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Servicio Clínica MédicaCentro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana
Prof. Dr. Hugo N. CatalanoHospital Alemán - 2011
Diseños de Investigaciones de Tratamiento
Análisis de la Bibliografía aplicada a la
Metodología de la Investigación
Servicio Clínica MédicaCentro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana
Usted está encargado de realizar una Recomendación para el tratamiento local de la Candidiasis Oral.
Una colega microbióloga le sugiere incluir el Violeta de Genciana como una opción.
Usted conoce el tema porque un médico amigo le ha comentado que es efectivo pero “tiñe” la lengua y las mucosas, lo que lleva a que los pacientes no lo utilicen.
Se pregunta si habrá alguna dosis efectiva y sin este efecto adverso.
Decide buscar información bibliográfica.....
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Búsqueda de la bibliografía
Análisis Crítico de los Estudios
Resultados Importantes
Estimar Efecto para cada Resultado
Calidad de Evidencia para cada Resultado
Calidad de Evidencia Global
Recomendación
Construir una Pregunta
Diseños¿Cómo construir el mejor?
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Pregunta
P:I:C:O:T:
Paciente con candidiasis oralVioleta de Genciana
???
Adquirir la mejor información
???
???
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Pregunta
P:I:C:O:T:
Paciente que desea dejar de fumarVioleta de Genciana
Efectos indeseables y Eficacia
Adquirir la mejor información
Aleatorizado
Distintas dosis
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Búsqueda de la bibliografía
Análisis Crítico de los Estudios
Resultados Importantes
Estimar Efecto para cada Resultado
Calidad de Evidencia para cada Resultado
Calidad de Evidencia Global
Recomendación
Construir una Pregunta
Diseños¿Cómo construir el mejor?
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Análisis Crítico de los Estudios
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Calidad Definición
Alta Mucha confianza en el Resultado encontrado
Moderada Confiamos, pero el Resultado puede ser diferente
Baja Limitada confianza en el Resultado
Muy Baja Muy poca confianza, el Resultado puede ser diferente
Calidad de Evidencia
Análisis Crítico de los Estudios
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Menor Sesgo - Verdad
Experiencia Observaciones ERC
Calidad de Evidencia
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ERC
Observaciones
Alta
⊕⊕⊕⊕
Baja
⊕
Menor Sesgo - Verdad
Riesgo de Sesgo - Diseño
Consistencia
Precisión
Evidencia Directa ó Indirecta
Sesgo de Publicación
Calidad de las pruebas que soportan los resultados
Riesgo de Sesgo - Diseño
Consistencia
Precisión
Evidencia Directa ó Indirecta
Sesgo de Publicación
Calidad de las pruebas que soportan los resultados
¿Población de interés?
¿Intervención de interés?
¿Desenlaces de interés?
¿Población de interés? SÍ
¿Intervención de interés?
¿Desenlaces de interés?
¿Población de interés? SÍ
¿Intervención de interés?
¿Desenlaces de interés?
¿Población de interés? SÍ
¿Intervención de interés? SÍ
¿Desenlaces de interés?
¿Población de interés? SÍ
¿Intervención de interés? SÍ
¿Desenlaces de interés?
¿Población de interés? SÍ
¿Intervención de interés? SÍ
¿Desenlaces de interés?
¿Población de interés? SÍ
¿Intervención de interés? SÍ
¿Desenlaces de interés? SÍ
Búsqueda de la bibliografía
Análisis Crítico de los Estudios
Resultados Importantes
Estimar Efecto para cada Resultado
Calidad de Evidencia para cada Resultado
Calidad de Evidencia Global
Recomendación
Construir una Pregunta
Diseños¿Cómo construir el mejor?
Calidad de las pruebas – Evidencia Directa o Indirecta
Alta
⊕⊕⊕⊕
-0Alta
⊕⊕⊕⊕
Riesgo de Sesgo - Diseño
Consistencia
Precisión
Evidencia Directa ó Indirecta
Sesgo de Publicación
Calidad de las pruebas que soportan los resultados
Diseños - Riesgo de Sesgo
SESGO
Error o desviación sistemática en los resultados o inferencias.
Cualquier tendencia en la recolección, análisis, interpretación, publicación o revisión de los datos que permita llegar a conclusiones que son sistemáticamente diferentes de la verdad.
En estudios sobre eficacia en cuidados de salud, el sesgo puede provenir de diferencias sistemáticas en los grupos que son comparados (sesgos de selección).
El cuidado provisto, o la exposición a otros factores aparte de la intervención de interés (sesgo de seguimiento),
Retiro o exclusión de los pacientes entrados en el estudio (sesgo de exclusión)
Cómo son evaluados los resultados (sesgo de detección o de análisis).
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Randomización
Experimental Control
Finalización del estudio. Análisis de eventos
¿Población de interés?
¿Para qué tanta
complicación?
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• Algunas intervenciones pueden “parecer” beneficiosas aunque en determinadas situaciones no lo son... •Ejemplo: terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres postmenopáusicas.•Un meta- análisis de estudios observacionales mostró que las mujeres que recibían estrógenos tenían menos riesgo de eventos coronarios.
Randomización
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¿Cómo harían ustedes para determinar si la TRH es verdaderamente beneficiosa o no?
Un estudio en el cual una parte de las mujeres toma la hormona y otra parte toma placebo.
RANDOMIZANDO, o sea distribuyendo al azar en un grupo u otro.
¿Cómo elegirían quién toma uno u otro tratamiento?
Randomización
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Riesgo de Sesgo - Randomización
• El grupo control y tratamiento deben tener el mismo pronóstico al
inicio del estudio. Ej: los pacientes en ambas ramas deben tener grado similar
de comorbilidades, etc.
• La randomización balancea factores pronósticos conocidos y
desconocidos.
• ¿Por qué un observacional no es lo ideal?
Sólo puede evaluar los factores conocidos
Difícilmente las dos ramas de estos estudios sean homogéneas
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Randomización ¿Qué es?
Pacientes que Pacientes que cumplen cumplen
criterios decriterios deinclusióninclusión
RandomizaciónRandomización
ResultadoResultado
ResultadoResultado
ExperimentalExperimental
ControlControl
¿Cómo se hace una randomización?
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¿Cómo se hace la randomización?
Ejemplos:
Tabla con números randomizados
Randomización generada por computadora
Tirar la moneda
Tirar los dados
Sacar las opciones de un sombrero/caja
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Riesgo de Sesgo - Randomización
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¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación?
SESGO
En estudios sobre eficacia en cuidados de salud, el sesgo puede provenir de diferencias sistemáticas en los grupos que son comparados (sesgos de selección).
Puede llevar que SÍ se encuentren diferencias en dónde NO las hay.
Puede llevar que NO se encuentren diferencias en dónde SÍ las hay.
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Riesgo de Sesgo - Diseño
¿Randomización adecuada? ?
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Un estudio comparaba
apendicectomía laparoscópica vs laparotomía
De día: todo bien!
Riesgo de Sesgo - Enmascaramiento
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De noche:
– Los residentes podían hacer solos la laparotomía.
– Debían llamar al médico de planta para la laparoscopía.
– Algunos médicos de planta no eran muy amistosos, había turnos
para operar, la laparoscopía duraba más
– La asignación de la randomización era a través de sobres casi
transparentes.
– Si decía laparoscopía, lo ponían detrás y tomaban el
siguiente...Hasta que dijera laparotomía... Y operaban.
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Los médicos de planta eran mejores:
Los residentes eran mejores:
Los pacientes que consultan a la noche están más graves:
A votar!! Opciones:• Ningún sesgo.• Sesgo a favor de la laparoscopía.• Sesgo a favor de laparotomía.
Sesgo a favor de laparoscopía
Sesgo a favor de laparotomía
Sesgo a favor de laparoscopía
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Riesgo de Sesgo - Enmascaramiento
• La persona que decide que el paciente entra al estudio no
debe conocer a que rama pertenecerá.• Si conoce a que grupo va, puede sistemáticamente ingresar pacientes
más o menos enfermos al grupo tratamiento o control.• Los estudios que no tienen la randomización enmascarada tienen un
efecto del tratamiento mayor al real.
• ¿Cómo lograr el enmascaramiento?
A través de sobres opacos, medicación numerada en farmacia,
randomización central.
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Riesgo de Sesgo - Enmascaramiento
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¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación?
SESGO
En estudios sobre eficacia en cuidados de salud, el sesgo puede provenir de diferencias sistemáticas en los grupos que son comparados (sesgos de selección).
Puede llevar que SÍ se encuentren diferencias en donde no las hay.
Puede llevar que NO se encuentren diferencias en donde las hay.
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Riesgo de Sesgo - Diseño
¿Randomización adecuada? ?
¿Enmascaramiento adecuado? ?
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Riesgo de Sesgo - Ciegos
¿Quién de los siguientes grupos debe estar ciego en un
estudio randomizado «Doble Ciego»?
– 1. Pacientes.
– 2. Clínicos y aquellos encargados del cuidado directo del paciente.
– 3. Los que registran los eventos que busca el estudio.
– 4. Los que determinan si el evento es tal o no.
– 5. Los que hacen el análisis estadístico
Servicio Clínica MédicaCentro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana¿«Doble Ciego»?
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• Pacientes:– Pueden reportar eventos si saben que están recibiendo un
determinado tratamiento. Y aquellos que no lo están pueden subestimar su presencia
• Clínicos:– Pueden realizar cointervenciones para evitar la aparición de un nuevo
evento isquémico• Registradores de eventos::
– Pueden o no registrarlos de acuerdo a qué rama pertenece el paciente
• Adjudicadores del evento..– Pueden sesgar la adjudicación
• Estadistas::– Pueden sesgar los resultados.
¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación?
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Riesgo de Sesgo - Diseño
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Riesgo de Sesgo - Ciegos
¿Randomización adecuada? ?
¿Enmascaramiento adecuado? ?
¿Estaban ciegos los que podían estarlo? SÍ
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Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento
Nº pacientes randomizados
Nº pac perdidos (%)
Nº muertes
RRR no contando los pacientes perdidos
RRR peor escenario
Estudio A Estudio B
TRATAMIENTO CONTROL TRATAMIENTO CONTROL
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Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento
• La pérdida de seguimiento (loss to follow-up) es muy importante.
• Es útil, pero no vale la regla del 20% (la que dice que se tolera
hasta un 20% de pérdida).
• Tiene importancia según el número de eventos.
• Mirar qué pasó (cómo les fue) a los que no continuaron el estudio.
Si el estudio no dice que les pasó, contar las pérdidas y asumir el
“peor escenario”. Si los resultados no varían, entonces la pérdida
no afecta la validez.
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Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento
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¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación?
El cuidado provisto, o la exposición a otros factores aparte de la intervención de interés (sesgo de seguimiento),
Retiro o exclusión de los pacientes entrados en el estudio (sesgo de exclusión)
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Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento
Servicio Clínica MédicaCentro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana
Riesgo de Sesgo - Ciegos
¿Randomización adecuada? ?
¿Enmascaramiento adecuado? ?
¿Estaban ciegos los que podían estarlo? SÍ
¿Seguimiento completo? SÍ
RR
100100
100100
Vitamina EVitamina E
PlaceboPlacebo
No-adherentesNo-adherentes
1212
2020
desenlacedesenlace
AdherentesAdherentes
88
8080
desenlacesdesenlaces
2020
desenlacesdesenlaces
Por protocolo
Incidencia eventosGrupo Vit. E
8/80 = 10 %Grupo control
20/100 = 20 %
RR = 10 / 20 = 0.5
Intención de tratar
Incidencia eventosGrupo Vit. E
20/100 = 20 %Grupo control
20/100 = 20 %
RR = 20 / 20 = 1
Coronary Drug Research Project, NEJM 1980; 303:1038-1041
• Estudio randomizado– Clofibrato: 1103 pacientes– Placebo: 2789 pacientes
• Adherencia a la medicación por conteo de pastillas
• Mortalidad– 20.9% en placebo, 20% clofibrato, P = 0.55
Adherencia al clofibrato
< 80% 357 pts 24.6% mortalidad
> 80% 708 pts 15.0% mortalidad
RRR 39% P = 0.00011
Coronary Drug Research Project, NEJM 1980; 303:1038-1041
Adherencia al placebo:
< 80% 882 pts 28.2%
> 80% 1907 pts 15.1%
46% RRR P = 0.0000000000000047
Coronary Drug Research Project, NEJM 1980; 303:1038-1041
Riesgo de Sesgo – Intención de tratar
•Todo paciente debe ser analizado en el grupo al cual fue randomizado
•Si los excluyo, destruyo la randomización
•Los pacientes que no toman su medicación podrían tener un pronóstico diferente y/o
padecer efectos adversos
•Aún si los investigadores citan si aplicaron o no este principio, hay que mirar los
resultados y contar los pacientes
•No es posible aplicarlo cuando hay datos perdidos, o sea cuando perdieron
pacientes y no se sabe qué fue de ellos
•En un estudio publicado en el BMJ describen que sólo la mitad de los estudios
aplican este principio.
¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación?
SESGO
Retiro o exclusión de los pacientes entrados en el estudio (sesgo de exclusión)
Riesgo de Sesgo – Intención de Tratar
¿Randomización adecuada? ?
¿Enmascaramiento adecuado? ?
¿Estaban ciegos los que podían estarlo? SÍ
¿Seguimiento completo? SÍ
¿Intención de Tratar? SÍ
Riesgo de Sesgo – Intención de Tratar
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Riesgo de Sesgo – Detención Temprana
Supongamos que el comité que controla el trabajo decide que el estudio muestra YA un efecto muy favorable del medicamento que está investigando.
Decide DETENERLO porque no puede dejar de beneficiar a los pacientes!
El Sponsor de la Industria farmacéutica forma parte de este comité.
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¿Lo detenemos por beneficio?
¿Qué harían ustedes?
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¿Lo detenemos por beneficio?
¿Qué harían ustedes?
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Línea de detención por beneficio
VERDADERO EFECTO
Línea de detención por perjuicio
Riesgo de Sesgo – Detención temprana
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Riesgo de Sesgo - Ciegos
¿Randomización adecuada? ?
¿Enmascaramiento adecuado? ?
¿Estaban ciegos los que podían estarlo? SÍ
¿Seguimiento completo? SÍ
¿Intención de Tratar? SÍ
¿Hubo detención temprana por beneficio? NO
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Calidad de las pruebas – Riesgo de sesgo - Diseño
Alta
⊕⊕⊕⊕
-1Moderada
⊕⊕⊕
Baja
⊕⊕ Moderada
⊕⊕⊕
-2 (Randomización – Enmascaramiento)
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Riesgo de Sesgo - Diseño
Consistencia
Precisión
Evidencia Directa ó Indirecta
Sesgo de Publicación
Calidad de las pruebas que soportan los resultados
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ERCAlta
⊕⊕⊕⊕
Alta
⊕⊕⊕⊕
-0Alta
⊕⊕⊕⊕
Evidencia Directa ó Indirecta
Alta
⊕⊕⊕⊕
-2
Riesgo de Sesgo - DiseñoBaja
⊕⊕
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Calidad Definición
Alta Mucha confianza en el Resultado encontrado
Moderada Confiamos, pero el Resultado puede ser diferente
Baja Limitada confianza en el Resultado
Muy Baja Muy poca confianza, el Resultado puede ser diferente
¿Qué queremos decir con Calidad de Evidencia?
Análisis Crítico de los Estudios
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Análisis Crítico de los Estudios
Calidad Definición
Alta Mucha confianza en el Resultado encontrado
Moderada Confiamos, pero el Resultado puede ser diferente
Baja Limitada confianza en el Resultado
Muy Baja Muy poca confianza, el Resultado puede ser diferente
¿Qué queremos decir con Calidad de Evidencia?
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¿Cuál son los Riesgos de Sesgos en un Diseño de Investigación de
Tratamiento?
Cualquier tendencia en la recolección, análisis, interpretación, publicación o revisión de los datos que permita llegar a conclusiones que son sistemáticamente diferentes de la verdad.
En estudios sobre eficacia en cuidados de salud, el sesgo puede provenir de diferencias sistemáticas en los grupos que son comparados (sesgos de selección).
El cuidado provisto, o la exposición a otros factores aparte de la intervención de interés (sesgo de seguimiento),
Retiro o exclusión de los pacientes entrados en el estudio (sesgo de exclusión)
Cómo son evaluados los resultados (sesgo de detección o de análisis).
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Análisis Crítico de los Estudios
Este estudio, de baja calidad de evidencia por alto riesgo de sesgo de selección, nos ofrece limitada confianza acerca que la el VG no tiña la cavidad oral, sea estable ni bien tolerado…
Servicio Clínica MédicaCentro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana
¿Qué les queda pendiente para la próxima clase?
Estimar el efecto ( Magnitud)
Máximo y mínimo ( Precisión)
Efectos Adversos
Riesgos vs Beneficios
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