Serotonina (5-HT) y catecolaminas en la célula de Merkel

Graciela F. Sánchez

Arch . Argent. Dermatol . 57:175-183, 2007

INTRODUCCION

Friedrich Sigmund Merkel fue uno de los más bril lan­tes anatomistas del siglo XIX y principios del XX, que en el transcurso de su vida hizo importantes contr ibuciones al conocimiento de la Anatomía e Histología^\

Merkel efectuó una revisión de los sistemas senso­riales y concluyó que en todos ellos debían existir célu­las epiteliales asociadas a una fibra nerviosa, que ac­tuarían como los elementos transductores del receptor específico, demostrando para el sentido del tacto la exis­tencia de células táctiles en todos los mecanorrecepto-res conocidos y las llamó « Tastzellen», proponiéndolas como los transductores efectivos del estímulo mecánico a la información neural, y demostrando su existencia en la piel del hocico del topo y luego en todo animal dispo­nible, desde el anfioxo hasta los phyia superiores^^.

En 1902, Tretjakoff^ propuso la denominación de cé­lula de Merkel (CM) para esta célula especial izada. Des­de entonces ella ha sido motivo de cont inuo interés en­tre los investigadores de distintas especial idades.

Con el advenimiento del microscopio electrónico se demostró que la característica más sobresal iente de la CM era la presencia en su citoplasma de vesículas granu­ladas similares a las observadas en las células neuroen-dócnnas^23 26 3i 59 64 73

LA CELULA DE MERKEL

Se trata de una célula ubicada en la capa basal de la epidermis, cuyo rasgo más sobresal iente es la presen­cia en su citoplasma de vesículas específ icas que po­seen en su interior un granulo electrón denso separado de la membrana vesicular por un espacio electrón lúci­do. Su tamaño varía entre los 90 y 280 nm de diámetro, mientras que el granulo denso interior es de 70 a 200 nm y el espacio claro de 30 a 80 nm^23 26 3i 59 64 73

La CM se encuentra enfrentada a una fibra nerviosa que se insinúa entre ella y la membrana basal subepi-dérmica^^ Originalmente, la célula descrita por Merkel fue denominada por él « Tastzellerh^ (célula táctil), y al

Cátedra de Histología, Facultad de Medicina. Buenos Aires. Ar­gentina

conjunto CM-neuri ta lo l lamó « Tastkórperchen>> (corpús­culo táctil). La neurita termina en una expansión junto a la célula a la que denominó « Tastmenisken» y que fuera luego l lamada disco de Merkel por otros autores' '^

Sin embargo, se han visto células que reúnen las ca­racterísticas de la CM sin asociación a una fibra nervio-sa3i 3759 Según Gottschaldt^s y Mérot*°, sólo el 50 al 7 0 % de las CM están asociadas a una fibra nerviosa. Cabe entonces preguntarse si deberíamos llamar a las no aso­ciadas con el nombre de C M , recordando su descrip­ción original que l levaba implícita esa asociación. Ade­más, los complejos célula-neuri ta, adoptando distintas disposiciones, fueron descritos como mecanorrecepto-res en distintas especies. Tal es el caso de las termina­ciones hederiformes de Ranvier en la piel del hocico del cerdo^^ descritas posteriormente por Munger^" en la piel de la pata del mapache bajo el nombre de Merkel rete papilla, o el del órgano de Eimer descripto en el hocico del topo^^ y el del disco piloso táctil descripto por Pinkus con la denominación de «Haarscheibe». En todos ellos se confirmaría la teoría de Merkel por asociación morfo­lógica de los elementos celulares especial izados con los elementos neurales. En este sentido, también podría­mos considerar CM ( Tastzellen) a las del corpúsculo de Grandry del pico del pato, a las de los pelos sensoriales (vibrisas) de ciertas especies como el gato, o, eventual-mente, a todas las células que respondan a la descrip­ción original de ios Tastzellen en los epitelios.

Según Hartschuh'^ la relación CM-neuri ta correspon­dería al aspecto de una sinapsis unidireccional, y si bien no logró apreciar la fusión de los granulos con la mem­brana plasmática, sí encontró una menor densidad de los mismos cuanto más cerca estaban de la membrana, sugir iendo la l iberación lenta de su contenido.

Es interesante consignar que el aspecto descripto por distintos autores^" ' de esta estructura especial izada en­tre la CM y la fibra nerviosa es similar a la sinapsis adre-nérgica del sistema nervioso^°^3 y que la riqueza de mi-tocondrias en la f ibra nerviosa evidencia una intensa actividad funcional en el sitio de unión de la neurita con la

En la piel humana la CM puede encontrarse forman­do parte de dos terminaciones nerviosas corpusculares: una localizada en la piel glabra, las terminaciones he-

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deriformes de Ranvier^^^ y otra en la piel pilosa, los dis­cos pilosos táctiles o HaarscheibenúesaWos por Pinkus"^

Las primeras son mal denominadas discos de Mer-kg|26 42 72^ puesto que ya consignamos previamente que esa denominación fue propuesta sólo para referirse a la fibra nerviosa meniscoide que se asocia a la CM. En rea­lidad estas estructuras han sido denominadas de distin­tas formas de acuerdo con las descripciones realizadas en distintas especies: Merkel rete papilla, órgano de Ei-mer, etc., situación que aumenta la confusión por acuñar nuevos términos para denominar a la misma estructura.

Tanto las terminaciones heder i formes de Ranvier como los discos pilosos táctiles fian sido catalogados como mecanorreceptores de adaptación l e n t a " 29 36 57

La CM, además de participar de estas estructuras sensoriales, puede encontrarse aislada en la epidermis en asociación con una fibra nerviosa^' o sin ella '^^i 374042

o en pequeños grupos, tanto en la piel pilosa como en la piel glabra^^, siendo más frecuente en la cara palmar de los dedos y disminuyendo su frecuencia hacia la cara dorsal p i losa" . También ha sido descripta en el lecho ungueaP '^^ " , la mucosa oral, encía, borde bermellón de los lab ios" y paladar^*, así como también en la vaina epitelial externa del folículo piloso^^^". Ha sido documen­tada asimismo su existencia en la dermis^" " " .

Con respecto a la función de la CM, en su descrip­ción original Merkel la consideraba como un transductor específico del estímulo mecánico a la información neu-ral. En realidad hasta la fecha esta hipótesis no ha podi­do ser confirmada fehacientemente puesto que si bien se la ha visto formando parte de terminaciones corpus­culares de reconocida función mecanorreceptora, no se ha aseverado su función transductora.

El hecho de haber encontrado uniones de tipo sináp-tico entre la fibra nerviosa y la CM con acumulación de granulos citoplasmáticos frente a ellas, llevó a especu­lar que el contenido de los mismos podía ser descarga­do en el espacio intersináptico por un mecanismo de exo-ci tosis '" ' . Esto sugirió que la sustancia a lmacenada en los granulos era util izada como neurotransmisor, es de­cir que una vez liberada se uniría a receptores de mem­brana de la fibra nerviosa despolar izándola. De ser ésto cierto las imágenes de exocitosis deberían ser más abun­dantes, aunque pudiera estar ocurr iendo un proceso de liberación cuántica, tal como se describiera en las si-napsis col inérgicas" y posteriormente en las adrenérgi-cas^°. Sin embargo, si recordamos que sólo el 50 al 7 0 % de las CM poseen inervación, podríamos pensar que si tuvieran una función receptora no les debería faltar di­cho contacto a tantas células.

Como las fibras nerviosas que se relacionan con las CM son similares morfológicamente a las de otros me­canorreceptores, se ha sugerido como segunda posibili­dad que el proceso de transducción mecano-eléctr ica tenga lugar a nivel de la misma fibra nerviosa y no de la Ql^i3i543 gg^Q l ia gj j jQ avalado por estudios electrofisio-

lógicos realizados en gatos recién nacidos en los que se han obtenido respuestas aferentes en corpúsculos tácti­les en los que todavía no existían C M , concluyéndose que el transductor era la misma fibra nerviosa^^.

Si nos atenemos a esta últ ima conclusión podríamos suponer que las uniones entre CM y fibra nerviosa son en realidad contactos adhesivos más que sinápticos, es decir que la CM reforzaría la deformación de la fibra nerviosa mecanosensi t iva '^ Esta posibi l idad quedaría morfológicamente explicada por la conexión de la CM con el sistema de tonof i lamentos de los queratinocitos mediante las uniones desmosomales y los propios fila­mentos de la célula que le darían propiedades mecáni­cas particulares.

Los estudios electrofisiológicos realizados por Go-ttschaldt '5 demuestran que la conducción del impulso nervioso en la fibra después de la estimulación se pro­duce en un t iempo tal que no podría explicarse median­te una sinapsis química, ya que en ésta debería sufrirse un retardo producido por el t iempo necesario para la li­beración del mediador químico (neurotransmisor) y su unión con los receptores post-sinápticos. En cambio sí podría explicarse si existiera una sinapsis eléctrica en­tre la CM y la fibra nerviosa, pero no existe evidencia de tal acople.

El estudio de la acción de distintos agentes farmaco­lógicos sobre el haarscheibe y su respuesta fisiológica llevó a Smith^^ a la conclusión de que el mecanismo para la iniciación del potencial en la fibra nerviosa podría ser la deformación mecánica de su membrana tal como su­cede en el corpúsculo de Vater Pacini.

Si la relación CM neurita no es una sinapsis, las ve­sículas citoplasmáticas no serían vesículas pre-sinápti-cas, y entonces deberíamos preguntarnos qué función cumplen. El descubrimiento de pépt idos en la C M , tales como met-encefal ina' ' ' y péptido intestinal vasoact ivo (VIP)2° , llevó a la suposición de que éstos podrían ser neurotransmisores, pero si aceptamos que la CM no actúa como transductora, la sustancia contenida en sus granulos podría tener una acción trófica o moduladora sobre las fibras nerviosas. Se ha visto que en los gatos recién nacidos las fibras n-.lelinizadas de los haarschei-bense acercan a los folículos pilosos, pero la cant idad de fibrillas amielínicas terminales y sus CM asociadas son 60 % menos que en los gatos adultos'^. Es decir que durante la maduración aparecen nuevas CM y se deben producir arborizaciones a partir de fibras ya for­madas. Presumiblemente la CM puede jugar un rol im­portante en esta arborización sirviendo como célula blan­co de las terminaciones nerviosas. Para esta función la sustancia a lmacenada en los granulos podría ser libera­da y actuar sobre el trof ismo de la fibra y no como neu­rotransmisor.

Los estudios de Eng l i sh ' ' sobre la morfogénesis del haarscheibe úemosiiamn que en el animal recién naci­do existían CM que no estaban asociadas a fibras ner-

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viosas, pero éstas estaban a pocos micrones de ellas. Esto indicaría que posteriormente la fibra crecería hacia la CM como atraída por ella. Similares resultados obtu­vo Suzuki^' en ratones recién nacidos. Esto, hoy con bases más sólidas, nos recuerda la teoría de Cajal so­bre la acción neurotrópica de los epitelios^.

Se ha propuesto también la existencia de una influen­cia trófica de la fibra sobre la CM, ya que los estudios de denervación realizados en gatos adultos^ muestran de­generación de las CM. Esto pudo ser conf i rmado en to­das las especies estudiadas'^^^ Sin embargo, se ha vis­to que algunas CM sobreviven intactas por más de 3 meses después de la denervación^^. Estas probablemen­te sean CM sin fibra nerviosa asociada. El hecho de que existan en la epidermis este tipo de CM (30 al 50 % ) , implicaría que por lo menos algunas de sus funciones no necesitan de dicha asociación. La posible acción tró­fica de las sustancias contenidas en sus granulos po­dría estar dirigida hacia cualquiera de las células de la epidermis^. En este caso actuaría como una célula de secreción paracrina. Ejemplo de ésto es la acción de ciertas células del epitelio intestinal que liberan pépti­dos que regulan la movil idad, secreción y absorción de las células vecinas y, l lamativamente, algunas de estas células paracrinas están asociadas a fibras nerviosas adyacentes'°.

En 1966, Pearse^° propuso unificar en un sistema a todas las células productoras de hormonas peptídicas y que reunían además otras característ icas:

1. - Contienen Aminas f luorogénicas y/o 2. - Captan precursores de esas aminas (Precursor

üptake) 3. - Decarboxilan esos precursores 4. - Dan la reacción inmunof luorescente específ ica al

péptido que contienen. El acrónimo APUD que significa células captadoras

y decarboxilantes de aminas, dio nombre al sistema. En él quedaban incluidas las células cort icotropas y mela-notropas de la hipófisis, las células beta del páncreas y la parafolicular de la tiroides. Poster iormente, el sistema fue creciendo para incluir a todas las células que po­seían propiedades APUD, aunque en muchas de las re­cién llegadas sólo la secreción de un péptido no había sido demostrada.

Originalmente, Pearse propuso que todas las célu­las peptidérgicas derivaban de una célula de tipo neu-ral, y al demostrarse en algunas células el origen a par­tir de las crestas neurales propuso a éstas como el sitio de origen para todo el sistema"-. Hacia 1978 el sistema incluía 40 tipos celulares y aún parece ir en aumento. Como para algunas células se negó mediante experi­mentos certeros^' el origen a partir de las crestas neura­les, como por ejemplo algunas de las células del siste­ma gastroenteropancreático, Pearse postuló que el sis­tema podría originarse en las células del ectoblasto pro­gramadas en sentido neuroendochno^V Esta hipótesis

no ha podido ser demostrada puesto que la migración de células precursoras ocurriría en un período tan tem­prano del desarrollo que no puede concebirse experi­mento alguno capaz de alterar esa migración.

Hoy a todo este conjunto de células peptidérgicas y con características morfológicas e histoquímicas simila­res, independientemente de su origen embriológico, se lo t iende a l lamar sistema endocrino difuso, y la CM ha sido propuesta para integrarlos^'".

La CM probablemente migre desde las crestas neu­rales y, como algunas de las células del s istema APUD, mantiene en algunos casos sus relaciones con elemen­tos neurales. Pero el rasgo fundamental por el que se tiende a incluirla es la presencia en su ci toplasma de las vesículas granuladas que la caracter izan y que son si­milares a los granulos de catecolamina, serotonina o dopamina de las células originadas en las crestas neu­rales que migran a los tej idos.

Sin embargo, en la CM la presencia de aminas bió-genas, aunque sugerida, no había podido ser demostra­da hasta el momento '^ Es por ese motivo que de­cidimos efectuar este estudio, para obtener más infor­mación sobre la sustancia a lmacenada en los granulos citoplasmáticos de la CM, apl icando el método histoquí-mico descripto por W o o d " para microscopía electróni­ca, sobre una muestra de piel humana.

MATERIAL Y METODOS

Para estudiar el contenido de los granulos de la CM normal en búsqueda de aminas biógenas, se utilizó piel normal de la cara anterior del antebrazo. El material ob­tenido fue dividido en tres partes que se util izaron para los siguientes procedimientos: A Fijación en glutaraldehído 3% en buffer de cacodi la-

to de Na 0,2 M pH 7,2 durante 2 horas. Lavado en solución de sacarosa al 4 % en el mismo buffer du­rante 30 minutos. Refi jación en O s 0 4 1 % en el mis­mo buffer durante 2 hs. Coloración en bloque con acetato de uranilo 2 % por 2 hs. Deshidratación e in­clusión en Poly-bed.

B Fijación en glutaraldehído 3% en el mismo buffer du­rante 4 hs. Igual lavado que en A durante toda la no­che. Inmersión en dicromato de K 2,5% en buffer de acetato 0,2 M pH 4 , 1 . Deshidratación e inclusión en Poly-bed (GD).

C Fijación en formaldehído 8 % en buffer de cacodilato de Na 0,2 M pH 7,2 durante la noche, seguida de inmersión en glutaraldehído 3% en el mismo buffer durante 4 hs. Después de lavar toda la noche en la misma solución lavadora que en GD, se incubó du­rante 4 hs. en la solución de dicromato de K ya des­crita. Deshidratación e inclusión en Poly-bed (FGD). GD y FGD corresponden a la técnica de W o o d " para diferenciar serotonina (5HT) y catecolaminas (CA); GD para la detección de ambas aminas y FGD para

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la detección específica de 5-HT. Los cortes fueron realizados con un micrótomo Por-

ter-Blum y montados en grillas de cobre, real izándose coloración de Reynolds^^ para obtener contraste en el material. Luego fueron estudiados en un microscopio Sie­mens Elmiskop I.

En el espécimen de piel normal se estudiaron 5 cor­tes de cada uno de los 3 procedimientos empleados. Cada corte correspondía a un taco distinto de material. En cada corte se estudiaron los caracteres de 3 C M .

RESULTADOS

El material procesado en A util izado para el estudio morfológico permitió observar CM aisladas en la capa basal de la epidermis. El tamaño de las mismas era si­milar al de los queratinocitos vecinos. El c i toplasma era claro en comparación con el de ellos debido a la ausen­cia de tonofi lamentos. Sin embargo, pudo observarse la presencia de algunos f i lamentos así como también ribo-somas, polirribosomas libres, membranas del retículo en-doplasmático, aparato de Golgi y abundantes mitocon-drias.

El núcleo celular era lobulado por la presencia de una o más indentaciones, generalmente ubicado en sen­

tido paralelo a la membrana basal. Presentaba cromati-na f inamente dispersa, con algunos cromocentros y a veces un nucléolo excéntrico. No se observaron inclu­siones intranucleares.

El rasgo más sobresaliente de estas células fue la presencia en su c i top lasma de las t ípicas vesículas granuladas. Si bien pudieron observarse en todo el cito­plasma, existía en ellas una tendencia a agruparse ha­cia el polo basal (Fig. 1).

En cada célula observada la cantidad de granulos varió de acuerdo con los datos de la Tabla I.

Todas las CM apoyaban sobre la membrana basal, pero no pudo observarse la presencia de fibra nerviosa asociada. Se observaron además uniones desmosoma­les pobremente desarrol ladas entre las CM y los quera­tinocitos vecinos.

Con GD y FGD se observó una reacción positiva a nivel del nucleoide de las vesículas citoplasmáticas, más intensa en GD que en FGD (Fig. 2). Pero la cantidad de granulos posit ivos fue menor que la de granulos obser­vados con la técnica convencional descrita en A, de tal forma que con estas técnicas histoquímicas se halló re­acción positiva en 15 a 25 granulos por cada CM tanto con GD como con FGD, de acuerdo con los datos de las Tablas II y III.

TABLA 1. RESULTADOS CON LA TECNICA CONVENCIONAL

CORTE N« 1 CORTE Ns 2 CORTE N2 3 CORTE N2 4 CORTE N2 5

CM NSG CM N^G CM N^G CW NS G CM N 5 G

1 100 1 80 1 150 1 90 1 150 2 200 2 200 2 200 2 200 2 160 3 50 3 50 3 70 3 150 3 200

TOTAL 450 TOTAL 330 TOTAL 420 TOTAL 440 TOTAL 510

(N° g : n ú m e r o d e g r a n u l o s o b s e r v a d o s )

TABLA II. RESULTADOS CON GD

CORTE N» 1 CORTE N2 2 CORTE N2 3 CORTE Ns 4 CORTE N2 5

CM N^G CM NSG CM N^G CM N=G CM N^G

1 15 1 20 1 20 1 15 1 15 2 16 2 15 2 18 2 15 2 15 3 20 3 25 3 18 3 20 3 18

TOTAL 51 TOTAL 60 TOTAL 56 TOTAL 50 TOTAL 48

TABLA III. RESULTADOS CON FG

CORTE N°-1 CORTE N 9 2 CORTE N 9 3 CORTE Ns 4 CORTE Ns 5

CM N^G CM N^G CM N=G CM N^G CM NSG

1 16 1 23 1 16 1 15 1 16 2 17 2 15 2 18 2 10 2 20 3 17 3 16 3 20 3 25 3 16

TOTAL 50 TOTAL 54 TOTAL 54 TOTAL 50 TOTAL 52

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Serotonina (5-HT) y catecolaminas en la célula de Merkel

Así el total de células estudiadas por cada uno de los tres procedimientos fue 15, observándose un total de 2150 granulos citoplasmáticos con la técnica de rutina y detectándose positividad para la técnica de Wood en 265 granulos con GD y 260 con FGD, lo que hace un total de 12% de granulos positivos.

DISCUSION

Los resultados expuestos conf i rman la hipótesis de diversos autores® ^2^3^''^''® ®''̂ '' sobre la ex is tencia de

10000X

monoaminas en la vesícu la granu lada de la CM me­diante el uso de la técn ica de W o o d " para di ferenciar CA y 5-HT.

Esta técnica es específ ica para localizar dichas ami­nas a nivel del microscopio electrónico, tal como fuera demostrado por Jaim Etcheverry y Ziher en plaquetas aisladas^^ y poster iormente util izada por otros autores en diversos sistemas monoaminérgicos®"®®. El paso GD sirve para detectar CA y 5-HT y FGD para 5-HT exclusi­vamente. Así, la mayor posit ividad de GD sugiere la pre­sencia simultánea de ambas aminas en la vesícula granu-

22000 X

Fig. 1: Células de Merkel. Todas apoyan sobre la membrana basal (MB). Arriba izq. Las flechas finas marcan la MB. La flecha gruesa señala un contacto desmosomal. Arriba der. Se observa melanina fagocitada. Abajo tendencia de las vesículas a agruparse en el polo basal.

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lada de la CM, pero el menor número de granulos posi­tivos con respecto a los observados con la técnica con­vencional en el paso A, sugiere que no todas las vesícu­las poseen esas aminas.

La CM ha sido comparada por su aspecto morfológi­co con las células quimiosensoriales del corpúsculo gus­tativo y las del cuerpo carotídeo"^®. En estas últ imas se ha identificado la presencia de CA, sin embargo, la re-serpina produce la depleción sólo de algunos granulos, lo que demuestra que los que no se afectan contienen alguna otra sustancia^''. Esto mismo es lo que estaría demostrando la técnica de Wood en sólo el 12% de los

Fig. 2: Columna izquierda corresponde a GD 30000 X. Columna

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granulos de la C M . Los que no han dado positiva la re­acción contendrían otras sustancias que bien podrían ser los péptidos ya identif icados en esta célula'^ | _ q s estudios de Kurosumi^^ empleando reserpina en distin­tos mamíferos demuestran también una degranulación parcial de la CM que podría ser indicativa de esta mis­ma circunstancia.

Para la detección de estas aminas mediante micros­copía de f luorescencia se requiere en la célula una con­centración mínima de las mismas®®. La escasa cantidad de CA y 5-HT detectada con la técnica de Wood para microscopía electrónica puede ser entonces la causa de

corresponde a FGD 30000 X. GD más intensa que FGD.

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la negatividad de la técnica de Falck'" descr ipta por Smith®® en la CM.

Otras células han sido comparadas con la CM, tales como las células sensoriales del corpúsculo de Grandry del pico del pato. Estas fueron consideradas Tastzellen por MerkeP^ y otros autores se han referido a ellas como CM' por su aspecto morfológico. Los resultados obteni­dos en nuestro caso con la técnica de Wood coinciden con los observados por López^'* en estas células senso­riales, aplicando la misma técnica, aún cuando la fun­ción reconocida hasta ahora en ambos sistemas senso­riales es distinta, ya que el complejo CM neurita sería un mecanorreceptor de adaptación lenta y el corpúsculo de Grandry de adaptación rápida"®.

Ya hemos mencionado que las células neuroepitel ia-les del pulmón son similares a las CM en su relación con el epitelio, sus vesículas granuladas y su inervación. Laweryns^^ aplicó también la técnica de Wood en el pul­món del conejo demostrando en ellas idénticos resulta­dos. La positividad en este caso fue observada también sólo en algunos granulos y los autores propusieron la presencia de alguna otra sustancia de probable natura­leza peptídica.

El hallazgo de CA y 5-HT en la CM no implica que estas sustancias sean utilizadas como neurotransmiso­res, por su escasa cantidad y por los datos ya menciona­dos en párrafos anteriores sobre la morfología de la unión neurita-célula y los estudios electrofisiológicos y farma­cológicos realizados. Portante, estas sustancias podrían actuar en forma moduladora o trófica sobre las neuritas y/o células vecinas.

La coexistencia de aminas y péptidos ha sido descri­ta para las células del ya mencionado sistema APUD, así como también para las neuronas peptidérgicas^®.

La presencia de aminas en la CM avalaría definitiva­mente su ubicación dentro del sistema APUD o endocri­no difuso.

CONCLUSIONES

- Las células neuroendocrinas cutáneas presentan 5-HT y CA en sus vesículas citoplasmáticas, dato que avalaría su ubicación definitiva dentro del sistema en­docrino difuso.

- Sólo algunas de ellas deben ser denominadas célu­las de Merkel, dejando esta denominación sólo para aquéllas que se relacionan con una fibra nerviosa, tal como las describiera F. Merkel.

A g r a d e c i m i e n t o s : A la Prof. Dra. Amanda Pel legr ino de Iraidi por su

colaboración matenal e inte lectual . A la Sra. Margar i ta López por su co laborac ión téc­

nica. A la Srta. Natal ia S. Lenczner por su co laborac ión

informática.

Al gran maestro Prof. Dr. Jorge Abulafia eternamente agradecida.

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