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SEPSIS:SEPSIS:Fisiopatología, Fisiopatología,
Mediadores, Mediadores, Diagnóstico y Diagnóstico y Tratamiento.Tratamiento.
Dr Gustavo Benítez Estigarríbia Dr Gustavo Benítez Estigarríbia Servicio Infectología Clínica Servicio Infectología Clínica
“Salvo en casos excepcionales, parece que el paciente muera por la respuesta de su cuerpo a la infección más que por la propia infección."
Sir William Osler – 1904“The Evolution of Modern Medicine”
SIRSSIRSINFECCIÓNINFECCIÓN
The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest. 1992;101:1644-1655.
BACTERIASBACTERIAS
HONGOSHONGOS
PARÁSITOSPARÁSITOS
VIRUSVIRUS
OTROSOTROS
SSEEPPSSIISS
PANCREATITISPANCREATITIS
TRAUMATRAUMA
QUEMAQUEMADDOSOS
OTROSOTROS
SIRS. Infección. Sepsis
Incidencia de la Sepsis
USA: 751.000 casos al año mortalidad global 28,6%
Europa occidental: 400-500.000 casos al año
40%-70% shock séptico mortalidad del 40%-70%
En España: En España: Sepsis grave: 104 casos por 100.000 adultosSepsis grave: 104 casos por 100.000 adultos
mortalidad 20,7%mortalidad 20,7%
Shock Séptico: 31 casos por 100.000 adultosShock Séptico: 31 casos por 100.000 adultos mortalidad 45,7%mortalidad 45,7%
Sepsis Grave: Comparación con otras enfermedades
†National Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001
0
50
100
150
200
250
300
SIDA* Colon MamaCancer§
CI† Sepsis Grave‡
Caso
s /
100,
000
IncidenciaIncidenciaIncidenciaIncidencia Mortality of Severe Sepsis
0
50.000
100.000
150.000
200.000
250.000
De
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SIDA* Sepsis Grave‡
IAM†Cancer Mama§
MortalidadMortalidad
Mue
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Incidencia de la sepsis grave
Tratamientos más agresivosProcedimientos más invasoresMayor supervivencia de los individuos más susceptibles: ancianos, neonatos, enfermos crónicos, politraumatizados, quemados, inmunodeprimidos, oncológicos……
Tratamientos más agresivosProcedimientos más invasoresMayor supervivencia de los individuos más susceptibles: ancianos, neonatos, enfermos crónicos, politraumatizados, quemados, inmunodeprimidos, oncológicos……
Sepsis graveUS población
Año
Seps
is C
ases
(x10
3 )
Tota
l US
Popu
latio
n (m
illio
n)
1,800
800
1,400
1,000
1,200
1,600
600
300
400
500
2001 2025 2050
Adapted from Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29:1303-10.
En las últimas décadas se ha observado un incremento anual del 8,7% debido fundamentalmente: En las últimas décadas se ha observado un incremento anual del 8,7% debido fundamentalmente:
DefinicionesDefiniciones
* Síndrome Séptico:• Sepsis: SIRS + Infección
• Sepsis Grave: Sepsis + hipoperfusión, hipotensión o disfunción de órganos
• Shock séptico: Sepsis grave con disfunción circulatoria
* SIRS: fiebre/hipotermia, leucocitosis/leucopenia, taquicardia, taquipnea
* Síndrome de Disfunción Multiorgánica:Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas.
Conferencia Consenso (ACCM, SCCM)
1991
Conferencia Consenso (ACCM, SCCM)
1991
Conferencia internacional para las definiciones de SEPSIS: (ACCP/SCCM/ESICM/ATS/SIS) 2001
Definiciones 2012:
Sepsis: presencia (probable o documentada) de una infección que se acompaña de manifestaciones sistémicas.
Sepsis grave: sepsis que cursa con hipotensión inducida por sepsis o signos de hipoperfusión tisular o disfunción de órganos.
Shock Séptico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos.
Criterios diagnósticos de sepsis: Infección documentada o sospechada y alguno de los siguientes signos/síntomas:
Generales:Tª > 38,3ºC o < 36ºCFrecuencia cardíaca > 90 lpmTaquipnea: F respiratoria > 20 rpm / PCO2 < 32 torrAlteración del nivel de concienciaEdema significativo o balance + de líquidos > 20 ml/Kg/24hHiperglucemia > 140 mg/dl en ausencia de diabetes
Inflamatorios:Leucocitosis > 12.000 o Leucopenia <4000Leucocitos normales pero > 10% de formas inmadurasPCR más de dos veces su valor normalProcalcitonina más de dos veces su valor normal
Disfunción de órganos: leve
Criterios diagnósticos de sepsis grave I:
Infección documentada o sospechada y alguno de los siguientes:
Hipotensión inducida por sepsis:PAS < 90 mmHg, o PAM <7 0 mmHg 0 descenso > 40 mmHg de la presión arterial habitual, en ausencia de otras causas de hipotensión.
Hipoperfusión tisularLactato > 2 mmol/LEnlentecimiento del relleno capilar
Y/O
Criterios diagnósticos de sepsis grave II:
Disfunción de órganos:Renal: •
Diuresis < 0,5 ml/Kg/h durante más de dos horas a
pesar de adecuado aporte de fluidos.• Creatinina plasmática >2,0 mg/dl
Pulmonar: • PaO2/FiO2 < 250 en ausencia de neumonía• PaO2/FiO2 < 200 en presencia de neumonía
Hemodinámico:• Hipotensión inducida por sepsis que persiste durante más de una hora , pese a la reposición de volumen• Necesidad de vasopresores• SvcO2< 70%
Coagulación:• Plaquetas < 100.000/ml• Coagulopatía ( INR > 1,5 o TTP > 60 segundos)
Hepático: • Bilirrubina plasmática > 2 mg/dl
Intestinal: ÍleoNeurológico: Alteración de conciencia
Criterios diagnósticos de Shock Séptico:
Shock Séptico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos. Requiere la administración de vasopresores
Sepsis grave que cursa con fallo hemodinámido
Sistema para estratificar los pacientes con sepsis por:Sistema para estratificar los pacientes con sepsis por: *el riesgo basal para tener una mala evolución *el riesgo basal para tener una mala evolución *potencial respuesta a la terapia*potencial respuesta a la terapia
Sistema PIRO
PresentePresente FuturoFuturo
PPredisposiciónredisposiciónEdad, sexo, patología previa, estado inmunológico, etc
Polimorfismos genéticos
IInfecciónnfecciónCultivos y sensibilidad de los microorganismos
Ensayos sobre productos bacterinos, genes transcriptores
RRespuestaespuestaSIRS, otros signos de sepsis, PCR, PCT
Terapias contra mediadores especíicos
DisfunciónDisfunción
OOrgánicargánica
MODS, SOFA, etc Terapias anticipadas sobre mediadores precoces, germenes,
FISIOPATOLOGÍAFISIOPATOLOGÍA
AGRESIÓNAGRESIÓNINICIALINICIAL
RESPUESTA SISTÉMICARESPUESTA SISTÉMICA
Respuesta localRespuesta local
antiinflamatoriaantiinflamatoriaRespuesta localRespuesta local
antiinflamatoriaantiinflamatoriaRespuesta localRespuesta local
proinflamatoriaproinflamatoriaRespuesta localRespuesta local
proinflamatoriaproinflamatoria
CARSCARSSIRSSIRS MARSMARS
MediadoresMediadoresproinflamatoriosproinflamatorios
MediadoresMediadoresproinflamatoriosproinflamatorios
Mediadores Mediadores antiinflamatoriosantiinflamatorios
Mediadores Mediadores antiinflamatoriosantiinflamatorios
AGRESIÓNAGRESIÓNINICIALINICIAL
Respuesta normal a la Infección: - Proceso inflamatorio: controlado y localizado
- Generación simultánea de mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios
- Activación de fagocitos circulantes y fijos
- Reparación de tejidos injuriados
Finalidad de la respuesta: - Destrucción de microorganismos circulantes
- Preparación del endotelio para que permita la
migración de neutrófilos hacia los tejidos
- Limitar pérdidas hemáticas
- Repara lesiones tisulares
Respuesta a la Infección en la sepsis: - Respuesta inflamatoria sistémica que compromete tejidos
normales alejados del sitio de la infección (injuria tisular)
- Falla la regulación de la respuesta inflamatoria normal:
liberación masiva y no controlada de mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios
Consecuencias de la respuesta:
- Destrucción de gérmenes
- Lesión endotelial
- Lesión directa tisular
RESPUESTA HUMORAL
RESPUESTA CELULAR
LESIÓN ENDOTELIALLESIÓN ENDOTELIAL
SEÑALSEÑAL TLR4, CD14,TREM,TLR4, CD14,TREM, ββ integrina integrinaTLR2TLR2TLR2/TLR6TLR2/TLR6
LipopolisacáridoLipopolisacárido ((Gram-)Gram-)Peptidoglicano, Peptidoglicano, Ác.LipoteicoicoÁc.Lipoteicoico (Gram+)(Gram+)ZymosanoZymosano ((HongosHongos))
PAMPPAMP//receptoresreceptores
COAGULACIÓN/FIBRINOLISISQUININASCOMPLEMENTO
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
AMPLIFICACIÓN
EFECTOS BIOLÓGICOSEFECTOS BIOLÓGICOS
RESPUESTA CELULAR:RESPUESTA CELULAR:
Respuesta innataRespuesta innata: : La más precoz. Entre los PAMP microbianos y sus receptores celulares TLR (toll-like receptors) correspondientes. Condiciona la producción de las citoquinas..
Respuesta adaptativaRespuesta adaptativa::Los microorganismos estimulan la respuesta humoral específica y la celular adaptativa amplificando la respuesta innata:
Linfocitos T: Tipo 1 (Th1) segregan citoquinas proinflamatorias, Tipo 2 (Th2) segregan citoquinas antiinflamatorias Linfocitos B: producen inmunoglobulinas que se unen a los microorganismos facilitando su presentación a las células NK y neutrófilos para su destrucción.
RECEPTORESRECEPTORES
PAMSPAMS
Tipos de moléculas asociadas a patógenos, procedencia y receptores
PAMP Origen microbiano Receptor
LPS Pared del Gram - TLR4,CD14,TREM-1,receptor de integrina β2
Ac Lipoteicoico Pared del Gram + TLR2
Mananos Pared del hongo Receptor de mananosa, proteinas fijadoras de manano
Peptidoglicano Pared bacteriana TLR2, PGRP
Zimosan Hongos TLR2, TLR6
Lipoproteinas Pared bacteriana TLR2
Desconocido Compuesto de superficie en la Neisseria
TLR1, TLR2
Flagelos Bacterias TLR5
RNA RNA Viral TLR3
NúcleoNúcleo
Membrana celular:
TLR4TLR4
MyD88MyD88
Cascada de las Cascada de las cinasascinasas
Degradación del IkDegradación del Ikββ
NF-kNF-kββ I kI kββ
Inducción de la Inducción de la transcripcióntranscripciónPromotorPromotor
Genes para:Genes para:apoptosis, apoptosis, citoquinas, citoquinas, moléculas de moléculas de adhesión, iNOS, adhesión, iNOS, quimiocinasquimiocinas
LPS-LBPLPS-LBPCD14CD14
Monocitos,
Granulocitos,
linfocitos
Monocitos,
Granulocitos,
linfocitos
TREM-1TREM-1TREM-1TREM-1
DAP 12DAP 12DAP 12DAP 12
CDII2/CD18CDII2/CD18
CD14CD14
N0D1/N0D2
N0D1/N0D2
CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
CÉLULAS INMUNITARIAS:CÉLULAS INMUNITARIAS:
Células linfoides:Células linfoides:
•Linfocitos B
•Linfocitos T
•NK
Fagocitos Mononucleares:Fagocitos Mononucleares:
•Monocitos
•Macrófagos
Granulocitos:Granulocitos:
•Neutrófilos
•Eosinófilos
•Basófilos
MastocitosMastocitos
Células dendríticasCélulas dendríticas
CÉLULAS INMUNITARIAS:CÉLULAS INMUNITARIAS:
Células linfoides:Células linfoides:
•Linfocitos B
•Linfocitos T
•NK
Fagocitos Mononucleares:Fagocitos Mononucleares:
•Monocitos
•Macrófagos
Granulocitos:Granulocitos:
•Neutrófilos
•Eosinófilos
•Basófilos
MastocitosMastocitos
Células dendríticasCélulas dendríticas
TEJIDOS LINFOIDES:TEJIDOS LINFOIDES:
Órganos linfoides primarios:Órganos linfoides primarios:
•Médula ósea
•Timo
Órganos linfoides secundarios:Órganos linfoides secundarios:
•Nódulo linfático
•Bazo
•TLI
TEJIDOS LINFOIDES:TEJIDOS LINFOIDES:
Órganos linfoides primarios:Órganos linfoides primarios:
•Médula ósea
•Timo
Órganos linfoides secundarios:Órganos linfoides secundarios:
•Nódulo linfático
•Bazo
•TLI
Producidas sobre todo por los macrófagos pero también por los linfocitos , NK,
células dendríticas, células endoteliales.
Promueven y regulan la respuesta inflamatoria
Son pleomórficas: producidas por distintas células, tienen funciones similares y dianas
múltiples.
Pueden ser pro-inflamatorias o anti-inflamatorias.
Tienen acción autocrina, paracrina y endocrina.
Actúan a modo de cascada amplificando la respuesta.
Una vez liberadas interrelacionan con receptores altamente específicos en la
membrana celular en los tejidos y células diana.
Tienen efectos directos sobre la célula endotelial, inducen la producción de NO, FT, la
expresión de moléculas de adhesión leucocito-endotelial, y la autorregulación de la
trombomodulina
Mediadores de la Inflamación: CITOQUINAS
Mediadores primarios de la inflamación: CITOQUINAS
Inflamatorias: macrófagos, neutrófilos, linfocito Th1 TNFα, IFN-γ, G-CSF , GM-CSF IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-2, IL-15, LIF Oxido-nítrico sintetasa, Ciclooxigenasa 2.
Antiinflamatorias: producidas por los linfocitos Th2, inhiben la síntesis o bloquean la acción de IL-1β, TNFα y otras citoquinas proinflamatorias:
IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-8, IL-11, IL-1, IL-6 y TGF- β Antagonistas de los receptores de la IL-1β (IL-1ra) Receptores solubles para IL-1, TNFα: R-I y R-II, IL-8
0 1 2 3 4 5 horas
Niv
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LPS
TNF
IL - 1
IL - 6
Aparición de las citoquinas en el plasma
Mediadores secundarios de la inflamaciónMEDIADORES LIPÍDICOSMEDIADORES LIPÍDICOS::
Metabolitos del ác. araquidónicoMetabolitos del ác. araquidónico: : ((Fosfolipasa A2)Fosfolipasa A2)
-- Prostaglandinas: PGE2, PGE4, PGD2, PGF2Prostaglandinas: PGE2, PGE4, PGD2, PGF2-- Tromboxanos: TXA2, TXB2 Tromboxanos: TXA2, TXB2
-- Leucotrienos: B4, C4, D4 Leucotrienos: B4, C4, D4 PAFPAF
RLO RLO (Neutrófilo- (Neutrófilo- Xantina oxidasaXantina oxidasa) ) :: -- Anión superóxido: O2-Anión superóxido: O2- -- Peróxido de Hidrógeno: H2O2 Peróxido de Hidrógeno: H2O2 -- Radical hidroxílico: HO Radical hidroxílico: HO
NO, MOLÉCULAS DE ADHESIÓN NO, MOLÉCULAS DE ADHESIÓN (Endotelio)(Endotelio) :: -- Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, CD-18),CD-18), Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2)Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2)PROTEINASAS:PROTEINASAS: -- Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1-PA, Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1-PA,
etc.etc.
La sepsis es una respuesta inflamatoria, sistémica e incontrolada del organismo a la infección. Los mismos estímulos que la desencadenan provocan la liberación de mediadores antiinflamatorios:IL-10, IL-8, IL-11, IL-1, IL-6 y TGF- β
Antagonistas de los recept. de IL-1β (IL-1ra)
Recep solubles para IL-1, TNFα: R-I y R-II,
La respuesta antiinflamatoria comienza algo después que la respuesta inflamatoria pero dura mucho más en el tiempo.
Dejar al organismo en una situación de vulnerabilidad ante nuevas infecciones.
Además puede haber una estimulación de la apoptosis que incrementará aún más la situación de inmunodepresión.
En el SDMO, hay niveles de citocinas antiinflamatorias exageradamente elevados
Respuesta antinflamatoria
RESPUESTA HUMORAL: RESPUESTA HUMORAL: COAGULACIÓN / FIBRINÓLISISCOAGULACIÓN / FIBRINÓLISIS
LINFOCITOS B Cels.Plasmáticas-Inmunoglobulinas-opsonización
CASCADA DEL COMPLEMENTO Opsonización-Lisis-quimiotáxis-Citoxicidad-Histamina Vasodilatación- Permeabilidad -
CASCADA DE LAS QUININAS
CASCADA de la coagulación / fibrinolisis
Defensas humorales
Responsables plasmáticos del mantenimiento de la Homeostasis
PlasminógenoPlasminógenot-PAt-PAPlasminaPlasmina
Antitrombina IIIProteina C/SIPFT
ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES FIBRINOLÍTICOSFIBRINOLÍTICOS
HomeostasisHomeostasis
Pérdida de la homeostasis en la sepsis
HomeostasisHomeostasis
Coagulación
Inflamació
n
Inflamación
* Mediadores inflamatorios* Lesión endotelial* Expresión del factor tisular* Producción de Trombina
* * ReducciónReducción de: de: Proteina C, Proteina Proteina C, Proteina
S,S, Antitrombina III y Antitrombina III y
TFPITFPI* * IncrementoIncremento PAI-1 PAI-1* * IncrementoIncremento TAFIa TAFIa* * Agotamiento Agotamiento t-PAt-PA
Anticoagulantes
Fibrinólisi
s
INCREMENTO DE LA COAGULACIÓNINCREMENTO DE LA COAGULACIÓN
DESCENSO DE LOS INHIBIDORES DE LA DESCENSO DE LOS INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓNCOAGULACIÓN
BLOQUEO DE LA FIBRINÓLISISBLOQUEO DE LA FIBRINÓLISIS
TROMBOSIS INTRAVASCULARTROMBOSIS INTRAVASCULAR
E- selectinaE- selectina
RLO, TNFRLO, TNFαα, IL-1,, IL-1,ProteasasProteasas
HIPERCOAGULABILIDAD HIPERCOAGULABILIDAD HIPOFIBRINÓLISISHIPOFIBRINÓLISIS
NONO
LESIÓN ENDOTELIALLESIÓN ENDOTELIAL
-Alt PERMEABILIDAD-Alt PERMEABILIDAD-MICROTROMBOSIS-MICROTROMBOSIS-Alt TONO VASCULAR-Alt TONO VASCULAR
PMN
VASODILATACIÓVASODILATACIÓNN
CITOQUINASBRADIQUININASPAF