Serviks Kanserinde Tarama Nasıl Yapılmalıdırfile.lookus.net/tajev/sunumlar/Screening for cervical cancer HPV vs... · Serviks Kanseri Son Yüzyıl Sitoloji Programları dünya

Hacettepe UniversityDivision of Gyn Oncol

Dr. Murat Gültekin [email protected]

Serviks Kanserinde Tarama Nasıl Yapılmalıdır ?

Murat Gultekin, MD, Assoc. Prof. Hacettepe University, Gyn Oncol Divison



Global Olarak Serviks Kanseri

✓500.000 Yeni Vaka

✓50% Mortalite

✓>90-99.7 % HPV ile İlişkili

✓Önlenebilir Kanser

✓HPV Aşılaması, Sigara Bırakma

✓Erken Teşhis Mümkün

✓VIA-VILI / Smear / HPV / Kombine / Diğer

✓DSÖ

✓Eradike Edilebilecek Bir Kanser



Serviks Kanseri Son Yüzyıl

✓Sitoloji Programları dünya genelinde 50 yıldan uzun süredir kullanımda

✓Pap-Smear programları ile servikskanserlerinin insidans ve mortalitesinde %75 düşme sağlanabilir

✓Ancak Avrupa Birliğinde bile etkin Pap-Smear Programı sadece 12 ülkede mevcut (2017)

✓En gelişmiş programlarda bile servikal kanser mortalitesinde daha fazla düşme olmuyor.

İngiltere Ulusal Tarama Programı



Sitoloji Programları: Sorunlar

✓ Bilimsel Problemler

• Tek bir pap-smearin CIN2+ lezyonlar için sensitivitesi düşük

• Pap-smearin yüksek yanlış negatifliği var

• Pap-Smear testlerinin tekrarlanabilirliliğidüşük

• Pap-Smear servikal adenokanseryakalamada etkinliği düşük

• Sıvı bazlı teknolojilerinde ek bir faydası yok

✓ Organizasyonel Problemler

• Kurulması ve idamesi oldukça zor ve kompleks bir sistem



• Tek bir Pap-Smear CIN2+ lezyonlar için %50-60.

Nanda K, et al, systematic review, Ann Intern Med. 2000;132(10):810-819

• Sık aralıklar ile tekrarlanmalı.

• İlk smear taramasında 3 yıl üst üste negatif tarama sonucu yoksa servikal kanser riski üç misli artıyor.

Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Chapter 7: Achievements and limitations of cervical cytology screening. Vaccine 2006;24:S63-70

Pap-Smear Sensitivitesi Düşük



Pap-Smear Yanlış Negatiflik Oranı Daha Yüksek✓2275 Servikal Kanser Olgusu

Tarama Öyküsü (%) İtalya Verisi₁Kaiser-ABD

Verisi₂İsviçre Verisi₃

Taranmamış %62 %56 %64

Normal Sitoloji %14 %32 %24

Anormal Sitoloji & Yetersiz Takip

%24 %13 %7

n=262 n=833 n=1180

1 Amadori A, et al. Int J Gyn Can 1998, 8; 251-256 2 Leyden WA, et al. J NatCan Ins 2005, 97; 675-683 3 Andrae B, et al. JNCI 2008, 100; 622-629



Pap-Smear Tekrarlanabilirliği Düşük

Lab A Lab B Lab C Lab D

Normal 96,2 94,6 91,8 90,1

Abnormal 3,8 5,2 8,1 9,9

ASC-US/LSIL 2,1 1,1 1,2 2,3

Sensitivity of Cytology For CIN2+ Lesions

42,0 51,0 60,5 73,0

Wright TC et al. Insights from ATHENA. 2013



Pap-Smear Daha Az Adenokanser Yakalar

• Etkin smear programlarına rağmen servikaladenokanser insidansı giderek artıyor.

Ault KA et al. 2011 Int J Can. 128, 1344-1353

Saslow D et al. 2012 CA Can J Clin. 62(3):147-172

• HPV 16-18, Skuamoz Kanserlerin %70 inden, adenokanserlerin ise %85-90 ından sorumludur.

✓ Katki HA et al. Lancet Oncol 2011;12:663-672

Histoloji (n)Sensitivite

Cytology HPV

CIN3 (254) %52 %92

AIS (16) %63* %88

Adenokanser (1) %100 %100

SCC (3) %100 %100

Castle PE et al. ATHENA study. 2011 Lancet Oncol 12:880-90



Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA20 Yıllık Araştırmalar Sonrası

✓Çalışmalarda 200 000 den fazla kişi randomize edilmiş✓8 Yıldan fazla takip ve 2 kez (round) tarama sonuçları

yayınlanmış ✓İsveç Swedescreen✓Hollanda POBASCAM✓İngiltere ARTISTIC✓İtalya NTCC✓Finlandiya Finish RCT✓Kanada Focal✓ABD ATHENA



Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: Sensitivite ve Spesifite

Sensitivite Spesifite

Smear 53% 97%

HPV DNA 96% 92%

✓ HPV DNA testleri daha sensitifdir (2006)✓ Düşük spesifite gereksiz kolposkopilere neden olabilir endişesi

▪ Tarama >30 yaşüzerinde yapılmalıdır▪ Tarama ek triaj testleri entegrasyonu ile yapılmalıdır

▪ HPV Genotiplendirmesi, refleks smear, sitolojik p16 ve veya K-67 boyamaları, met,lasyon profilleri

1) Mayrand MH et al. Int J Cancer 2006 119;615-623, 2) PALMS STUDY, Cancer Cytopathol, 2015 3) Ikenberg, JNCI, 2013 4) Cuzick, PVR 2016



Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: 2. Tur Tarama Sonuçları

✓Tüm çalışmalarda aynı sonuçlar bulunmuş▪ İlk turda daha fazla CIN2 ve CIN3

▪ İkinci turda daha az CIN2 ve CIN3

▪ Veriler ve çalışmalar arasında heterojenite yok (p=0.681)

Ronco et al, 94.370 RCT Kadın Hasta, Lancet, 2010

HPV PapCIN2 CIN3/AIS Cancer CIN2 CIN3/AIS Cancer

1. Tur 108 98 6 54 47 8

2. Tur 8 8 0 15 17 9

Toplam 116 106 6 69 64 15



3,5 yıl 5,5 yılNegatif sitoloji 15.4 / 10⁵ 36.0 / 10⁵Negatif HPV DNA 4.6 / 10⁵ 8.7 / 10⁵

Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: Negatif PrediktiviteHPV DNA ile 3 yıl Yerine 6 Yılda Bir Tarama

✓Negatif sonuç sonrası kümülatif servikal kanser insidansı :

HPV DNA Sonrası 6 Yıllık CIN3+ Riski

(0.27%) Smear Sonrası 3 Yıllık CIN3+ Riski (0.51%)

Koruyuculuk adenokanserler

için skuamozkanserlere göre 2 misli daha fazla



Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: Hangi HPV Testi ?

9 KITS: HC2, GP5+/6+ PCR-EIA, Abbott RT hrHPV test, cobas 4800 HPV test, PapilloCheckHPV-Screening test, BD Onclarity HPV assay, the HPV-Risk assay, AnyPlex II HRHPV, XpertHPV

M. Arbyn, P. J. F. Snijders, C. J. L. M. Meijer, J. Berkhof, K. Cuschieri, B. J. Kocjan and M. Poljak; ClinMicrobiol Infect 2015



Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: Co-Test mi Tek Başına HPV DNA mı?

M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99

HedefGörece Sensitivite

Görece Spesifite

Çalışma Sayısı

Sito + HPV vs. Sadece HPV CIN2+ 1,05 0,95 10

Sito + HPV vs. Sadece HPVCIN3+ 1,02 0,93 6

2012 den sonra tüm rehberler değişti

M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99



Serviks Kanseri Taramasında HPV DNA20 Yıllık Araştırmalar Sonrası: 2012 den Sonra Tüm Rehberler Değişti

✓AB 2008 Rehberleri▪ HPV DNA için daha fazla veri

gerekmekte

✓AB 2012 Rehberleri-Supplement▪ HPV DNA tek başına servikal

kanser taramasında kullanılabilir

✓2014-FDA, ASCCP, SGO

HPV DNA Primary ScreeningProgress Around the World

National Program GuidelinesRegional/Targeted Programs Pilot Study / Other

*

* USA has issued interim guidelines



HPV DNA’nın Organizasyonel Avantajları✓Objektif Testtir.

✓Otomatize ve merkezileştirebilir

✓İnsan kaynakları avantajı

✓Uzun tarama intervalleri

✓Kompleks kalite kriterleri yok

✓Self Test/İdrar/Anlık (Point of Care) Testler

✓Aşılama programlarının taramaya etkisi

✓Servikal kanser insidansında %40, mortalitesinde %50 düşme ve adenokanserlerde daha iyi koruma sağlıyor

✓Maliyet etkin

ASCO RECOMMENDATION

For all resource settings;

HPV DNA SHOULD BE CONSIDERED

Ronco G, Lancet 2014Sankar, NEJM 2009



HPV DNA’ da Gelecek✓ Point of care testler

▪ Cepheid (Xpert)▪ Qiagen Care HPV▪ Urine-Trovagen

✓ Onkoproteinler-E6/E7▪ Arbovita▪ Oncohealth

✓ Self HPV Örnekleri▪ Valide PCR kitleri ile doktorlar tarafınca

alınan örnekler ile kıyaslandığında benzer etkinlik gösterilmiştir.



Tarama Sonrası HPV Pozitif Olguların Triajı

✓HPV 16 ve 18 Geno-Tiplendirmesi: ▪ Özellikle takip sorunu olan hastalarda bazal smear ile

✓Çift Sitoloji ile triaj:▪ Kabul edilebilir sevk oranı ve güvenlik aralığı

✓Tek Sitoloji triajı: ▪ Smear kalitesi önemli

✓P16/Ki-67 Boyamaları

✓Metilasyon markerları



Tarama Sonrası HPV Pozitif Olguların Triajı

CIN2+ Riski

ASC-US+ 52.6%HPV16-18 51.8%Her ikisi 74.5%

ESGO META-ANALYSIS 2019 Ocak



HPV Faster



Yeni Tarama Programı

✓ 30-65 yaş arasında, her beş yılda bir, HPV + konvansiyonel Smear

▪ Aile hekimleri ve hemşireler (ASE)

▪ 5 yılda 500 hasta/ aile Hekimi ve hemşire (ayda 10 hasta)

✓ Örnekler Ankara ve İstanbul ‘daki Ulusal HPV Lab’na kargo ile gönderilir.

✓ Sonuçlar 10 günde internette

✓ HPV negatif ise 5 yıl sonra kontrol

✓ HPV pozitif ise genotiplendirme ve çift kör Smear bakılması

✓ Örnekler 5 yıl saklanıyor, smear dijital resimleri ile

✓ Kolposkopiye sevk

▪ HPV 16/ 18/ Smear’de hücresel bozukluğun eşlik ettiği diğer HPV’lerin

pozitifliği

▪ Diğer HPV, Smear normal ise 1 yıl sonra yeniden tarama



Toplum Temelli Servikal Kanser Taramaları

214.803297.140

510.792

854.358

1.033.2791.038.091

0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017



HPV DNA Taramaları Global Sonuçlar (3.464.736)Pozitif % 4,22

Data Acces: 8. Nisan. 2018

95%

4%1%

Negatif (94,92) Pozitif (4,22) Yetersiz Materyal (0,85)



Türkiye HPV Genotip Haritası (% 4,22)

✓ Toplamda 3,5 MilyonTarama

✓ 14.000’in üzerindesitolojik bozukluksaptandı (ASC-US Hariç)

✓ HPV Haritası

Data Acces: 8. Nisan. 2018



Türkiye HPV Genotip Haritası (% 4,22)12 NUTS Bölgesi



HPV GenotipleriToplam (146.290)

HPV Tipleri N %Yalnız 16 20.079 14,01

Yalnız 18 3.376 2,36

16 ve 18 608 0,42

16 ve 18 ve Diğerleri 998 0,7

16 ve Diğerleri 15.909 11,10

18 ve Diğerleri 3.889 2,71

16 ve 18 Dışında Diğerleri 98.469 68,7

TOTAL 100.00



Çoklu Enfeksiyon vs. Tekli Enfeksiyon

60%40%

Tek Bir HPV Enfeksiyonu

Çoklu HPV Enfeksiyonu



Reflex Sitoloji Sonuçları (Pozitif 146.290)

68,5816.437,286,370,470,310,320,040,00

100.328

24.029

10.647

9.312

689

777

451

55

4

0 20.000 40.000 60.000 80.000 100.000 120.000

Normal

Yetersiz Örnek

LSIL

ASC-US

AGC

ASC-H

HSIL

Diğer

AIS



İlk 1 Milyon hastanın Kolposkopi ve Biopsi

Sonuçları



VERİ TAMLIĞI

• Birinci Basamak: 100%

• 2-3. Basamak: 35%



Davetler, Kabul Etme, Tarama İçin Başvurma ve Tarama Oranları

✓Daveti Kabul Etme Oranı : ▪ %36.5

• %63.5 (30-45), %32.7(45-60), %13.5 (60 yaş ve üzeri)

✓Tarama İçin Başvurma Oranı : %82.8

✓Davetler:▪ Telefon (SMS Dahil) (%60) 80-90% Katılım Oranı

▪ Yüz Yüze Davet (%30) 80-90% Katılım Oranı

▪ Mektup/ Broşür/ Sosyal Medya 30-40% Katılım Oranı

✓Tarama Oranı :▪ %28.0 (30-34); %33.8 (35-39); %41.6 (40-44),

▪ %34.5 (45-49); %32.4 (50-54); %23.3 (55-59); %15.2 (60-65)

Int J Cancer. 2017 Dec 13



NUTS Bölgelerine Göre HPV Tipleri

Genotip En Düşük (%) En Yüksek (%)

HPV16 İstanbul (19.8) Ege (21.9)

HPV18 Doğu Karadeniz (3.7) Batı Marmara (5.7)

HPV31 Ortadoğu Anadolu (6.7) Batı Marmara (9.6)

HPV33 Batı Anadolu (1.6) Kuzey Doğu Anadolu (2.6)

HPV35 Güney Doğu Anadolu (3.6) Batı Marmara (5.5)

HPV39 Güney Doğu Anadolu (4.4) Batı Karadeniz (6.1)

HPV45 Batı Marmara (2.3) Ortadoğu Anadolu (4.1)

HPV51 Güney Doğu Anadolu (9.4) İstanbul (12.0)

HPV52 Kuzey Doğu Anadolu (6.1) İstanbul (7.8)

HPV56 Doğu Marmara (4.9) Batı Anadolu (6.6)

HPV58 Batı Marmara (4.3) Kuzey Doğu Anadolu (6.1)

HPV59 Batı Marmara (3.0) İstanbul (4.9)

HPV68 Ortadoğu Anadolu (4.1) Doğu Karadeniz (5.2)

Diğer İstanbul (11.1) Doğu Karadeniz (14.6)



DATA COMPLETENESS

• 100% at PrimaryLevel

• 35% Secondary –Tertiary Level



Kolposkopide Son Durum

5.916 KolpokoiYapılması

Gerek Hasta Bilgisine Ulaşıldı

3.499 Kişiye

KolposkopiYapıldı

(59.1%)

3.190 En Azından

Punch BiopsiYapılmış (91.2%)

(Punch-LEEP-Kone-ECC)

2.417 (40.9%)Tekrar HPV ya da Smear ya

da Takip

309 (8,8%) Sadece

Kolposkopi

Normal 1.981 CIN 1 708CIN2 285CIN3 436Cancer 85



İlk 1 Milyon Hasta Nihai Sonuçlar✓ HPV Pozitifliği %3,87

✓ 500.000 Üzerinde Kadın HPV Taşıyıcısı

✓ Kolposkopi Sevk Oranı %1,6

✓ Gerçek Pozitiflik (CIN3+) %15

✓ Gerçek Pozitiflik (CIN2+) %23

✓ 30 yaş Üzeri Kanser İnsidansı

✓ 8,0/100.000 (normal populasyon)

✓ 24/100.000 (tarama populasyonunda)

✓ CIN3+Lezyon Yakalama Oranı

✓ Sadece Smear %52

✓ HPV DNA + 16/18 Genotiplendirmesi %88

✓ HPV Screening + Genotyping + Reflex Smear %100



Servikal Tarama: Unpublished DataColposcopy Referral, CIN2 Detection Rate, PPV of Colposcopy to DetectCIN2+

Colposcopy ReferralRates: EU : 2.1%Turkey : 1.6%

Cancer (CIN2+) DetectionRates Among ReferredEU : 4.0%Turkey : 23%0

2

4

6

8

10

12

14

PPV of Colposcopy toDetect (CIN2+)EU : 27.0%Turkey : 25.3%0

10

20

30

40

50

60

70

%



4 March Dünya HPV Günü

#GiveLoveNotHPV



Documents

Serviks Kanserinde Tarama Nasıl Yapılmalıdırfile.lookus.net/tajev/sunumlar/Screening for cervical cancer HPV vs... · Serviks Kanseri Son Yüzyıl Sitoloji Programları dünya