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SEMINARIO SEMINARIO DEDE
FISIOLOGÍAFISIOLOGÍA
Autoras: Dª Sara I. Nieto Conejos Dª Sandra García Martínez Dª Elena Casado Pineda Dª. Vanesa Macías Caño
Seminario: Fisiología Pr. supervisor: Dr. D. Joaquín Romá Curso: 2007 - 2008 Fecha: 29/03/07
TRANSMISIÓNTRANSMISIÓNNEURO – NEURO –
MUSCULARMUSCULAR
Introducción
Transmisión sináptica nerviosa.
Transmisión sináptica neuromuscular esquelética.
Contracción neuromuscular esquelética.
Clasificación de las enfermedades de la transmisión neuromuscular esquelética.
Miastenia grave.
Síndrome de Lambert – Eaton.
Conclusiones
ÍNDICEÍNDICE
TRANSMISIÓN TRANSMISIÓN SINÁPTICA SINÁPTICA NERVIOSANERVIOSA
CARACTERÍSTICAS GENERALESCARACTERÍSTICAS GENERALES
CARACTERÍSTICAS GENERALESCARACTERÍSTICAS GENERALES
POTENCIALES LOCALESPOTENCIALES LOCALES
Los potenciales se suman tanto temporalmente como Los potenciales se suman tanto temporalmente como espacialmente.espacialmente.
La integración de estos determinará la autogeneración del La integración de estos determinará la autogeneración del potencial de acción en el cono axónico.potencial de acción en el cono axónico.
El potencial de reposo de la membrana es de –70 mV y para El potencial de reposo de la membrana es de –70 mV y para que se genere el potencial de acción tiene que alcanzar un que se genere el potencial de acción tiene que alcanzar un umbral de –45 mV ó –40 mV.umbral de –45 mV ó –40 mV.
Estos potenciales ni se desplazan ni tienen periodo Estos potenciales ni se desplazan ni tienen periodo refractario.refractario.
La repolarización de la membrana de la zona receptora de La repolarización de la membrana de la zona receptora de la neurona postsináptica se produce mediante la desunión la neurona postsináptica se produce mediante la desunión del NT del receptor por medio de enzimas.del NT del receptor por medio de enzimas.
POTENCIAL DE ACCIÓNPOTENCIAL DE ACCIÓN
POTENCIAL DE ACCIÓNPOTENCIAL DE ACCIÓN
DespolarizaciónDespolarización: canales Na+ : canales Na+ se abren y entra Na+ al se abren y entra Na+ al interior provocando un interior provocando un cambio en el potencial de cambio en el potencial de membrana.membrana.
RepolarizaciónRepolarización: Inactivación : Inactivación de canales Na+ y abertura de de canales Na+ y abertura de canales K+. Sale potasio. canales K+. Sale potasio. Hace más negativo el interior Hace más negativo el interior de la membrana: potencial de de la membrana: potencial de reposo.reposo.
TEORIA DE LAS CORRIENTES TEORIA DE LAS CORRIENTES LOCALES Y PERIODO LOCALES Y PERIODO
REFRACTARIOREFRACTARIO La propagación del potencial de La propagación del potencial de
acción se da por la formación de acción se da por la formación de corrientes locales entre la zona corrientes locales entre la zona despolarizada y la zona despolarizada y la zona adyacente.adyacente.
La zona anterior a la La zona anterior a la despolarización no puede despolarización no puede excitarse por estar en periodo excitarse por estar en periodo refractario, primero absoluto (los refractario, primero absoluto (los canales de Na+ están inactivos) y canales de Na+ están inactivos) y segundo, periodo relativo segundo, periodo relativo (algunos canales de Na+ están (algunos canales de Na+ están cerrados y pueden abrirse con un cerrados y pueden abrirse con un estímulo de mayor intesidad que estímulo de mayor intesidad que el anterior).el anterior).
La zona anterior al cono axónico La zona anterior al cono axónico no puede despolarizarse porque no puede despolarizarse porque no hay canales voltaje no hay canales voltaje dependiente.dependiente.
SECRECIÓN DE SECRECIÓN DE NEUROTRANSMISORESNEUROTRANSMISORES
Zona secretora: cuando llega Zona secretora: cuando llega el potencial, se abren los el potencial, se abren los canales de Ca++ voltaje canales de Ca++ voltaje dependientes permitiendo la dependientes permitiendo la enrada calcio al interior.enrada calcio al interior.
El calcio estimula la exocitosis El calcio estimula la exocitosis de las vesículas de NT de las vesículas de NT fusionándolas con la fusionándolas con la membrana (sinaptotagmina).membrana (sinaptotagmina).
Junto a los NT se puede Junto a los NT se puede secretar neuropéptidos secretar neuropéptidos (necesitan una frecuencia de (necesitan una frecuencia de estimulación mayor).estimulación mayor).
Los NT viajan por el espacio Los NT viajan por el espacio sináptico llegando a unirse a sináptico llegando a unirse a los receptores de la los receptores de la membrana postsináptica.membrana postsináptica.
TIPOS DE NTS.TIPOS DE NTS. ACETILCOLINA: ACETILCOLINA: Se desconoce su función pero se sabe que actúa en todas las conexiones con los Se desconoce su función pero se sabe que actúa en todas las conexiones con los
músculos voluntarios.músculos voluntarios.
Glutamato
Dopamina
Endorfina
GABA
Glicina
Histamina
Noradrenalina
Serotonina
Sustancia P
RECEPTOR PARA LA ACHRECEPTOR PARA LA ACH
TIPOS DE TIPOS DE FIBRAS FIBRAS
NERVIOSASNERVIOSAS
Existen dos tipos de fibras Existen dos tipos de fibras neuronales: mielínicas y neuronales: mielínicas y amielínicas.amielínicas.
En las primeras el axón está En las primeras el axón está parcialmente cubierto por mielina parcialmente cubierto por mielina (aislante), dejando entre cada (aislante), dejando entre cada banda de mielina un nódulo de banda de mielina un nódulo de Ranvier, zona del axón donde se Ranvier, zona del axón donde se prodce la despolarziación. prodce la despolarziación. Transmisión muy rápida.Transmisión muy rápida.
En las segundas el axón está libre En las segundas el axón está libre de mielina por lo que toda la de mielina por lo que toda la membrana tiene que membrana tiene que despolarizarse. Transmisión más despolarizarse. Transmisión más lenta.lenta.
TRANSMISIÓN SINÁPTICA TRANSMISIÓN SINÁPTICA NEUROMUSCULAR NEUROMUSCULAR
ESQUÉLETICAESQUÉLETICA
CARACTERÍSTICAS GENERALESCARACTERÍSTICAS GENERALES Es una transmisión periférica que produce movimiento voluntario.Es una transmisión periférica que produce movimiento voluntario.
Transmisión colinérgica nicotínica.Transmisión colinérgica nicotínica. Unidad motora: Estructura básica de la transmisión neuromuscular esquelética.Unidad motora: Estructura básica de la transmisión neuromuscular esquelética. Los receptores nicotínicos se sitúan en la placa motora.Los receptores nicotínicos se sitúan en la placa motora.
El neurotransmisor que utiliza es la acetilcolina. El neurotransmisor que utiliza es la acetilcolina.
TRANSMISIÓN SINÁPTICA TRANSMISIÓN SINÁPTICA
NEUROMUSCULAR ESQUELÉTICANEUROMUSCULAR ESQUELÉTICA La acetilcolina (ACh) se une a los receptores nicotínicos de la placa La acetilcolina (ACh) se une a los receptores nicotínicos de la placa
motora induciéndole un cambio conformacional que propiciará la abertura motora induciéndole un cambio conformacional que propiciará la abertura del canal Na+ - K+ produciendo:del canal Na+ - K+ produciendo:
DespolarizaciónDespolarización potencial de placa motora potencial de placa motora potencial de acción muscular potencial de acción muscular contracción. contracción.
Para evitar sobrecargas las Para evitar sobrecargas las
acetilcolinesterasas degradan la ACh en acetilcolinesterasas degradan la ACh en
acetato y colina (recuperada por la acetato y colina (recuperada por la
neurona presináptica). neurona presináptica).
VIDEOVIDEO
CONTRACCIÓNCONTRACCIÓNDEL MÚSCULODEL MÚSCULOESQUELÉTICOESQUELÉTICO
INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN
Alrededor del 40% del organismo está constituido por músculo esquelético, y quizá otro 10% corresponde al músculo liso y músculo cardíaco. A todos estos diferentes tipos de músculos se aplican muchos de los mismos principios de contracción, aunque nos centraremos únicamente a la función del músculo esquelético, la contracción muscular.
ANATOMÍA FISIOLÓGICA DEL ANATOMÍA FISIOLÓGICA DEL MÚSCULO ESQUELÉTICOMÚSCULO ESQUELÉTICO
•Todos los músculos esqueléticos están formados por numerosas fibras.
•Todas las fibras musculares están inervadas por una sola fibra nerviosa, la unidad motora.
•A la membrana celular de la fibra muscular se le denomina sarcolema.
•Cada fibra muscular contiene miofibrillas, que poseen filamentos de miosina y de actina, que están parcialmente intercalados, lo que hace que las miofibras presenten bandas claras y oscuras.
•A los lados de los filamentos de miosina están los puentes, que interaccionarán en un determinado momento con la actina.
•Los extremos de los filamentos de actina están unidos a los discos Z, filamentos que se extienden para intercalarse con la miosina.
•Las miofibrillas están suspendidas en una matriz, el sarcoplasma. La porción de una miofibrilla situada entre dos discos Z se denomina sarcómero.
•El retículo sarcoplásmico es considerado importante para el control de la contracción muscular.
•Los túbulos T son muy finos y discurren transversalmente respecto a las miofibrillas. Son extensiones de la membrana celular hacia el interior y contienen líquido extracelular. Se localizan cerca de los extremos de los filamentos de miosina y en continuidad con el retículo sarcoplásmico.
VIDEOVIDEO
MECANISMO DE LA MECANISMO DE LA CONTRACCIÓN CONTRACCIÓN
MUSCULARMUSCULAR
1. Un potencial de acción viaja a lo largo del nervio motor hasta sus terminaciones en las fibras musculares. El nervio secreta el neurotransmisor acetilcolina. Esta actúa sobre una zona local de la membrana, abriendo los canales de sodio, iniciando un potencial de acción que transcurrirá a lo largo de la membrana.
2.Este potencial de acción despolariza a la membrana, viajando en profundidad al interior de las fibras, llegando a los túbulos T, haciendo que el retículo sarcoplásmico libere iones calcio.
3.Estos iones de calcio inician fuerzas de atracción entre los filamentos de actina y miosina.
-En el estado relajado
-En el estado contraído
4.Unida cerca de un extremo de la tropomiosina está la troponina, ambos están en relación con el filamento de actina.
Cuando los iones calcio se combinan con la troponina C, el complejo de troponina experimenta un cambio conformacional que tracciona la molécula de tropomiosina y la desplaza.
Esto descubre los puntos activos de la actina, lo que permite la interacción con la miosina e iniciar la contracción.
5.Antes de que comience la contracción:
Las cabezas de los puentes de miosina se unen con el ATP. Inmediatamente la actividad atpasa de la cabeza de la miosina desdobla el ATP dejando ADP y Pi unidos a ella. En este momento la cabeza de miosina se extiende perpendicularmente hacia la actina.
Cuando el complejo troponina-tropomiosina se une a los iones de calcio, se descubren lospuntos activos y las cabezas de miosina se unen a ellos.
Esta unión produce uncambio de conformaciónen la cabeza haciendo que esta se incline haciael brazo del puente. Estoproporciona el golpe de fuerza para atraer el filamento de actina.
Esta inclinación permite laliberación de ADP y de Pi. En el punto de liberación de ADP se une una nueva molécula de ATP. Esta unión provoca a su vez una separación de la actina y de la miosina.
Tras la liberación de calcio, la contracción muscular proseguirá mientras la concentración de calcio siga siendo elevada.
Existe una bomba de calcio situada en las paredes del retículo sarcoplásmico que bombea iones calcio de nuevo al interior del retículo sarcoplásmico, mediante la ayuda de la proteína clautrina.
Así de nuevo, volvemos a la posición de relajación muscular.
SUMACIÓN SUMACIÓN DE FUERZAS Y DE FUERZAS Y TETANIZACIÓNTETANIZACIÓN
Las contracciones individuales se producen una en continuidad con la otra con baja frecuencia de estimulación.
Al aumentar la frecuencia llega un punto en que cada nueva contracción se produce antes de concluir la precedente, se produce una sumación.
Cuando esta alcanza un nivel critico, las contracciones sucesivas son tan rápidas que literalmente se funden entre si, y la contracción parece ser continua. Esto se le denomina tetanización.
A una frecuencia todavía algo mayor, la fuerza de contracción alcanza su máximo. Esto ocurre porque el sarcoplasma mantiene un número suficiente de calcio, de modo que se mantiene un estado contráctil continuo
RIGOR MORTISRIGOR MORTIS
CLASIFICACION DE LAS CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES DE LA ENFERMEDADES DE LA
TRANSMISIÓN TRANSMISIÓN NEUROMUSCULARNEUROMUSCULAR
(Engel A. Acta Myologica, 2000; 19:5-21)
CONGENITASCONGENITAS
DEFECTO DEFECTO PRESINAPTICOPRESINAPTICO
- SINTESIS/ALMACENAMIENTO DE ACH SINTESIS/ALMACENAMIENTO DE ACH
(Sme. Miasténico con apneas episódicas)(Sme. Miasténico con apneas episódicas)- ESCASEZ DE VESICULAS SINAPTICASESCASEZ DE VESICULAS SINAPTICAS- SMC TIPO LAMBERT EATONSMC TIPO LAMBERT EATON
DEFECTO DEFECTO SINAPTICOSINAPTICO - DEFICIENCIA DE ACH EN EL ESPACIO SINAPTICO- DEFICIENCIA DE ACH EN EL ESPACIO SINAPTICO
DEFECTO DEFECTO POSTSINAPTICOPOSTSINAPTICO
- ANORMALIDADES CINÉTICAS CON O SIN ANORMALIDADES CINÉTICAS CON O SIN DEFICIENCIA DE ACH (Canales rapidos y lentos)DEFICIENCIA DE ACH (Canales rapidos y lentos)- DEFICIENCIA DE ACH CON O SIN ALTERACION DE DEFICIENCIA DE ACH CON O SIN ALTERACION DE LA CINETICALA CINETICA- DEFICIENCIA DE PLECTINADEFICIENCIA DE PLECTINA
SITIO NO SITIO NO IDENTIFICADOIDENTIFICADO
- SMC ASOCIADO A LAS CINTURASSMC ASOCIADO A LAS CINTURAS- SMC ASOCIADO A MALFORMACIONES FACIALESSMC ASOCIADO A MALFORMACIONES FACIALES
Neurology 1976;26:1054) (Drachman DB. Ann NY Acad Sci 1987;505:90)
ADQUIRIDASADQUIRIDAS
DEFECTODEFECTO ENFERMEDADENFERMEDAD ETIOLOGIAETIOLOGIA
LIBERACION DE ACHLIBERACION DE ACH
- SINDROME DE L. EATONSINDROME DE L. EATON- INTOXICACION POR MGINTOXICACION POR MG- BOTULISMOBOTULISMO
-AUTOINMUN.-AUTOINMUN.
-TOXICA-TOXICA
-TOXINA-TOXINA
DENSIDAD DE ACHDENSIDAD DE ACH - MIASTENIA GRAVISMIASTENIA GRAVIS - AUTOINMUNEAUTOINMUNE
ACTIVIDAD DE ACHACTIVIDAD DE ACH
- INTOXICACION POR INTOXICACION POR ORGANOFOSFORADOSORGANOFOSFORADOS- CRISIS COLINERGICASCRISIS COLINERGICAS
- TOXICATOXICA- TOXICATOXICA
(Duchen LW. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.1970; 33:40).
CONGÉNITASCONGÉNITAS Defectos genéticos en distintos sitios de la unión neuromuscular, algunos aún no identificados. (Engel A.G. Arch. Neurol. 1999;56:163-167)
Todos los SMC detectados hasta la fecha, excepto los de canales lentos, son de carácter autosómicos recesivos.
Las mutaciones de las sub-unidades dan origen a algunos de los cuadros mencio-nados en la clasificación (defectos postsinápticos).(Lobos E.A. Genomics 1993;7:642-650)
CONGÉNITASCONGÉNITAS
DEFECTOS PRESINAPTICOS
• ALTERACION DE LA SINTESIS Y/O ALMACENAMIENTO DE LA ACh
• Inicio desde en nacimiento ó a los pocos meses de vida • Suele mejorar con la edad. • Episodios de apneas súbitas. • ( Mora M., Lambert E., Engel A.G.:Neurology,1987;37:206).
• ESCASEZ DE VESICULAS PRESINAPTICAS
• Inicio desde el nacimiento. • Alteración en el transporte axonal de los precursores de las vesículassinápticas. • Compromete músculos bulbares. • (Walls T.J., Engel A.G.: Ann N.Y. Acad. Sci.,1993;681:461).
• SMC tipo Lambert-Eaton
CONGÉNITASCONGÉNITASDEFECTOS SINAPTICOS
• DEFICIENCIA DE ACh
• Inicio desde el nacimiento o en los primeros años de vida, que suele ser incapacitante, o formas más tardías que suelen acompañarse con escoliosis. • Debilidad generalizada y simétrica. • Respuesta pupilar lenta a estímulo luminoso. • (Hutchinson D.O.: Brain,1993;116:633).
CONGÉNITASCONGÉNITASDEFECTOS POSTSINAPTICOS
• SMC POR CANALES LENTOS
• Autosómica dominante. •Múltiples mutaciones identificadas que afectan la cinética con cierre lento del canal iónico, con prolongación de su activación. (Ohno K: Neurology,2000;54 suppl.)• Puede haber reaperturas anormales, y bloqueos por despolarización. • Inicio desde el nacimiento hasta la sexta década. (Milone M.:J. Neurosci.,1997; 17:5657). • Existen formas muy leves a severamente incapacitantes.
• SMC POR CANALES RAPIDOS
• Por menor afinidad a la ACh, por anomalías de "compuerta" (por disminución del promedio de apertura del canal y aumento del cierre), y por ineficiencia (lentitud) en la apertura de los canales. • Distintas mutaciones identificadas. • (Ohno K.:Neuron.,1996; 17:157). • Clínicamente indiferenciable a las demás.
DEFICIENCIA PRIMARIA DE ACh
(Sieb J.P. Ann Neurol 2000;48:379). Es la más frecuente de los SMC. Formas clínicas variables desde leves (ligera ptosis y fatiga), a muy severas.
DEFICIENCIA DE PLECTINA
(OMIM 601282) Se trata de una proteína, que se concentra en sitios de stress mecánico como en los hemidesmosomas de la piel,
en el sarcolema, en la membrana post-sináptica, en discos Z de músculo esquelético y en músculo cardíaco. Las mutaciones de la plectina están asociadas a epidermolisis bullosa, a SMC (Banwell B.: J.Neuropathol. Exp.
Neurol.1999;58:832) y a miopatías (Foisner R, Cur. Opin. Cell. Biol. 1991;3:75).
LIBERACION DE AChLIBERACION DE ACh• S. MIASTENICO DE LAMBERT – EATON
• BOTULISMO
• Toxico; toxina del Clostridium botulinum, provoca alteración presináptica inhibiendo la liberación del neurotransmisor (ACh) calcio dependiente, por unión irreversible al terminal presináptico.
• (Duchen LW. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.1970; 33:40). • Comienzo agudo con síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea ó constipación, luego de 12 a 36 hs. de la
ingestión del alimento contaminado.
• INTOXICACION POR MAGNESIO
• Mecanismo de acción similar al de la toxina botulínica.
DENSIDAD DE AChDENSIDAD DE ACh• MIASTENIA GRAVIS
ACTIVIDADACTIVIDAD DE LA AChDE LA ACh• INTOXICACION POR ORGANOFOSFORADOS
Compuestos que se utilizan como insecticidas (palathion, malathion), Actúan inhibiendo en forma irreversible a la AChE, provocando alteraciones a nivel de los receptores muscarínicos y nicotínicos (bloqueo despolarizante). (Besser R. Neurology 1989;39:561) Son altamente liposolubles y se absorben por la piel, mucosas, tracto digestivo y en forma inhalatoria.
CRISIS COLINERGICAS "bloqueo despolarizante", por inhibición de la degradación de la ACh, provocado por bloqueo de la AChE (Wray D.W. 1988; chapter 3 in Disorders of voluntary muscle, ed. Sir John Walton).
ADQUIRIDASADQUIRIDAS
ACEFATOACEFATO
¿¿¿¿¿¡La herramienta versátil para el control de insectos!?????¿¿¿¿¿¡La herramienta versátil para el control de insectos!?????
SÍNDROME DE LAMBERT - SÍNDROME DE LAMBERT - EATONEATON
INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN El paciente con debilidad muscular cae en tres categorías El paciente con debilidad muscular cae en tres categorías
amplias dependiendo del sitio en que se origine la amplias dependiendo del sitio en que se origine la patología:patología:
1.1. Neurogénica: Lesión axonal o del cuerpo neuronal.Neurogénica: Lesión axonal o del cuerpo neuronal.2.2. Miopática: Intrínseco al músculo.Miopática: Intrínseco al músculo. Neuromuscular: Alteración que tiene origen en la unión Neuromuscular: Alteración que tiene origen en la unión
neuromuscular. neuromuscular.
Estudiaremos la patología neuromuscular. Las alteraciones Estudiaremos la patología neuromuscular. Las alteraciones neuromusculares pueden ir desde una simple prolongación neuromusculares pueden ir desde una simple prolongación en la recuperación de la función neuromuscular hasta en la recuperación de la función neuromuscular hasta complicaciones que pongan en serio peligro la vida del complicaciones que pongan en serio peligro la vida del paciente. paciente.
Diferentes patologías que inciden en la recuperación Diferentes patologías que inciden en la recuperación neuromuscular:neuromuscular:
- Las alteraciones a nivel de la hendidura sináptica: - Las alteraciones a nivel de la hendidura sináptica: Colinesterasas atípicas.Colinesterasas atípicas.
- Las alteraciones que comprometen la placa motora: - Las alteraciones que comprometen la placa motora: Miastenia Gravis.Miastenia Gravis.
- Las que comprometen la terminal nerviosa presináptica: - Las que comprometen la terminal nerviosa presináptica: Síndromes Miasteniformes Síndromes Miasteniformes Incluímos el síndrome de Incluímos el síndrome de Lambert Eaton. Lambert Eaton.
Para su diagnóstico se descartan previamente condiciones Para su diagnóstico se descartan previamente condiciones clínicas que potencian el bloqueo neuromuscular como:clínicas que potencian el bloqueo neuromuscular como:
• • Interacciones medicamentosas (aminoglicósidos, Interacciones medicamentosas (aminoglicósidos,
carbamacepina, lidocaína, quinidina, calcioantagonistas, carbamacepina, lidocaína, quinidina, calcioantagonistas, agentes halogenados, diuréticos de asa, betabloqueadores, agentes halogenados, diuréticos de asa, betabloqueadores, sulfato de magnesio)sulfato de magnesio)
- La hipotermia.- La hipotermia. - La hipocalcemia.- La hipocalcemia. - El bajo gasto cardíaco.- El bajo gasto cardíaco. -- La insuficiencia hepática aguda. La insuficiencia hepática aguda. - La hipomagnesemia. - La hipomagnesemia.
SÍNDROME MIASTÉNICO DE SÍNDROME MIASTÉNICO DE LAMBERT - EATONLAMBERT - EATON
• • Incluído dentro del grupo de las canalopatías de origen Incluído dentro del grupo de las canalopatías de origen inmune.inmune.
• • Involucra la producción de autoanticuerpos del tipo Involucra la producción de autoanticuerpos del tipo inmunoglobulina G contra los canales de calcio inmunoglobulina G contra los canales de calcio dependientes de voltaje especialmente del tipo P/Q. dependientes de voltaje especialmente del tipo P/Q.
• • Es un desorden de la transmisión neuromuscular a nivel Es un desorden de la transmisión neuromuscular a nivel presináptico y se caracteriza por:presináptico y se caracteriza por:
– – Debilidad muscular.Debilidad muscular. – – Hiporreflexia.Hiporreflexia. – – Arreflexia.Arreflexia. Disfunción autonómica. Disfunción autonómica.
• • Historia:Historia:
– – El primer caso reportado lo presenta Anderson y col, El primer caso reportado lo presenta Anderson y col, hacia el año 1953: Un hombre de 47 años con carcinoma hacia el año 1953: Un hombre de 47 años con carcinoma bronquial quien presentó debilidad muscular progresiva e bronquial quien presentó debilidad muscular progresiva e hiporreflexia y apnea prolongada posterior a la hiporreflexia y apnea prolongada posterior a la administración de succinilcolina. administración de succinilcolina.
– – En 1956 Lambert, Eaton y Rooke presentaron un En 1956 Lambert, Eaton y Rooke presentaron un informe de seis pacientes con transmisión neuromuscular informe de seis pacientes con transmisión neuromuscular defectuosa asociada a neoplasias.defectuosa asociada a neoplasias.
En 1957 Eaton y Lambert describieron las características En 1957 Eaton y Lambert describieron las características clínicas y electrofisiológicas del síndrome miasténico, que clínicas y electrofisiológicas del síndrome miasténico, que describiremos más adelante. describiremos más adelante.
FISIOPATOLOGÍAFISIOPATOLOGÍA• • Se ha sugerido que Se ha sugerido que
Inmunoglobulinas del tipo Ig G Inmunoglobulinas del tipo Ig G son “bloqueadoras” de los son “bloqueadoras” de los Canales de Calcio Dependientes Canales de Calcio Dependientes de Voltaje. Sugerido por: de Voltaje. Sugerido por:
– – Respuesta a glucocorticoides en Respuesta a glucocorticoides en formas no neoplásicas.formas no neoplásicas.
– – Formas no neoplásicas asociadas Formas no neoplásicas asociadas a otros trastornos autoinmunes.a otros trastornos autoinmunes.
– – Mejoría posterior a terapia con Mejoría posterior a terapia con plasmaféresis e inmunosupresión plasmaféresis e inmunosupresión en las dos formas.en las dos formas.
Reproducción del patrón Reproducción del patrón electrofisiológico en animales electrofisiológico en animales receptores de Ig G de pacientes receptores de Ig G de pacientes enfermos. enfermos.
• • Reducción del número de zonas activas. Las partículas de zonas activas Reducción del número de zonas activas. Las partículas de zonas activas se relacionan con canales de calcio responsables de la liberación de se relacionan con canales de calcio responsables de la liberación de neurotransmisores. La ocupación de los canales por anticuerpos resultaría neurotransmisores. La ocupación de los canales por anticuerpos resultaría en una aglomeración de partículas de zonas activas favoreciendo la en una aglomeración de partículas de zonas activas favoreciendo la internalización de canales de calcio sin una compensación con la internalización de canales de calcio sin una compensación con la producción de nuevos. producción de nuevos.
• • Los anticuerpos inhiben la aliberación de acetilcolina al actuar contra los Los anticuerpos inhiben la aliberación de acetilcolina al actuar contra los CCDV y provocan la debilidad muscular. CCDV y provocan la debilidad muscular.
• • La célula tumoral del CPCP puede expresar CCDV del tipo L, N y P/Q en La célula tumoral del CPCP puede expresar CCDV del tipo L, N y P/Q en pacientes con síndrome miasténico y CPCP, éste proveería el estímulo pacientes con síndrome miasténico y CPCP, éste proveería el estímulo antigénico para la síntesis de autoanticuerpos los cuales interactuarían con antigénico para la síntesis de autoanticuerpos los cuales interactuarían con canales de la UNM. canales de la UNM.
• • Por electromiografía se han demostrado potenciales de amplitud baja en Por electromiografía se han demostrado potenciales de amplitud baja en una unidad motora que se incrementarían en la amplitud, por estimulación una unidad motora que se incrementarían en la amplitud, por estimulación continuada. Esta respuesta aumentada se puede explicar de la siguiente continuada. Esta respuesta aumentada se puede explicar de la siguiente manera: El estímulo repetitivo depletaría las vesículas de Ac disponibles manera: El estímulo repetitivo depletaría las vesículas de Ac disponibles reduciendo la liberación del neurotransmisor en respuesta a un potencial reduciendo la liberación del neurotransmisor en respuesta a un potencial de acción. El estímulo contínuo origina depósito de calcio favoreciendo la de acción. El estímulo contínuo origina depósito de calcio favoreciendo la posibilidad que las vesículas de Ac se fusionen a la membrana de la posibilidad que las vesículas de Ac se fusionen a la membrana de la terminal. terminal.
MANIFESTACIONESMANIFESTACIONES CLÍNICASCLÍNICAS
Características Características principales: principales: Debilidad y fatigabilidad Debilidad y fatigabilidad
muscular. Especialmente muscular. Especialmente de tronco y proximal de de tronco y proximal de extremidades.extremidades.
Aumento temporal en la Aumento temporal en la fuerza después del fuerza después del ejercicio voluntario.ejercicio voluntario.
Depresión o ausencia de Depresión o ausencia de reflejos tendinosos.reflejos tendinosos.
Sensibilidad marcada al Sensibilidad marcada al curare (veneno) y curare (veneno) y relativamente pobre relativamente pobre respuesta al neostigmine respuesta al neostigmine (veneno).(veneno).
Síntomas de origen Síntomas de origen autonómico (hasta en 80 autonómico (hasta en 80 %):%): Boca seca.Boca seca. Impotencia.Impotencia. Disminución en la Disminución en la
sudoración.sudoración. Salivación reducida. Salivación reducida. Lacrimación reducida.Lacrimación reducida. Hipotensión ortostáticaHipotensión ortostática
Una característica del síndrome miasténico en lo que a la debilidad respecta es que la fuerza está más comprometida en estado de reposo y se incrementará tras varios segundos sí el paciente es capaz de iniciar una contracción voluntaria.
IMÁGENES OBTENIDAS DEL TOMO I PARTE II DE COLECCIÓN DE ILUSTRACIONES MÉDICAS DE NETTER.
• • La electromiografía mostrará baja amplitud de los La electromiografía mostrará baja amplitud de los potenciales de unidades motoras que se aumentarían tras potenciales de unidades motoras que se aumentarían tras una estimulación continua. una estimulación continua.
• • La amplitud de un potencial de acción mínimo La amplitud de un potencial de acción mínimo compuesto (PAMC) producto de un único estímulo a un compuesto (PAMC) producto de un único estímulo a un nervio de un músculo en reposo es muy pequeña, pero, tras nervio de un músculo en reposo es muy pequeña, pero, tras un corto período de actividad voluntaria máxima, la un corto período de actividad voluntaria máxima, la amplitud del PAMC se incrementa.amplitud del PAMC se incrementa.
• • Posterior a un período de ejercicio de 10 a 20 segundos, Posterior a un período de ejercicio de 10 a 20 segundos, o contracción muscular isométrica, la amplitud del PAMC se o contracción muscular isométrica, la amplitud del PAMC se aumentará en más de un 100% por el acúmulo de calcio en aumentará en más de un 100% por el acúmulo de calcio en la terminal presináptica con incremento en la liberación de la terminal presináptica con incremento en la liberación de Ac, fenómeno conocido como facilitación; sí el ejercicio se Ac, fenómeno conocido como facilitación; sí el ejercicio se prolonga más de 20 segundos, se presentará un prolonga más de 20 segundos, se presentará un agotamiento postactivación sin incremento de la amplitud.agotamiento postactivación sin incremento de la amplitud.
TEST DE ENDROFONIOTEST DE ENDROFONIO Se administra por vía intravenosa una dosis de Se administra por vía intravenosa una dosis de edrofonioedrofonio de 1 a 10 mg. de 1 a 10 mg. Se aplica una dosis inicial igual o mayor de 2 mg, 15 segundos después se Se aplica una dosis inicial igual o mayor de 2 mg, 15 segundos después se
administran 3 mg y 15 segundos después otros 5 mg hasta un máximo de administran 3 mg y 15 segundos después otros 5 mg hasta un máximo de 10 mg.10 mg.
Se observa mejoría de la debilidad muscular 30 segundos después durante Se observa mejoría de la debilidad muscular 30 segundos después durante algunos minutos.algunos minutos.
Por la rapidez de la respuesta es preferible para evaluar cuadros de Por la rapidez de la respuesta es preferible para evaluar cuadros de debilidad ocular y de otros músculos de la cara. debilidad ocular y de otros músculos de la cara.
La respuesta para el síndrome miasténico puede ser positiva pero mucho La respuesta para el síndrome miasténico puede ser positiva pero mucho más débil que para la miastenia.más débil que para la miastenia.
TRATAMIENTOTRATAMIENTO La estrategia terapéutica estaría condicionada La estrategia terapéutica estaría condicionada
particularmente y de manera individual por:particularmente y de manera individual por: • • La severidad de los síntomas.La severidad de los síntomas.• • El grado de respuesta al tratamiento sintomático.El grado de respuesta al tratamiento sintomático.• • Presencia o ausencia de neoplasia asociada. Presencia o ausencia de neoplasia asociada. Diferentes tratamientos por orden de aplicación Diferentes tratamientos por orden de aplicación
recomendada: recomendada: - 3,4 – Diaminopiridina.- 3,4 – Diaminopiridina. - Guanidina.- Guanidina. - Acetilcolinesterásicos.- Acetilcolinesterásicos. - Esteroides e inmunosupresores- Esteroides e inmunosupresores.. - - Plasmaféresis.Plasmaféresis. - Inmunoglobulina intravenosa (IGIV).- Inmunoglobulina intravenosa (IGIV).
MIASTENIA GRAVISMIASTENIA GRAVIS
CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS GENERALESGENERALES
• • Patología debida a un proceso inmunitario mediado por Patología debida a un proceso inmunitario mediado por anticuerpos que produce un descenso en el número de anticuerpos que produce un descenso en el número de receptores nicotínicos: fatiga y debilidad de los músculos receptores nicotínicos: fatiga y debilidad de los músculos esqueléticos.esqueléticos.
• • Tiene una base genética y farmacológica.Tiene una base genética y farmacológica.• • Se da en todas las regiones, a todas las edades: Se da en todas las regiones, a todas las edades:
tempranas tempranas la proporción de afección de mujeres y la proporción de afección de mujeres y varones es de 3:1, afectando por igual en edades varones es de 3:1, afectando por igual en edades avanzadas.avanzadas.
• • Incidencia poblacional: 1 cada 300.000.Incidencia poblacional: 1 cada 300.000.• • Prevalencia poblacional: 1 cada 50.000Prevalencia poblacional: 1 cada 50.000..
Ciertos fármacos como Ciertos fármacos como Mio Relax Mio Relax ó ó MyolastanMyolastan son capaces de producir esta enfermedad.son capaces de producir esta enfermedad.
BASEBASE FISIOLÓGICAFISIOLÓGICA Se presentan pliegues aplanados en la placa motora.Se presentan pliegues aplanados en la placa motora.
Descenso del número de receptores nicotínicos.Descenso del número de receptores nicotínicos.
Por lo que: descenso de la eficacia de la transmisión Por lo que: descenso de la eficacia de la transmisión neuromuscular esquelética neuromuscular esquelética potenciales de placa motora potenciales de placa motora de poca intensidad. de poca intensidad.
BASE FISIOLÓGICABASE FISIOLÓGICA: Patología provocada por una respuesta : Patología provocada por una respuesta autoinmune mediada por anticuerpos anti-receptores de autoinmune mediada por anticuerpos anti-receptores de acetilcolina acetilcolina disminución del número de receptores. disminución del número de receptores.
BASE FISIOLÓGICABASE FISIOLÓGICA Esta disminución se produce por tres mecanismos Esta disminución se produce por tres mecanismos
diferentes:diferentes:
- Degradación acelerada de los receptores debida a - Degradación acelerada de los receptores debida a un mecanismo de enlaces cruzados y endocitosis rápida de un mecanismo de enlaces cruzados y endocitosis rápida de los receptores.los receptores.
- Bloqueo del sitio de unión a la ACh.- Bloqueo del sitio de unión a la ACh.
- Lesiones en la membrana postsináptica - Lesiones en la membrana postsináptica ocasionada por los anticuerpos patógenos con ayuda del ocasionada por los anticuerpos patógenos con ayuda del complemento.complemento.
Estos anticuerpos patógenos son las IgG dependientes de Estos anticuerpos patógenos son las IgG dependientes de linfocitos B.linfocitos B.
MANISFESTACIONES MANISFESTACIONES CLÍNICASCLÍNICAS
Debilidad y fatigabilidad de Debilidad y fatigabilidad de los músculos esquelétcos.los músculos esquelétcos.
Infecciones o trastornos Infecciones o trastornos generalizados no asociados generalizados no asociados producen un aumento de la producen un aumento de la debilidad miasténica.debilidad miasténica.
La distribución de la debilidad La distribución de la debilidad por las diferentes regiones por las diferentes regiones anatómicas es la siguiente:anatómicas es la siguiente:
- Músculos labiales y - Músculos labiales y
extraoculares.extraoculares. - En el 85% de los - En el 85% de los
pacientes, la debilidad se pacientes, la debilidad se generaliza: afecta a la generaliza: afecta a la musculatura de los miembros.musculatura de los miembros.
DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO La enfermedad se sospecha por la debilidad y fatigabilidad La enfermedad se sospecha por la debilidad y fatigabilidad
muscular sin pérdida de reflejos ni sensibilidad ni de otras muscular sin pérdida de reflejos ni sensibilidad ni de otras funciones neurológicas.funciones neurológicas.
• • Se deben efectuar pruebas porque:Se deben efectuar pruebas porque: - Existen otros trastornos cuyos síntomas son los - Existen otros trastornos cuyos síntomas son los
mismos que en la miastenia grave.mismos que en la miastenia grave. - El tratamiento puede implicar cirugía y la utilización - El tratamiento puede implicar cirugía y la utilización
prolongada de fármacos con efectos adversos.prolongada de fármacos con efectos adversos.
• Las técnicas diagnósticas son las siguientes:Las técnicas diagnósticas son las siguientes: - Prueba de la anticolinesterasa.- Prueba de la anticolinesterasa. - Estudio electrodiagnóstico.- Estudio electrodiagnóstico. - Anticuerpos contra el receptor de acetilcolina.- Anticuerpos contra el receptor de acetilcolina.
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
Mediante:Mediante:
- Fármacos anticolinesterásicos.- Fármacos anticolinesterásicos.
- Timectomía.- Timectomía.
- Inmunodepresión.- Inmunodepresión.
- Plasmaféresis.- Plasmaféresis.
Muchas gracias por su atención
FINFIN
RUEGOS Y PREGUNTASRUEGOS Y PREGUNTAS
BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA Azcoaga, J.E. et al., Avances en Neurología, Editorial Científica Interamericana, 1981. Azcoaga, J.E. et al., Avances en Neurología, Editorial Científica Interamericana, 1981. Snell, R., Neuroanatomía Clínica, Editorial Médica Panamericana, 1999.Snell, R., Neuroanatomía Clínica, Editorial Médica Panamericana, 1999. Leiguarda, R.C. et al., Neurología, Biblioteca de Medicina - Semilogía-Patología-Cínica, Editorial El Ateneo, 1992. Leiguarda, R.C. et al., Neurología, Biblioteca de Medicina - Semilogía-Patología-Cínica, Editorial El Ateneo, 1992. Deutsch S., Deutsch A., Understandig the Nervous System, IEEE Press, New York, pp:394, 1993.Deutsch S., Deutsch A., Understandig the Nervous System, IEEE Press, New York, pp:394, 1993. Clínica Mayo(1999). Exploración Clínica en Neurología. Barcelona: Jims, pp.13.Clínica Mayo(1999). Exploración Clínica en Neurología. Barcelona: Jims, pp.13. Gerardo Relloso S., S.M.S. PSICOLOGÍA Ciclo Diversificado (Ciencias y Humanidades). Ediciones Cobo. Edición 1988. Caracas – Gerardo Relloso S., S.M.S. PSICOLOGÍA Ciclo Diversificado (Ciencias y Humanidades). Ediciones Cobo. Edición 1988. Caracas –
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Edition, McGraw-Hill, 2000, pgs.186-206.Edition, McGraw-Hill, 2000, pgs.186-206. Ganong. W. Fisiología. Cp. Músculo, esquelético. 17 Ed. El Manual Médico Moderno (MMM México, D.F., 1999.)Ganong. W. Fisiología. Cp. Músculo, esquelético. 17 Ed. El Manual Médico Moderno (MMM México, D.F., 1999.) Goodman & Gilman, Farmacología, Cap. Curare y Curarizantes El Manual Médico Moderno. México, D.F. (1999).Goodman & Gilman, Farmacología, Cap. Curare y Curarizantes El Manual Médico Moderno. México, D.F. (1999). Warner Honry Jr. Principios of nuclear Medicina. Ed. H. Wagner Jr. El MacMillan. USA(1977).Warner Honry Jr. Principios of nuclear Medicina. Ed. H. Wagner Jr. El MacMillan. USA(1977). Houssay H. Fisiología. Cap. Fisiología muscular. Ed. El Ateneo. Buenos Aires, Argentina (1997).Houssay H. Fisiología. Cap. Fisiología muscular. Ed. El Ateneo. Buenos Aires, Argentina (1997). Manual Medicina, The Meck Medical Fundation. 17º Ed. U.S.A. (2001). Manual Medicina, The Meck Medical Fundation. 17º Ed. U.S.A. (2001). Cardinali DP. Manual de neurofisiología. 7ª ed. Buenos Aires: Edición del autor. 1997.Cardinali DP. Manual de neurofisiología. 7ª ed. Buenos Aires: Edición del autor. 1997. Carpenter MB. Neuroanatomía Fundamentos. 4ª ed. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana. 1998.Carpenter MB. Neuroanatomía Fundamentos. 4ª ed. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana. 1998. Cingolani HE, Houssay AB, Houssay BA. Fisiología humana de Houssay. 7ª ed. Buenos Aires: El Ateneo. 2000.Cingolani HE, Houssay AB, Houssay BA. Fisiología humana de Houssay. 7ª ed. Buenos Aires: El Ateneo. 2000. Cossio, Fustinoni, Rospide. Medicina Interna: Fisiopatología, semiología, clínica, tratamiento. 6ª ed. Buenos Aires: Editorial CTM. 1998.Cossio, Fustinoni, Rospide. Medicina Interna: Fisiopatología, semiología, clínica, tratamiento. 6ª ed. Buenos Aires: Editorial CTM. 1998. Dellepiane L, Segers AM, Dellepiane GRA. Cortes del encéfalo y vías de conducción nerviosa. 4ª ed. Buenos Aires: Editorial López Libreros. Dellepiane L, Segers AM, Dellepiane GRA. Cortes del encéfalo y vías de conducción nerviosa. 4ª ed. Buenos Aires: Editorial López Libreros.
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