SEJARAH PENEMUAN MIFEPRISTONE

Georges Teutsch mengembangkan rute sintesis steroid 11-substituted pada 1975 di laboratorium Roused-UCLAF Romainville, Prancis. Teutsch menggunakannya untuk mensintesis beberapa senyawa glukokortikoid baru yang potensial. RU 25055 dan RU 25593 adalah dua senyawa yang ditemukan memiliki ikatan paling kuat dengan reseptor glukokortikoid hepar tikus secara in vitro, namun setelah dianalisis dalam sebuah model percobaan (aktivitas glukokortikoid dikorelasikan dengan terinduksinya tyrosine amino transferase pada jaringan hepatoma tikus) lainnya, keduanya sama sekali tidak mempunyai aktivitas glukokortikoid. Penelitian lebih lanjut (dengan model yang sama) menunjukkan bahwa keduanya beraksi sebagai antagonis dexamethason. Awalnya hal ini dikaitkan dengan aktivitas antiglukokortikoid, namun di samping itu juga ada banyak penjelasan-penjelasan lain yang lebih masuk akal. Serangkaian tes aktivitas antiglukokortikoid pun menunjukkan hasil negatif.Pada 1980, ditemukan penyaring spesifik untuk aktivitas antiglukokortikoid, yang kemudian kembali menimbulkan ketertarikan terhadap dua senyawa yang telah disintesis Teutsch. Enam senyawa lain lalu disintesis, yang semuanya menghalangi aktivitas dexamethason tetapi tetap tidak menunjukkan aktivitas antiglukortikoid. Namun kemudian, RU 38486, ketika dievaluasi dengan sejumlah model farmakologi dalam bulan-bulan selanjutnya, menunjukkan aktivitas antiglukokortikoid yang konsisten. Teutsch tahu bahwa kedua antiglukokortikoid temuannya juga berikatan kuat dengan reseptor progesteron. Maka dari itu ia ingin menguji kedua senyawa tersebut untuk melihat aktivitasnya pada reseptor tadi. Namun ternyata, hasilnya menunjukkan tidak ada aktivitas apapun pada endometrium kelinci. Di awal 1981, kecurigaanna terhadap aktivitas sntiprogestin RU 38486 terbukti. Evaluasi lanjutan dari temuan ini kemudian menunjukkan antagonis poten untuk progesteron karena ia mengubah struktur reseptornya, sehingga memblok aktivitas normal yang biasa terjadi apabila progesteron menempel di reseptor ini. RU 38486 kemudian diberi nama mifepristone dan dipatenkan pada 1982. Jelas, mifepristone sangat potensial sebagai antagonis hormon dalam perawatan kehamilan. Sejumlah percobaan terhadap hewan kecil dan primata menunjukkan bahwa pemberian mifepristone selama 4 hari berturut-turut mencegah kelahiran prematur. Dalam sebuah percobaan di University Hospital di Jenewa pada 1982, 11 sukarelawan yang sedang mengandung antara 6-8 minggu diberikan 200 mg mifepristone selama 4 hari berturut-turut. Aborsi sukses dilakukan pada 8 orang dalam 3-5 hari, dan dalam 8 hari pada 1 orang lainnya. Sedangkan dalam dua kasus lainnya, gagal. Kegagalan ini disebabkan oleh hilangnya salah satu aktivitas penting progesteron, yaitu menyebabkan uterus kurang sensitif terhadap agen-agen eksitatori seperti prostaglandin. Karena mifepristone membuat uterus lebih rentan terhadap prostaglandin, pemberian suplemen analog prostaglandin mulai dipertimbangkan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa, dengan dosis tunggal 600 mg mifepristone yang diikuti pemberian analog, misoprostol, dua hari kemudian, 95% early pregnancies aborted. Kombinasi dua obat ini diijinkan di Prancis pada 1987, dan di Inggris Raya empat tahun kemudian. Perkenalannya diliputi kontroversi dan tidak diijinkan untuk digunakan di Amerika Serikat sampai tahun 2000.Namun lama kelamaan mifepristone berkurang nilai klinisnya karena penggunaannya secara terus menerus menyebabkan peningkatan kortikotropin dan hidrokortison oleh biofeedback via poros hipotalamus-pituitary.