Sėklidžių vėžys: gydymo principai - lud.lt permissions, please email: [email protected]. Seminoma: I stadija ... Seminoma: taktika po ChT • Pilnas atsakas- tolimesnio

Sėklidžių vėžys: gydymo principai

LSMUL KK

L. Kairevičė

Epidemiologija

• Sėklidžių vėžys sudaro 1-1,5% visų vyrų neoplazmų.

• Vakarų šalyse per metus diagnozuojama 3-10 naujų atvejų 100000 vyrų.

• Lietuvoje per metus diagnozuojama 1,6 naujų atvejų 100000 vyrų

• Sėklidžių vėžys – reta jaunų vyrų liga, pasireiškianti 15- 40 m.a. daugiausiai baltaodžiams

• Pasveikimo dažnis: I st.~ 100%, metastazavusios ligos- >80%.

1. La Vecchia C, Bosetti C, Lucchini F, et al. Cancer Mortality in Europe, 2000-2004, and an overview of trends since 1995. Ann Oncol 2010 Jun;21(6):1323-60. Epub 2009 Nov 30.

2. Cancer Incidence in Five Continents, Vol IX. Curado MP, Edwards B, Shin R, et al eds. IARC Scientific Publication 2007, No. 160.3. Engholm G, Ferlay J, Christensen N, et al. NORDCAN--a Nordic tool for cancer information, planning, quality control and research. Acta Oncol 2010

Jun;49(5):725-364. Bosl GJ, Motzer RJ. Testicular germ-cell cancer. N Engl J Med 1997 Nov;337(4):242-535. Testicular Seminoma and Non-Seminoma: ESMO Clinical Guidelines, 2013.

Sergamumas sėklidžių vėžiu

Richiardi L et all. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(12). Dec 2004

Rizikos veiksniai

• Kriptorchizmas• Klainfelterio sindromas• Šeimyninė anamnezė (sirgo tėvas/broliai)• Nevaisingumas• Buvęs priešingos pusės sėklidės navikas

Osterlind A, Berthelsen JG, Abildgaard N, et al. Risk of bilateral testicular germ cell tumours in Denmark: 1960-1984. J Natl Cancer Inst 1991 Oct;83(19):1391-5.Møller H, Prener A, Skakkebaek NE. Testicular cancer, cryptorchidism, inguinal hernia, testicular atrophy and genital malformations: case-control studies in Denmark.

CancerCauses Control 1996Mar;7(2):264-74.Dieckmann KP, Pichlmeier U. The prevalence of familial testicular cancer: An analysis of two patient populations and a review of the literature. Cancer 1997 Nov;80(10):1954-60.Forman D, Oliver RT, Brett AR, et al. Familial testicular cancer: a report of the UK family register, estimation of risk and a HLA class 1 sib-pair analysis. Br J Cancer 1992

Feb;65(2):255-62.Weestergaard T, Olsen JH, Frisch M, et al. Cancer risk in fathers and brothers of testicular cancer patients in Denmark. A population based study. Int J Cancer 1996

May;66(5):627-31.Dieckmann KP, Loy V, Buttner P. Prevalence of bilateral germ cell tumours and early detection based on contralateral testicular intra-epithelial neoplasia. Br J Urol 1993

Mar;71(3):340-5.Peng X, Zeng Z, Peng S, et al. The Association risk of male subfertility and testicular cancer: A systematic review. PLoS ONE 4(5):e5591.

Morfologija• 90-95% sėklidės vėžių

vystosi iš germinacinių ląstelių:

– Seminoma (52-56%);– Neseminoma (44-48%)

Mišrios formos Embrioninės karcinomos Trynio maišo navikai Trofoblastiniai navikai Teratomos

• 5% germinacinių navikų vystosi ne sėklidėse (ekstragonadinė kilmė): retroperitoneumas, tarpuplautis, smegenys.Campbell-Walsh Urology, 10th edition,2012. Testicular Seminoma and Non-Seminoma: ESMO Clinical

Guidelines, 2013.

Diagnostika

• Klinikiniai simptomai:

– Padidėjusi, patinusi sėklidė– Sunkumo jausmas kapšelyje– Kartais būna apatinės pilvo dalies, nugaros,

kirkšnies maudimas, skausmas,– Spenelių, krūtų padidėjimas,– Čiuopiamas mazgas sėklidėje, kuris dažniausiai

neskausmingas.

European association of urology guidelines 2013

Diagnostika• Ultragarsinis tyrimas:

– stebimos navikinės masės pažeistoje sėklidėje; atkreipti dėmesį į priešingos pusės sėklidės dydį, struktūros pokyčius.

• Vėžio žymenys (prieš orchiektomiją):– AFP (50-70% ne seminoma)– HCG (40-60% ne seminoma)– LDH

• Histologija: tiriama sėklidės navikinės masės; biopsija iš vidurio linijos ekstragonadinio naviko, nebent liga yra itin išplitusi ir stebimi aukšti vėžio žymenys.

• European association of urology guidelines 2013. Testicular Seminoma and Non-Seminoma: ESMO Clinical Guidelines, 2013.

Diagnostika

• Histologinis atsakymas turėtų būti pagal PSO klasifikaciją, nurodant naviko dydį, daugiažidiniškumą, naviko išplitimą (pvz., į rete testis ar kitus audinius), pT kategoriją (pagal AJCC/UICC), visus histologinius komponentus %, invaziją į kraujagysles (yra/nėra), TIN (testicular intraepithelial neoplasia; yra/nėra).

• Padidėjęs 12p izo-chromosomos kopijų skaičius sėklidžių ir ekstragonadinių germinacinių navikų atvejais yra patognominis testas, naudingas neaiškios histologinės diagnozės atveju, pvz. somatiškai pakitusi teratoma.

Testicular Seminoma and Non-Seminoma: ESMO Clinical Guidelines, 2013.

Diagnostika

• Radikali orchiektomija turi būti atlikta prieš bet kokį tolimesnį gydymą, nebent klinikinė situacija reikalauja neatidėliotinos chemoterapijos (ChT) pacientams su aiškiu germinaciniu naviku, esant padidėjusiems vėžio žymenims.

• Serumo vėžio žymenys- AFP, HCG, LDH- 5-7 d. po orchektomijos (HCG skilimo pusperiodis- iki 3d, AFP- 5-7d).

• Dubens, pilvo, krūtinės KT esant neseminomai; esant seminomai be infradiafragminių mts krūtinės KT nebūtina.

• Kaulų scintigrafija ir smegenų KT/MRT atliekami tik jei yra klinika, ar itin išplitusi liga, ypač esant choriokarcinomai/dideliam HCG.

• PET svarbus tyrimas likutinei tumoro masei įvertinti po gydymo, sprendžiant dėl chirurginės rezekcijos būtinumo, bet ne pirminiam ligos stadijavimui.

Testicular Seminoma and Non-Seminoma: ESMO Clinical Guidelines, 2013. European association of urology guidelines 2013

TNM klasifikacijaTis (carcinioma in situ) – piktybiniai pokyčiai yra tik pačiose sėklinių kanalėlių epitelio ląstelėse, procesas neperžengęs ląstelės ribų. T1 – navikas yra tik sėklidėje ir sėklidės prielipeT2 – navikas įaugęs į sėklidę supančias kraujagysles ir limfagysles T3 – navikas įaugęs į sėklinį latakąT4 – navikas įaugęs į kapšelį N0 – sritiniuose limfmazgiuose metastazių nėraN1 – metastazinio sritinio limfmazgio didžiausias matmuo ne didesnis kaip 2 cm arba padidėję keli limzmazgiai, kurių nė vieno skersmuo

nesiekia 2 cmN2 – metastazinio sritinio limfmazgio didžiausias matmuo didesnis negu 2 cm, bet ne didesnis negu 5 cm arba yra keli metastaziniai

limfmazgiai, kurių kiekvieno skersmuo didesnis nei 2 cm, bet ne didesnis kaip 5 cm N3 – pažeisto limfmazgio didžiausias matmuo viršija 5 cm M0 – kituose organuose metastazių nėraM1 – yra tolimųjų metastaziųM1a – yra metastazių plaučiuose arba nesritiniuose limfmazgiuose, pvz., antraktikaulinės sritiesM1b – yra metastazių kituose organuose, pvz., smegenyse, kepenyse Sx – duomenų apie vėžio žymenis nėraS0 – vėžio žymenų reikšmės kraujyje normaliosS1, S2, S3 reikšmės nurodo vėžio žymenų atitinkamą padidėjimą:


LDH βhCG AFP

S1 < negu 1,5 karto viršija normą <5000 <1000

S2 1,5-10 kartų viršija normą 5000-50000 1000-10000

S3 > negu 10 kartų viršija normą >50000 >10000

Kiti tyrimai

• Bendras testosteronas, liuteinizuojantis hormonas (LH), folikulus stimuliuojantis hormonas (FSH) serume.

• Spermos analizė.• Spermos išsaugojimas spermos banke.• Vėžio žymenys turi būti kartojami prieš pat

pradedant kiekvieną naują chemoterapijos kursą.


Stadijavimas ir rizikos grupių nustatymas

• Remiantis TNM klasifikacija pagal AJCC/UICC bei Tarptautine germinacinių ląstelių vėžio bendradarbiavimo grupe (International Germ Cell Cancer Collaborative Group, IGCCCG).

• I st.ligai skirtingi rizikos faktoriai seminomai ir neseminomai nustatomi remiantis pirminio naviko histologiniais požymiais.

• Esant metastazavusiai ligai, yra išskiriamos 3 rizikos (prognozės) grupės.

• Teisingai gydant, 5 metų išgyvenamumas pacientams su I st.sėklidžių naviku siekia 99%, o esant mts ligai- 91%, 79% ir 48% pacientų su atitinkamai gera, vidutine ir bloga prognoze.


Prognozė


Prognozė


Prognozė


Gydymas

Gydymo metodo parinkimas ir jo efektyvumas priklauso nuo naviko morfologijos, paciento rizikos grupės bei ligos stadijos.

Standard treatment strategies for seminoma.

Oldenburg J et al. Ann Oncol 2013;24:vi125-vi132

© The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: [email protected].

Seminoma: I stadija

• 80% su 99% ∼ išgyvenamumu, nepriklausomai nuo paciento pasirinktos taktikos. 5-ių m.atkryčio dažnis- 15-20%, dažn.l/m žemiau diafragmos.

• Prioritetas- toksiškumo minimalizavimas.• Dažniausiai- stebėsenos taktika.• Predikcinė vertė rizikos veiksnių, tokių kaip rete testis infiltracija,

naviko dydis ≥4 cm, prieštaringa, tačiau kartais tuo remiantis kaip adjuvantas skiriamas 1 karboplatinos kursas (AUC 7) ar ST (20Gy/10fr į paraAo sritį).

• Palyginus su ST, 1 Karboplatinos k. sąlygoja panašų atkryčio dažnį, bet trumpesnį su gydymu susijusį bendrą silpnumą, mieguistumą ir, greičiausiai, mažiau gydymo sukeltų kitų piktybinių navikų.

• Jei stebimas ligos atkrytis, dažniausiai tai- retroperitoniniai ar klubinės srities l/m. Rečiau, esant vėlyvam atkryčiui, galima aptikti neseminomos komponentų.

Testicular Seminoma and Non-Seminoma: ESMO Clinical Guidelines, 2013

Seminoma: IIA stadija (1- 2 cm l/m)

• Gydymo pasirinkimas: - Cht cisplatinos pagrindu arba - ST į paraAo bei ipsilateralinius klubinės sr.

l/m, 30Gy/15fr.• Naujausia studija: 3 ligos atkryčiai tarp 29 IIA

st. ST gydytų pacientų (10.9%) vs jokių ligos atkryčių po ChT Cisplatinos pagrindu tarp 6 IIA st.ir 79 IIB st.pacientų.

1.Testicular Seminoma and Non-Seminoma: ESMO Clinical Guidelines, 20132.Tandstad T, Smaaland R, Solberg A, et al. Management of seminomatous testicular cancer: a binational prospective population-

based study from the Swedish Norwegian testicular cancer study group. J Clin Oncol 2011;29:719-725.doi:10.1200/JCO.2010.30.1044

http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2010.30.1044

Seminoma: IIB/IIC stadija

• Standartinis gydymas- 3 BEP kursai.

• Jei yra kontraindikacijų Bleomycinui, pvz., sumažėjusi plaučių talpa, emfizema, užkietėjęs rūkorius (net ir buvęs) ar bloga inkstų funkcija, galima skirti 4 EP kursus.

• Netinkantys ChT pacientai turėtų gauti paraAo ir ipsilateralinės klubinės srities ST, 36Gy/2Gy.


Seminoma:III stadija

Standartinis gydymas- ChT pagal BEP schemą:

• 3 kursai esant gerai prognozei (alternatyva- 4 EP kursai)

• 4 kursai esant vidutinei prognozei ( alternatyva- 4 Eto/Ifo/Cis (VIP) kursai, jei yra kontraindikacijų Bleomycinui).


Seminoma: taktika po ChT

• Pilnas atsakas- tolimesnio gydymo nereikia, toliau sekimas.

• Esant likutinėms navikinėms masėms, praėjus ne mažiau kaip 6 sav po ChT baigimo, galima atlikti FDG-PET:

• > 3cm, FDG-PET rekomenduojamas• <3cm, FDG-PET gali būti atliekamas, bet tyrimo

teigiama predikcinė vertė yra mažesnė, todėl rekomenduojama stebėsena.


Seminoma: taktika po ChT

• Kadangi neigiama predikcinė vertė >90%, neigiamas PET tyrimas esant neaugančioms ar regresuojančioms navikinėms masėms gali būti taikomas vietoj biopsijos. Jei PET negalimas, >3cm masės gali būti bioptuojamos, rezekuojamos ar stebimos iki išnykimo ar progresavimo.

• Esant neigiamam PET’ui, toliau taikoma stebėsena.• Esant teigiamam PET’ui, likutinės seminomos rizika yra

didelė, tačiau gali būti ir klaidingai teigiamas tyrimas. Prieš pradedant ST ar rezekciją, galima atlikti biopsiją.

• Perioperacinės komplikacijos yra dažnesnės nei neseminomos atveju dėl ChT paveiktų seminomos mts desmoplastinių reakcijų.


Standard treatment strategies for non-seminoma.



Neseminoma: I stadija

• Išgyvenamumo dažnis siekia 98- 100%

• Žema rizika- nesant kraujagyslių invazijos, atkryčio dažnis 20%

• Didelė rizika- yra kraujagyslių invazija, atkryčio dažnis 40- 50%


NCCN: IA stadijos neseminoma

• Pasveikimo dažnis ~95%• Atkryčio dažnis 20-30 %• Po orchiektomijos: stebėsena ar RPLMD• RPLMD rekomenduojama 4 sav bėgyje po KT ir

7-10d bėgyje po vėžio žymenų atlikimo (t.p.ir IB st.):

- pN0→ tik stebėsena- pN1 →stebėsena geriau nei ChT- pN2 →ChT geriau nei stebėsena- pN3 → tik ChT

Žemos rizikos I stadijos neseminoma

• Standartinė taktika- stebėsena.• Jei stebėsena negalima (pvz., dėl sunkumų

atliekant pakartotinas KT; pacientas nevykdo nurodymų; kitoks paciento pasirinkimas), skiriama adjuvantinė ChT 1- 2 BEP k.

• 1 ar 2 BEP kursų efektyvumas yra vienodas.• Pacientams, netinkantiems stebėsenai ar

adj.ChT, galima rekomenduoti atvirą nervus tausojančią RPLMD (centruose su itin didele patirtim), ypač pacientams su teratoma ir somatine pirminio naviko transformacija.


Didelės rizikos I stadijos neseminoma

• 2 standartinės taktikos: - Stebėsena- atkryčio dažnis 40%- 50% (todėl esant

pT2 NCCN nerekomenduoja) - Adj.Cht (1- 2 BEP k.)- atkryčio dažnis 3%–4%• Išgyvenamumas vienodas, nepriklausomai nuo

pasirinkimo.• Alternatyva- nervus tausojanti RPLMD, jei yra

kontraindikacijų stebėsenai ir ChT; ypač pacientams su teratoma ir somatine pirminio naviko transformacija.


Neseminoma: IIA (IIB) stadija, neigiami vėžio žymenys • Maži l/m gali būti ir ne mts,

kas sąlygotų “pergydymą”, todėl:

• Rekomenduojama stebėsena- pilvo KT kas 6 sav iki regreso/progresavimo. Progresuojant- esant 1 l/m ir normaliems žymenims, (teratoma)- RPLMD; rečiau- ChT; esant daugyb.mts l/m ir/ar ↑ žymenims- ChT 3 BEP ARBA

• L/m biopsija ar pirminė RPLMD (diagnostikos ir gydymo tikslu). Po to- adj.ChT (2 BEP) arba stebėsena (teratomos atvj.)

Standard treatment strategies for non-seminoma.



Neseminoma: IS/II/III• Geros prognozės pacientai turi gauti 3 BEP ar 4 EP k. BEP gali būti

pakeistas VIP.• 4 BEP k.- standartinis vidutinės ir blogos prognozės pacientų gydymas.• Esant kontraindikacijų bleomycinui, skiriama 4 VIP k. • Tyrimais įrodyta, jog pirmos eilės didelių dozių ChT nėra geresnė už

standartinį gydymą.• Prospektyvaus randomizuoto tyrimo metu įrodyta, jog blogos prognozės

pacientams su nepakankamu vėžio žymenų↓po I-o BEP k.daugiau naudos gali duoti gydymo intensyvinimas nei standartinio BEP tęsimas.

1.Testicular Seminoma and Non-Seminoma: ESMO Clinical Guidelines, 2013. 2. Fizazi K, Pagliaro LC, Flechon A, et al . A phase III trial of personalized chemotherapy based on serum tumor marker decline in poor-prognosis germ-cell tumors: results of GETUG 13. J Clin Oncol 2013;31(Suppl. 18):LBA4500.

Neseminoma: taktika po ChT

• Praėjus 4- 8 sav po paskutinio ChT k.kartojami vėžio žymenys, radiologiniai tyrimai (krūtinės ląstos Rö; KT ar MRT)

• Esant pilnam atsakui (vėžio žymenys- N, nėra jokių likutinių masių nei ≥10 mm retroperitoninių l/m), tolimesnio gydymo nereikia. Likę >10 mm l/m turi būti pašalinti atliekant atvirą nervus tausojančią RPLMD.

• Bet kokios likutinės navikinės masės ( plaučių, kepenų mts po ChT), esant normaliems vėžio žymenims, turėtų būti pašalintos, jei tik techniškai įmanoma. Pacientai su dauginėm visceralinėm mts turi būti aptarti su ekspertais ir gydomi specializuotuose centruose.

• Pacientai, kuriems visos navikinės masės gali būti pašalintos (atrodo rezektabilios), turėtų būti neatidėliojant operuojami chirurgų, turinčių patirtį šioje srityje, net ir stabilizuojantis vėžio žymenims.


Neseminoma: taktika po ChT• Didėjant vėžio žymenims, pacientai turi būti aptarti ekspertų ir gauti

individualų gydymą.• Padidėję vėžio žymenys turi būti tiriami bent kartą per savaitę:

didėjantys žymenys nurodo progresuojantį germinacinį naviką, paprastai reikalaujantį itin specializuoto multidisciplininio gydymo.

• Laparoskopinė RPLMD gali būti atliekama tik klinikinių studijų apimty, nes gali būti pašalinti ne visi potencialiai pažeisti l/m.

• Esant pilnam atsakui ar pašalinus visą likutinį diferencijuotos teratomos ar fibrotinį audinį, toliau nereikia jokio gydymo.

• Geros prognozės pacientams, esant pilnai pašalintai likutinei masei, kurios <10% sudaro gyvybingos navikinės ląstelės, adj.ChT naudos neteikia.

• Vidutinės ir blogos prognozės pacientams su >10% gyvybingų navikinių ląstelių pašalintame audinyje ir/ar nepilnai pašalinus likutines mases, gali būti skiriama konsolidacinė ChT, pvz., 2 VIP k.;

30% ∼ ekspertų tokiu atveju siūlo stebėseną.


Gelbstintis gydymas

• Aiškių rekomendacijų, esant ligos atkryčiui po I-os eilės ChT cisplatinos pagrindu, nėra.

• Pagal “Tarptautinę prognozės veiksnių studijos grupę”, esant ligos atkryčiui, 2 m.išgyvenamumas svyruoja nuo 75% (esant labai mažai rizikai) iki 6% ( labai didelė rizika).

• Šios tarptautinės grupės duomenimis, geresnis išgyvenamumas pacientų, gydytų didelių dozių ChT (n = 812, 5-ių m. BI 51.2%) nei įprastų dozių ChT (n = 773, 5-ių m. BI 42.8%).


Prognostic score for patients with relapsing non-seminoma or

seminoma Parameter Score points 0 1 2 3

Score

Primary site Gonadal Extragonadal – Mediastinal non-seminomaPrior response CR/PRm- PRm+/SD PD –PFI, months >3 ≤3 – –AFP salvage Normal ≤1000 >1000 –HCG salvage ≤1000 >1000 – –Score sum (values from 0 to 10)Regroup score sum into categories: (0) = 0; (1 or 2) = 1; (3 or 4) = 2; (5 or

more) = 3Add histology score points: pure seminoma = −1; non-seminoma or mixed

tumours = 0Final prognostic score (−1 = very low risk; 0 = low risk; 1 = intermediate risk; 2

= high risk; 3 = very high risk)

CR, complete remission; PRm-, partial remission, negative markers; PRm+, partial remission, positive markers; SD, stable disease; PD, progressive disease; PFI, progression-free interval; LBB, liver, bone, brain metastases; AFP, α-fetoprotein; HCG, human chorionic gonadotrophin.

Lorch et al

Vėlyvas atkrytis

• Stebimas 2%–3% išgyvenusiųjų• Tai naujas naviko augimas >2 m.po bent 3 ankstesnės

ChT kursų.• Šie atkryčiai nėra tokie jautrūs ChT ( dažnai- AFP-

teigiami trynio maišo navikai ar lėtai auganti teratoma).• Esant neigiamiems vėžio žymenims, toks atkrytis turėtų

būti šalinamas radikalios operacijos metu ir vertinamas histologiškai, po ko turėtų būti sprendžiama dėl Cht skyrimo, atsižvelgiant ir į vėžio žymenis.

• Jei gelbstinti ChT renkamasi kaip pirmos eilės gydymas, po jos turėtų eiti radikali operacija, kai tik įmanoma.


Ačiū už dėmesį

Documents

Sėklidžių vėžys: gydymo principai - lud.lt permissions, please email: [email protected]. Seminoma: I stadija ... Seminoma: taktika po ChT • Pilnas atsakas- tolimesnio