada infección por

VIH durante al menos 10 años, no recibir tratamiento, per-manecer asintomáticos y presentar cifras de CD4+ > 500 lin-focitos T CD4+/mm3. Otra categoría de pacientes entre los seropositivos (1/300) son los llamados controladores de éli-te: pacientes sin evidencia de viremia, con menos de 50-75 copias de ARN/ml y con cifras elevadas de linfocitos T CD4+ sin tratamiento4.

La siguiente fase de la enfermedad (asintomática, crónica o de latencia clínica) tiene una duración variable (2-10 años). Los pacientes permanecen asintomáticos o tienen in-fecciones leves, y generalmente tampoco presentan signos físicos, excepto una posible linfadenopatía persistente gene-ralizada (aumento de ganglios linfáticos en al menos 2 terri-torios no contiguos, además de los ganglios inguinales)1.

En esta etapa de latencia clínica, el organismo continúa pro-duciendo durante algunos años nuevos linfocitos T CD4+ con lo que se mantiene un aparente equilibrio, y el sistema inmuni-tario preserva su competencia en la defensa frente a las infec-ciones por microorganismos oportunistas. Pero la destrucción de los linfocitos T CD4+ dentro de los ganglios linfáticos y el bazo progresa y el número de linfocitos T CD4+ disminuye constantemente21. Esto es así porque los estímulos que activan a los linfocitos T pueden potenciar la transcripción génica del VIH, de manera que cuando el sistema inmunitario intenta erradicar a otros microorganismos está promoviendo de mane-ra simultánea su propia destrucción con la producción de nue-vos virus. También en esta fase se han descrito alteraciones en los linfocitos B, en los monocitos/macrófagos y en los linfoci-tos citolíticos naturales (células Natural Killer)1-3.

Finalmente, el período asintomático termina con la apari-ción de las primeras manifestaciones clínicas (fiebre, pérdi-da de peso, diarreas, anergia cutánea, neumonías...) y las pri-

TABLA 3. Enfermedades y síntomas en la infección aguda sintomática por virus de la inmunodeficiencia humana

Síndrome mononucleósico (fiebre, adenopatías, dolor de garganta, mialgias, artralgias, cefalea, diarrea)

Aftas y ulceraciones mucocutáneas dolorosas

Candidiasis vaginal (persistente, recidivante o de difícil manejo)

Leucoplasia vellosa oral

Herpes zóster (más de 2 episodios, o afectando a más de un dermatomo)

Neuropatía periférica

Angiomatosis bacilar

Displasia de cuello uterino

Carcinoma cervical in situ

Síntomas constitucionales, tales como fiebre (38,5 °C) o diarrea de más de un mes

Púrpura trombocitopénica idiopática

Enfermedad inflamatoria pélvica, especialmente si se complica con abscesos tubáricos

Listeriosis



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meras infecciones oportunistas (herpes zóster, candidiasis oral, tuberculosis...), junto con diferentes neoplasias (sarco-ma de Kaposi, linfoma no Hodgkin) y trastornos neurológi-cos, instaurándose la fase final denominada sida.

La definición de sida ha evolucionado desde el comienzo de la epidemia. En 1987, incluía condiciones indicativas de inmunodepresión severa, especialmente de la inmunidad ce-lular. La clasificación posterior de los Centers for Disease Control and Prevention incluye 3 rangos de cifras de linfoci-tos CD4+ y usa una matriz de 9 categorías mutuamente ex-cluyentes (tabla 4). Esta nueva definición añade 3 enferme-dades más (neumonía bacteriana recurrente, cáncer cervical invasivo y tuberculosis pulmonar) a la lista de enfermedades definidoras de sida contempladas en 1987. Pero el cambio más significativo ha sido la inclusión como pacientes con si-da de todos aquellos que presentan cifras de CD4+ por deba-jo de 200 células/mm3, con independencia de la presencia o ausencia de síntomas. Todos los pacientes en las categorías A3, B3 y C1, C2, C3 son considerados caso sida (tabla 4), y las enfermedades actualmente definidoras de sida se mues-tran en la tabla 51-4.

La aparición de infecciones por microorganismos que en condiciones normales no son patógenos (los llamados “opor-tunistas”) es consecuencia de la destrucción progresiva de la población de linfocitos CD4+. La mayoría de estas infeccio-nes se deben a la reactivación de organismos latentes en el huésped y, en algunos casos, a organismos ubicuos a los que se está expuesto de manera continua. Son frecuentes las neu-monías por Pneumocystis carinii (P. carinii), aunque tam-bién se producen infecciones bacterianas por Mycobacte-rium tuberculosis o por hongos. La candidiasis suele causar dificultad en la deglución, pero también el citomegalovirus puede provocar úlceras esofágicas. Los protozoos (Cryptos-poridium y Microsporidia) son los patógenos que con más frecuencia se aíslan en los pacientes con diarrea y pérdida de peso. La infección por Toxoplasma gondii produce quistes cerebrales y déficit neurológico, y el Crytococcus neofor-mans es un hongo que también produce meningitis3.

En el ámbito inmunológico, el sida es una etapa de inmu-nodeficiencia grave que progresa de manera irreversible, aunque el riesgo de avance es mayor en aquellos que presen-taron síntomas agudos durante más de 14 días que en quie-nes estuvieron asintomáticos o presentaron síntomas leves4. Hay un cambio importante en la arquitectura de los ganglios linfáticos, las células dendríticas foliculares mueren, los vi-rus quedan libres y escapan al torrente circulatorio. Si la in-fección no se trata, se acelera la replicación vírica, se produ-ce un aumento gradual de la carga viral y un descenso continuado del recuento de linfocitos T CD4+. La caída de linfocitos CD4+ es el principal motivo por el que los pacien-tes con sida se hacen propensos a diferentes infecciones y a tumores producidos por virus oncogénicos.

Cuando el sida avanza y la cifra de linfocitos T CD4+ es inferior a 50 células/mm3, la supervivencia media no supera los 12-18 meses en ausencia de tratamiento antiviral. Vir-tualmente, todos los pacientes que mueren de complicacio-nes relacionadas con el VIH tienen cifras de CD4+ en este rango.

Pruebas diagnósticas

El diagnóstico de infección por VIH requiere un alto nivel de sospecha y por ello conviene incluir esta hipótesis diag-nóstica en pacientes con síndromes mal definidos, con inde-pendencia de aparentes factores de riesgo. En España, más del 50% de los nuevos diagnósticos realizados en 2012 fue-ron tardíos6,7. Las pruebas de laboratorio actualmente utili-zadas como ayuda diagnóstica se muestran en la tabla 6.

Test de carga viral (detección de ácido ribonucleico del virus de la inmunodeficiencia humana)Mide directamente la presencia de virus, cuantificando con técnicas de reacción en cadena de la polimerasa el número de copias de ARN viral mediante detección de la transcripta-

TABLA 4. Definición de caso de síndrome de inmunodeficiencia adquirida

Categorías clínicas

Cuantificación de linfocitos T CD4+

A B C

(Asintomática, linfadenopatía generalizada persistente o infección aguda por el VIH) (Sintomática)* (Enfermedades indicadoras

de sida)**

> 500/mm3 (≥ 29%) A1 B1 C1

200-499/mm3 (14-28%) A2 B2 C2

< 200/mm3 (< 14%) A3 B3 C3

*Síntomas o enfermedades no incluidas en la categoría C, por ejemplo las entidades incluidas en la infección reciente sintomática por VIH (tabla 3).**Enfermedades contempladas en la tabla 5.Todos los pacientes en las categorías A3, B3 y C1, C2, C3 son considerados caso sida.Sida: síndrome de la inmunodeficiencia adquirida; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.



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sa inversa. En la infección aguda, los niveles de ARN suelen ser superiores a 100.000 copias/ml. El porcentaje de falsos positivos se sitúa alrededor del 2%, pero todos los falsos po-sitivos suelen tener cifras inferiores a 2.000 copias/ml, sien-do por tanto fácilmente distinguibles de los verdaderos posi-tivos con cifras de carga viral mucho más altas17,22. Se utiliza también para monitorizar la evolución de una infec-ción ya conocida.

Estudios serológicosSon pruebas que detectan anticuerpos frente a antígenos del VIH y también antígenos víricos. Incluyen los test de enzi-

moinmunoanálisis de adsorsión (ELISA, en inglés Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) y el Western blot.

El test de ELISA es un método que originariamente per-mite cuantificar un antígeno inmovilizado sobre una superfi-cie sólida mediante el empleo de un anticuerpo específico li-gado a una enzima de forma covalente. La cantidad de anticuerpo que se une al antígeno es proporcional a la canti-dad de antígeno presente, y queda determinada por medios espectrofotométricos al medir la transformación de un sus-trato transparente en un producto de color a través de la en-zima enlazada. Sin embargo, el test de ELISA del VIH, con el fin de reducir los costes del ensayo, lo que detecta real-mente es un anticuerpo primario que reconoce al antígeno vírico y que a su vez es reconocido por un anticuerpo secun-dario que lleva unido la enzima anteriormente referida. El test de ELISA sirve por tanto para detectar la presencia de anticuerpos contra el VIH en la sangre, la saliva o la orina, pero tiene limitaciones. Un resultado negativo es normal. Pe-ro las personas con infección reciente o aguda por VIH a menudo tienen un resultado negativo por encontrarse en el período ventana, por lo que un test negativo no excluye la infección (falso negativo). También hay personas enfermas que no producen o producen poca cantidad de anticuerpos, por lo que estos difícilmente podrán medirse (falsos negati-vos). Un resultado positivo confirma la presencia de anti-cuerpos pero no significa necesariamente que el paciente es-te enfermo, puesto que podría haberlo estado y haberse recuperado, aunque continúe produciendo anticuerpos (falso positivo). También pueden aparecer falsos positivos en la en-fermedad de Lyme, sífilis y lupus eritematoso diseminado.

El tiempo que tardan en positivarse las pruebas que detec-tan anticuerpos frente a antígenos del VIH depende de su sensibilidad. Los test de ELISA de cuarta generación, que combinan inmunoanálisis de antígeno y anticuerpos, se posi-tivizan varios días antes que los inmunoanálisis que analizan solo anticuerpos (tabla 6).

El Western blot es otra técnica inmunológica utilizada para determinar de manera simultánea la presencia de varios anti-cuerpos anti-VIH en una muestra de suero, saliva u orina. El suero se incuba con una membrana impregnada de diferentes proteínas del VIH. Si hay anticuerpos anti-VIH en el suero, se producirá su unión con las proteínas víricas. Se lava para eli-minar los anticuerpos no unidos, y la membrana se vuelve a incubar con un anticuerpo específico antianticuerpo humano marcado con una enzima o con radioactividad que servirán de señal. La aparición de bandas indica la presencia de proteínas víricas contra las cuales el suero del paciente contiene anti-cuerpos, es decir, el paciente es seropositivo.

El Western blot se utiliza como test confirmatorio antes que como test inicial, ya que es más específico (tiene menos falsos positivos) pero menos sensible (tiene más falsos nega-tivos) que el ELISA, o que los test que determinan carga vi-ral. De manera que, habitualmente, el VIH se detecta me-

TABLA 5. Enfermedades incluidas en la definición de caso síndrome de la inmunodeficiencia adquirida

Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios o pulmones

Carcinoma cervical invasivo*

Coccidioidomicosis extrapulmonar*

Criptococosis extrapulmonar

Criptoporidiosis con diarrea durante un tiempo > 1 mes

Citomegalovirus en cualquier órgano, diferente de hígado, bazo o ganglios linfáticos

Herpes simple con úlceras mucocutáneas de más de 1 mes de evolución o bronquitis, neumonitis o esofagitis

Histoplasmosis extrapulmonar*

Demencia asociada a VIH: deterioro cognitivo y/o disfunción motora que interfiere con la ocupación laboral o las actividades básicas de la vida diaria

Caquexia* asociada a VIH: pérdida involuntaria de peso > 10% con respecto al peso basal, diarrea crónica (≥ 2 deposiciones/día, durante un tiempo ≥ 30 días) o debilidad crónica o fiebre de origen desconocido durante un tiempo ≥ 30 días

Isosporosis con diarrea durante un tiempo ≥ 1 mes*

Sarcoma de Kaposi en paciente con edad < 60 años (o > 60 años*)

Linfoma cerebral en paciente con edad < 60 años (o > 60 años*)

Linfoma, linfoma no Hodgkin de células B o fenotipo inmunológico desconocido e histológicamente pequeño, linfoma no adherido o sarcoma inmunoblástico

Mycobacterium avium o Mycobacterium kansasii, diseminados

Mycobacterium tuberculosis, diseminado*

Mycobacterium tuberculosis, pulmonar*

Nocardiosis*

Neumonía por Pneumocystis carinii

Neumonía recurrente bacteriana*

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Septicemia recurrente* por Salmonella (no tifoidea)

Estrongiloidosis, extraintestinal

Toxoplasmosis de órganos internos

*Requiere serología VIH positiva.VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.



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diante técnica de ELISA, empleándose el Western blot como prueba confirmatoria cuando el ELISA da un resultado posi-tivo en un grupo que no es de riesgo, o en una población donde la prevalencia del virus es muy baja, y también para establecer el momento de la infección.

Detección de antígenos del virus de la inmunodeficiencia humana (antígeno p24)Los test actuales de detección de p24 (proteína del core) tie-nen una sensibilidad del 89-100% respecto a la detección de ARN viral, detectando niveles de antígeno que corresponden a cifras de 30.000-50.000 copias de ARN viral/ml. El test del antígeno p24 también está disponible en pruebas de de-tección de anticuerpos con técnicas de ELISA de cuarta ge-neración (tabla 6). Se positiviza a los 5-7 días posteriores a la detección de carga viral, acortando por tanto el período ventana entre la adquisición del VIH y un test positivo, pero la positividad no distingue si se debe a la presencia de antí-geno p24, anticuerpos o a ambos23,24. Esto es, un paciente con infección aguda por VIH podría estar todavía sintomáti-co y dar positivo un test de ELISA de cuarta generación; aunque el Western blot, que se realiza simultáneamente co-mo prueba confirmatoria, fuese negativo o dudoso (tabla 6).

Número y porcentaje de linfocitos T CD4+

Su medición permite determinar la necesidad de profilaxis frente a las infecciones oportunistas y también valorar la ne-cesidad y respuesta al tratamiento antirretroviral. El porcen-taje de CD4+ (CD4+/total de linfocitos) presenta menos osci-laciones entre mediciones que el número de CD4+ y puede valorar mejor la función inmune en pacientes esplenectomi-zados, pacientes con CD4+ > 350 células/mm3 y con enfer-medad hepática25.

Orientación diagnóstica

Por lo general, transcurren de 2-6 semanas desde el momen-to de contagio hasta que los anticuerpos frente a las proteí-nas del core y la superficie pueden detectarse mediante test de ELISA de primera generación. Por este motivo, ante la posibilidad de una infección aguda o temprana por VIH debe solicitarse la prueba de ELISA disponible más sensible, ade-más de una prueba de carga viral1,3. La positividad del test de carga viral indicaría la existencia de infección, y el mo-mento en que esta se ha producido puede inferirse con la va-loración del patrón de ELISA y la reactividad al Western blot (tabla 7).

Tratamiento y obtención de vacunas frente al síndrome de inmunodeficiencia adquirida

La erradicación del VIH no se consigue con los fármacos ac-tualmente disponibles, pero el tratamiento antirretroviral ha alterado la historia natural de la infección por VIH, de mane-ra que más del 50% de las muertes ocurridas en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral no están relacionadas con el sida1-4,9,12,26.

El tratamiento antirretroviral de gran actividad consiste en el uso simultáneo de 2 análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa más un inhibidor de la transcripta-sa inversa no análogo de nucleósidos o un inhibidor de la proteasa (responsable de la escisión de otras proteínas vira-les). El tratamiento antirretroviral de gran actividad presenta ventajas e inconvenientes (tabla 8), pero una vez iniciado, debe mantenerse de manera indefinida, pues su interrupción

TABLA 6. Test diagnósticos de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana

Test Objetivo de la detección analítica Tiempo aproximado para la positividad

Enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA)

Primera generación Anticuerpos IgG 35 a 45 días

Segunda generación Anticuerpos IgG 25 a 35 días

Tercera generación Anticuerpos IgM e IgG 20 a 30 días

Cuarta generación Anticuerpos IgM e IgG y antígeno p24 15 a 20 días

Western blot Anticuerpos IgM e IgG 35 a 50 días (dudoso)

45 a 60 días (positivo)

Prueba de carga viral

Sensibilidad con punto de corte de 50 copias/ml ARN 10 a 15 días

Sensibilidad con punto de corte de 1 a 5 copias/ml ARN 5 días

ARN: ácido ribonucleico; Ig: inmunoglobulina.



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se asocia fuertemente con un incremento en la tasa de mor-talidad y morbilidad relacionada y no relacionada con el si-da16,27-29.

Un aspecto controvertido se refiere al momento más idó-neo para iniciar el tratamiento farmacológico antirretroviral. La mayoría de las guías clínicas aconsejan sopesar benefi-cios y riesgos (incluida la posible baja adherencia al trata-miento y el mayor riesgo de aparición de resistencias), pero suelen recomendar el inicio de terapia en todos los pacientes infectados por VIH16,30-34. Y siempre que se decida iniciar un tratamiento, debiera realizarse de manera previa un test de resistencias a fármacos, puesto que estas se presentan en el 20% de los pacientes9,35-37.

La prevención primaria de las infecciones oportunistas debe realizarse en función del número de linfocitos T CD4+. Así, por ejemplo, la profilaxis de la neumonía por P. carinii se recomienda9 en pacientes con CD4 < 200 células/mm3.

La obtención de una vacuna eficaz frente al VIH es una prioridad mundial, pero difícil de lograr por la capacidad del VIH de mutar y variar muchos de sus antígenos. Es probable que una vacuna eficaz tenga que estimular las respuestas ce-lulares y humorales, objetivo todavía no logrado38,39.

Dado que actualmente no disponemos de ninguna vacuna ni de ningún tratamiento curativo, nuestra principal arma es la prevención a través de la educación sanitaria y el control de la infección.

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TABLA 7. Orientación diagnóstica según resultados obtenidos en los diferentes test

Una carga viral positiva y un ELISA negativo sugieren infección reciente por VIH. Similarmente, también sugiere infección reciente la presencia de un test ELISA positivo con un Western blot dudoso o negativo. En estas situaciones, sin embargo, un nivel de ARN viral < 10.000 copias/ml puede representar un falso positivo y la carga viral debiera repetirse en una nueva muestra de sangre. Una segunda carga viral positiva sugiere infección activa por VIH, lo que podría confirmarse con una seroconversión en un test serológico repetido varias semanas más tarde

Una carga viral positiva y un ELISA y un Western blot positivos sugieren infección por VIH establecida, aunque esta situación no excluye una infección reciente y seroconversión. En estas situaciones, el diagnóstico entre infección reciente o establecida puede realizarse solo en función de la historia de exposición y presentación clínica

Un ELISA y test de carga viral negativos fuertemente sugieren que la infección por VIH no se ha producido. En el caso de un contacto de alto riesgo muy reciente, pueden repetirse los test en 1-2 semanas, especialmente si aparecen síntomas sugerentes de infección aguda por VIH

ARN: ácido ribonucleico; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

TABLA 8. Tratamiento antirretroviral de gran actividad

Ventajas

Los niveles plasmáticos de ARN del VIH disminuyen por debajo del nivel de detección al cabo de 2 a 6 meses

Se consigue un aumento de linfocitos T CD4+

Se limita el tamaño de los reservorios celulares del VIH

Disminución del riesgo de transmisión del VIH

Disminuye el riesgo de progresión en pacientes con enfermedad aguda sintomática

Inconvenientes

Riesgo de hepatotoxicidad grave

Riesgo de cardiopatía isquémica

Riesgo de intolerancia a la glucosa y dislipemia

Riesgo de aparición de variantes víricas resistentes a los fármacos

No elimina el VIH de los linfocitos T CD4+ de memoria en reposo

Coste elevado

Complicados regímenes de administración

Necesidad de controlar el cumplimiento terapéutico y la carga viral

ARN: ácido ribonucleico; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.



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