NAMA: AYAGA DIVADINIM: 128114075/FST-ASEJARAH PENEMUAN
MIFEPRISTONE
SEJARAH PENEMUANGeorges Teutsch mengembangkan rute sintesis
steroid 11-substituted pada 1975 di laboratorium Roused-UCLAF
Romainville, Prancis. Teutsch menggunakannya untuk mensintesis
beberapa senyawa glukokortikoid baru yang potensial. RU 25055 dan
RU 25593 adalah dua senyawa yang ditemukan memiliki ikatan paling
kuat dengan reseptor glukokortikoid hepar tikus secara in vitro,
namun setelah dianalisis dalam sebuah model percobaan (aktivitas
glukokortikoid dikorelasikan dengan terinduksinya tyrosine amino
transferase pada jaringan hepatoma tikus) lainnya, keduanya sama
sekali tidak mempunyai aktivitas glukokortikoid. Penelitian lebih
lanjut (dengan model yang sama) menunjukkan bahwa keduanya beraksi
sebagai antagonis dexamethason. Awalnya hal ini dikaitkan dengan
aktivitas antiglukokortikoid, namun di samping itu juga ada banyak
penjelasan-penjelasan lain yang lebih masuk akal. Serangkaian tes
aktivitas antiglukokortikoid pun menunjukkan hasil negatif.Pada
1980, ditemukan penyaring spesifik untuk aktivitas
antiglukokortikoid, yang kemudian kembali menimbulkan ketertarikan
terhadap dua senyawa yang telah disintesis Teutsch. Enam senyawa
lain lalu disintesis, yang semuanya menghalangi aktivitas
dexamethason tetapi tetap tidak menunjukkan aktivitas
antiglukortikoid. Namun kemudian, RU 38486, ketika dievaluasi
dengan sejumlah model farmakologi dalam bulan-bulan selanjutnya,
menunjukkan aktivitas antiglukokortikoid yang konsisten. Teutsch
tahu bahwa kedua antiglukokortikoid temuannya juga berikatan kuat
dengan reseptor progesteron. Maka dari itu ia ingin menguji kedua
senyawa tersebut untuk melihat aktivitasnya pada reseptor tadi.
Namun ternyata, hasilnya menunjukkan tidak ada aktivitas apapun
pada endometrium kelinci. Di awal 1981, kecurigaanna terhadap
aktivitas sntiprogestin RU 38486 terbukti. Evaluasi lanjutan dari
temuan ini kemudian menunjukkan antagonis poten untuk progesteron
karena ia mengubah struktur reseptornya, sehingga memblok aktivitas
normal yang biasa terjadi apabila progesteron menempel di reseptor
ini. RU 38486 kemudian diberi nama mifepristone dan dipatenkan pada
1982. Jelas, mifepristone sangat potensial sebagai antagonis hormon
dalam menangani kehamilan. Sejumlah percobaan terhadap hewan kecil
dan primata menunjukkan bahwa pemberian mifepristone selama 4 hari
berturut-turut mencegah kehamilan. Dalam sebuah percobaan di
University Hospital di Jenewa pada 1982, 11 sukarelawan yang sedang
mengandung antara 6-8 minggu diberikan 200 mg mifepristone selama 4
hari berturut-turut. Keguguran terjadi pada 8 orang dalam 3-5 hari,
dan dalam 8 hari pada 1 orang lainnya. Sedangkan dalam dua kasus
lainnya, gagal. Kegagalan ini disebabkan oleh hilangnya salah satu
aktivitas penting progesteron, yaitu menyebabkan uterus kurang
sensitif terhadap agen-agen eksitatori seperti prostaglandin.
Karena mifepristone membuat uterus lebih rentan terhadap
prostaglandin, pemberian suplemen analog prostaglandin mulai
dipertimbangkan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa, dengan
dosis tunggal 600 mg mifepristone yang diikuti pemberian analog,
misoprostol, dua hari kemudian, 95% early pregnancies aborted.
Kombinasi dua obat ini diijinkan di Prancis pada 1987, dan di
Inggris Raya empat tahun kemudian. Perkenalannya diliputi
kontroversi dan tidak diijinkan untuk digunakan di Amerika Serikat
sampai tahun 2000.Namun lama kelamaan mifepristone berkurang nilai
klinisnya karena penggunaannya secara terus menerus menyebabkan
peningkatan kortikotropin dan hidrokortison oleh biofeedback via
poros hipotalamus-pituitary.
MEKANISME AKSI/ASPEK FARMAKOKIMIAAktivitas
anti-progestasionalnya disebabkan oleh interaksi kompetitifnya
dengan progesteron pada reseptor-reseptor progesteron. Mifepristone
menghambat aktivitas progesteron, baik yang eksogen maupun endogen,
akibatnya kehamilan dapat dicegah.
DAFTAR PUSTAKAhttp://www.drugbank.ca/drugs/DB00834, diakses pada
tanggal 31 Maret 2015.Sneader, W., 2005, Drug Discovery: A History,
John Wiley & Sons, Ltd., West Sussex, pp. 203-204.
