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SERVICIO DE PEDIATRÍA GENERAL
UNIDAD DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Teresa del Rosal Rabes
Ana Méndez Echevarría
Hospital Universitario La Paz
Sesiones interhospitalarias del Grupo de Infectología Pediátrica de Madrid
http://sesionescarlosiii.wordpress.com
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
2009
Paciente de 4 años y 8 meses con
púrpura, hepatoesplenomegalia y
adenopatías laterocervicales
Antecedentes personales
Embarazo controlado normal.
Parto a término eutócico.
Periodo neonatal normal.
No alergias conocidas.
Vacunación completa según calendario.
Estancamiento ponderal a partir de los 2 años.
Mala comedora.
No patología previa.
Antecedentes familiares
Madre 42 años. DM tipo 1.
Padre 50 años. Sano.
Hermana de 7 años. Púrpura de Schönlein-
Henoch, no otra patología.
Exploraciones complementarias
Hemograma, bioquímica, inmunoglobulinas,
hormonas tiroideas: normales.
Antitransglutaminasa: negativos.
Mantoux 0 mm.
Serología: VEB IgM-VCA positivo, EBNA
negativos. CMV, toxoplasma, adenovirus, HHV-6,
VIH negativos.
Test del sudor: negativo.
Diagnósticos
Púrpura de Schönlein-Henoch.
Infección aguda por virus de Epstein-Barr.
Retraso ponderoestatural (p3 peso y talla).
2010
Deposiciones líquidas con sangre, fiebre
nocturna de unas 2 semanas de evolución
Astenia, anorexia, pérdida de peso
Salmonella en coprocultivo
Endoscopia digestiva alta: normal
Endoscopia digestiva baja: colitis crónica
granulomatosa compatible con
enfermedad de Crohn
Cefotaxima
Corticoides
Azatioprina
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
2010
Deposiciones líquidas con sangre y
dolor abdominal
Ecografía: fístula colónica a nivel de
rectosigma
Salmonella en hemocultivo y
coprocultivo
Cefotaxima
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
2010
Deposiciones líquidas con sangre,
dolor abdominal, vómitos
Salmonella en coprocultivo,
hemocultivo estéril
Inicia
cotrimoxazol
(6 meses)
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
2010
Retirada de cotrimoxazol
Fiebre, dolor y distensión abdominal,
vómitos
Salmonella en hemocultivo y
coprocultivo
Amoxicilina-clavulánico
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
Salmonella
2010
Salmonella
Endoscopia: EII
Corticoides +
azatioprina
COTRIMOXAZOL
Salmonella
AMOXI-
CLAV
4 episodios documentados de infección por Salmonella enteritidis
2 con bacteriemia por Salmonella
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
Factores predisponentes a
infecciones por Salmonella
Alteración barrera ácida gástrica.
Alteración mucosa intestinal.
Alteración flora digestiva.
Anemia falciforme.
Inmunodeficiencias:
Tratamiento con corticoides.
VIH.
Enfermedad granulomatosa crónica.
Alteraciones en la vía IL-12/IFNγ.
Long SS. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases
Factores predisponentes a
infecciones por Salmonella
Alteración barrera ácida gástrica.
Alteración mucosa intestinal.
Alteración flora digestiva.
Anemia falciforme.
Inmunodeficiencias:
Tratamiento con corticoides.
VIH.
Enfermedad granulomatosa crónica.
Alteraciones en la vía IL-12/IFNγ.
Long SS. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases
Las infecciones por Salmonella pueden
presentarse con alteraciones clínicas,
endoscópicas e histológicas compatibles con
enfermedad inflamatoria intestinal
¿Seguro que es una EII?
2010
Sepsis por Salmonella con ingreso en UCIP
TC abdominal: hepatoesplenomegalia sin
lesiones focales, adenopatías mesentéricas y
retroperitoneales (máximo 1 cm)
Aspirado de médula ósea: normal
Ecocardiograma: normal
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
2010
Endoscopia: duodenitis y colitis granulomatosas
con micobacterias
Se inicia claritromicina + rifampicina + etambutol
Estudio inmunológico
Traslado a H. La Paz
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
Salmonella y micobacterias: microorganismos intracelulares.
Susceptibilidad aumentada en alteraciones en linfocitos T
o macrófagos.
No en neutropenia, déficit anticuerpos o alteraciones del
complemento.
¿Inmunodeficiencia?
Salmonella y micobacterias: microorganismos intracelulares.
Susceptibilidad aumentada en alteraciones en linfocitos T
o macrófagos.
No en neutropenia, déficit anticuerpos o alteraciones del
complemento.
¿Inmunodeficiencia?
Antagonistas TNFα
Corticoides dosis altas
VIH
Salmonella y micobacterias: microorganismos intracelulares.
Susceptibilidad aumentada en alteraciones en linfocitos T o
macrófagos.
No en neutropenia, déficit anticuerpos o alteraciones del
complemento.
¿Inmunodeficiencia?
Antagonistas TNFα
Corticoides dosis altas
VIH
Defectos células T
Enf. granulomatosa crónica
Defectos vía IL-12/IFNγ
Clínica grave, inicio precoz, linfopenia
Infecciones en piel, pulmón, ganglios e hígado
con formación de abscesos y granulomas
Infecciones por micobacterias y Salmonella
IgG 1451 mg/dl, IgA 70.2 mg/dl, IgM 1740 mg/dl.
Subclases: IgG1 1170, IgG2 139, IgG3 114, IgG4 5,7.
Subpoblaciones: CD3 87%, CD 19 13%, CD4 53%, CD8
45%, NK 6%.
Proliferación linfocitos: normal.
Respuesta vacunal: normal.
Burst Test: normal.
Estudio de quimiotaxis y adherencia neutrófilos: normal.
Estudio inmunológico
Vía IL-12/IFNγ
Buckland M. BMJ Case Rep, 2009
Patógeno
intracelular
ESTUDIO VÍA IL-12/IFNγ:
Ausencia de expresión de IL-12R1 en la paciente.
Estudio genético: delección de 2 pb en exón 9 del gen IL-12R
β1 en homocigosis.
Hermana (asintomática en el momento del estudio): mismo
defecto.
Padres heterocigotos con expresión intermedia.
Estudio inmunológico
Defectos vía IL-12/IFNγ
Rezaei M. Primary Immunodeficency Diseases
Grupo de enfermedades: MSMD.
Clínica heterogénea, predominando:
Infecciones por micobacterias ambientales y BCG.
Infecciones por Salmonella.
Menos frecuente: tuberculosis grave, Klebsiella.
Forma más frecuente (40%): déficit IL-12β1R, herencia AR.
Gravedad variable (mayor en defectos completos de IFNγR).
Tratamiento: antibióticos + IFNγ en déficit IL-12/IL-12R y formas parciales de déficit IFNγR. TPH en formas completas.
Beaucodrey L. Medicine, 2010
Clínica y pronóstico muy variables.
Inicio habitualmente en primera infancia (edad media 2,4 años).
Recurrencia infecciones: Salmonella (39%) > BCG (18%) > micobacterias ambientales (14%).
Otras infecciones: candidiasis mucocutánea (24%), Klebsiella (4%).
Penetrancia incompleta.
Mortalidad 30% (52% en pacientes con infección sintomática por micobacterias ambientales).
Beaucodrey L. Medicine, 2010
2011
Inmunodeficiencia confirmada
Cultivos para micobacterias (material
de endoscopia, aspirado gástrico,
heces): negativos. PCR M.
tuberculosis negativa
Claritromicina
Rifampicina
Etambutol
Levofloxacino
IFNγ sc (50 mcg/m2)
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
Tratamiento con IFNγ
Alangari A. Clin Dev Immunol 2011
Haerynck F. J Pediatr 2008
Dosis óptima y duración no establecidas.
Dosis máximas empleadas: 200-300 mcg/m2.
Protocolo habitual:
inicio 40-50 mcg/m2 vía subcutánea 3 veces por semana.
Incremento de dosis si no se produce respuesta clínica.
2011
Refiere buen cumplimiento terapéutico
Mala ganancia ponderal
Anemia que precisa transfusión
Endoscopia:
Duodenitis nodular con BAAR
PCR: M. genavense
Cultivo: negativo
Claritromicina
Rifampicina
Etambutol
Levofloxacino
IFNγ sc (50 mcg/m2)
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
2011
Claritromicina
Rifampicina
Etambutol
Levofloxacino
IFNγ sc (50 mcg/kg)
Claritromicina
Rifampicina
Amikacina i.v.
Ciprofloxacino i.v
IFNγ sc (80 mcg/m2)
NP nocturna
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
Refiere buen cumplimiento terapéutico
Mala ganancia ponderal
Anemia que precisa transfusión
Endoscopia:
Duodenitis nodular con BAAR
PCR: M. genavense
Cultivo: negativo
2012
No mejoría clínica, desnutrición
Esplenomegalia en aumento con hiperesplenismo
Requerimientos transfusionales en aumento
Mala tolerancia a claritromicina y rifampicina orales
Control endoscópico:
Aspecto macroscópico normal
Baciloscopia positiva en duodeno, con cultivos negativos, PCR M.
tuberculosis y micobacterias atípicas negativa
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
Problemas en el manejo
Inmunodeficiencia primaria.
Regular tolerancia a medicación oral.
Toxicidad con IFN (especialmente al inicio del
tratamiento).
Anemia y leucopenia multifactoriales.
Dificultades para medir niveles de fármacos.
Cultivos negativos, ausencia de estudio de
resistencias.
2012
Cambio tratamiento antibiótico: claritromicina + amikacina
+ ciprofloxacino + linezolid + cefoxitina (todo vía iv)
Monitorización de niveles de fármacos (amikacina,
ciprofloxacino): en rango terapéutico
Programación de esplenectomía (completando
previamente calendario vacunal)
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
Esplenectomía
Mayor riesgo de infecciones graves por gérmenes
capsulados (S. pneumoniae, N. meningitidis, H.
influenzae).
Vacunación:
Al menos 2 semanas antes de esplenectomía programada.
Neumococo: 13V y 23V.
HIb, meningococo C.
Varicela.
Antigripal anual. disminuyen riesgo infecciones bacterianas secundarias
Mellado MJ. An Pediatr (Barc), 2011
2012
Esplenectomía: no micobacterias. Bloque pétreo en
mesenterio
Valoración de actividad de enfermedad:
• Endoscopia digestiva: candidiasis esofágica. Resto
normal, no BAAR, cultivos y PCR negativos
• RM
• PET/TC
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
2012
Se mantiene igual pauta antibiótica
Se aumenta dosis de IFNγ 200 mcg/m2
Tratamiento de candidiasis con fluconazol
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
2012
Buena tolerancia a medicación e IFN
No datos de toxicidad
Sin precisar transfusiones tras esplenectomía
Ganancia ponderal
Asintomática
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
2012
Continúa asintomática y ganando peso
No transfusiones
No procesos intercurrentes
Control PET/TC
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
2012
Continúa asintomática y ganando peso
No transfusiones
No procesos intercurrentes
Control PET/TC
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
Se inicia cambio progresivo de medicación a vía oral, IFN
250 mcg/m2
2013
Sepsis por C. albicans (infeccion Porth-a-cath)
Retirada cefoxitina en febrero
Urticaria con amikacina: retirada mayo 2013
Cipro v.o. + Claritro v.o. + Linezolid v.o. + IFN s.c.+ Fluco v.o.
PET/TC junio 2013: ligera mejoría
Control toxicidad farmacológica:
Alteración leve audiometría junio 2013 (previas normales)
Leve alteración transaminasas (estable)
Oftalmológico, renal, osteomuscular: NORMAL
MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE
Conclusiones
Sospechar MSMD en infecciones graves por
micobacterias ambientales o BCG e infecciones
extraintestinales por Salmonella no tifoidea.
La clínica y evolución de los pacientes es muy variable.
No hay pautas establecidas de tratamiento.
Peor pronóstico en caso de infecciones por
micobacterias ambientales.
Utilidad de PET/TC en procesos infecciosos.