22
SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE RUSWANA ANWAR SUBBAGIAN FERTILITAS DAN ENDOKRINOLOGI REPRODUKSI BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNPAD BANDUNG 2005

SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

  • Upload
    hanga

  • View
    239

  • Download
    4

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE

RUSWANA ANWAR

SUBBAGIAN FERTILITAS DAN ENDOKRINOLOGI REPRODUKSI

BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNPAD

BANDUNG

2005

Page 2: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

1

SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE

Baik LH maupun FSH disekresikan oleh sel yang sama yaitu sel

gonadotrop yang terletak di bagian lateral hypofise. Sekresinya diatur oleh

stimulasi pulsatil GnRH. Respon aktivasi sekresi gonadotropin memerlukan

reseptor protein G dan pemasukan ion kalsium ekstraseluler kedalam intrasel

bekerjasama dengan kalmodulin, protein kinase dan cyclic AMP sebagai mediator

GnRH. Kadar reseptor GnRH diatur oleh berbagai zat, termasuk GnRH sendiri,

inhibin, aktivin, dan steroid seks. Adanya pengurangan respon gonadotropin

diakibatkan bukan hanya akibat hilangnya reseptor GnRH saja tetapi juga akibat

adanya desensitasi dan oleh reseptor yang tidak terikat.

Sintesis gonadotropin terjadi dalam retikulum endoplasma kasar.

Hormon ini kemudian dikumpulkan dalam granul sekretoris sisterna Golgi.

Sekresi terjadi bila ada respon dari GnRH, granul sekretoris akan dibawa kearah

membran sel dan dengan perubahan permeabilitas granul sekretoris akan

dilepaskan.

Ikatan GnRH pada reseptornya di hypofise akan mengaktifkan berbagai

messenger. Kejadian yang segera adalah dilepaskannya gonadotropin, sementara

respon selanjutnya adalah persiapan untuk pelepasan granul sekretori

berikutnya. Salah satu bentuknya adalah self-priming action, yang berguna

untuk persiapan lonjakan besar saat pertengahan siklus, yang memerlukan

pemaparan dengan estrogen, dan diperkuat dengan progesteron. Pemaparan

dengan estrogen akan menyebabkan peningkatan reseptor progesteron yang

diaktivasi oleh stimulasi fosforilasi GnRH.

Ada lima jenis sel sekretoris dalam hypofise yaitu gonadotrop, laktotrop,

thyrotrop, somatotrop dan kortikotrop. Sistem autokrin dan parakrin hypofise

sendiri berperan dalam pengaturan dengan dihasilkannya releasing factor dari

hypothalamus dan adanya mekanisme umpan balik.

Disampaikan pada pertemuan Fertilitas Endokrinologi Reproduksi bagian Obstetri dan Ginekologi RSHS/FKUP Bandung, tanggal 28 Mei 2005

Page 3: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

2

Walaupun sistem GnRH merupakan mekanisme utama, peptida hypothalamus

lain dapat mempengaruhi sekresi GnRH. Peptida ini dapat berinteraksi dengan

GnRH pada hypofise, atau dibawa ke kelenjar hypofise yang secara langsung

berperan pada sel gonadotrop ( misal oksitosin, CRF dan neuropeptida Y) atau

secara tidak langsung menstimulasi zat aktif dalam hypofise ( misal glalauin,

interleukin) yang akan mengakibatkan sekresi FSH dan LH ; dan melalui

aktifitas autokrin-parakrin yang melibatkan peptida dalam sel hypofise.

Sistem Autokrin-Parakrin dalam hypofise

Sitokin dan growth factor intrahypofise berperan besar dalam sistem

autokrin-parakrin untuk mengatur perkembangan dan replikasi sel hypofise juga

untuk sintesis dan sekresi hormon. Di dalam hypofise juga terdapat interleukin,

epidermal growth factor, fibroblast growth factors, the insulin-like growth

Page 4: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

3

factors, nerve growth factor, aktivin, inhibin, endothelin, dan banyak zal lain

lagi yang akan berinteraksi secara kompleks diantaranya, akan tetapi dari

seluruh sistem ini mekanisme aktivin-inhibin memegang peranan terbesar .

Aktivin, Inhibin, and Follistatin

Aktivin dan inhibin adalah golongan peptida anggota transforming

growth factor-. Inhibin terdiri dari dua subunit A dan B, segera setelah melalui

purifikasi menjadi tiga subunit yaitu alpha, beta A, dan beta B. Setiap subunit

merupakan hasil mRNA yang berbeda.

Inhibin disekresikan oleh sel granulosa. Inhibin secara selektif

menghambat sekresi FSH tapi tidak menghambat sekresi LH. Selama adanya

supresi FSH, sel secara aktif mensintesa LH dengan cara meningkatkan jumlah

reseptor GnRH. Folikel dominan juga dihambat oleh inhibin. Inhibin tidak

mempunyai atau sedikit pengaruh terhadap GH, ACTH,dan prolaktin .

Aktivin juga dihasilkan oleh sel granulosa, terdapat pada sel gonadotrop

hypofise, mengandung dua subunit yang identik dengan inhibin A dan B.

Terdapat varian subunit lain yaitu C,D dan E. Aktivin akan meningkatkan

sekresi FSH dan menghambat prolaktin, ACTH, GH. Aktivin merangsang

pembentukan reseptor GnRH hypofise. Pengaruh aktivin dihambat oleh inhibin

dan folistatin. Aktivin juga mempunyai aktifitas yang lebih luas termasuk

tulang, syaraf, pada proses penyembuhan luka dan fungsi autokrin-parakrin pada

banyak organ.

Bentuk-bentuk Inhibin

Inhibin-A: Alpha-BetaA

Inhibin-B: Alpha-BetaB

Bentuk-bentuk aktivin

Aktivin-A: BetaA-BetaA

Aktivin-AB: BetaA-BetaB

Aktivin-B: BetaB-BetaB

Aktivin-C: Betac-Betac

Page 5: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

4

Aktivin-AC: BetaA-Betac

Aktivin-E: BetaE-BetaE

Folistatin adalah peptida yang disekresikan oleh sel hypofise, termasuk

gonadotrop. Peptida ini juga disebut sebagai FSH -suppressing protein karena

kerja utamanya : penghambatan sintesis dan sekresi FSH dan respon FSH

terhadap GnRH, kemungkinan dengan berikatan dengan aktivin yang dengan

cara itu akan mengurangi aktifitas aktivin. Aktivin menstimulasi dihasilkannya

folistatin, dan inhibin mempunyai sifat berlawanan.

Page 6: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

5

Sebagai kesimpulan, GnRH menstimulasi gonadotropin, seperti juga

aktivin, inhibin, dan folistatin. Peningkatan Aktivin dan folistatin mensupresi

aktifitas GnRH. Bukti in vivo dan invitro menunjukan bahwa respon

gonadotropin terhadap GnRH memerlukan aktifitas aktivin, dan respon

gonadotropin dapat dihambat oleh folistatin. Hubungan ini berkontribusi

terhadap down-regulation sekresi gonadotropin oleh stimulasi GnRH yang

berkepanjangan. Peningkatan frekuensi pulsatile GnRH pertama-tama akan

meningkatkan produksi FSH, dan kemudian dengan stimulasi GnRH yang

berkepanjangan akan menyebabkan meningkatnya folistatn.

Opiat endogen

Opiat endogen memegang peranan penting, reseptornya baru

ditemukan dalam 10 tahun terakhir. Endorphin berarti aksinya mirip morphin

yang berasal secara endogen dari otak.

Produksi opiat diatur oleh transkripsi gen dari sintesis prekursor peptida. Dikenal

ada tiga prekurosr peptida : Proopiomelanokortin (POMC) – sumber endorphin;

Proenkephalin A dan B – sumber beberapa enkephalin dan rodynorphin -

dynorphins.

POMC adalah prekursor peptida yang pertama diidentifikasi. Banyak

terdapat di lobus anterior dan intermediat hypofise dan area lain di otak, pada

sistem syaraf pusat, dan di berbagai organ lain, seperti gonad, plasenta, traktus

intestinal, paru-paru. Konsentrasi tertinggi pada hypofise.

Proopiomelanokortin dipecah menjadi dua fragmen, fragmen ACTH intermediate

and -lipotropin. Lipotropin tidak mempunyai aktifitas opioid, kemudian

dipecah menjadi -melanocyte-stimulating hormone (-MSH), enkephalin; dan

, dan -endorphins.

Enkephalin dan dan endorphin aktif sebagai morphin, dengan

endorphin 5-10 kali lebih potent. Pada kelenjar hypofise dewasa, hasil utama

adalah ACTH dan endorphin yang hanya terdapat dalam kadar yang rendah dan

Page 7: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

6

ikut berperan dalam respon stress. endorphin juga ditemukan dalam ovarium

dan testis.

Pada otak , peptida terbanyak adalah opiat dengan sedikit ACTH. Pada

hypothalamus adalah endorphin dan MSH pada daerah nukleus arkuatus dan

nukleus ventromedial. Sistem opiat pada hypofise berperan untuk sekresi kedalam

sirkulasi, sedangkan sistem opiat pada hypothalamus adalah untuk penyebaran

pada akson untuk mengatur berbagai daerah dalam otak dan hyofise .

-Endorphin bisa dianggap sebagai neurotransmiter, sebagai

neurohormon, dan juga sebagai neuromodulator. -Endorphin mempengaruhi

berbagai fungsi hypothalamus, termasuk pengaturan reproduksi, pengaturan suhu,

kardiovaskuler dan fungsi pernafasan, juga sebagai pengatur fungsi

ekstrahypothalamik seperti persepsi nyeri dan mood. Ekspresi gen POMC

hyopfise diatur oleh corticotropin-releasing hormone dan dipengaruhi oleh umpan

balik glukokorticoid. Pada hypothalamus, regulasi ekspresi gen POMC melalui

steroid seks. Tanpa adanya steroid seks sedikit sekali sekresi POMC terjadi .

Enkephalin adalah peptida opioid endogen yang paling tersebar luas dalam

otak dan kemungkinan terlibat dalam inhibisi neurotransmiter pada sistem saraf

pusat otonom. Prodynorphin, ditemukan dalam otak (terkonsentrasi dalam

hypothalamus ) dan saluran gastrointestinal adalah suatu peptida opioid dengan

potensi analgetik dan mengatur pola tingkah laku, seperti juga neoendorphin, -

neoendorphin, and leumorphin.

Secara praktis dikatakan ada tiga klas opiat : enkephalin, endorphin dan

dynorphin. Peptida opiat bisa bekerja dengan reseptor yang berbeda, walaupun

opiat tertentu berikatan dengan salah satu jenis reseptor. Nalokson, tidak berikatan

dengan reseptor tertentu, sehingga antagonisnya tidak seluruhnya spesifik.

Lokalisasi reseptor opiat akan menerangkan berbagai aksi farmakologis opiat.

Reseptor opiat ditemukan pada akhiran saraf neuron sensoris, sistem limbik, pusat

batang otak untuk pengaturan pernafasan, dan tersebar luas pada otak dan sumsum

tulang.

Siklus menstruasi dan peptida opioid

Page 8: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

7

Tonus opioid mempunyai peranan penting dalam fungsi menstruasi dan

siklusnya. Endorphin endogen akan meningkat selama siklus dari nadir sampai

mens sampai pada kadar tertinggi selama fase luteal. Siklus normal haid

memerlukan aktifitas opioid hypothalamus yang tinggi ( fase luteal) dan rendah

(selama mens).

Pengurangan frekuensi LH akan menyebabkan pelepasan endorphin.

Nalokson akan meningkatkan frekuensi dan amplitudo LH. Opiat endogen

menghambat sekresi gonadotropin melalui penekanan pelepasan GnRH

hypothalamus. Opiat tidak mempunyai peranan pada hypofise. Steroid yang

berasal dari gonad akan memodifikasi aktifitas opiat endogen, dan umpan balik

steroid terhadap gonadotropin melalui opiat endogen. Kadar opiat endogen

selama siklus mentruasi berhubungan dengan perubahan kadar estrogen dan

progesteron. Hal ini diduga karena steroid seks secara langsung merangsang

aktifitas reseptor opioid endogen. Tidak ada kerja opioid pada masa

postmenopause, dan responya akan kembali bila diberikan estrogen, progesteron

atau keduanya. Baik estrogen maupun progesteron akan meningkatkan opiat

endogen, tetapi estrogen akan meningkatkan progesteron, yang menerangkan

supresi maksimal GnRH dan frekuensi pulse gonadotropin selama fase luteal.

Pada remaja, nalokson tidak dapat mencegah supresi LH , menerangkan bahwa

estradiol bisa langsung menghambat sekresi GnRH. Umpan balik negatif

progesteron terhadap GnRH sebagai mekanisme utama penghambatan ovulasi

pada penggunaan kontrasepsi dimediasi sebagian melalui opiat endogen dan

mekanisme neural lain yang belum diketahui.

Hambatan opiat endogen akan berkurang pada saat ovulatory surge. Hal

ini mungkin atas respon terhadap estrogen, terutama dampak estrogen terhadap

jumlah ikatan reseptor yang berkurang yang diinduksi estrogen .

Perobaan dengan pemberian nalokson menjelaskan bahwa supresi

gonadotropin selama kehamilan dan pulihnya kembali selama masa nifas

mencerminkan adanya inhibisi steroid-induced opioid, diikuti oleh pelepasannya

dari supresi opioid sentral .

Page 9: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

8

Opiat endogen utama yang mempengaruhi pelepasan GnRH adalah -

endorphin dan dynorphin, dan diduga efek utamanya melalui jalur katekolamin

terutama norepinephrin. Cara kerjanya tidak melibatkan reseptor dopamin,

reseptor asetilkholin, atau reseptor alpha adrenergik. Dilain pihak, endorphin

dapat mempengaruhi pelepasan GnRH secara langsung, tanpa intermediasi

neuroamin.

-MSH dapat menghilangkan pengaruh -endorphin, sehingga POMC

dapat mempengaruhi fungsi hypothalamus-hypofise melalui MSH dan

endorphin. Hal ini membawa dampak pengaturan lain neuroendokrin dalam

regulasi fungsi reproduksi.

Implikasi klinis

Perubahan tonus inhibisi opioid tidak begitu penting pada masa pubertas

karena daya responsif terhadap nalokson belum berkembang sampai setelah

pubertas. Perubahan tonus opioid juga terjadi pada keadaan hypogonadotropik

seperti pada peningkatan kadar prolaktin, latihan, dan keadaan amenore

hypothalamik , juga inhibisi opioid endogen tidak berperan pada penundaan

pubertas atau pada kelainan herediter seperti pada Kallmann's syndrome.

Pengobatan pasien dengan hypothalamic amenorhea (supresi sekresi pulsatil

GnRH ) dengan obat (naltrexone) yang akan memblok reseptor opioid

mengembalikan fungsi normal ( ovulasi dan kehamilan ) . Jadi suatu

pengurangan sekresi GnRH berhubungan dengan amenore hypothalamus

dimediasi dengan peningkatan tonus inhibisi opioid endogen.

Bukti eksperimental menyatakan bahwa corticotropin-releasing hormone

(CRH) menghambat sekresi GnRH , baik langsung atau melalui opioid endogen.

Wanita dengan amenore hypothalamik memperlihatkan hiperkortikolism,

memperlihatkan bahwa suatu stress mengganggu fungsi reproduksi. Perhitungan

antara FSH,LH , -endorphin dan pulse kortisol memperlihatkan hubungan

antara sistem neuroregulator dan jalur adrenal. Gen CRH mengandung dua

Page 10: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

9

segmen yang sama dengan elemen respon estrogen, memungkinkan peran

estrogen terhadap CRH, dan peran stress terhadap aksis reproduksi.

Cumming menyatakan bahwa latihan menginduksi pelepasan opiat

endogen, tetapi dampaknya terhadap mood belum dapat dipastikan.

Pemberian morphine, analog enkephalin , dan -endorphin akan menyebabkan

pelepasan prolaktin. Pengaruhnya dimediasi oleh inhibisi sekresi dopamin

dalam neuron tuberinfundibular eminen media. Adanya supresi GnRH pada

hiperprolaktinemia di mediasi oleh endogen opiat.

Setiap hormon hypofise dimodulasi oleh opiat.Akan tetapi opiat tidak

mempunyai aksi langsung terhadap hypofise atau juga tidak meningkatkan

pelepasan hormon pada hypofise.

Katekolestrogen

Enzim yang merubah estrogen menjadi katekolestrogen (2-hydroxylase)

ditemukan pada kadar yang tinggi di hypothalamus, sehingga hypothalamus dan

hypofise mempunyai kadar katekolestrogen dengan kadar yang lebih tinggi

dibandingkan estrone dan estradiol. Katekoestrogen mempunyai dua sisi, sisi

katekol dan sisi estrogen, sehingga mempunyai potensi baik dengan sistem

katekol maupun dengan sistem estrogen. Secara spesifik, kateloestrogen dapat

menghambat tyrosine hydroxylase (yang akan menurunkan katekolamin ) dan

berkompetisi dengan catechol-o-methyltransferase (yang akan meningkatkan

katekolamin ). Karena GnRH, estrogen, dan katekolestrogen berlokasi pada

tempat yang sama, mungkin katekolestrogen dapat berinteraksi dengan

katekolamin dan sekresi GnRH. Tapi hal ini masih spekulatif, karena peranan

katekolestrogen belum dapat dipastikan.

Page 11: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

10

Page 12: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

11

Kesimpulan : Kontrol pulse GnRH

Suatu fungsi menstruasi yang normal memerlukan sekresi pulsatil GnRH

dengan frekuensi dan amplitudo tertentu. Mekanisme kontrol terhadap fisiologi

normal dan patofisiologi siklus menstruasi terjadi karena adanya gangguan pada

sekresi pulsatil GnRH. Pulsasi GnRH secara langsung dibawah pengaruh dua

sistem katekolaminergik yaitu norepinefrin yang akan menfasilitasi dan dopamin

yang akan menghambat. Pada gilirannya sistem katekolamin dipengaruhi aktifitas

opioid endogen. Umpan balik steroid dimediasi melalui sistem ini via mesenger

katekolsteroid atau secara langsung mempengaruhi berbagai neurotransmiter.

Page 13: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

12

GnRH Agonists dan Antagonists

Paruh waktu yang pendek GnRH karena adanya pembelahan ikatan asam

amino 5-6, 6-7, and 9-10. Dengan merubah asam amino pada posisi ini, analog

GnRH dapat dibuat dengan berbagai kandungan. Substitusi asam amino pada

posisi 6 atau penggantian C-terminal glycine-amide (penghambat degradasi )

akan menghasilkan GnRH agonists. GnRH agonist dapat diberikan baik secara

intramuskuler, subkutan maupun intranasal. Aksi awal suatu agonist ( disebut

flare effect) karena adnya peningkatan FSH dan LH dalam sirkulasi. Respon ini

tertinggi pada fase folikuler awal pada saat GnRH dan estradiol bekerjasama

untuk membentuk simpanan gonadotropin. Setelah 1-3minggu, adanya

desensitisasi dan down-regulation hypofise menghasilkan keadaan

hypogonadotropik, hypogonad. Respon awal sehubungan dengan desensitisasi,

sedangkan respon lanjutan karena tidak adanya reseptor atau tidak terbentuknya

reseptor dari sistem efektornya. Mekanisme postreseptor akan menyebabkan

sekresi gonadotropin yang tidak aktif secara biologis, yang masih dapat dideteksi

dengan immunoassay.

Page 14: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

13

Supresi sekresi goandotropin dengan GnRH agonist dapat digunakan

untuk pengobatan endometriosis, myoma uteri, pubertas prekok, atau pencegahan

perdarahan menstruasi pada keadaan klinis tertentu ( misal pada pasien dengan

thrombositopenia). Berbagai tumor mengandung reseptor GnRH seperti payudara,

pankreas, dan ovarium yang potential untuk dapat diterapi .

GnRH antagonist disintesa dengan substitusi asam amino berganda.

Antagonis GnRH akan berikatan dengan reseptor GnRH dan akan berkompetisi

inhibisi dengan GnRH alami. Sehingga antagonis GnRH akan menyebabkan

penurunan segera kadar gonadotropin dan segera mendapat efek terapi dalam 24-

72 jam. Produk awal mempunyai kekurangan dalam potensinya atau adanya efek

samping ikutan karena adanya pelepasan histamin. Produk baru saat ini tersedia

untuk pengobatan endometriosis, kanker prostat, pubertas prekok dan infertilitas

pada wanita.

GnRH analog akan mengalami kerusakan bila diberikan secara oral. Dosis

tinggi yang diberikan secara subkutan dapat mencapai efek yang diharapkan

seperti pada pemberian intramuskuler atau intravena. Cara pemberian lain dengan

nasal spray, implan lepas lambat, dan injeksi depot bulanan.

Tanisit

Jaras utama untuk pengaruh hypothalamus mungkin pula lewat

cairan cerebrospinal (CSF). Tanisit adalah sel ependymal yang badan selnya

bersilia melapisi vetrikel tiga diatas eminensia media. Sel-selnya berakhir

di pembuluh darah portal, dan bisa membawa bahan CSF pada sistem portal

seperti dari kelenjar pineal, atau vasopresin atau oksitosin. Tanisit secara

morfologi berubah atas respon dari steroid dan juga menunjukan perubahan

selama siklus ovarium.

Page 15: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

14

Otak dan ovulasi

Pelepasan GnRh dihasilkan atas hubungan yang kompleks terkoordinasi

dan atas hubungan antara neurohormon, gonadotropin, hormon steroid dengan

mekanisme umpan balik positif dan negatif sesuai dengan perjalanan waktu.

Kadar FSH sebagian besar diatur dengan umpan balik negatif dengan estradiol .

Kadar LH berhubungan dengan kadar estradiol baik umpan balik negatif maupun

positif. Pusat umpan balik terletak di hypothalamus yang disebut sebagai pusat

tonus dan siklik. Pusat tonus siklik mengatur kadar harian gonadotropin dan

berespon atas umpan balik negatif steroid. Pusat siklik pada otak wanita

bertanggungjawab terhadap lonjakan midcycle gonadotropin, yang diperantarai

oleh umpan balik positif estrogen. Secara khas, lonjakan midcycle gonadotropin

diduga berhubungan dengan berlebihnya GnRH dalam merespon umpan balik

positif estradiol pada pusat siklik hypothalamus. Konsep ini tidak akurat karena

kejadiannya terjadi pada rodent yang akan berbeda pada primata.

Page 16: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

15

Pada primata, pusat kontrol untuk terjadinya midcycle surge gonadotropin

pindah dari hypothalamus ke hypofise. Pulsasi GnRH hanya sebagai syarat untuk

terjadinya fungsi normal hypofise, karena umpan balik pengaturan gonadotropin

dikontrol oleh umpan balik steroid dari ovarium terhadap sel hypofise anterior

Ada tiga aksi utama dari GnRH terhadap pelepasan gonadotropin :

I. Sintesis dan penyimpanan (kolam persediaan) gonadotropin .

II. Aktivasi-pergerakan goandotropin dari kolam persediaan menjadi

siap untuk disekresi.

III. Pelepasan segera (sekresi langsung) gonadotopin.

Sekresi , sintesis dan penyimpanan berubah selama siklus. Pada awal siklus pada

saat kadar estrogen rendah, sekresi dan penyimpanan dalam kadar yang rendah.

Dengan makin meningkatnya kadar estrogen , simpanan akan bertambah, pada

sekresi terjadi sedikit perubahan. Pada awal fase folikuler, estrogen mempunyai

pengaruh positif pada sintesis dan penyimpanan, membangun asupan

gonadotropin untuk keperluan midcycle surge. Pelepasan prematur gonadotropin

dicegah oleh aksi negatif (inhibisi) estradiol pada respon hypofise terhadap

GnRH.

Page 17: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

16

Pada saat midcycle akan terjadi, respon terhadap GnRH lebih besar lagi

dari respon GnRH sebelumnya , menunjukan tiap respon tidak saja menginduksi

pelepasan gonadotropin akan tetapi mengaktivasi kolam persediaan untuk respon

berikutnya. Adanya sensitisasi GnRH ini juga disertai dengan peningkatan jumlah

reseptornya dan memerlukan adanya estrogen .Estrogen sendiri mempunyai

kemampuan untuk meningkatkan jumlah reseptor GnRH. Peningkatan kadar

estrogen pada midcycle menyiapkan sel gonadotrop untuk merespon lebih lanjut

GnRH.

Midcycle surge LH dapat dihasilkan pada percobaan binatang tanpa

hypothalamus dan dengan kadar GnRH yang tidak berubah , sehingga ovulatory

surge LH dipercaya atas respon aksi umpan balik positif estradiol pada hypofise

anterior. Pada saat kadar estradiol mencapai kadar kritis dalam sirkulasi dan

dipertahankan dalam periode waktu tertentu, aksi inhibisi pada sekresi LH

berubah menjadi aksi stimulasi. Mekanisme aksi steroid ini tidak diketahui

dengan pasti, tapi pada penelitian menyatakan adanya aksi umpan balik positif

yang melibatkan banyak mekanisme, termasuk peningkatan konsentrasi reseptor

GnRH dan peningkatan sensitifitas hypofise terhadap GnRH. Umpan balik negatif

estrogen berjalan melalui sistem berbeda, pada tingkat hypofise, estrogen

menginhibisi sekresi FSH berhubungan dengan penurunan aktivin hypofise.

Dilain pihak estradiol scara langsung menghambat gen FSH dengan

mempengaruhi corepressor proteins (adapter proteins) untuk berikatan dengan

gen dan mensupresi transkripsi.

Midcycle surge harus terjadi pada saat yang tepat dari siklus untuk ovulasi

dengan menunggu folikel menjadi matang. Ini dilakukan dengan koordinasi dan

pengaturan waktu oleh folikel sendiri, melalui umpan balik steroid yang berasal

dari folikel yang akan ovulasi. Penelitian terakhir menunjukan adanya reseptor

estrogen alpha dan beta dalam neuron GnRH dan terlibat dalam perubahan siklis

pada pelepasan GnRH.

Page 18: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

17

Perubahan pada frekuensi sekresi GnRHI akan merubah respon hypofise

terhadap GnRH. Mempercepat atau memperlambat frekuensi GnRh akan

mneyebabkan penurunan jumlah reseptor GnRH di hypofise.

Midcycle surge FSH mempunyai arti klinis. Korpus luteun yang normal

memerlukan induksi dan reseptor LH dengan jumlah yang cukup pada sel

granulosa, suatu aksi spesifik FSH. Selain itu, FSH memungkinkan perubahan

dalam intrafolikuler yang memungkinkannya untuk ovulasi. Midcycle surge

FSH , memegang peranan penting untuk menjaga adanya ovulasi dan

pembentukan korpus luteum yang normal. Sekresi progesteron yang segera

keluar, segera sebelum ovulasi, merupakan kunci.

Progesteron, pada kadar yang rendah dan dengan adanya estrogen, akan

meningkatkan sekresi LH dan bertanggung jawab untuk FSH surge atas respon

GnRh. Sesuai dengan kenaikan kadar LH yang berakibat perubahan morfologis

kearah luteinisasi, sel granulosa mulai menghasilkan progesteron kedalam aliran

darah. Proses luteinisasi dihambat oleh adanya oosit, sehingga sekresi

progesteron ditekan, meyakinkan hanya sedikit progesteron yang mencapai otak.

Setelah ovulasi, luteinisasi yang penuh dan cepat diikuti dengan kadar

progesteron yang makin meningkat., disertai adanya estrogen, menyebabkan

umpan balik negatif untuk mensupresi sekresi gonadotropin. Aksi progesteron

ini terjadi pada dua tempat, yaitu hypothalamus dan hypofise. Ada mekanisme

sentral untuk menurunkan GnRH. Peranan progesteron yang penting adalah

untuk mediasi penurunan pulse GnRH fase luteal , memungkinkan peningkatan

FSH yang diperlukan untuk memulai siklus selanjutnya. Progesteron dengan

kadar yang tinggi akan mencegah ovulasi pada tingkat hypothalamus.

Page 19: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

18

Page 20: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

19

Page 21: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

20

Kesimpulan

1. Sekresi pulsatil GnRH harus dalam batas – batas frekuensi dan

konsentrasi/amplitudo tertentu. Hal ini penting untuk fungsi reproduksi

yang normal.

2. GnRH hanya berperan positif pada hypofise anterior : untuk sintesis dan

penyimpanan, aktivasi, dan sekresi gonadotropin. Gonadotropin

disekresikan secara pulsatil dalam respon yang sama terhadap pelepasan

GnRH secara pulsatil pula.

3. Frekuensi pulse GnRH yang rendah merangsang sekresi FSH, dan pulse

GnRH yang lebih tinggi merangsang sekresi LH.

4. Kadar estrogen yang rendah akan merubah sintesis dan penyimpanan FSH

dan LH, mempunyai sedikit pengaruh terhadap sekresi LH, dan

menghambat sekresi FSH.

5. Kadar estrogen yang tinggi menginduksi LH surge pada midcycle, dan

kadar estrogen yang tetap tinggi mengarah pada tetap dipertahankannya

sekresi LH .

6. Kadar progesteron yang rendah berakibat pada hypofise merubah respon

Lh terhadap GnRH dan bertanggung jawab untuk terjadinya FSH surge

pada saat midcycle.

7. Kadar progesteron yang tinggi menghambat sekresi hypofise untuk

mengsekresi gonadotropin dengan menghambat pulsasi GnRH

hypothalamus. Kadar tinggi progesteron dapat mengantagonis respon

hypofise terhadap GnRH dengan mengganggu peran estrogen.

Kepustakaan

1. Sferoff L, Fritz M A. Neuroendocrinology in Clinical gynecologic

endocrinology and infertility. Seventh Ed. Lippincot William & Wilkins.

Philadelphia. 2005 ; 145- 187.

Page 22: SEKRESI GONADOTROPIN HYPOFISE - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/5561/1/sekresi_gonadotropin_hypofise.pdf · Siklus menstruasi dan peptida opioid . 7 ... Mekanisme kontrol terhadap

21