S E P S I S

PendahuluanSepsis adalah sindroma klinis akibat respon imunologi pejamu (host) terhadap infeksi berat

Sepsis ditandai dengan adanya inflamasi sistemik dan kerusakan jaringan yang luas

Infeksi adalah istilah untuk menamakan keberadaan berbagai kuman yang masuk ke dalam tubuh manusia.

Bila kuman berkembang biak menyebabkan kerusakan jaringan disebut penyakit infeksi, menyebabkan jejas.

INFEKSI

INFLAMASIInflamasi ialah reaksi jaringan vaskuler terhadap semua bentuk jejas. Pada dasarnya inflamasi adalah suatu proses pertahanan tubuh.

Inflamasi : LokalSistemik Sistemic Inflamasi Response Syndrome (SIRS)

Definisi Infeksi Proses patologis akibat invasi oleh Mikroorganisme patogen / potensi patogen pada tubuh yang sebelumnya steril

Bakteriemia Adanya bakteri dalam darah

SIRS Manifestasi klinis berupa 2 atau lebih dari kriteria berikut ini :

Suhu > 38 C atau < 36 CDenyut jantung > 90x/menitRespirasi > 20x/menit atau PaCO2 < 32mmHgHitung lekosit > 12.000/mm3 atau < 4000 mm3 atau > 10% Neutrofil imatur (batang)

Sepsis adalah SIRS ditambah tempat infeksi yang diketahui (Biakan organisme positif dari tempat infeksi)

Syok septik : Sepsis dengan hipotensi arterial yang refrakter

Multiple organ failure : sindrom klinis dimana berkembang suatu disfungsi fisiologis yg progresif yg berpotensi irreversibel pd 2 atau lebih organ

Sepsis berat : Sepsis yang berkaitan dgn disfungsi organ Kardiovaskuler ( TD sistolik 90 mmHg atau MAP 70 mmHg. Renal: urine output < 0,5 mL/kgBB per jam pd 1 jam pertama.Pernafasan: PaO2 250Metabolik Asidosis: PH < 7,30Hematologis: trombosit < 80.000

Sepsis Clinical syndrome Host response to infectionSystemic processMulti organ system affected

Hubungan antara Sepsis and SIRS TRAUMABURNSPANCREATITISSEPSISSIRSINFECTIONSEPSISBACTEREMIA

EPIDEMIOLOGY

ETIOLOGI SEPSIS

bacterialviralfungalparasitalotherssepsisCardiac surgeryAsphyxia/HypoxiaTrauma and burnsNeonatal lung affectionSOthers Systemicinflammatoryresponse(SIRS)Infective causeNoninfective causeSeveresepsis or SIRSROLE OF CYTOKINES IL1,TNF, IL6, IL8, IL-10 ENDOTHELnetrofilshock(Guntur 2000)

Patogenesis SepsisFaktor yang mempengaruhi respon imun pada sepsisFaktor genetik : Polimorphisme gen sitokin, Mutasi TLR4 , MBP2. Jenis organisme, Virulensi, Ukuran inokulum3. Faktor Host : Umur, status nutrisi,Comorbid penyakit kronik

Peran Sistem Imun Non SpesifikReseptor deteksi patogen dikenal dengan Pattern Recognition Receptors (PRR) : 1. Pathogen-Associated Molecular Pattern (PAMR): mengenali pola protein patogen Misal: -LPS (protein patogen gram negatif) -Peptidoglycan, lipopeptide, lipoteichoic acid (protein patogen gram positif)

lanjutan2. Danger-Associated Molecular Pattern (DAMP); deteksi mediator endogen dari sel yg cedera Misalnya: - Heat-Shock Protein - Fibrinogen - Asam Hyaluronat - High-Mobility Group Box-1 Protein (HMGB-1)

3. Toll-Like Receptor (TLR): inisiasi respon imun non spesifik dan amplifikasi respon pro-inflamasi ikatan PAMP-TLR: inisiasi kaskade sinyal intrasel via NFkB menghasilkan sitokin TNF alfa, IL-1 dan IL-6 Sitokin ini mengaktivasi sistem imun spesifik dan mencederai sel endotel vaskular host- Mutasi pada gen TLR-4 pada hewan percobaan dapat mengakibatkan kematian, namun pada manusia memudahkan timbulnya sepsis

MD-2CD14LPSTLR4My D88TRAF6IRAKNIK/MKKIKKNF-KBTarget genesENDOTOKSINMacrophag

IL 6TNF - IL -1IL 12aMD-2CD14LPSTLR4IL 8ENDOTOKSINMacrophag

Peran Sistem Imun Non Spesifik

Peran Sitokin pada Sepsis

ROLE OF RESPONSE IMMUNE IN SEPSIS External : - Endotoxin - superantigen . Eksotoxin . Virus . Parasite - Tissue DamageInternal : - Immune humoral - Immune cellular . Interleukin . IL - 1, TNF-a . IL - 6 . IL - 8 . IL - 10

VASODILATASI SISTEMIKDAMPAK VASODILATASI SISTEMIK : HIPOTENSI

HIPOPERFUSI KONDISI HIPOPERFUSI ASAM LAKTAT MENINGKAT CERMIN METABOLISME ANAEROB

DIC PADA SEPSISProduksi berlebihan dari trombus mikrovaskuler bisa memicu status hiperkoagulasi sehingga terjadi koagulopati yg berakhir dengan DIC

Disfungsi Mikrosirkulasi (1)Sebagai akibat dari trombus mikrovaskuler yg mencederai endotel shg menghambat aliran darahDampaknya HIPOKSIA JaringanMekanisme pada sepsis: 1. oklusi di pembuluh kapiler 2. gangguan hantaran oksigen di vaskuler endotel

Status Disfungsi Mikrosirkulasi pada sepsis :Maldistribusi O2 dalam organ (DO2) dan jaringan (VO2)Gangguan keseimbangan DO2 dan VO2 mencetuskan renjatan (SYOK)Bila kondisi DO2 turun dibawah titik kritis maka akan terjadi peningkatan asam laktat dalam darah mencerminkan metabolisme anaerobDisfungsi Mikrosirkulasi (2)

Patogenesis

Konsep Lewis Thomas Sepsis merupakan respon yang tidak terkontrolKegagalan sistem imun mengeliminasi MO : -Pergeseran ke sitokin anti-inflamasi -Anergy (ketidaktanggapan terhadap antigen) -Kematian sel-sel imun -Hilangnya ekpresi MHC kelas I Macropag dan molekul costimulator.

Gambar 2. Patogenesis sepsis

Gambar 3. Patofisiologi sepsis

Patofisiologi sepsis

Patofisiologi sepsis

PatofisiologiHemostasis antara mediator-mediator yg berkompetensi hilang shg terjadi inflamasi berlebihan.

Proses autodestruktif di mana respon fisiologi lokal thd infeksi mjd meluas shg kerusakan tidak hanya tjd pd jaringan yg terinfeksi ttp juga pd organ sekitar.

Dua mediator utama: nitric oxide (NO) dan Tumor Necrosis Factor alpha (TNF ).

Bersamaan dg pelepasan endotoksin oleh organisme gram negatif, mediator ini merusak dinding endotel dan menyebabkan permeabilitas mikrovaskuler, menggangu ekstraksi oksigen melalui peningkatan jarak difusi oksigen.

Mediator inflamasi mempengaruhi oksigenisasi pada tingkat sel.

TNF , Interleukin 1 dan endotoksin sinergis menginduksi kerusakan sel.

NO mengganggu transport elektron mitokondria dan posforilasi oksidatif, bila kerusakan sel tsb tidak mampu menggunakan oksigen walaupun perfusi ke jaringan baik maka tjd asidosis laktat.

Kondisi ini mempengaruhi semua jaringan tubuh, tapi yg paling penting pada jantung.

TNF , Interleukin 1, NO menekan ejeksi kardiak, selanjutnya menyebabkan syok.

InfectionInflammatoryMediatorsEndothelial DysfunctionVasodilationHypotensionVasoconstrictionEdemaMaldistribution of Microvascular Blood FlowOrgan DysfunctionMicrovascular PluggingIschemiaCell Death

Mediator Pro inflamsiBacterial EndotoxinTNF-Interleukin-1Interleukin-6Interleukin-8Platelet Activating Factor (PAF)Interferon-GammaProstaglandinsLeukotrienesNitric Oxide

Mediator Vasodilator Vasoactive Intestinal PeptideBradykininPlatelet Activating FactorProstanoidsCytokinesLeukotrienesHistamineNO

Gambaran klinis SepsisDemam.Leukositosis.Tachypnea.Tachycardia.Penurunan tonus vaskuler.Disfungsi Organ .

Marker SepsisProcalcitonin (marker bakteri): Meningkat stlh 6 jam Nilai normal < 0,05ng/ml Nilai 0,5-2 suspek sepsis Nilai 2-100 sepsis beratC Reaktif protein (CRP)Sekresi CRP dimulai 4-6 jam setelah stimulasi & mencapai puncak dalam waktu 36-48 jam terus meningkat sampai proses inflamasi teratasi

General Concept in Management of Sepsis Elimination source of infection Antimicrobial treatment Supportive treatment Modification the maladaptive immune responseSessler CN, Shepherd W. Curr Opin in Crit Care 2002;8:465-72.

Strategy in Management of SepsisSepsisAntimicrobialSupportiveImmunosupresionOutcome ImmunostimulationdaysUnderlying diseases and risk factor

PenatalaksanaanTata laksana sepsis yg optimal mencakup:Mengenal secara dini tanda-tanda sepsisMengontrol infeksi dengan terapi anti mikroba yang sesuaiPerawatan suportif yang intensif pada ruang ICUMengontrol kadar gulaVasopresor dan inotropikTerapi suportif thd kegagalan organ, ggn koagulasiTerapi imunologi bila tjd respon imun maladaptif host thd infeksi

ResusitasiPd pasien sepsis berat dg hipotensi/renjatanDilakukan secepat mungkin, scr intensif dalam 6 jam pertamaMencakup : Airway (oksigenisasi), Breathing (cairan koloid/kristaloid), Circulation (vasopresor/inotropik dan tranfusi)Pemantauan dg CVP 8-12 mmHg, MAP >65 mmHg, produksi urine >0,5 ml/kg/jam , Sat O2 > 70%Rivers dkk : Penggunaan cairan koloid/kristaloid ditambah dengan vasopresor dan tranfusi darah menurunkan mortalitas. ( 30 % vs 46%).

Kristaloid diberikan untuk menjaga tekanan vena central 8-12 mmHg.Vasopresor diberikan jika tekanan arteri < 65 mmHgJika saturasi oksigen < 70%, tranfusi eritrosit diberikan untuk menjaga nilai Ht > 30%Dobutamin diberikan jika dengan ketiga cara diatas saturasi oksigen masih < 70%.

gyu

Practical Use of vassopressorNorepinephrin: Start dose 0.05ug/kg/min, increase step of 0.05ug/kg/min up to MAP 70mm Hg If NE>0.1-0.2 ug/kg/min need invasive monitoring with pulmonary arteri catetherDopamine : Initial dose 5-10ug/kg/min increased graduallyEpinephrin: Start dose 0.05ug/kg/min increase 0.05ug/kg/min

Terapi AntimikrobaSangat penting dalam terapi sepsisTerapi anti mikroba scr empiris sampai didapatkan hasil kultur kuman yang sesuai.Umumnya sepsis disebabkan bakteri gram negatif, penggunaan antibiotik yg dpt mencegah pelepasan endotoksin.Monoterapi atau kombinasi.Pada center yang prevalensi MRSA tinggi, Vancomisin dikombinasikan dengan gol. Antibiotika lannya.

Kontrol gula darahVan den berg dkk: Th/ insulin intensif untuk mencapai kadar gula 80-110 mg perdeciliter menurunkan angka kematian.Mekanisme protektif insulin thd sepsis diduga karena kondisi hiperglikemia menurunkan fungsi fagositik netrofil.Selain itu insulin bersifat anti apoptosis daripada sel-sel imun.

KortikosteroidKontroversial, hanya ada 2 dari 5 RCT yang menyatakan manfaat steroid.Pemberian hidrocortisone 200-300 mg/hari selama 7 hari dengan dosis 3-4x.Diberikan pada pasien syok septik yang membutuhkan vasopressor utk menjaga tekanan darah.

Rekombinant aktivated Protein C (Drotrecogin alfa )Mekanisme : anti trombolitik,antiinflamasi, profibrinolitikMenurukan resiko kematian sebesar 19,4%.Diberikan pada pasien sepsis berat dengaN APACHE skor > 25.Efek samping : perdarahan

Therapi potensial thd sepsisIL 12 dan Th 1 inducer menunjukan khasiat pada hewan.Antibodi MIF

Evidence-Based Sepsis Guidelines

Evidence-Based Sepsis Guidelines

www.themegallery.comManagement of Severe SepsisInitial Resuscitation No change from 2004Recommend Protocolized Resuscitation (EGDT)(1C)CVP 8-12MAP 65UO 0.5mL/Kg/hrScVO2 70%Suggest Dobutamine and PRBCs to augment and ScVO2(2C)

www.themegallery.comManagement of Severe SepsisFluid Therapy RecommendationsColloid or CrystalloidTarget CVP > 8Fluid Challenges (continue as long as improvement observed)Initial Minimum 1L / 30 minutes

www.themegallery.comManagement of Severe SepsisVasopressors RecommendationsMaintain MAP > 65 mm Hg (1C)Sustains organ perfusionNorepinephrine and Dopamine (1C)Via central lineDont use renal dopamine (1A)Insert an arterial line (1D)Use Dobutamine if myocardial dysfunction (1C)SuggestionsEpinephrine preferred second line agent (2B)

www.themegallery.comManagement of Severe SepsisDiagnosis - RecommendationsCultures before AntibioticsBC x 2 (peripheral + via line ok)Site specific culturesNot to delay antibioticsEg. SputumPrompt imaging for source identification(1C)

www.themegallery.comManagement of Severe SepsisAntibiotic Therapy RecommendationsIV Antibiotic within 1 hour (1B)Severe sepsis and septic shockAssess daily for optomization (1C)Total duration 7 10 days (1D)Stop Abx immediately if noninfectious causeSuggest - combination therapy for no more than 3 5 days (2D)

www.themegallery.comManagement of Severe SepsisCorticosteroids SuggestionsOnly used if patient Not Responsive to fluid AND vasopressors (2C)CORTICUS study NEJM; 2008More rapid resolution of shockNO IMPROVEMENT IN MORTALITY*known complications of steroidsDo not use the ACTH stimulation test (2B)Use hydrocortisone vs dexamethasone (2B)Wean steroids when vasopressors have been stopped (2D)

Steroids in SepsisAnnane NEJM 2002Single site RCT, 300 patients w/ severe sepsisNon-responders had 10% mortality reduction63% vs 53%Sprung NEJM 2008Multi-center RCT, 499 patients with severe sepsisNo mortality benefit on all pts or non-respondersOverall mortality 39 % vs 36%Non-responders 28% mortality both groupsMore rapid reversal of shock

www.themegallery.comManagement of Severe SepsisRecombinant Human Activated Protein CXIGRISSuggestions Use in patients with shock or multiple organ failure (typical APACHE II > 25)

Do not use if low risk of death APACHE II

TERIMA KASIH

*Sabtu, 14 Mei 2011, Sepsis. Paradigma BaruTemu Ilmiah Penyakit Dalam FK UNSRI Palembang 2011*********Sabtu, 14 Mei 2011, Sepsis. Paradigma BaruTemu Ilmiah Penyakit Dalam FK UNSRI Palembang 2011*Sabtu, 14 Mei 2011, Sepsis. Paradigma BaruTemu Ilmiah Penyakit Dalam FK UNSRI Palembang 2011**Sabtu, 14 Mei 2011, Sepsis. Paradigma BaruTemu Ilmiah Penyakit Dalam FK UNSRI Palembang 2011*Sabtu, 14 Mei 2011, Sepsis. Paradigma BaruTemu Ilmiah Penyakit Dalam FK UNSRI Palembang 2011*Sabtu, 14 Mei 2011, Sepsis. Paradigma BaruTemu Ilmiah Penyakit Dalam FK UNSRI Palembang 2011***