SEGURIDAD DE LAS VACUNAS FRENTE A ROTAVIRUS EN NIÑOS DE …

UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA

SAN VICENTE MÁRTIR

SEGURIDAD DE LAS VACUNAS FRENTE A ROTAVIRUS EN NIÑOS DE LA COMUNIDAD VALENCIANA, CON ESPECIAL ATENCIÓN A LA INVAGINACIÓN INTESTINAL ROTAVIRUS VACCINE SAFETY IN INFANTS FROM VALENCIA, SPAIN, WITH

PARTICULAR ATTENTION TO INTUSSUSCEPTION

TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR:

Dª. Silvia Pérez-Vilar

DIRIGIDA POR:

Dr. D. Joan Puig-Barberà y Dr. D. Javier Díez-Domingo

2015

ÍNDICE [Table of contents]

4 Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con

especial atención a la invaginación intestinal

Seguridad de las vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, con

especial atención a la invaginación intestinal 5

Índice de contenidos [Table of contents]

PREÁMBULO LA SEGURIDAD EN EL CICLO DE VIDA DE UNA VACUNA [SAFETY IN

THE LIFE-CYCLE OF A VACCINE] ..................................................................................... 7

CAPÍTULO 1 RESUMEN [SUMMARY] ........................................................................... 13

CAPÍTULO 2 INTRODUCCIÓN [INTRODUCTION] ....................................................... 27 2.1. ROTASHIELD®, LA PRIMERA VACUNA FRENTE A ROTAVIRUS [ROTASHIELD®, THE FIRST

ROTAVIRUS VACCINE] ....................................................................................................... 29 2.2. INVAGINACIÓN INTESTINAL, EL EVENTO ADVERSO [INTUSSUSCEPTION, THE ADVERSE

EVENT] ........................................................................................................................... 37 2.3. ROTATEQ® Y ROTARIX®, LAS NUEVAS VACUNAS FRENTE A ROTAVIRUS [ROTATEQ® Y

ROTARIX®, THE NEW ROTAVIRUS VACCINES] ...................................................................... 42 2.4. ROTATEQ® Y ROTARIX®, ¿SEGURAS? [ROTATEQ® AND ROTARIX®, SAFE VACCINES?] ... 47 2.5. PLAUSIBILIDAD BIOLÓGICA [BIOLOGICAL PLAUSIBILITY] ................................................. 56 2.6. EL ESTUDIO, SU JUSTIFICACIÓN [STUDY JUSTIFICATION] ............................................... 58

CAPÍTULO 3 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS [HYPOTHESIS AND OBJECTIVES] ................ 61 3.1. HIPÓTESIS [HYPOTHESIS] ........................................................................................... 63 3.2. OBJETIVOS [OBJECTIVES] ......................................................................................... 63

CAPÍTULO 4 MÉTODOS [METHODS] .......................................................................... 65 4.1. ÁMBITO DE ESTUDIO [STUDY SETTING] ....................................................................... 67 4.2. FUENTES DE DATOS [DATA SOURCES] ........................................................................ 68 4.3. DISEÑO DE ESTUDIO [STUDY DESIGN] ......................................................................... 72 4.4. POBLACIÓN DE ESTUDIO [STUDY POPULATION] ........................................................... 75 4.5. PERIODO DE ESTUDIO [STUDY PERIOD] ....................................................................... 75 4.6. RECOGIDA DE DATOS E IDENTIFICACIÓN DE LOS CASOS [DATA COLLECTION AND CASE

IDENTIFICATION] ............................................................................................................. 76 4.7. TAMAÑO DE MUESTRA [SAMPLE SIZE] ......................................................................... 79 4.8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO [STATISTICAL ANALYSIS] ........................................................... 81 4.9. CONSIDERACIONES ÉTICAS Y LEGALES [ETHICAL AND LEGAL CONSIDERATIONS] ............. 86

CAPÍTULO 5 RESULTADOS [RESULTS] ......................................................................... 89 5.1. ESTUDIO OBSERVACIONAL POSAUTORIZACIÓN [POST-LICENSURE OBSERVATIONAL STUDY]

..................................................................................................................................... 91



5.1.1. Validez del código diagnóstico al alta para identificar hospitalizaciones por

invaginación intestinal [Validity of the discharge code identifying intussusception

hospitalizations] ........................................................................................................ 92 5.1.2. Asociación entre invaginación intestinal y las vacunas frente a rotavirus

[Association between intussusception and rotavirus vaccines] ................................ 93 5.2. ESTUDIO ECOLÓGICO [ECOLOGICAL STUDY] ............................................................... 97

Tasas de hospitalización por invaginación intestinal antes y después de la

introducción de las vacunas frente a rotavirus [Intussusception hospitalization rates

before and after introduction of rotavirus vaccines] ................................................. 97 5.3. Vigilancia pasiva [Passive surveillance] .............................................................. 99 5.3.1. Sospechas de reacciones adversas notificadas al Centro de Farmacovigilancia

[Suspected adverse events reported to the Pharmacovigilance Centre] ................. 99 5.3.6. Vigilancia pasiva versus estudio observacional: sensibilidad de la notificación

de invaginación intestinal [Passive surveillance versus observational study:

Reporting sensitivity for intussusception] ............................................................... 103

CAPÍTULO 6 DISCUSIÓN [DISCUSSION] ................................................................... 105

CAPÍTULO 7 CONCLUSIONES [CONCLUSIONS] ...................................................... 113

REFERENCIAS, LISTA DE TABLAS, LISTA DE FIGURAS, ABREVIATURAS [REFERENCES,

LIST OF TABLES, LIST OF FIGURES, ABBREVIATIONS] ............................................... 117 REFERENCIAS [REFERENCES] .......................................................................................... 119 LISTA DE TABLAS [LIST OF TABLES] ................................................................................. 129 LISTA DE FIGURAS [LIST OF FIGURES] .............................................................................. 133 ABREVIATURAS [ABBREVIATIONS] .................................................................................... 135

AGRADECIMIENTOS [ACKNOWLEDGMENTS] ........................................................... 137

PUBLICACIONES Y PRESENTACIONES EN CONGRESOS [PUBLICATIONS, CONGRESS

PRESENTATIONS] ......................................................................................................... 141 PUBLICACIONES [PUBLICATIONS] .................................................................................... 143 PRESENTACIONES EN CONGRESOS [CONGRESS PRESENTATIONS] ...................................... 143



PREÁMBULO La seguridad en el

ciclo de vida de una vacuna [Safety in the

life-cycle of a vaccine]





La inmunización contra las enfermedades prevenibles por vacunación es un

instrumento fundamental para prevenir estas enfermedades y sus posibles

secuelas, incluyendo la muerte. Las vacunas han contribuido substancialmente

a mejorar la esperanza de vida global, reduciendo costes sanitarios y sociales. La

reducción de algunas de las enfermedades ha sido dramática en los últimos

años: ha sido erradicada la viruela en el mundo, el sarampión endémico fue

eliminado de la región de las Américas durante más de 10 años, 1 la poliomielitis

solamente se mantiene endémica en tres países y cada año se evitan entre dos y

tres millones de muertes debidas a tétanos, difteria, tosferina y sarampión. 2 Sin

embargo, al hacerse menos visibles, o incluso desaparecer, los efectos de la

enfermedad, se hace más notable la atención de la población y los

trabajadores de salud sobre los riesgos, reales y percibidos, asociados a la

vacunación.

Mantener la confianza en las vacunas es primordial, ya que su falta puede

comprometer los programas de vacunación y provocar el resurgimiento de

enfermedades ya controladas. 3 Por otra parte, las vacunas van dirigidas a

personas sanas por lo que, en general, los estándares de seguridad que se les

exigen suelen ser más altos que los requeridos de otros productos biológicos y

medicamentos usados en medicina curativa.

La seguridad es monitorizada en todo el ciclo de vida de una vacuna, desde los

ensayos clínicos pre-autorización, y se continúa en tanto la vacuna se mantiene

en el mercado.

Todas las fases de los ensayos clínicos pre-autorización incluyen evaluación de la

seguridad. El fabricante de la vacuna, para obtener la autorización por parte de

la autoridad reguladora competente, debe demostrar su seguridad y eficacia en

estudios clínicos controlados presentando los datos correspondientes de las

fases preclínicas, fases clínicas, de la composición de la vacuna, de los procesos

y de los lugares de fabricación. Además debe presentar un resumen del sistema

de Farmacovigilancia a utilizar, un plan de gestión de riesgos y, en su caso,

copia de la autorización obtenida en otros países, junto con la ficha técnica

correspondiente y un resumen de los datos de seguridad o detalles de cualquier

denegación de autorización, así como la ficha técnica propuesta. 4,5



Si una vacuna llega a autorizarse, durante las fases previas ya ha sido

administrada a miles de personas, por lo que las reacciones adversas frecuentes,

graves o no, han podido ser identificadas. Sin embargo, el tamaño de muestra y

la falta de heterogeneidad de la población que participa son limitaciones

inherentes a los ensayos clínicos pre-autorización, 6 por lo que no es hasta que

empieza su comercialización, o su inclusión en los programas de vacunación, y

son millones de personas las que han recibido dosis de esta nueva vacuna,

cuando se dispone de información suficiente que permite detectar reacciones

adversas raras que no han podido ser identificadas en las fases previas.

Las autoridades reguladoras competentes vigilan la seguridad de las vacunas a

lo largo de su ciclo a través de publicaciones científicas, bases de datos

sanitarias, informaciones procedentes de otras autoridades u organismos

sanitarios y, fundamentalmente, a través de programas de notificación

espontánea y de estudios posautorización aportados por los fabricantes,

organismos de salud pública, otras autoridades sanitarias, o investigadores

independientes. En algunos países, además, de manera sistemática, se vigila la

seguridad a través de vigilancia activa. Algunos ejemplos son los programas

Vaccine Safety Datalink (VSD), 7,8 Post-Licensure Rapid Immunization Safety

Monitoring Program (PRISM) de Mini-Sentinel 9 y Centers for Medicare &

Medicaid Services (CMS) 10 en Estados Unidos, o el programa IMPACT

(Immunization Monitoring Program, ACTive) en Canadá. 11 Estos programas de

vigilancia activa, basados en bases de datos sanitarias informatizadas, se utilizan

tanto para vigilancia activa como para llevar a cabo estudios observacionales.

Tanto la vigilancia pasiva como la activa generan señales de seguridad, es decir,

identifican una alarma que sugiere una posible nueva asociación causal o un

nuevo aspecto de una asociación conocida, que se juzga suficientemente

verosímil como para justificar acciones encaminadas a su verificación5. Estas

señales de seguridad, que en algunas raras ocasiones son por sí mismas son

suficientes para establecer relaciones de causalidad entre un evento adverso y la

administración de una vacuna, 12 en la mayoría de casos deben ser confirmadas

o descartadas a través de estudios clínicos, en general utilizando estudios

observacionales.



En algunos casos, estas señales de seguridad pueden proceder de datos de

ensayos clínicos previos a la autorización, de datos preclínicos, o de eventos

adversos asociados a vacunas similares. Si estas situaciones son conocidas antes

de la autorización de la vacuna, la autoridad reguladora competente puede

supeditar la autorización a la realización por parte del fabricante de estudios en

Fase IV (estudio posautorización de seguridad) con el objetivo de obtener

información adicional que permita identificar, caracterizar o cuantificar un riesgo

para la seguridad, confirmar el perfil de seguridad o medir la efectividad de las

medidas de prevención y control exigidas. 13 Esta obligación queda reflejada en

el plan de gestión de riesgos que pasa a formar parte de la autorización de la

comercialización de la vacuna. 5

A lo largo de todo el ciclo de vida de una vacuna resulta por lo tanto necesario

disponer en forma continua y sistemática de la mejor información disponible

sobre su seguridad, para hacer posible la adopción de medidas oportunas y

asegurar que las vacunas disponibles presenten una relación beneficio-riesgo

favorable para la población en las condiciones de uso autorizadas 5.

Figura 1. La seguridad en el ciclo completo de una vacuna





CAPÍTULO 1 Resumen [Summary]





1.1. Introduction and objectives

Two oral live-attenuated rotavirus vaccines are currently available in the global

market: a monovalent human vaccine, Rotarix® (GlaxoSmithKline Biologicals,

Rixensart, Belgium), indicated as a two-dose series in infants between the ages

of 6-12 and 24 weeks, and a pentavalent bovine-human reassortant vaccine,

RotaTeq® (Merck & Co., Inc., West Point, PA, USA), indicated as a three-dose

series starting at age 6-12 weeks and ending at age ≤32 weeks. Previously, an

observed association between Rotashield®, the first licensed rotavirus vaccine,

and intussusception, caused its withdrawal from the US market in 1999, only nine

months after licensure. The pre-licensure clinical trials for both Rotarix® and

RotaTeq®, designed to exclude an association with intussusception of similar

magnitude than that found for Rotashield®, did not find an association.

However, after licensure, an increased risk, although of much lower magnitude,

was found with both vaccines in Australia, Mexico, Brazil, and the United States.

Both vaccines, Rotarix® and RotaTeq®, have been available in Spain since

August 2006 and January 2007, respectively. Rotavirus vaccines in Spain are not

funded by the National Health System, but are recommended by scientific

societies and most paediatricians, and paid for by parents. Due to the incidental

finding of circovirus DNA contamination affecting both vaccines, the Spanish

Medicines Agency suspended RotaTeq® distribution during June-November

2010, and Rotarix® distribution since March 2010. As of this publication,

Rotarix® remains suspended in Spain.

Intussusception is the most common cause of acute intestinal obstruction in

infants. The underlying mechanism remains unknown in most cases; in a few of

them it is associated with intestinal malformations or previous intra-abdominal

surgery. Incidence varies by age, occurring usually between 4 and 10 months of

age, by sex, being more frequent in males, and by geographic region.

Differences observed between regions might be due to racial differences,

dietary factors, incidence of infectious agents such as adenovirus or rotavirus,

genetics, environmental factors or just reporting differences. The intussusception

incidence data from Spain, obtained from hospital-based studies in 1987 and



1990, show high background rates of intussusception, although later

publications have shown a notable decreasing trend until 2008.

Our aim was to investigate the post-licensure safety of the rotavirus vaccines in a

whole region of Spain, the Valencia Region, with particular attention to

intussusception.

1.2. Methods

Several retrospective studies were performed within the framework of this thesis

in order to provide a comprehensive post-licensure safety surveillance of the

rotavirus vaccines in the Valencia Region:

- A hospital-based retrospective observational study was carried out to

assess the intussusception risk following rotavirus vaccinations using a

self-controlled case series (SCCS) design. The SCCS is a case-only design

that uses individuals who had the event of interest during the study

period; we applied the vaccinated cases-only SCCS approach, which uses

only subjects who were exposed to a rotavirus vaccine. Therefore,

inference is done within individuals, and time-fixed confounders are

controlled implicitly by design. Unvaccinated individuals and individuals

for whom vaccination status is unknown were excluded. The observation

period (follow-up person-time) for each individual was divided in

predefined risk and non-risk periods based on exposure. Therefore, the

event of interest falls either into a risk or a non-risk period. The study

included assessment of the positive predictive value (PPV) of the

intussusception code used in the Spanish hospital discharge database.

- An ecological study was conducted to assess the intussusception

hospitalization rates before and after introduction of the rotavirus

vaccines.

- A descriptive study was performed using the reports of suspected adverse

events following rotavirus vaccination as registered in the regional

Pharmacovigilance Centre. In addition, the reporting rate for

intussusception in the passive surveillance database was compared to the

intussusception rate in vaccinated infants obtained using the data from

the observational study



1.2.1. Study setting

The Valencia Region has a population of approximately 5,000,000 inhabitants

and an annual birth cohort of around 48,000 infants. Almost all the population

(98.3%) is covered by the health system, which includes 24 paediatric hospitals.

All health care users have a unique identification number that allows linking all

health care databases and all medical records. The regional population-based

administrative database, SIP, collects and updates demographic data, health

services assignment, and use of the health system, for both residents and non-

residents.

1.2.2. Study population

The population of interest were resident infants aged less than 10 months.

Nevertheless, since rotavirus vaccines are recommended from 6 weeks of age

onwards and the observational study was performed using a vaccinated cases

only SCCS design (only vaccinated cases were included), the study included only

resident infants aged 6-42 weeks, discharged from a public hospital with a

diagnosis of intussusception.

1.2.3. Study period

The period of interest was between 1st of January of 2007 and 31st of December

of 2011. Nevertheless, in order to compare the intussusception rates before and

after rotavirus vaccines introduction, other analysis included a pre-licensure

period.

1.2.4. Data collection and case identification

Hospitalized cases irrespective of their rotavirus vaccination status were

identified from CMBD, the Spanish hospital discharge database, through the

ICD-9-CM code 560.0 in any diagnosis position. In CMBD, diagnoses and

procedures are collected as an assessment of medical activity and coded by

trained personnel. The coding system used is the International Classification of

Diseases 9th Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM). Using CMBD is

compulsory for all public hospitals. A review of hospitalization and primary care

medical records of all potential cases among resident infants aged 6-42 weeks

was carried out using the standardized Brighton Collaboration case definition for



intussusception. First confirmed intussusception episodes (Brighton Level 1-Level

2) were included in the SCCS analyses. In our study, the event date was the date

of onset of symptoms.

For the ecological study, cases were hospitalization episodes with a discharge

diagnosis of intussusception in first or second position.

Vaccination status was obtained from SIV, the regional vaccine information

system. Funded and non-funded vaccines administered in all public and some

private health centres are recorded on SIV. Registration procedures are the same

regardless of whether vaccines are included in the official immunization

schedule. Lack of information or inconsistencies were confirmed through phone

consultation with parents and verbal verification of the information in the child´s

vaccination card.

Population data was obtained from the Valencian population-based

administrative database, SIP, and passive surveillance data from FEDRA, the

database of the Spanish System for the Surveillance of Medications Used in

Humans, SEFV-H).

1.2.5. Statistical analysis

Dose-specific incidence rate ratios (IRRs), and their 95% confidence intervals (CI),

were assessed to investigate the association between confirmed intussusception

cases and rotavirus vaccines within the two predefined risk periods. In our case,

the risk periods were defined as days 1-7, and 8-21 post-vaccination, following

each dose of any rotavirus vaccine. The comparison (non-risk) period was days

22-42 following each dose. Given the strong confounding effect of age, analyses

were adjusted using, as reference, intussusception-hospitalized rates by age in

unvaccinated Valencia Region´s children during the 2001-2011 period. Incidence

rate of hospitalizations for intussusception by age in unvaccinated children were

estimated using data from CMBD and from the Spanish Statistical Office

database (www.ine.es); the continuous function representing its pattern was

modelled using a spline function.

The PPVs were assessed for the different categories of Brighton Collaboration

case classification: (1) Level 1, (2) Level 1-Level 2, and (3) Levels 1-Level 2-Level

3. They were stratified for discharge code position and calendar year.



Intussusception hospitalization incidence rates in infants aged <10 months

during 2005-2011 were assessed for the pre and post-licensure period using

total number of person-years at risk in this population (as registered in SIP).

Incidence rates by calendar year with their 95% confidence intervals were also

calculated.

Observed and expected frequencies by administered dose for non-

intussusception suspected adverse events described in the product´s information

were compared using, as denominator, the overall number of doses registered

as administered in SIV (as of 20th December, 2012).

The reporting sensitivity of the Pharmacovigilance Centre to detect

intussusception was calculated by dividing the intussusception-reporting rate to

the Pharmacovigilance Centre by the intussusception-observed rate (Level 1 and

Level 2 intussusception cases) through the observational study. Since both

passive and active surveillance considered the same study period, and the

number of rotavirus doses administered were the same, reporting sensitivity was

calculated by dividing the reported number of intussusception cases by the

observed number of intussusception cases. The risk periods considered were

days 1-7, 1-21, 1-30, and 1-42 post-vaccination.

All statistical tests were two-sided. Statistical significance was defined as p<0.05.

Analyses were performed using Stata/SE 13.1 (StataCorp LP Texas, USA), R 3.0.3

(Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria), SAS 9.2 (SAS Institute,

Inc.), and SAS macros developed by Bart Spiessens.

1.2.6. Ethical considerations

The study was conducted according to the existing legislation including the

Good Epidemiological Practices (CIOMS 2009), the Helsinki Declaration (Seoul

2008) and the Law 14/2007, of 3 July, on Biomedical Research, and was

approved by the Ethics Research Committee of the Dirección General de Salud

Pública/Centro Superior de Investigación en Salud Pública, which provided a

waiver to access personal information and contact parents.



1.3. Results

The Valencia Region has an annual birth cohort of around 48,000 infants, among

a total population of approximately 5,000,000 inhabitants. Within the population

of interest, infants aged 6 to 42 weeks discharged from hospitals of the Valencia

Region´s public health system, 151 potential hospitalized-intussusception cases

were identified after having excluded duplicate episodes (children transferred to

a reference hospital). Cases occurred in 147 infants, since four infants (3%) had a

second episode. Medical records were available for all cases. Among first

episodes, 125 cases (85.0%) were classified as Brighton Collaboration

intussusception case definition Level 1, 11 (7.5%) as Level 2, two (1.4%) as Level

3, eight (5.4%) as Insufficient Evidence, and one case (0.7%) was discarded. Of

136 confirmed intussusception cases, 35 (26%) occurred in rotavirus-vaccinated

children (Figure 10). Among them, 14 (40%), and 21 (60%) had received RV1 and

RV5, respectively.

1.3.1. Positive predictive value of the intussusception ICD-9-CM code

The PPV of the diagnosis code for hospitalized intussusception cases (any

discharge diagnosis position) was 93% (95% CI: 87%-96%) for Level 1-Level 2 of

diagnosis certainty. No differences by discharge diagnosis position or by

calendar year were found (Table 1).

Table 1. Positive predictive values according to The Brighton

Collaboration case classification by discharge code position and by

calendar year

Cases Positive Predictive Values

n Level 1 % (95% CI)

Level 1-Level 2 % (95% CI)

Level 1-Level 2-Level 3 % (95% CI)

Discharge code position

1st 148 86.5 (79.9-91.5) 93.2 (87.9-96.7) 94.6 (89.6-97.6)



1st or 2nd 149 86.6 (80.0-91.6) 93.3 (88.0-96.7) 94.6 (89.7-97.7)

Any 151 85.4 (78.8-90.6) 92.7 (87.3-96.3) 94.0 (89.0 -97.2)

Calendar year1

2007 44 81.8 (67.3-91.8) 90.9 (78.3-97.5) 95.5 (84.5-99.4)

2008 30 86.7 (69.3-96.2) 93.3 (77.9-99.2) 93.3 (77.9-99.2)

2009 25 84.0 (63.9-95.5) 92.0 (74.0-99.0) 92.0 (74.0-99.0)

2010 28 89.3 (71.8-97.7) 92.9 (76.5-99.1) 92.9 (76.5-99.1)

2011 24 87.5 (67.6-97.3) 95.8 (78.9-99.9) 95.8 (78.9- 99.9)

1 Any diagnosis position

Abbreviations: Positive Predictive Value (PPV); Confidence interval (CI)

1.3.2. Intussusception risk following rotavirus vaccination

Three intussusception cases occurred within days 1-7 following first dose of a

rotavirus vaccine (two after RV1 and one after RV5) resulting in a crude IRR point

estimate of 9.0 (95% CI: 0.9-86.5), and in an age-adjusted estimate of 4.7 (95%

CI:0.3-74.1) within this risk window. The number of cases occurring within 1-7, 8-

21, and 22-42 days following each dose, and dose-specific IRRs are shown in

Table 2.

Table 2. Risk estimates for confirmed intussusception cases after

Rotarix®/RotaTeq® vaccination, vaccinees-only SCCS approach

Vaccine

dose

Risk period

(days post-

vaccination)

Number

of cases

Non-risk period

(days post-

vaccination)

Number

of cases

IRR (95% CI)

(crude)

IRR (95% CI)

(age-adjusted)

Dose 1

1-7 3 22-42 1 9.0 (0.9-86.5) 4.7 (0.3-74.1)

8-21 1 1.5 (0.1-24.0) 0.8 (0.1-13.9)

Dose 2



1-7 1 22-42 2 1.5 (0.1-16.5) 1.6 (0.1-32.3)

8-21 3 2.3 (0.4-13.5) 3.9 (0.3-44.0)

Dose 3

1-7 1 22-42 1 3.0 (0.2-48.0) 0

8-21 0 0 0

The observation period for each vaccine dose ends at day 42 post-vaccination

One case was considered within both 22-42 period for dose 2 (non-risk period) and 1-7 period for dose 3 (risk period)

Abbreviations: Intussusception (IS); Confidence interval (CI)

1.3.3. Intussusception hospitalization rates before and after introduction of

rotavirus vaccines

The dynamic cohort of the 2005-2006 period included 116,264 infants younger

than 10 months contributing 65,668.8 person-years and 49 events, with an

average intussusception incidence rate of 74.6 per 100,000 person-years (95%

CI: 56.4-98.7). In the 2007-2011 period, there were 297,144 infants contributing

211,595.9 person-years and 144 events with an average intussusception

incidence rate of 68.1 per 100,000 person-years (95% CI: 57.8-80.1).

Intussusception hospitalization incidence rates showed a non-significant

declining tendency by calendar year (Table 3).

The differences found on average incidence rates between the vaccine pre and

post-licensure periods were not significant.

Table 3. Intussusception hospitalization person-time incidence rates

Rotavirus vaccines IR per 100,000 py (95% CI)

Pre-licensure

2005 69.3 (45.2-106.3)

2006 79.4 (54.8-114.9)

Average 74.6 (56.4-98.7)



Post-licensure

2007 99.1 (73.0-134.6)

2008 65.6 (45.6-94.5)

2009 50.8 (33.4-77.1)

2010 68.0 (46.9-98.5)

2011 58.4 (39.1-87.1)

Average 68.1 (58.0-80.1)

Abbreviations: Incidence Rate (IR); person-years (py); Confidence Interval (CI)

1.3.4. Passive surveillance data: observed and expected frequencies by

administered doses

The comparison of the observed frequencies (as reported to the

Pharmacovigilance Centre) of suspected non-intussusception adverse reactions

described in the products´ information, with the expected frequencies based on

clinical trials and post-licensure surveillance, shows that in every case in which

this comparison could be made, the observed frequencies were much lower than

expected (Table 4).

Table 4. Suspected non-intussusception adverse events described in the

product information of Rotarix® and RotaTeq®: observed and expected

frequencies by administered dose

MedDRA System

organ classification Adverse event

Expected rate* Reported

number**

Expected

number** Rotarix® RotaTeq®

Gastrointestinal

disorders

Diarrhoea***

≥1/100 to

<1/10

≥1/10

12

≥1857

Abdominal pain ≥1/1.000 to ≥1/1.000 to 1 186-1857



<1/100 <1/100

Flatulence ≥1/1.000 to

<1/100 - 1 ≤1857

Haematoquecia**** NC ≥1/1.000 to

<1/100 3 ≤1857

Vomiting - ≥1/10 7 ≤185654

Immune system

disorders Anaphylaxis - NC 0 NC

Skin and

subcutaneous tissue

disorders

Urticaria - ≥1/10.000 to

<1/1.000 1 ≤186

Angioedema - NC 0 NC

Dermatitis/eruption ≥1/1.000 to

<1/100

≥1/1.000 to

<1/100 1 186-1857

Infections and

infestations

Upper respiratory

infections -

≥1/100 to

<1/10 0 ≤18565

Otitis media - ≥1/1.000 to

<1/100 0 ≤1857

Nasopharingitis - ≥1/1.000 to

<1/100 0 ≤1857

Respiratory,

thoracic and

mediastinal

disorders

Bronchospasm - ≥1/10.000 to

<1/1.000 1 ≤186

General disorders

and administration

site conditions

Fever - ≥1/100 to

<1/10 20 ≤18565

Irritability ≥1/100 to

<1/10 NC 2 ≤18565

*As established in the products´ information (Accessed on 4th June 2013)

**185,654 doses administered in the 2007-2011 period. The expected frequency was calculated as a function of the minimum and maximum incidences found in

the clinical trials for both vaccines

***Diarrhoea includes diarrhoea, haemorrhagic diarrhoea, gastroenteritis, and gastrointestinal disorder

****Haematochezia includes haematochezia, haemorrhagic diarrhoea, and melenas

1.3.5. Passive surveillance versus observational study: Sensitivity reporting for

intussusception



Two intussusception cases were reported to the Regional Pharmacovigilance

Centre as diagnosed during the seven days after any dose of rotavirus vaccine

administration. During the same period, four cases were identified within the

seven days after any dose of rotavirus vaccine administration by using active

surveillance. These four cases were classified according to the standardized

Brighton Collaboration intussusception case definition as Level 1 and Level 2

cases. Therefore, reporting sensitivity for intussusception within this risk period

was 50%. Reporting sensitivity for 1-21, 1-30 and 1-42 days was 22, 20 y 17%,

respectively (Table 5).

Table 5. Reporting sensitivity for intussusception: number of reported

intussusception cases (passive surveillance) versus number of observed

intussusception cases (observational study) during the 2007-2011 period

Number of reported versus observed intussusception cases

Interval between vaccine

administration and

intussusception occurrence (days)

Passive surveillance Observational study Reporting sensitivity (%)

1-7 2 4 50

1-21 2 9 22

1-30 2 10 20

1-42 2 12 17

* Cases classified as Level 1 and Level 2 according to the standardized Brighton Collaboration case definition for intussusception.

1.4. Conclusions

This comprehensive post-licensure safety evaluation of the rotavirus vaccines in

the Valencia Region, a whole region of Spain, includes the first post-licensure

observational study of the intussusception risk following rotavirus vaccination in

Europe, updated intussusception background rates in Spain, a description of the

adverse events reported to the regional Pharmacovigilance centre, and an

evaluation of the passive surveillance system to detect the main safety concern

of these vaccines, intussusception. We found an elevated intussusception



incidence rate point estimate during the first week following first dose,

comparable to other studies, although our results were not statistically

significant. The study´s limited power could be the reason for the non-significant

findings. Our findings of very few vaccinated cases and decreasing

intussusception hospitalization rates despite rotavirus vaccine introduction and a

thorough five-year investigation in a country that, according to previous studies,

may have a large background rate of intussusception are reassuring. In addition,

compared to other passive surveillance systems, the Valencia Region´s

Pharmacovigilance centre has a surveillance system sufficiently sensitive to

detect signs of a potential association with intussusception. Therefore, although

further analytical studies including larger datasets are required, our results justify

the continuing use of rotavirus vaccines in Spain.

This study has also shown that a high quality investigation of the safety of

childhood vaccinations using Valencia´s healthcare databases is possible. The

high (93%) PPV found for a discharge diagnosis of intussusception has opened

the door to the implementation of a larger analytical study without the need to

perform medical record reviews. Thus, we plan to continue the observational

study for additional years, and also invite participation from other Spanish

regions. Moreover, following verification of the PPV of the discharge diagnosis

codes in candidate sites, the study could be extended to include other European

databases, thus gaining substantial power for the analysis of this rare event, even

if vaccination coverage remains low. Such database integration will substantially

improve the capacity for timely post-licensure assessments of the safety of any

new vaccines introduced in Europe.



CAPÍTULO 2 Introducción

[Introduction]





2.1. Rotashield®, la primera vacuna frente a

rotavirus [Rotashield®, the first rotavirus

vaccine]

La infección por rotavirus es la causa más frecuente de gastroenteritis aguda en

niños menores de cinco años. 14 A esta edad, casi todos los niños,

independientemente de su nivel socio-económico, 15 habrán sufrido un episodio

de gastroenteritis aguda causada por este virus. Entre ellos, uno de cada cinco

necesitará una visita médica, uno de cada 65 será hospitalizado y

aproximadamente uno de cada 293 morirá. 15 Las medidas higiénicas no evitan

completamente la transmisión viral, por lo que la vacunación ha sido establecida

como la medida preventiva más eficaz. 16 Además, al tratarse de una infección

más frecuente en los primeros 24 meses de vida, la vacunación universal en

edad temprana, dirigida a reproducir la historia natural de la infección, reduce la

incidencia y la severidad de los subsecuentes episodios 17 y, en consecuencia,

también los costes económicos directos e indirectos y el impacto emocional que

la enfermedad supone para el niño y sus familias. 16

Las investigaciones para desarrollar una vacuna efectiva y segura comenzaron

cuando se demostró que la infección previa con cepas de rotavirus animal

protegía a los animales de laboratorio de la infección por cepas humanas. 18

La primera vacuna autorizada, una vacuna oral viva tetravalente mono rhesus

humana de virus atenuados Rotashield® (Wyeth-Lederle Vaccines and

Pediatrics), contenía tres cepas reagrupadas, cada una con la principal

glicoproteína estructural de la cápside de los rotavirus humanos G1 (D x RRV),

G2 (DS-1 x RRV) y G4 (ST3 x RRV), y la cepa rhesus MMU 18006,

antigénicamente similar al serotipo G3 humano. 19 La cepa rhesus utilizada fue

aislada a partir de un mono rhesus con diarrea en el Centro Regional de

Primates de California [California Regional Primate Center]. Debido a la

naturaleza ácido-lábil de las cepas, Rotashield® era reconstituída con 2,5 mL de

diluyente estéril que incluía citrato-bicarbonato. Cada dosis contenía 1x105

unidades formadoras de placa de cada cepa incluida, trazas de suero fetal



bovino, de sulfato de neomicina y de anfotericina B y no contenía conservantes. 18

2.1.1. Ensayos clínicos pre-autorización

Los ensayos clínicos diseñados para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y

eficacia de Rotashield®, incluyeron 17.963 niños de Estados Unidos, Venezuela

y Finlandia. Además, se realizaron tres ensayos adicionales con dosis más bajas

en Estados Unidos, Brasil y Perú. 18 Aunque se describió como frecuente la

aparición de fiebre, irritabilidad, pérdida de apetito y dolor abdominal entre los

tres a cinco días tras la administración de la primera dosis, la vacuna fue en

general bien tolerada. 20 A partir de los siete meses, la vacunación con la

primera dosis no estaba indicada debido al incremento de riesgo de fiebre entre

los tres a cinco días tras la primera dosis en niños mayores, y todas las dosis

debían ser administradas durante el primer año de vida debido a la ausencia de

datos de seguridad y eficacia en niños mayores de esa edad. 18

También se sugirió como posible, aunque rara, la asociación de la vacuna con

invaginación intestinal, ya que este evento fue diagnosticado en cinco de los

10.054 receptores de la vacuna (~0,5/1000) comparado con uno de los 4.633

controles (~0,2/1000). No obstante, pese a que en tres de estos cinco niños

vacunados la invaginación ocurrió dentro de la semana posterior a la

administración de la vacuna, (a) la asociación no fue estadísticamente

significativa, (b) estos cinco casos ocurrieron en niños de cuatro a siete meses de

edad, el grupo de edad con mayor riesgo de invaginación, (c) los casos se

dieron tras la segunda o tercera dosis mientras que el pico de replicación del

virus vacunal se daba tras la primera dosis, y (d) la marcada estacionalidad de

rotavirus no se reproducía en las hospitalizaciones por invaginación intestinal. 21

Todo esto llevó a los investigadores a considerar que la asociación era

probablemente más temporal que causal, y que los datos presentados no

justificaban no autorizar una vacuna que podría prevenir anualmente 55.000

hospitalizaciones y aproximadamente 250 muertes en Estados Unidos. 21,22



La vacuna fue autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) en agosto

de 1998, iniciándose la distribución en Estados Unidos en octubre de 1998. La

invaginación fue incluida en la ficha técnica de Rotashield® como posible

evento adverso. 23,24

Más tarde, en marzo de 1999, el Comité Asesor de Vacunas [Advisory

Committee of Immunization Practices (ACIP)] del Centro del Control de

Enfermedades [Centers for Disease Control and Prevention (CDC)] de los

Estados Unidos recomendó la inclusión de la vacuna en el calendario vacunal

estadounidense con una pauta de tres dosis, a administrar a los dos, cuatro y

seis meses de edad. La vacunación podía ser iniciada en cualquier momento

entre las seis semanas y los seis meses, con un intervalo entre dosis de tres

semanas como mínimo. 18

2.1.2. Vigilancia posautorización

Entre noviembre de 1998 y junio de 1999 fueron notificados a VAERS, el sistema

de vigilancia pasiva de la FDA y del CDC, 3 15 casos de invaginación intestinal

confirmados radiológicamente y asociados temporalmente con la administración

de Rotashield®. 25,26 En 13 de los casos, la invaginación se desarrolló tras la

primera dosis, y en 12 de los 15, los síntomas se manifestaron dentro de los

siete días siguientes a recibir alguna de las dosis. 26

Figura 2. Casos de invaginación notificados inicialmente a VAERS (n=15)

en vacunados con Rotashield®: días transcurridos entre el inicio de

síntomas y la vacunación



Figura 3. Casos de invaginación notificados inicialmente a VAERS (n=13)

en vacunados con la primera dosis de Rotashield®: días transcurridos

entre el inicio de síntomas y la vacunación



Debido a las notificaciones al VAERS, se realizó un análisis preliminar de la

vigilancia activa post-autorización que se estaba llevando a cabo de forma

retrospectiva en el Northern California Kaiser Permanent (NCKP), uno de los

centros participantes en el VSD. En este estudio, entre diciembre de 1998 y

junio de 1999 fueron identificados nueve casos de invaginación confirmados

radiológica o quirúrgicamente en niños de dos a once meses de edad, tres de

éstos en niños vacunados 3, 15 y 58 días antes de la aparición de los síntomas.

Las tasas de invaginación observadas fueron de 314 por 100.000 vacunados en

la semana previa, siendo de 45 por 100.000 en no vacunados. 26

En el Departamento de Salud de Minnesota, fueron identificados 18 casos en

niños de uno a once meses de edad hospitalizados por una invaginación

confirmada radiológica o quirúrgicamente con inicio de síntomas entre

noviembre de 1998 y junio de 1999. De éstos, cinco habían sido vacunados con

Rotashield®: dos invaginaciones aparecieron después de la primera dosis, otras

dos después de la segunda y el otro caso después de la tercera, en todos los

casos entre 6 y 14 días después de la vacunación. La tasa de invaginación

estimada en niños vacunados la semana previa fue de 292 por 100.000

personas-año. 26

El conjunto de los datos de VAERS, de NCKP y de Minnesota claramente sugería

un incremento del riesgo de invaginación tras Rotashield® y, dado que en la

mayoría de áreas de Estados Unidos la estación de rotavirus comenzaría unos

meses después, en julio de 1999 el CDC recomendó posponer la vacunación

hasta noviembre de 1999, tanto en los no vacunados como en los que ya se

había iniciado la pauta de vacunación. 26 En este momento, el fabricante, de

acuerdo con la FDA, interrumpió voluntariamente la distribución de la vacuna. 27

Tras la publicación de la información sobre este evento adverso por el CDC en

un artículo del MMWR (Morbidity and Mortality Weekly Report) de julio de 1999,

las notificaciones espontáneas de invaginación intestinal aumentaron

dramáticamente. En agosto de 1999, habían sido ya notificados al VAERS un

total de 98 casos confirmados de invaginación, 60 de ellos en los siete días

siguientes a la vacunación. 3 Durante los nueve meses de disponibilidad de la

vacuna en el mercado estadounidense, más de 500.000 niños de la cohorte de



nacimientos de 3,8-4 millones de niños había recibido al menos una dosis de

vacuna. 19

En octubre de 1999, el Comité Asesor de Vacunas del CDC (Advisory

Committee of Immunization Practices, ACIP), tras revisar los datos de distintas

fuentes, concluyó que la invaginación estaba significativamente asociada con

Rotashield® en las dos primeras semanas tras la vacunación, particularmente

después de la primera dosis, y retiró su recomendación de vacunación para

niños de Estados Unidos. 27

En diciembre de 1999, habían sido notificados a VAERS un total de 112 casos de

invaginación, todos ellos con inicio de síntomas antes del 15 de agosto de 1999,

un mes después de la suspensión del programa de vacunación. De éstos, 99

fueron casos confirmados. 28

2.1.3. Estimación del riesgo

Los primeros datos analizados atribuyeron a la vacuna un riesgo de invaginación

de entre uno por cada 2.500 a uno por cada 3.300 vacunados. 23 Tras revisarse la

incidencia basal de invaginación y las estimaciones de los niños incluidos en el

programa nacional de vacunaciones, se estimó un importante aumento del

riesgo de invaginación durante el periodo de tres a catorce días tras la primera

dosis, traducido en un exceso de casos de uno por cada 4.670 y 9.474 dosis de

vacuna, 20 y durante el periodo de tres a siete días, también tras la primera dosis,

un exceso de casos de uno por 11.073 vacunados. 29

Un estudio ecológico en el que fueron examinados los ingresos hospitalarios por

invaginación intestinal antes y después de la disponibilidad de Rotashield®, sin

embargo, no detectó incremento en las tasas de hospitalización por

invaginación en niños menores de un año, aunque sí un riesgo atribuible de un

exceso de ingresos de uno por cada 66.000 niños o uno por cada 302.000,

según el método utilizado, durante el periodo inmediatamente posterior a la

inmunización en los niños del rango de edad para el cual estaba recomendada

la primera dosis, de 45-210 días de edad. 30 De cualquier modo, además de las



limitaciones reconocidas por los autores, tales como las asunciones en la

exposición y que los episodios de invaginación no fueron verificados, 30 en este

estudio no fue elegido el diseño más adecuado, principalmente porque fueron

incluidas áreas en las que la cobertura con Rotashield® oscilaba ampliamente,

entre el 17 y el 62%. Los estudios ecológicos resultan particularmente

informativos cuando la homogeneidad en la exposición por área geográfica no

permite que el efecto de las diferencias en la exposición pueda ser detectado.

En situaciones con exposición heterogénea, las limitaciones inherentes a este

tipo de estudios, tales como el desconocimiento de si los casos corresponden a

individuos expuestos o no expuestos, o de los motivos que los llevaron o no a

vacunarse (características que los diferencian), permiten cuestionar la validez de

los resultados. 31

Como conclusión del conjunto de estudios realizados, se consideró que la

vacunación con Rotashield® fue responsable de un incremento en el riesgo de

invaginación intestinal de entre uno de cada 10.000 y uno de cada 32.000

vacunados. 23

2.1.4. Efecto de la edad

La primera dosis de Rotashield® se recomendaba para lactantes de ocho

semanas de edad (56 días), no obstante, como el catch-up estaba permitido, el

38% de los niños recibió la primera dosis después de los 90 días de edad. 32

A pesar de que en uno de los estudios confirmatorios la edad no aparecía como

factor de riesgo para la invaginación intestinal asociada a la vacuna, 20 ésta sí

parecía tener influencia en el riesgo de este evento tras la vacunación, ya que la

incidencia basal presentaba su pico máximo en lactantes de cuatro a nueve

meses de edad e, interesantemente, el 80% de los casos de invaginación post-

administración de la vacuna se dieron en este 38% de niños que recibieron la

primera dosis después de los 90 días de edad. 33 Con los datos de este mismo

estudio confirmatorio, este supuesto fue analizado modelando el efecto de la

edad a la vacunación con la primera dosis, concluyendo que el riesgo era bajo



durante las primeras semanas de edad en las que se administraba la vacuna, y se

incrementaba gradualmente entre los tres y los seis meses de edad. 34 Los

mismos autores subrayaron la consistencia de sus hallazgos con un análisis

mediante un modelo matemático. 35

Por otra parte, también utilizando los casos identificados en los 21 días después

de la vacunación dentro del mismo estudio confirmatorio 20 así como los casos

identificados a través de las bases de datos Nationwide Inpatient Sample (NIS) y

HCUP (Healthcare Cost and Utilization Project) State Inpatient Databases (SID),

los autores llegaron a la misma conclusión: el número de casos de invaginación

intestinal asociados a la primera dosis de Rotashield® en los primeros 21 días

tras administración aumentaba con la edad. Además, encontraron que los niños

diagnosticados de invaginación intestinal después de la segunda dosis habían

sido vacunados con la primera dosis con suficiente anterioridad con respecto a

los niños que la experimentaron tras la primera. Este hallazgo sugirió la

existencia de una posible predisposición de los casos a experimentar una

invaginación intestinal que, sin embargo, no se daría tras la primera dosis

debido a que los niños recibieron esta primera dosis a muy temprana edad y por

lo tanto, en un momento en el que desarrollar la invaginación era poco

probable. Esta hipótesis explicaría para los autores el patrón observado durante

los ensayos clínicos pre-autorización en los que los cuatro casos observados se

dieron después de la segunda o tercera dosis. 33

En diciembre de 2005, el Comité Asesor en Seguridad Vacunal (GACVS) de la

Organización Mundial de la Salud (OMS) concluyó que el conjunto de los

estudios confirmaban el alto riesgo de invaginación asociado a la vacuna

Rotashield® en niños vacunados después del día 60 de vida, pero que la

evidencia disponible no era suficiente para concluir que la administración de la

vacuna antes de esta fecha estaba asociada a un menor riesgo de invaginación. 32



2.2. Invaginación intestinal, el evento

adverso [Intussusception, the adverse

event]

La invaginación intestinal es una enfermedad obstructiva del intestino que se

produce por la introducción de un segmento del intestino en el interior de otro

segmento intestinal distal. Aunque se trata de un evento poco frecuente, es la

causa más común de obstrucción intestinal en niños de entre cuatro y diez

meses de edad. 32

La invaginación intestinal idiopática se da en torno al 90% de los episodios,

estando el resto de casos relacionado con patologías como divertículos de

Meckel, pólipos, quistes, neurofibromas, linfomas, hematomas de la pared

intestinal en púrpura, síndrome Schönlein-Henoch o hemofilia, fibrosis quística,

enfermedad de Hirschsprung, malformaciones congénitas o vasculares del

intestino, o con una cirugía intra-abdominal previa. 36,37. En las invaginaciones

idiopáticas se hipotetiza que la inflamación del tejido linfoide del intestino

(nódulos linfáticos mesentéricos y placas de Peyer) podría actuar como cabeza

de puente de la invaginación, fundamentalmente tras infecciones

gastrointestinales o inflamación. 36 Por otra parte, se considera que los niños

malnutridos, y por lo tanto con un tejido intestinal linfático menos prominente,

tienen un menor riesgo de invaginación. 36 Adicionalmente, también la motilidad

intestinal desempeñaría un papel en la fisiopatología de la invaginación. 23

2.2.1. Epidemiología

La tasa de invaginación intestinal es baja durante los dos primeros meses de

vida (13-37 por 100.000) pero se multiplica en los meses siguientes alcanzando

un pico entre los cuatro y siete meses (97-126 por 100.000) antes de volver a

disminuir al año de edad. 32,38



Se trata de una patología más frecuente en el sexo masculino, con una

proporción global de 2:1 que oscila entre el 1,2 en España y el 2,4 en Israel. 36

La incidencia basal de invaginación en niños menores de un año de edad se

estima en la actualidad en 74 por 100.000 niños, aunque con un amplio rango

de variación entre poblaciones tales como Corea del Sur (328 por 100.000) o

Bangladesh (9 por 100.000). 38

La incidencia en Europa, estimada a partir de estudios publicados entre los años

1966 y 2001, oscilaba entre el 66 por 100.000 niños menores de un año de

Suecia y el 120 por 100.000 de Gran Bretaña, 39 viéndose reducida en las últimas

estimaciones obtenidas a partir de estudios publicados entre los años 2002 y

2012, a entre 20 por 100.000 de Finlandia y el 72 por 100.000 de la región de

Baviera, Alemania. 38

Los datos de incidencia anual de invaginación intestinal en Europa, que

oscilaban entre 1.5 a 73 casos hospitalarios por año, señalaban a España, con

sus estimaciones en 1987 en Madrid (73 casos por año) y en 1990 en Vizcaya (64

casos por año), como el país con la incidencia más alta de Europa. 39 Más

recientemente, un estudio en Cataluña, que incluía datos entre 1987 y 2008,

observó una tendencia decreciente en estas hospitalizaciones. 40

Las interesantes diferencias entre regiones sugieren que podrían estar

implicados factores tales como la raza, 24,36,41 la genética, la prevalencia de

entero-patógenos, los factores dietéticos, 36 los niveles maternos de anticuerpos,

los factores medioambientales 38 o simplemente diferencias en la notificación. 38,42

Globalmente no se observa un particular patrón estacional, 38 y tampoco en

España (Comunidad Valenciana), 43 aunque éste ha sido observado en México

durante el invierno 44 y en Gran Bretaña e Irlanda en invierno y primavera. 45

2.2.2. Diagnóstico



Las características clínicas clásicas incluyen dolor abdominal intermitente tipo

cólico, vómitos, heces en grosella y una masa abdominal palpable. Sin embargo,

la triada clásica de dolor abdominal, masa abdominal palpable y heces en

grosella solamente está presente en un tercio de los pacientes, 36 ya que la

frecuencia de los síntomas y signos clásicos depende de la duración de la

enfermedad y de la edad del paciente. Otros síntomas menos específicos

incluyen llanto, irritabilidad, aletargamiento, vómitos, diarrea o estreñimiento,

rectorragia, sangre fresca en heces, fiebre, deshidratación, shock, prolapso

intestinal y masa rectal, por lo que el diagnóstico clínico de la invaginación

intestinal basado únicamente en síntomas y signos clínicos resulta incorrecto en

la mitad de los pacientes que acuden al Servicio de Urgencias. 36 En el 95-100%

de los casos de todas las regiones del mundo, excepto África, el diagnóstico es

radiológico. 38

2.2.3. Tratamiento

La desinvaginación intestinal espontánea ocurre hasta en un 10% de los casos.

En el resto, si no se trata, la prolongada congestión venosa y el edema de la

pared del intestino puede provocar obstrucción intestinal, infarto y perforación

de la pared del intestino que eventualmente puede ser fatal 36. En los países más

desarrollados, la mortalidad debida a invaginación es rara debido

fundamentalmente a que el diagnóstico y el tratamiento radiológico o quirúrgico

se realizan tempranamente. 36

Los tratamientos radiológicos consisten en enema opaco (enema de bario),

enema de aire (neumoenema) guiado por radioscopía o enema hidrostático

(enema salino) guiado por ultrasonido. La perforación intestinal, aunque rara, es

una posible complicación de estos tratamientos, 36 que requieren experiencia y

su realización en presencia de un cirujano pediátrico. En los casos en los que el

tratamiento radiológico está contraindicado, resulta fallido o se ha producido

una perforación intestinal, se precisa tratamiento quirúrgico urgente.

2.2.4. Recurrencias



Hasta un 20% de los lactantes que sufren invaginación presentarán un episodio

recurrente, siendo este riesgo mayor durante los tres primeros meses siguientes

al primer episodio, aunque no han sido determinados los factores de riesgo

predisponentes. 46 La recurrencia tras el tratamiento radiológico se da en

aproximadamente uno de cada diez pacientes, mientras que la recurrencia tras

el tratamiento quirúrgico es rara. 36 Por otra parte, los episodios recurrentes

están asociados a un menor riesgo de intervención quirúrgica y resección que

los primeros. 46

2.2.5. Definición estandarizada de caso

Con el objetivo de mejorar la comparabilidad entre los datos de seguridad de

los diferentes estudios, el “Brighton Collaboration Intussusception Working

Group” ha desarrollado una definición estandarizada de caso para la

invaginación aguda en niños como evento adverso tras la vacunación, aplicable

en diferentes áreas geográficas y con diferente acceso a recursos. La definición

de diagnóstico certero (Nivel 1) está basada en criterios quirúrgicos o

radiológicos pero también es posible establecer un diagnóstico basado en

criterios clínicos o en una combinación de criterios clínicos y radiológicos

simples (Nivel 2 y 3). 37. (Tabla 6).



Tabla 6. Definición estandarizada de caso para el diagnóstico de

invaginación intestinal aguda en lactantes y niños pequeños

Nivel 1

Criterios quirúrgicos y/o Criterios radiológicos* y/o Criterios basados en la autopsia

*Enema de aire o de líquido de contraste o la demostración de una masa intra-abdominal a través de ecografía abdominal, signo de diana o donut en la sección

transversa o signo de pseudo-riñón o sandwich en la sección longitudinal, y que se demuestra que ha sido reducida por enema hidrostático en la ecografía abdominal post-reducción.

Nivel 2

Criterios clínicos*

* Dos criterios mayores (evidencia de obstrucción intestinal, característica de invaginación intestinal o evidencia de compromiso intestinal vascular o congestión

venosa) o uno de los criterios mayores y tres criterios menores (edad menor de un año y sexo masculino, dolor abdominal, vómitos, aletargamiento, palidez, shock hipovolémico, radiografía simple de abdomen que muestra un patrón de gases anormal pero no específico).

Nivel 3

Criterios clínicos*

*Cuatro o más criterios menores (edad menor de un año y sexo masculino, dolor abdominal, vómitos, aletargamiento, palidez, shock hipovolémico, radiografía

simple de abdomen que muestra un patrón de gases anormal pero no específico).

Insuficiente evidencia

Si la evidencia disponible para un evento es insuficiente porque no se dispone de suficiente información

No es un caso

Si se detecta un criterio de exclusión o si la investigación revela un hallazgo negativo de un criterio necesario para la clasificación de los niveles 1-3, en este caso el evento debe ser clasificado como “No, no es un caso de invaginación”



2.3. RotaTeq® y Rotarix®, las nuevas

vacunas frente a rotavirus [RotaTeq® y

Rotarix®, the new rotavirus vaccines]

Hasta la fecha, solamente dos vacunas han superado el requisito establecido por

la Organización Mundial de la Salud (OMS) tras la experiencia con Rotashield® ,

de excluir una relación con la invaginación intestinal de menos de un caso por

entre 10.000 y 32.000 vacunados antes de ser aprobadas. 24 Ambas vacunas han

obtenido, además, el estado de precalificación, que certifica la seguridad,

calidad y eficacia de las vacunas, lo que las autoriza para el uso por UNICEF en

sus programas de vacunación. 14

La vacuna oral pentavalente reagrupada humano-bovina de virus vivos

atenuados RotaTeq® (Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co.,

Inc., West Point, PA, USA) es una vacuna que contiene cinco rotavirus

recombinados desarrollados a partir de cepas de rotavirus de origen humano

(G1-G4) y una cepa bovina (P1A[8]) en células Vero. Cada dosis (2 mL), en forma

de solución acuosa, contiene además sacarosa, citrato sódico, dihidrógeno

fosfato sódico monohidrato, hidróxido sódico, polisorbato 80 y un medio de

cultivo que contiene sales inorgánicas, aminoácidos y vitaminas. Está indicada

para la prevención de gastroenteritis por rotavirus causada por los serotipos

G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8] y debe administrarse en tres dosis

separadas entre ellas al menos 4 semanas 47 (Tabla 7). El ensayo clínico pre-

autorización desarrollado en 11 países y en el que se incluyeron 69.625 niños,

concluyó en que no existía mayor riesgo de invaginación intestinal en el grupo

de vacunados tras la administración de alguna de las dosis, ni durante el periodo

de 42 días post-vacunación ni durante el seguimiento de un año tras la

administración de la primera dosis. 32

La vacuna oral de virus vivos atenuados monovalente Rotarix® (GlaxoSmithKline

Biologicals, Rixensart, Belgium), es una vacuna desarrollada a partir de una cepa

de rotavirus de origen humano RIX4414 producida en células Vero y que está



indicada para la prevención de gastroenteritis por rotavirus causadas por los

genotipos más comunes, G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8], pero también

para las causadas por G8P[4] y G12P[6]. El polvo liofilizado es reconstituido con

agua estéril que contiene carbonato cálcico y goma xantán. Cada dosis (1 mL)

contiene además, no menos de 106.0 CCID50 de la cepa incluida en un medio de

Eagle modificado por Dulbecco (MEDM), sacarosa, dextrano, sorbitol y

aminoácidos (Tabla 7). El esquema de vacunación consta de dos dosis con

también, al menos, un intervalo de 4 semanas entre ellas. 48 El ensayo clínico en

63.225 niños de 12 países, con un seguimiento de 30 días tras la administración

de cada una de las dos dosis, tampoco pudo determinar asociación significativa

entre la invaginación intestinal y la vacuna. 32

Tabla 7. Composición de las vacunas frente a rotavirus

Vacuna

RotaTeq®

Rotarix®

Cepas incluidas

Rotavirus tipo* G1 Rotavirus tipo* G2 Rotavirus tipo* G3 Rotavirus tipo* G4 Rotavirus tipo* P1A[8] *reasortantes de rotavirus humano-bovinos (virus vivos) producidos en células Vero

Rotavirus humano RIX4414 (vivos, atenuados)

Excipientes

Sacarosa Citrato de sodio Dihidrógeno fosfato de sodio monohidrato Hidróxido de sodio Polisorbato 80 Medio de cultivo (que contiene sales inorgánicas, aminoácidos y vitaminas) Agua purificada

Sacarosa Dextrano Sorbitol Aminoácidos Medio de Eagle Modificado por Dulbecco Carbonato cálcico Goma xantán Agua estéril



En estos ensayos pre-autorización ninguna de las dos vacunas fue considerada

particularmente reactogénica, especialmente si se comparaban las tasas de

fiebre, vómitos y diarrea con las de la vacuna Rotashield®. Además, se

demostró que RotaTeq® replicaba pobremente en el intestino humano y que

los virus eran excretados en aproximadamente un 10% de los vacunados tras la

primera dosis, que Rotarix® replicaba bien y que el virus vivo podía ser

detectado en más del 50% de los vacunados tras la primera dosis. 49

Ambas vacunas están contraindicadas en niños con hipersensibilidad a alguno

de los componentes o hipersensibilidad después de la administración previa de

una vacuna frente a rotavirus, con malformación congénita del tracto

gastrointestinal que pudiera predisponer a la invaginación intestinal, con historia

previa de invaginación intestinal, o en lactantes con inmunodeficiencia conocida

o sospechada. 47,48 No existen datos sobre la seguridad, inmunogenicidad o

eficacia cuando se administran vacunas de rotavirus diferentes para dosis

subsecuentes, por lo que se recomienda completar todas las dosis con la misma

vacuna.

De acuerdo con los datos que sugerían que el riesgo de invaginación intestinal

asociada a Rotashield® era mayor en niños que recibían su primera dosis de la

vacuna después de los 60 días de edad, 19 y con los datos disponibles que no

permitieron concluir que el uso de Rotashield® antes de esta edad estuviese

asociado con un menor riesgo relativo de invaginación intestinal, 32 la OMS

recomendó administrar la primera dosis entre las 6 y las 15 semanas y situó la

edad máxima de administración de la última dosis a las 32 semanas. 50 Las fichas

técnicas de ambas vacunas recomendaron iniciar la pauta vacunal a partir de las

seis semanas de edad y finalizarla antes de la semana 24 en Rotarix® y antes de

la semana 26 en RotaTeq®. En enero de 2012 se modificó la ficha técnica de

RotaTeq®, ampliando el límite superior de edad de los pacientes de 26 a 32

semanas. 51

Aunque los ensayos clínicos pre-autorización no demostraron asociación entre

las nuevas vacunas e invaginación intestinal, debía realizarse una exhaustiva

monitorización posautorización por varias razones. En primer lugar, aunque los

ensayos incluyeron un gran número de niños, este tamaño muestral se calculó

para excluir un riesgo de invaginación intestinal similar en magnitud al



provocado por Rotashield®, por lo que estos estudios no incluyeron la

población necesaria para permitir el poder suficiente para estudiar el riesgo de

invaginación tras la primera dosis en periodos de riesgo de una semana o

menos, o un riesgo de inferior magnitud. Por otra parte, la incidencia de

invaginación presenta una importante variabilidad geográfica no habiendo sido

demostrada la seguridad de estas vacunas ni en diferentes regiones ni en

grupos de población que reciben diferentes cuidados de salud. Tampoco fue

demostrada la seguridad en grupos de riesgo, tales como niños con

enfermedades intestinales crónicas, ya que fueron excluidos de los ensayos.

Además, al tratarse de ensayos clínicos, ambas vacunas fueron administradas

estrictamente dentro del esquema de vacunación, con la administración de la

primera dosis entre las seis y las catorce semanas de edad, lo cual podría no

suceder una vez la vacuna en el mercado. 24

2.3.1. Autorización en España

Rotarix® y RotaTeq® fueron autorizadas por la AEMPS (Agencia Española de

Medicamentos y Productos Sanitarios) en marzo y julio de 2006,

respectivamente, con indicación conjunta junto al resto de vacunas incluidas en

el calendario de vacunaciones, dado que estas vacunas mantenían su perfil de

seguridad y no interferían en la respuesta inmunogénica de las otras vacunas. 52

La comercialización de Rotarix® se inició en agosto de 2006, y la de RotaTeq®

en enero de 2007. No fueron incluidas en los calendarios oficiales de

vacunaciones de las Comunidades Autónomas, aunque ambas vacunas fueron

recomendadas por la Asociación Española de Pediatría. 53

En la Comunidad Valenciana fue vacunado el 24% de la cohorte de nacimientos

de 2007 (53% con Rotarix® versus 47% con RotaTeq®), el 47% de la cohorte de

2008 (50% con Rotarix® versus 50% con RotaTeq®) y el 49% de la cohorte de

nacidos en 2009 (54% con Rotarix® versus 46% con RotaTeq®). Sin embargo, la

cobertura disminuyó hasta el 23% en 2010 (33% con Rotarix® versus 67% con

RotaTeq®) dado que en marzo de 2010 fue paralizada la liberación de lotes de

Rotarix® debido al hallazgo de fragmentos de ADN de un circovirus porcino 1



(PCV-1), y en junio de 2010, la liberación de lotes de RotaTeq® por el también

hallazgo de fragmentos de ADN de circovirus porcino de los tipos 1 y 2 (PCV-1 y

PCV-2). 54 Los virus PCV-1 y PCV-2 se encuentran frecuentemente en carne y

otros alimentos de consumo habitual y no causan ninguna enfermedad en

humanos. Ni la OMS ni la EMA (Agencia Europea del Medicamento)

recomendaron la discontinuación en la vacunación al considerar que en todo

momento se mantenía un balance positivo de beneficio frente a riesgo. 54 En

noviembre de 2010, la AEMPS autorizó de nuevo la distribución de la vacuna

RotaTeq® al confirmarse que la vacuna solamente contenía fragmentos de PCV-

2 y no virus completos de PCV-1 o de PCV-2. 55 Los datos disponibles para

Rotarix® confirmaron la presencia de virus vivos y ADN de PCV-1; aunque si

bien la EMA recomendó que se revisaran las prácticas de fabricación, concluyó

que esta contaminación no presentaba un problema de salud pública y que por

lo tanto no existían motivos para un uso restringido de Rotarix®, dejando la

liberación de los lotes a criterio de las recomendaciones oficiales de cada

Estado Miembro en función de las circunstancias epidemiológicas. La AEMPS,

hasta la fecha, a la espera de que el fabricante resuelva el problema de calidad,

mantiene esta suspensión en la comercialización de Rotarix®. El 35% de la

cohorte de nacidos en la Comunidad Valenciana en 2011 fue vacunada en su

práctica totalidad con RotaTeq®.



2.4. Rotateq® y Rotarix®, ¿seguras?

[Rotateq® and Rotarix®, safe vaccines?]

La asociación entre invaginación y estas nuevas vacunas ha sido cuidadosamente

monitorizada en varios países tras su autorización.

2.4.1. Estudios posautorización en Estados Unidos

Poco después del inicio de la comercialización de RotaTeq®, con datos de

vigilancia pasiva del VAERS y por comparación del número de casos notificados

con el número de casos de invaginación intestinal esperados calculados en base

a una cohorte histórica del VSD, no se encontró asociación de la vacuna con el

evento adverso ni en los 7 ni en los primeros 21 días tras la vacunación. El

mismo estudio también concluyó, utilizando una parte de la cohorte del VSD,

que no se detectaba un incremento de riesgo en vacunados con RotaTeq® en

los 30 días siguientes con respecto a vacunados con otra vacuna. No obstante,

debido a las limitaciones y asunciones en el análisis de los datos de VAERS no

pudo excluirse la posibilidad de un riesgo menor del observado con

Rotashield®. 56

Posteriormente, un estudio de cohortes prospectivo más amplio realizado

utilizando también datos del VSD, tampoco encontró evidencia de que

RotaTeq® estuviera asociada con invaginación intestinal durante los primeros 30

días después de la vacunación. 57 Más tarde, el riesgo fue reevaluado, en esta

misma población, a través de otro estudio de cohortes prospectivo con un

periodo de estudio más amplio, excluyendo a los niños vacunados después de

la edad recomendada y con especial atención a los primeros 7 días tras la

administración de la primera dosis. El estudio concluyó en que se podía excluir

un exceso de 1 caso por cada 65.287 vacunados con la primera dosis de

RotaTeq®, aunque no podía excluirse la posibilidad de un nivel de riesgo



menor. 58 Sin embargo, ambos estudios presentaban poder limitado para

detectar un riesgo moderadamente elevado. 57,58

La vacuna RotaTeq® tampoco fue asociada con un incremento de riesgo de

invaginación en un estudio en Fase IV con un diseño de cohortes prospectivo.

Las cohortes fueron construidas a partir de niños vacunados con difteria-tétanos-

pertussis (DTaP) y se comparaba a los vacunados con RotaTeq® con una cohorte

histórica (antes de la disponibilidad de RotaTeq®) y con su cohorte

contemporánea (después de la disponibilidad de RotaTeq®). Este estudio

presentaba poder suficiente para evaluar el riesgo en el periodo de 30 días

después de cada dosis, pero no en los primeros 7 días tras la vacunación. 59 Por

otro lado, en un estudio ecológico retrospectivo, fue observado un pequeño

incremento en las cifras de invaginación entre niños con edades de 8-11

semanas, no observado en grupos de edad mayores, 60 lo cual no había sido

detectado en un estudio similar realizado con un menor número de años de

monitorización. 61

Posteriormente, otro estudio realizado con datos del VAERS, con mayor número

de dosis de RotaTeq® distribuidas e incluyendo los primeros datos para

Rotarix®, sugirió la plausibilidad de la asociación al observar que, en la

notificación de invaginación intestinal, los casos se agrupaban

fundamentalmente en los días 3 a 6 siguientes a la vacunación con la primera

dosis de RotaTeq® y en los días 4 a 7 tras la primera dosis de Rotarix®. Dadas

las diferencias en el número de dosis distribuidas, en este estudio fueron (a)

descritas las notificaciones para Rotarix® y (b) comparadas las notificaciones por

día para RotaTeq®, en el periodo de riesgo tras la administración de la vacuna

con respecto al periodo de no riesgo incluyendo solamente a niños vacunados.

El periodo de riesgo estudiado fueron los 3 a 6 días siguientes a la vacunación.

El periodo de no riesgo fue considerado el día de la vacunación y los dos

siguientes, asumiendo la mayor notificación en este periodo dado que es

conocido que en vigilancia pasiva la notificación decrece a medida que pasan

más días desde la vacunación. El riesgo fue traducido en un exceso de 0,74

(0,24-1,71) casos por cada 100.000 vacunados con la primera dosis. 62

La asociación con RotaTeq® fue recientemente confirmada en Estados Unidos a

través de un estudio observacional del programa PRISM, identificándose un



exceso de 1,5 casos por cada 100.000 vacunados en los primeros 21 días tras la

primera dosis. En este estudio, se utilizaron dos diseños, una extensión del

método de serie de casos autocontrolados incluyendo solamente a vacunados y

un diseño de cohortes. 63 El diseño de serie de casos autocontrolados utilizado,

Self-controlled risk interval (SCRI), incluyó dos intervalos de riesgo, los primeros

7 días y los primeros 21 días tras la vacunación, utilizando los días 22 a 42 como

periodo de no riesgo. El diseño de cohortes incluyó, como personas-tiempo

expuestas, a los vacunados en los primeros 21 días tras la vacunación, y como

personas-tiempo no expuestas, a todos los sujetos en el periodo comprendido

entre sus 5 y 36,9 semanas de edad, excluyendo en los vacunados el día de la

vacunación con cualquier dosis así como los 21 días posteriores. Con ambos

diseños se utilizaron dos ajustes por edad diferentes, concluyendo que el riesgo

de invaginación asociado a la vacunación con la primera dosis era significativo,

pero no con la segunda ni con la tercera dosis. Este estudio también sugirió una

asociación con Rotarix®, no obstante, ésta no pudo ser confirmada dadas las

limitaciones de poder del estudio derivadas fundamentalmente del menor

número de dosis distribuidas. 64

Simultáneamente, en un tercer estudio de cohortes prospectivo del VSD, en el

que nuevamente fue ampliado el periodo de estudio, no se observó un

incremento significativo del riesgo de invaginación intestinal en los 7 primeros

días tras la vacunación con cada una de las tres dosis de RotaTeq®. En cambio,

sí fue observado un incremento del riesgo para el periodo de 7 días tras la

administración de cada una de las dos dosis de Rotarix®. Se estimó un riesgo de

atribuible de 5,3 por cada 100.000 niños completamente vacunados,

agrupándose los eventos de forma significativa en los días 3 a 6 después de la

vacunación con cualquiera de las dos dosis. Además de la comparación de las

tasas observadas para cada marca de vacuna con las tasas esperadas basadas en

datos históricos utilizando la versión de Poisson del maxSPRT, 65,66 se realizó una

comparación entre las tasas observadas para Rotarix® y las tasas observadas

para RotaTeq®. La diferencia de riesgo, considerando las dos dosis de Rotarix®

y las dos primeras de RotaTeq®, fue de 4,4 por 100.000 vacunados. 66

2.4.2. Estudios posautorización en Australia



En Australia, por medio de dos sistemas activos de vigilancia, comparando la

incidencia observada con la esperada, se mostró una evidencia sugestiva de un

exceso de casos de invaginación durante los días 1-7 y 1-21 siguiendo a la

primera dosis de ambas vacunas, aunque solamente fue estadísticamente

significativo con RotaTeq®. 67 Posteriormente, el riesgo en Australia fue

nuevamente evaluado en un periodo más amplio con datos procedentes de

bases de datos sanitarios suplementados con datos de vigilancia activa y

utilizando dos metodologías de análisis distintas, serie de casos autocontrolados 68 y casos y controles, mostrando un incremento de riesgo estadísticamente

significativo asociado a la administración de la primera dosis de ambas vacunas

en los días 1-7 y 8-21. También se identificó un incremento del riesgo

estadísticamente significativo tras la segunda dosis de ambas vacunas en los

días 1-7 con la metodología de series de casos autocontrolados, aunque más

bajo que el hallado con la primera dosis. 69 Los resultados de un estudio

posterior realizado con Rotarix®, que también estimó el riesgo de invaginación

intestinal utilizando la metodología de series de casos autocontrolados,

comparando además las estimaciones obtenidas con y sin confirmación de los

casos identificados a través de datos hospitalarios y de urgencias, también

mostraron un incremento de riesgo en los siete primeros días tras la vacunación

con la primera dosis. 70

2.4.3. Estudios posautorización en México y Brasil

En estos dos países, se utilizaron también las metodologías de serie de casos

autocontrolados y casos y controles para evaluar la asociación con Rotarix®. El

estudio mostró diferentes conclusiones en cada país, identificando una

asociación estadísticamente significativa en los primeros siete días con la

primera dosis en México, y con la segunda dosis en Brasil. Se observó un exceso

de riesgo en México con la segunda dosis, pero durante la segunda y tercera

semana después de la vacunación. 71 La razón de estas diferentes observaciones

parece justificarse por el efecto negativo de la vacuna oral de poliovirus,



utilizada en Brasil pero no en México, y administrada de manera concomitante

con la primera dosis de Rotarix®, sobre la respuesta inmune a la vacuna de

rotavirus, 71,72 aunque otras diferencias entre poblaciones podrían también haber

contribuído a estos hallazgos. 71 Otro estudio observacional, en Fase IV,

realizado también en México utilizando la metodología de series de casos

autocontrolados, también estableció un incremento de riesgo estadísticamente

significativo en los 31 primeros días tras la vacunación con la primera dosis de

Rotarix®, particularmente dentro de los primeros siete días. 73

2.4.4. Otros estudios posautorización

Más recientemente, con las notificaciones recibidas por el fabricante de

RotaTeq® y utilizando una extensión del método de serie de casos

autocontrolados, 74 se analizó el incremento de riesgo de invaginación en los

días 0-2, 3-7 y 8-14 tras la administración de cada dosis por comparación con el

periodo de 15-30 días y en los días 3-6, 7-14 y 15-30 por comparación con el

periodo de 0-2 días. En ambos análisis fue encontrado un incremento del riesgo

en los días 3-7 y 3-6, respectivamente, tras la administración de la primera dosis

de RotaTeq®. 75



Tabla 8. RotaTeq®: Principales estudios observacionales posautorización

de seguridad

Autores País Periodo de estudio Método Población: edad Periodo de

riesgo

Revista, año de

publicación

Haber et al. EEUU Febrero 2006-Septbre

2007

Retrospectivo

Análisis estandarizado de

casos observados vs.

esperados

Datos de vig. Pasiva

4-48 semanas 1-7 y 1-21 días Pediatrics, 2008

Haber et al. EEUU Mayo 2006-Septbre 2007 Prospectivo

Cohortes

Datos de vig. Activa

4-48 semanas 1-30 días Pediatrics, 2008

Belongia et al. EEUU Mayo 2006-Mayo 2008 Prospectivo

Cohortes


4-48 semanas 1-30 días PIDJ, 2010

Buttery et al. Australia Julio 2007-Diciembre

2008

Prospectivo


incidencia observada vs.

esperada


1-<9 meses 1-7 y 1-21 Vaccine, 2011

Shui et al. EEUU Mayo 2006-Febrero 2010 Prospectivo

Cohortes


4-34 semanas 1-7 y 1-30 días JAMA, 2012

Loughlin et al. EEUU 2006-2007# Prospectivo

Cohortes


<1 año 0-30 y 0-60 días PIDJ, 2012

Haber et al. EEUU Febrero 2006-Abril 2012 Retrospectivo

SCRI


- 3-6 días Pediatrics, 2013

Carlin et al. Australia Julio 2007-Junio 2010 Retrospectivo

SCCS

Bases de datos sanitarias

y vig. Activa

1-12 meses 1-7 y 8-21 días CID, 2013


Casos y controles


y vig. Activa

1-12 meses 1-7 y 8-21 días CID, 2013

Yih et al. EEUU Enero 2004-Septbre 2011 Retrospectivo

SCRI


5-36,9 semanas 1-7 y 1-21 días NEJM, 2014


Cohortes


5-36,9 semanas 1-21 días NEJM, 2014



Weintraub et

al.

EEUU Mayo 2006-Marzo 2013 Prospectivo

Cohortes


4-34 semanas 1-7 días NEJM, 2014

Escolano et al. Mundial Hasta Mayo 2014 Retrospectivo

SCCS


4-78 semanas## 0-2, 3-7, 8-14

días; 3-6, 7-14,

15-30 días

Vaccine, 2015

#Niños <1 año vacunados con RotaTeq en los años 2006-2007, con seguimiento hasta marzo de 2009 (para asegurarse de que todos los datos correspondientes a los 60 días después de la tercera dosis fuesen incluidos) ##Rango de edad de los niños en los que se notificó al fabricante un caso de invaginación intestinal en asociación temporal con la vacunación con RotaTeq® Abreviaturas: SCCS (Serie de casos autocontrolados [Self-controlled Case Series]; SCRI [Self-controlled Risk Interval]

Figura 4. Riesgo de invaginación intestinal en los primeros siete días tras

la administración de la primera dosis de RotaTeq®

Fuente: JP Buttery, J Standish, S Pérez-Vilar, JE Bines. Vaccine Safety Quarterly, 2014



Tabla 9. Rotarix®: Principales estudios observacionales posautorización

de seguridad

Autores País Periodo de studio Método Población: edad Periodo de

riesgo (en días)

Revista, año de

publicación

Buttery et al. Australia Julio 2007-Diciembre

2008

Prospectivo


incidencia observada vs.

esperada


1-<9 meses 1-7 y 1-21 Vaccine, 2011

Patel et al. México Agosto 2008-Agosto

2010

Prospectivo

SCCS


6-35 semanas 1-7, 8-14 y 15-

21

NEJM, 2011

Patel et al. México Agosto 2008-Agosto

2010

Prospectivo

Casos y controles

Datos de vig. Active

6-35 semanas 1-7, 8-14 y 15-

21

NEJM, 2011

Patel et al. Brasil Agosto 2008-Agosto

2010

Prospectivo

SCCS


6-35 semanas 1-7, 8-14 y 15-

21

NEJM, 2011

Patel et al. Brasil Agosto 2008-Agosto

2010

Prospectivo

Casos y controles


6-35 semanas 1-7, 8-14 y 15-

21

NEJM, 2011

Velázquez et al. México Enero 2008-Octubre

2010

Prospectivo

SCCS


<1 año 0-6, 0-15 y 0-30 PIDJ, 2012


SCCS


y vig. Activa

1-12 meses 1-7 y 8-21 días CID, 2013


Casos y controles


y vig. Activa

1-12 meses 1-7 y 8-21 días CID, 2013


SCRI


5-36,9 semanas 1-7 y 1-21 días NEJM, 2014


Cohortes


5-36,9 semanas 1-21 días NEJM, 2014

Weintraub et

al.

EEUU Abril 2008-Marzo 2013 Prospectivo

Cohortes


4-34 semanas 1-7 días NEJM, 2014

Quinn et al. Australia July 2007-June 2010 Retrospectivo

SCCS


<12 meses 1-7, 8-21 y 1-21

días

PIDJ, 2014



Figura 5. Riesgo de invaginación intestinal en los primeros siete días tras

la administración de la primera dosis de Rotarix®

Fuente: JP Buttery, J Standish, S Pérez-Vilar, JE Bines. Vaccine Safety Quarterly, 2014



2.5. Plausibilidad biológica [Biological

plausibility]

La patogenésis de la invaginación asociada a la administración de Rotashield®

sigue sin estar claramente establecida. Considerando que la cepa rhesus en

Rotashield® replicaba bien en el intestino humano y era eliminada en el 80% de

los vacunados con la primera dosis, 32 la hipótesis de que la replicación del virus

vacunal en el intestino podría contribuir a una inflamación del tejido linfático

mesentérico, lo cual afectaría el espesor de la mucosa o la función del intestino

delgado causando invaginación, sería la más plausible. 24

Después de la retirada del mercado de Rotashield® se han intensificado los

estudios en torno al rol causal de la infección natural por rotavirus en la

invaginación intestinal. 36 Pocos casos de invaginación intestinal se dan durante

los tres primeros meses de vida, y la incidencia declina a partir del año de edad,

una distribución que ha sido vista en algunas otras enfermedades infecciosas de

la infancia. 36 Aunque rotavirus ha sido aislado de forma variable (3-49%) en las

heces de pacientes con invaginación intestinal 19,24 y, curiosamente, el ensayo

clínico pre-autorización con Rotarix® detectó que la vacuna reducía el riesgo de

invaginación a largo plazo (1 año), apoyando la noción de que los rotavirus de

cepa salvaje juegan un papel etiológico en una parte de los casos que ocurren

de manera natural, 32 tanto la falta de asociación estacional entre el virus y los

ingresos hospitalarios por esta patología, como los datos disponibles

procedentes de estudios controlados, no indican que la invaginación intestinal

esté asociada con la infección natural por rotavirus. 19,23,32

Los estudios disponibles no prueban por lo tanto la asociación entre la infección

por rotavirus salvaje y la invaginación, aunque esta asociación no ha sido

descartada. En consecuencia, no hay una explicación biológica clara para

justificar una asociación entre las vacunas de virus vivos de rotavirus y la

invaginación. Dado que la vacuna Rotarix® es una vacuna de rotavirus de origen

humano atenuado, la probabilidad que la reproducción intestinal del virus

vacunal explique por sí sola esta asociación disminuye. Por otro lado, es también

improbable que la reproducción de las cepas reagrupadas humano-bovinas



presentes en la vacuna RotaTeq® justifique por sí sola este evento adverso

grave, porque las cepas de rotavirus bovinas no replican bien en el intestino.

De cualquier modo, si la replicación viral es importante en la patogénesis de la

invaginación intestinal, basándonos en la experiencia con Rotashield® y en el

pico de replicación del virus de la vacuna en el intestino, si existe riesgo, éste

debería ser mayor en los primeros siete días tras la vacunación.



2.6. El estudio, su justificación [Study

justification]

La seguridad de las vacunas es uno de los principales elementos que

determinan su autorización y mantenimiento en el mercado, la confianza de la

población y la toma de decisiones en salud pública. Las vacunas frente a

rotavirus son vacunas de reciente introducción, y aunque los estudios clínicos

previos a la autorización de Rotarix® y Rotateq® no hallaron una asociación

entre estas vacunas y la invaginación intestinal, los hallazgos de varios estudios

posautorización realizados en varios países han creado incertidumbre en torno a

su seguridad. Por otra parte, dado que el conjunto de los datos disponibles no

prueba que la invaginación intestinal esté asociada con la infección natural por

rotavirus, no existe una hipótesis definitiva de plausibilidad biológica que

explique esta asociación.

Los estudios posautorización realizados hasta el momento, aunque no de

manera unánime, sugieren una asociación de magnitud moderada entre las

vacunas Rotarix® y Rotateq® y la invaginación intestinal, particularmente

durante la primera semana posterior a la vacunación. No obstante, estos

estudios mostraron importantes variaciones regionales, lo que sugiere posibles

diferencias en el riesgo y en su magnitud. Hasta la fecha, no existen estudios

observacionales posautorización en Europa. Por otra parte, en España, los

estudios publicados sobre incidencia de invaginación intestinal muestran tasas

basales altas. 39,40 Una potencial asociación con las vacunas frente a rotavirus

podría causar preocupación y pérdida de confianza en la vacuna.

Por otro lado, existen también importantes diferencias en los beneficios que las

vacunas frente a rotavirus proporcionan en cuanto a hospitalizaciones y muertes

evitadas en los diferentes países. En consecuencia, resulta necesaria la

realización de estudios diseñados para investigar el riesgo de invaginación

intestinal asociado a la vacunación frente a rotavirus en España, para determinar

si este riesgo existe, y en ese caso, su magnitud, y para proporcionar datos que

permitan la realización de estudios de riesgo-beneficio que permitan definir

recomendaciones definitivas de vacunación.



Nuestro objetivo fue estudiar la seguridad de las vacunas de rotavirus, con

especial atención a la invaginación intestinal, en toda una región de España, la

Comunidad Valenciana.





CAPÍTULO 3 Hipótesis y objetivos

[Hypothesis and objectives]





3.1. Hipótesis [Hypothesis]

Las nuevas vacunas frente a rotavirus son seguras y no existe asociación entre la

administración de las nuevas vacunas frente a rotavirus y la invaginación

intestinal en las tres primeras semanas tras la vacunación.

3.2. Objetivos [Objectives]

El objetivo global de esta tesis fue estudiar la seguridad posautorización de las

vacunas frente a rotavirus en la Comunidad Valenciana, España, prestando

especial atención a la invaginación intestinal. Para ello, los objetivos propuestos

fueron los siguientes:

- Objetivo principal

• Analizar la posible asociación entre invaginación intestinal y las nuevas

vacunas frente a rotavirus en las tres primeras semanas tras la

vacunación

- Objetivos secundarios

• Estimar la validez del código de alta hospitalaria para invaginación

intestinal

• Describir las tasas de invaginación intestinal antes y después de la

comercialización de las vacunas frente a rotavirus

• Describir los datos procedentes de la vigilancia pasiva para estas

vacunas

• Valorar la sensibilidad en la notificación de la vigilancia pasiva para la

invaginación intestinal





CAPÍTULO 4 Métodos [Methods]





4.1. Ámbito de estudio [Study setting]

The Valencia Region, one of the 17 Autonomous Regions of Spain, has a

population of approximately 5,000,000 inhabitants, and an annual birth cohort of

48,000 infants. Approximately 98.3% of the population is covered by the public

health system. 76 The regional health system is divided into 24 Departments. It

includes 28 public hospitals (for acute diseases), 24 of them attending acute

paediatric patients.

All healthcare users in the Valencia Region have a unique and permanent

identification number that allows linkage of all health care databases and all their

medical records. 77

Figure 6. Distribution of health services across the Valencia Region



4.2. Fuentes de datos [Data sources]

4.2.1. Population-based administrative database, SIP

The regional population-based administrative database, SIP, collects and

updates identification data, geographic location, assignment of health services,

and access to public health services for both residents of the Valencia

Community and non-residents with access to public health services. It includes

APSI characteristic which is an identification code defined for each person at any

time including: inhabitant’s registration status, nationality (Spanish or not), sex,

year of birth, health department assigned, health care insurance, residence

status, migrations, work activity, geopolitical group, and social exclusion. Since

2005, SIP can be linked with the hospital discharge database. All other

healthcare databases are able to capture the demographic data from SIP as

shown in Figure 7.

4.2.2. Hospital discharge database, CMBD

The Spanish hospital discharge database, CMBD, collects diagnosis and

procedures as an assessment of medical activity. The coding system used is ICD-

9-CM. The main discharge diagnosis is coded in first position, and diagnosis

relevance decreases as the position number increases. Using CMBD is

compulsory for all public hospitals, and over 95% of all discharges are included.

4.2.3. Medical records at hospitals



Medical records from hospitalization episodes and from outpatient visits to

physician specialists can be found at the hospitals in either electronic or paper

format.

4.2.4. Vaccine registry, SIV

All patient data can be linked to a vaccine registry (Registro de Vacunas Nominal, RVN), which is part of the population-based online registry (Sistema de Información Vacunal, SIV) put in place in 2000, that captures the immunization history of each individual. Data are registered from public and some private health centres. Available data includes vaccine by type, manufacturer, batch number, number of dose, place and administration date, and, if applicable, risk group. 78

4.2.5. Primary care database, SIA-GAIA

SIA-GAIA is a primary care database used across the entire Valencia healthcare system. It was set up in 2006 and the percentage of the population included increased from 73.1% in 2007 to 88.8% in 2008 and to 95.7% in 2009. Currently, it is used in all Valencian Health System. 79 This database contains primary care diagnoses (physician coded using the International Classification of Diseases 9th Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM)) and all drug prescriptions (using Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System). In addition, the recorded text about each episode and patient by the paediatrician, other physician, and by the nurse responsible is included. The database is also used at Specialty Centres and is considered reliable since 2007.



Figure 7. The Valencian health care databases

APSI: Codes for additional demographic variables; RedMIVA (Red de Vigilancia Microbiológica): Microbiological

database; ED: Emergency Department Database

4.2.6. Passive surveillance database, FEDRA

The national pharmacovigilance database (FEDRA) collects information about

suspected adverse events (reported side effects) that occur after the

administration of drugs licensed for use in Spain. Health care providers,

manufacturers, and, since January 2013, citizens 80 report adverse events

following drug administration to their regional Pharmacovigilance Centre. 81

Reports in the Valencian Community are received, analysed, codified and

included in FEDRA by the Valencian Pharmacovigilance Centre. 82

Data is provided without any personal identifier.

4.2.7. Aggregated population data



Since data from SIP cannot be completely linked with CMBD until 2005, number

of births and number of deaths in infants aged less than one year was obtained

from the Valencian statistics institute database (www.ive.es) for the 2000-2011

period (to be used in the ecological study).



4.3. Diseño de estudio [Study design]

Several retrospective analyses were performed within the framework of this

thesis in order to provide a comprehensive post-licensure safety surveillance

assessment of the new rotavirus vaccines in the Valencia Region:

a) A hospital-based retrospective observational study was carried out to assess

the intussusception risk following rotavirus vaccinations using a self-controlled

case series (SCCS) design. The study included assessment of the positive

predictive value (PPV) of the intussusception code used in the Spanish hospital

discharge database, CMBD.

Self-controlled case series (SCCS)

The Self-Controlled Case Series (SCCS) is a case-only design that uses

individuals who had the event of interest during the study period. Therefore,

inference is done within individuals, and time-fixed confounders are controlled

implicitly by design. The method is derived from a cohort model that is then

conditioned on the number of events experienced by each individual. The

observation period (follow-up person-time) for each individual is divided in

predefined risk and non-risk periods based on exposure. Therefore, the event of

interest falls either into a risk or a non-risk period. Unvaccinated cases contribute

to the estimation of other time-varying covariates. 68 The relative incidence is

estimated by within-individual comparisons of the incidence of the event of

interest in risk and control periods using person-time denominators. 74

The main advantages of the SCCS are: 68

• Consistent estimates of the relative incidence because it is based only on

cases

• All individual-specific characteristics (e.g. gender, race, genetics, socio-

economic level, risk factors) are implicitly controlled. However, fixed



covariates may act as effect modifiers. To investigate such effects,

interactions between covariates and the exposure may be included in the

analysis.

• Adjustments by temporal variations in the baseline incidence (e.g. age,

seasonality) are allowed

On the other hand, the main limitations of the method are that:

• Requires that the probability of exposure is not affected by the

occurrence of an outcome event (contraindication). Nevertheless, this

issue can be addressed by not using a pre-vaccination control interval

• Produces only estimates of relative incidence (no estimates of absolute

incidence). Nonetheless, it does allow the calculation of attributable risk

• Requires variability in the time or age of the event, nonetheless, the

method can be used even if all children are exposed at exactly the same

age

• The occurrence of the outcome of interest should not influence or modify

the observation period

• The occurrence of the outcome should be independent

We applied the vaccinated cases only SCCS approach, 63,83 which uses only

subjects who were exposed, in our case, to a rotavirus vaccine, and therefore,

the observation period starts from this first exposure data.

b) An ecological study was conducted to assess the intussusception

hospitalization rates before and after introduction of the rotavirus vaccines using

cumulative incidence. Since person-time denominators were available in SIP

from 2005, we also carried out an analysis using person-time incidence rates.



c) A descriptive study was performed using the reports of suspected adverse

events following rotavirus vaccination as registered in the regional

Pharmacovigilance Centre. In addition, the reporting rate for intussusception in

the passive surveillance database was compared to the intussusception rate in

vaccinated infants obtained using the data from the observational study.



4.4. Población de estudio [Study

population]

Population of interest were resident infants aged less than 10 months.

Nevertheless, since rotavirus vaccines are recommended from 6 weeks of age

onwards and the observational study was performed using a vaccinated cases

only SCCS design (only vaccinated cases were included), the study included only

resident infants aged 6-42 weeks discharged from a public hospital with a

diagnosis of intussusception.

4.5. Periodo de estudio [Study period]

The period of interest was between 1st of January of 2007 and 31st of December

of 2011 (Rotarix® and RotaTeq® were available in Spain since mid-2006 and

early 2007, respectively). Nevertheless, in order to compare the intussusception

rates before and after rotavirus vaccines introduction, the period of interest for

the ecological study was between 1st January of 2000 and 31st of December of

2011. Additional analyses using person-time denominators were performed

during the 2005-2011 period respectively.



4.6. Recogida de datos e identificación de

los casos [Data collection and case

identification]

4.6.1. Post-licensure observational study

Potential intussusception cases, irrespective of their rotavirus vaccination status,

were identified from the Spanish hospital discharge database, CMBD, through

the ICD-9-CM code 560.0 in any diagnosis position. A review of the

hospitalization and primary care medical records of all identified potential cases

was carried out using the standardized Brighton Collaboration case definition. 37

Cases were classified by level of diagnosis certainty as Level 1, Level 2, Level 3,

Insufficient Evidence, or No-evidence (See Table 6 on section 2.2.5) 37using the

specific electronic case classification tool available in The Brighton Collaboration

website (www.brightoncollaboration.org).

Information on demographics, risk factors including predisposing conditions for

intussusception and/or intestinal obstruction (congenital malformation of

intestine, previous intra-abdominal surgery, intestinal polyps, Meckels

diverticulum, intestinal vascular malformations, cystic fibrosis, Hirschsprung

disease, and other gastrointestinal malformation and dysfunction), previous

intussusception episodes, treatment received, and radiological procedures

performed, was also collected. The data were obtained from medical records at

hospitals and from the primary care database, SIA-GAIA.

Case definition

First confirmed intussusception episodes (Level 1-Level 2) were included in the

SCCS analyses. A first episode was defined as the earliest one found for an

individual in the medical records.



In our study, the event date was the date of onset of symptoms.

Data on vaccination with Rotarix® or RotaTeq® was collected from the regional

vaccine registry, SIV. In case of inconsistencies, data on rotavirus vaccination

status, and if applicable, number of dose, vaccine brand or date of

administration, were confirmed with parents by phone, by asking them to review

the child´s vaccination card (see “Ethical considerations” section).

4.6.2. Ecological study

Hospitalization episodes discharged as intussusception from public hospitals

during the 2000-2011 period were identified through a systematic search of

hospital discharge diagnoses in CMBD using the specific ICD-9-CM code (560.0)

in first or second diagnosis position. Information on birthdates, dates of

admission and discharge, gender, hospital, and all discharge diagnosis were

obtained from the database. Episodes were filtered in order to eliminate

duplicates (cases transferred to reference hospitals during the same event). The

possibility of hospital readmission for the same episode was not considered. 46

For the person-time 2005-2011 analysis, episodes were filtered in order to

eliminate duplicates, readmissions, and recurrences.

Since data in SIP is not completely linkable with CMBD until 2005, population

data (number of live births (minus deaths) by year) were used as denominators in

the 2000-2011 analyses (see section 4.2.7). Data from SIP was used in the 2005-

2011 analyses. Data on patients leaving the database (as registered in SIP) were

not available.

4.6.3. Passive surveillance



Data on suspected adverse events reports related to rotavirus vaccines were

provided by the regional Pharmacovigilance centre. Variables extracted from

FEDRA were birthdate, age, gender, vaccine brand, date of notification, date of

vaccine administration, adverse event, date of onset of symptoms, date of end

of symptoms, adverse event seriousness, and ending. The database managers

do not provide data on dose number or on vaccine brand.

To assess the sensitivity of the regional Pharmacovigilance centre to detect

signals of intussusception in regards to rotavirus vaccines, data from the post-

licensure observational study on number of days elapsed between each dose

administration and intussusception occurrence 37 were used.



4.7. Tamaño de muestra [Sample size]

The sample size needed for the observational study, ignoring age effects, was

calculated under the following assumptions: 84

(a) Observation period of 42 days,

(b) Risk windows of 7 and 14 days (1-7, and 8-21 days following each dose

administration),

(c) 95% confidence and 80% power, and

(d) A range of relative incidence (2.0-8.0) and vaccine coverage proportions

(30%-50%)

Based on these conditions, the estimates in regard to the number of events

required within the observation period are:

Table 10: Sample size ignoring age effects: Risk period of days 1-7

following each dose administration

Rotavirus vaccine

coverage

Incidence rate ratio (IRR)

2.0 4.0 8.0

30% 278 50 17

40% 212 39 14

50% 172 33 12

Table 11: Sample size ignoring age effects: Risk period of days 8-21

following each dose administration



Rotavirus vaccine

coverage

Incidence rate ratio (IRR)

2.0 4.0 8.0

30% 185 36 14

40% 143 30 12

50% 118 25 11



4.8. Análisis estadístico [Statistical analysis]

4.8.1. Post-licensure observational study

Baseline characteristics were described using proportions and mean/median

(depending on variable type). In order to test for differences between vaccinated

and unvaccinated characteristics, chi-square test, Fisher ́s exact test, t-test, or the

Mann-Whitney test were used.

Dose-specific incidence rate ratios (IRRs), and their 95% confidence intervals (CI),

were assessed to investigate the association between confirmed intussusception

cases and rotavirus vaccines within the two predefined risk periods. In our case,

the risk periods were defined as days 1-7 and 8-21 post-vaccination, following

each dose of any rotavirus vaccine. The comparison (non-risk) period was days

22-42 following each dose.

Figure 8. Vaccinated cases only SCCS design: distribution of risk and

non-risk periods



Given the strong confounding effect of age, analyses were adjusted using, as

reference, intussusception-hospitalized rates by age 64,85 in unvaccinated Valencia

Region´s children during the 2001-2011 period (Figure 9 and Table 12).

Incidence rate of hospitalizations for intussusception by age in unvaccinated

children were estimated using data from CMBD and from the Spanish Statistical

Office database (www.ine.es); the continuous function representing its pattern

was modelled using a spline function.

Figure 9. Intussusception hospitalization rates by age in unvaccinated

Valencia Region´s children aged less than 12 months during the 2001-

2011 period



Table 12. Intussusception hospitalization rates by age in unvaccinated

Valencia Region´s children aged less than 12 months during the 2001-

2011 period

Age (days) Cases Population Incidence per 100,000 unvaccinated infants

1-27 1 40,082 2,49 28-59 0 46,608 0,00 60-89 9 37,894 23,75 90-119 19 37,887 50,15 120-149 21 37,883 55,43 150-179 39 37,879 102,96 180-209 48 37,875 126,73 210-239 62 37,872 163,71 240-269 60 37,870 158,44 270-299 41 37,867 108,27 300-329 45 37,865 118,84 330-364 40 44,174 90,55

The PPVs were assessed for the different categories of Brighton Collaboration

case classification: (1) Level 1, (2) Level 1-Level 2, and (3) Levels 1-Level 2-Level

3. They were stratified by discharge code position and calendar year.

All statistical tests were two-sided. Statistical significance was defined as p<0.05.

Analyses were performed using Stata/SE 13.1 (StataCorp LP Texas, USA), R 3.0.3

(Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria), SAS 9.2 (SAS Institute,

Inc.), and SAS macros developed by Bart Spiessens.

4.8.2. Ecological study

Intussusception hospitalization annual incidence rates per 100,000 infants aged

<10 months were assessed for the vaccine pre-licensure (2000-2006) and post-

licensure (2007-2011) period using number of cases divided by number of live

births (minus deaths) by year corrected using the proportion of population



covered by the national health system. Chi square test for trends was estimated

over the whole period.

Intussusception hospitalization incidence rates in infants aged <10 months

during the 2005-2011 period were also assessed for the pre and post-licensure

period using total number of person-years at risk in this population (as registered

in SIP). Incidence rates by calendar year with their 95% confidence intervals were

also calculated.

First dose rotavirus vaccine coverage by year for infants aged <12 months was

estimated using number of doses administered (according to the SIV) divided by

number of live births (minus deaths) by year.

All analyses were performed with Stata/SE 12.0. All statistical tests were two-

sided. Statistical significance was defined as p<0.05.

4.8.3. Passive surveillance

Suspected adverse events reported were described based on their seriousness;

the MedDRA system organ classification was used. 86 The latency period for each

event was calculated as the time elapsed between the date of onset of

symptoms and the date of vaccine administration, and the duration period was

calculated as the time elapsed between symptom onset and symptom

resolution.

A descriptive analysis using Stata/SE 12 (StataCorp. LP Texas, USA) was

performed.

The expected frequencies for non-intussusception suspected adverse events

described in the Summary of Product Characteristics were calculated using as

denominator the overall number of doses registered as administered in SIV (as of

20th December, 2012).

Because the rotavirus dose number administered was not available in passive

surveillance data, this information, although available in the post-licensure



observational study data, was not taken into account to perform the comparison

between the data obtained from the passive surveillance and from the

observational study.

The reporting sensitivity 87 of the Pharmacovigilance Centre to detect

intussusception was calculated by dividing the intussusception-reporting rate to

the Pharmacovigilance Centre by the intussusception-observed rate (Level 1 and

Level 2 intussusception cases) obtained from the observational study. Since both

passive and active surveillance considered the same study period, number of

rotavirus doses administered were the same, therefore, reporting sensitivity was

calculated dividing the reported number of intussusception cases by the

observed number of intussusception cases. The risk periods considered were

days 1-7, 1-21, 1-30, and 1-42 post-vaccination.



4.9. Consideraciones éticas y legales

[Ethical and legal considerations]

The study was approved by the Ethics Research Committee of the Dirección

General de Salud Pública / Centro Superior de Investigación en Salud Pública

(CEIC DGSP/CSISP), which provided a waiver to access to personal information

according to article 25 of the Helsinki Declaration (Seoul 2008) and to contact

parents in case of lack of data or inconsistencies in rotavirus vaccination status.

All procedures were conducted according to the International Ethical Guidelines

for Epidemiological Investigations.

Personal data was managed according to The Council for International

Organizations of Medical Sciences (CIOMS), 2009, the Spanish Law 15/1999 on

Protection of Personal Data [Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de

Carácter Personal], and the Standard Operating Procedure of the Vaccine

Research Department-CSISP of Custody and management of databases

including personal information [Custodia y tratamiento de bases de datos con

información de carácter personal, código PNT-CSISP-AIV-05] version of 13th of

June, 2011. Data were subjected to a dissociation procedure. Data containing

personal information were archived by the PhD student in a secure server with

restricted access hosted in FISABIO-Public Health.

The study was informed to the Spanish Agency of Medicines and Medical

Devices [Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, AEMPS] in

order to request its classification according to the existing legislation [Orden

SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre

estudios post-autorización de tipo observacional para medicamentos de uso

humano]. The study was classified the 4th of November, 2011, as Other Studies

Post-licensure [Otros Estudios Post-autorización (EPA-OD)] with the identification

code CSI-VAC-2011-01 (Annex 2). The study was also informed to the Pharmacy

Agency of the Valencian Government [Dirección General de Farmacia y

Productos Sanitarios de la Conselleria de Sanitat] according to the existing

legislation [Resolución de 16 de junio de 2009, de la Conselleria de Sanitat, de



regulación de los procedimientos, documentación y plazos a observar en la

presentación y modificaciones en procesos relacionados con los ensayos clínicos

y estudios post-autorización observacionales de medicamentos y productos

sanitarios en la Comunitat Valenciana]. A final study report was submitted to

both national and regional regulatory institutions.





CAPÍTULO 5 Resultados [Results]





5.1. Estudio observacional posautorización

[Post-licensure observational study]

The Valencia Region has an annual birth cohort of around 48,000 infants among

a total population of approximately 5,000,000 inhabitants. Within the population

of interest, infants aged 6 to 42 weeks discharged from hospitals of the Valencia

Region´s public health system, 151 potential hospitalized-intussusception cases

were identified after having excluded duplicate episodes (children transferred to

a reference hospital). Cases occurred in 147 infants, since four infants (3%) had a

second episode. Medical records were available for all cases. Among first

episodes, 125 cases (85.0%) were classified as Level 1, 11 (7.5%) as Level 2, two

(1.4%) as Level 3, eight (5.4%) as Insufficient Evidence, and one case (0.7%) was

discarded. Of 136 confirmed intussusception cases, 35 (26%) occurred in

rotavirus-vaccinated children (Figure 10). Among them, 14 (40%), and 21 (60%)

had received RV1 and RV5, respectively.

Figure 10. Flowchart of hospitalized-intussusception cases

Received any dose of rotavirus

vaccine

Confirmed intussusception cases included in the analyses

Number of episode

Case classification

Potential intussusception

cases

151

Level 1 129

1st episode 125 125 31

2nd episode 4

Level 2 11

1st episode 11 11 4

Level 3 2

1st episode 2

Insuf. Evidence 8

1st episode 8

No case 1



5.1.1. Validez del código diagnóstico al alta para identificar

hospitalizaciones por invaginación intestinal [Validity of the

discharge code identifying intussusception hospitalizations]

The PPV of the diagnosis code for hospitalized intussusception cases (any

discharge diagnosis position) was 93% (95% CI: 87%-96%) for Level 1-Level 2 of

diagnosis certainty. No differences by discharge diagnosis position or by

calendar year were found (Table 1).

Table 1. Positive predictive values according to The Brighton

Collaboration case classification by discharge code position and by

calendar year

Cases Positive Predictive Values

n Level 1 % (95% CI)

Level 1-Level 2 % (95% CI)

Level 1-Level 2-Level 3 % (95% CI)

Discharge code position

1st 148 86.5 (79.9-91.5) 93.2 (87.9-96.7) 94.6 (89.6-97.6)

1st or 2nd 149 86.6 (80.0-91.6) 93.3 (88.0-96.7) 94.6 (89.7-97.7)

Any 151 85.4 (78.8-90.6) 92.7 (87.3-96.3) 94.0 (89.0 -97.2)

Calendar year1

2007 44 81.8 (67.3-91.8) 90.9 (78.3-97.5) 95.5 (84.5-99.4)

2008 30 86.7 (69.3-96.2) 93.3 (77.9-99.2) 93.3 (77.9-99.2)

2009 25 84.0 (63.9-95.5) 92.0 (74.0-99.0) 92.0 (74.0-99.0)

2010 28 89.3 (71.8-97.7) 92.9 (76.5-99.1) 92.9 (76.5-99.1)

2011 24 87.5 (67.6-97.3) 95.8 (78.9-99.9) 95.8 (78.9- 99.9)

1 Any diagnosis position

Abbreviations: Positive Predictive Value (PPV); Confidence interval (CI)



5.1.2. Asociación entre invaginación intestinal y las vacunas

frente a rotavirus [Association between intussusception and

rotavirus vaccines]

5.1.2.1. Case characteristics

We did not find significant differences between rotavirus vaccinated and non-

vaccinated cases regarding age at admission, gender, prematurity,

breastfeeding, or presence of predisposing conditions. Time from onset of

symptoms to admission and diagnosis was also very similar between both

groups. Air enema was the radiological treatment more used in both groups

(77% and 85%, respectively), but vaccinated children were treated with

hydrostatic enema more frequently than non-vaccinated children (14% vs. 3%;

p<0.05). Reduction was used in both groups similarly (17% vs. 11%; p>0.05), but

in our study, only unvaccinated children were treated by resection procedure

(9%; p>0.05). Although with non-significant differences, rotavirus vaccinees had

fewer radiological or surgical complications and stay fewer days at hospital than

non-vaccinees (3%; 3 ± 4 days vs. 6%; 4 ± 4 days) (Table 13).

One infant received a first dose of Rotarix® and second dose of RotaTeq®

(information was confirmed by parents).

Table 13. Hospitalized-intussusception cases: demographic

characteristics, risk factors, clinical management and ending

Vaccinees

(n=35)

Non-vaccinees

(n=101)

p-value

CHARACTERISTICS OF THE INFANTS



Age at admission

Mean ± SD 202 ± 63 217 ± 54 0.184

Range 71 – 300 61 – 299 -

Male sex 27 (77 %) 67 (66 %) 0.291

Breastfeeding1 25 (71 %) 76 (75 %) 0.742

Breastfeeding at the time of the episode1 13 (37 %) 40 (40 %) 0.614

Premature 3 (9 %) 4 (4 %) 0.373

Predisposing conditions2 3 (9 %) 7 (7 %) 0.717

CLINICAL MANAGEMENT AND ENDING

Time from onset to admission3

Mean ± SD 1 ± 1 1 ± 1 0.336

Range 0 – 5 -3 - 7 -

Time from onset to diagnosis

Mean ± SD 1 ± 1 1 ± 1 0.857

Range 0 – 4 0 – 7 -

No treatment 3 (9 %) 8 (8 %) 1.000

Radiological treatment4

Air enema 27 (77 %) 86 (85 %) 0.300

Liquid contrast enema 1 (3 %) 1 (1 %) 0.450

Hydrostatic enema 5 (14 %) 3 (3 %) 0.027

Surgical treatment4

Reduction 6 (17 %) 11 (11 %) 0.377

Resection - 9 (9 %) 0.111

Radiological or surgical complications 1 (2.9%) 6 (6 %) 0.677

Duration of hospitalization

Mean ± SD 3 ± 4 4 ± 4 0.311

Range 0 – 21 0 - 30 -



1 Missing data were excluded from Fisher´s exact analyses (Breastfeeding n=1; Breastfeeding at the time of intussusception episode=4)

2 Predisposing conditions for intussusception and/or intestinal obstruction: Congenital malformation of intestine, previous intra-abdominal surgery, intestinal polyps, Meckels diverticulum, intestinal vascular malformations, cystic fibrosis, Hirschsprung disease, and other gastrointestinal malformation and dysfunction. 3 Onset of symptoms appeared during hospitalization in one infant. The infant was admitted with a diagnosis of gastroenteritis and respiratory disease. 4 Five infants among vaccinees and 14 infants among non-vaccinees received both radiological and surgical treatment.

Abbreviations: Standard deviation (SD)

5.1.2.2. Intussusception risk following rotavirus vaccine

administration

Three intussusception cases occurred within days 1-7 following first dose of a

rotavirus vaccine (two after RV1 and one after RV5) resulting in a crude IRR point

estimate of 9.0 (95% CI: 0.9-86.5), and in an age-adjusted estimate of 4.7 (95%

CI:0.3-74.1) within this risk window. The number of cases occurring within 1-7, 8-

21, and 22-42 days following each dose, and dose-specific IRRs are shown in

Table 2.

Table 2. Risk estimates for confirmed intussusception cases after

Rotarix®/RotaTeq® vaccination, vaccinees-only SCCS approach

Vaccine

dose

Risk period

(days post-

vaccination)

Number

of cases

Non-risk period

(days post-

vaccination)

Number

of cases

IRR (95% CI)

(crude)

IRR (95% CI)

(age-adjusted)

Dose 1

1-7 3 22-42 1 9.0 (0.9-86.5) 4.7 (0.3-74.1)

8-21 1 1.5 (0.1-24.0) 0.8 (0.1-13.9)

Dose 2

1-7 1 22-42 2 1.5 (0.1-16.5) 1.6 (0.1-32.3)

8-21 3 2.3 (0.4-13.5) 3.9 (0.3-44.0)

Dose 3

1-7 1 22-42 1 3.0 (0.2-48.0) 0



8-21 0 0 0

The observation period for each vaccine dose ends at day 42 post-vaccination

One case was considered within both 22-42 period for dose 2 (non-risk period) and 1-7 period for dose 3 (risk period)

Abbreviations: Intussusception (IS); Confidence interval (CI)

A stratified analysis by vaccine brand was not performed since study numbers

were too small. Stratified case counts by vaccine brand are shown in Table 14

Table 14. Stratified hospitalized-‐intussusception case counts included in the SCCS analyses by vaccine brand

Number of cases

Vaccine dose Rotarix® RotaTeq®

Dose 1

1-7 2 1

0

1

8-21 1

22-42 0

Dose 2

1-7 0 1

1 8-21 2

22-42 1 1

Dose 3

1-7 - 1

0 8-21 -

22-42 - 1



5.2. Estudio ecológico [Ecological study]

Tasas de hospitalización por invaginación

intestinal antes y después de la

introducción de las vacunas frente a

rotavirus [Intussusception hospitalization

rates before and after introduction of

rotavirus vaccines]

5.2.1. Cumulative Incidence: 2000-2011 period

A total of 390 cases of intussusception were diagnosed in infants < 10 months of

age during the study period. The intussusception trend showed a significant

decrease (slope= -3.9e-05; p-value=0.0037), changing from 150.4 cases per

100,000 in 2000 to 68.8 cases per 100,000 in 2011.

During the vaccine pre-licensure period (2000-2006), 232 intussusception cases

were identified in 237,537 infants aged <10 months. Intussusception

hospitalization incidence rate was 97.9 per 100,000 (95% CI: 74.8-120.9), with no

major annual variation. During the vaccine post-licensure period (2007-2011),

158 intussusception cases were identified in 196,984 infants; with a non-

significant decreasing tendency by year, and an incidence rate of 80.8 per

100,000 (95% CI: 54.5-107.1).

5.2.2. Person-time incidence rates: 2005-2011 period



The dynamic cohort of the 2005-2006 period included 116,264 infants younger

than 10 months contributing 65,668.8 person-years and 49 events with an

average intussusception incidence rate of 74.6 per 100,000 person-years (95%

CI: 56.4-98.7).

In the 2007-2011 period, there were 297,144 infants contributing 211,595.9

person-years and 144 events with an average intussusception incidence rate of

68.1 per 100,000 person-years (95% CI: 57.8-80.1). Intussusception

hospitalization incidence rates showed a non-significant declining tendency by

calendar year (Table 3).

The differences found on average incidence rates between the vaccine pre and

post-licensure periods were not significant.

Table 3. Intussusception hospitalization person-time incidence rates

Rotavirus vaccines IR per 100,000 py (95% CI)

Pre-licensure

2005 69.3 (45.2-106.3)

2006 79.4 (54.8-114.9)

Average 74.6 (56.4-98.7)

Post-licensure

2007 99.1 (73.0-134.6)

2008 65.6 (45.6-94.5)

2009 50.8 (33.4-77.1)

2010 68.0 (46.9-98.5)

2011 58.4 (39.1-87.1)

Average 68.1 (58.0-80.1)

Abbreviations: Incidence Rate (IR); person-years (py); Confidence Interval (CI)



5.2.3. Rotavirus vaccine coverage effect

Vaccine coverage for first dose in the Valencia Region was 16.3% in 2007, 34.5%

in 2008, 43.2% in 2009, 22.4% in 2010, and 35.6% in 2011. Coinciding with the

rotavirus vaccines licensure and use, and continuing a historical decreasing

trend, the intussusception hospitalization incidence in infants aged <10 months

in the Valencia Region decreased, although no significant differences by

calendar year were detected (Table 3).

5.3. Vigilancia pasiva [Passive surveillance]

5.3.1. Sospechas de reacciones adversas notificadas al

Centro de Farmacovigilancia [Suspected adverse events

reported to the Pharmacovigilance Centre]

During the 2007-2011 period, at least 185,654 doses of the new rotavirus

vaccines were administered in the Valencia Region, and a total of 37 notifications

of suspected adverse events related to these vaccines were reported. The

reporting rate was 20 per 100,000 administered doses.

There were 3 reports of suspected adverse events in 2007, 6 in 2008, 18 in 2009,

5 in 2010, and 5 in 2011. The reporting rates were 17, 14, 34, 18 and 11 per

100,000 administered doses, respectively. The 37 reports comprised a total of

91 adverse events, with a median of 2 events per report (mean=2.5 (SD=2.0);

range=1-10).

Three of the 37 notifications reported vaccine failure, so they were described

separately.

In the remaining 34 notifications, 65% of the infants were male. For the 33

reports that included information on age, the median and mean age were 4



months (SD=1.7), and the age range was 2-10 months. In 19 (56%) of the

reports, the rotavirus vaccine was administered concomitantly with other

vaccines.

5.3.2. Description of reported adverse events according to

seriousness

Of the 34 reports, 25 (74%) were classified as non-serious; they included 35

suspected adverse events. The events most frequently reported were fever

(n=16), diarrhoea (n=8; includes diarrhoea and gastroenteritis), and vomiting

(n=5). The other reported events were hyperthermia, irritability, abdominal pain,

abnormal stools, generalized erythema, and urticaria. The median latency period

corresponded to the vaccination date, with symptoms appearing 3 days post-

vaccination at the latest. In the 23 reports that included information on duration,

the suspected adverse event did not last more than 7 days, with a median

duration of 1 day.

A total of 9 of the 34 reports (26%) were classified as serious, and they included

36 suspected adverse events. The 2 reported cases of intussusception occurred

in a 4-month-old girl whose symptoms, which included melena, hyperhidrosis,

and thrombocytopenia, started 6 days after vaccination, and in a 3-month-old

boy whose symptoms, with haemorrhagic diarrhoea and crying, started 7 days

after vaccination. Both cases were resolved, although there is no information on

the procedures employed in their management. Other reported events included:

(a) a gastrointestinal disorder accompanied by loose stools with mucus and

blood with condition aggravated (specifics were not given); (b) one of loss of

consciousness accompanied by apnoea, hypotonia and foaming at the mouth;

(c) a febrile seizure with decreased mobility; (d) a bronchospasm accompanied

by bronchiolitis, fever, vomiting, and diarrhoea; (e) an urinary infection reported

together with fever, abdominal distension, decrease appetite, and aerophagia;

(f) one supraventricular tachycardia, (g) and an unspecified tachycardia

accompanied by fever, irritability, hypotonia, pallor, and vomiting.

In the 7 reports that provided information on the latency period, the median

latency was 1 day, with onset of symptoms occurring between the day of



vaccination and the 113 that followed. Symptom duration in serious events was

no longer than 6 days in the 3 reports that offered this information, and the

median duration was 5 days.

5.3.3. Description of reported adverse events according to

MedDRA system organ classification

The 34 reports that had to do with the safety of rotavirus vaccines described a

total of 71 adverse events, of which 27 (38%) corresponded to gastrointestinal

disorders, and 26 (37%) to general disorders and administration site conditions.

The remaining suspected adverse events were classified into nervous system

disorders, skin and subcutaneous tissue disorders, infections and infestations,

respiratory, thoracic and mediastinal disorders, cardiac disorders, blood and

lymphatic system disorders, metabolism and nutrition disorders, vascular

disorders, and musculoskeletal and connective tissue disorders (Table 15).

Table 15. Reported adverse events classified according to MedDRA

system organ classification

System organ classification

Number

Percentage (%)

Gastrointestinal disorders 27 38,03 General disorders and administration site conditions 26 36,62 Nervous system disorders 4 5,63 Skin and subcutaneous tissue disorders 3 4,22 Infections and infestations 3 4,22 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 2 2,82 Cardiac disorders 2 2,82 Blood and lymphatic system disorders 1 1,41 Metabolism and nutrition disorders 1 1,41 Musculoskeletal and connective tissue disorders 1 1,41 Vascular disorders 1 1,41



5.3.4. Observed and expected frequencies by administered

doses

The comparison of the observed frequencies of suspected non-intussusception

adverse reactions described in the products´ information, with the expected

frequencies based on clinical trials and post-licensure surveillance, shows that in

every case in which this comparison could be made, the observed frequencies

(based on reports) were much lower than expected (Table 4).

Table 4. Suspected non-intussusception adverse events described in the

product information of Rotarix® and RotaTeq®: observed and expected

frequencies by administered dose

MedDRA System

organ classification Adverse event

Expected rate* Reported

number**

Expected

number** Rotarix® RotaTeq®

Gastrointestinal

disorders

Diarrhoea***

≥1/100 to

<1/10

≥1/10

12

≥1857

Abdominal pain ≥1/1.000 to

<1/100

≥1/1.000 to

<1/100 1 186-1857

Flatulence ≥1/1.000 to

<1/100 - 1 ≤1857

Haematoquecia**** NC ≥1/1.000 to

<1/100 3 ≤1857

Vomiting - ≥1/10 7 ≤185654

Immune system

disorders Anaphylaxis - NC 0 NC

Skin and

subcutaneous tissue

disorders

Urticaria - ≥1/10.000 to

<1/1.000 1 ≤186

Angioedema - NC 0 NC



Dermatitis/eruption ≥1/1.000 to

<1/100

≥1/1.000 to

<1/100 1 186-1857

Infections and

infestations

Upper respiratory

infections -

≥1/100 to

<1/10 0 ≤18565

Otitis media - ≥1/1.000 to

<1/100 0 ≤1857

Nasopharingitis - ≥1/1.000 to

<1/100 0 ≤1857

Respiratory,

thoracic and

mediastinal

disorders

Bronchospasm - ≥1/10.000 to

<1/1.000 1 ≤186

General disorders

and administration

site conditions

Fever - ≥1/100 to

<1/10 20 ≤18565

Irritability ≥1/100 to

<1/10 NC 2 ≤18565

*As established in the products´ information (Accessed on 4th June 2013)

**185,654 doses administered in the 2007-2011 period. The expected frequency was calculated as a function of the minimum and maximum incidences found in

the clinical trials for both vaccines

***Diarrhoea includes diarrhoea, haemorrhagic diarrhoea, gastroenteritis, and gastrointestinal disorder

****Haematochezia includes haematochezia, haemorrhagic diarrhoea, and melenas

5.3.5. Reports on vaccine failure

The 3 reports that described vaccine failures were classified as serious.

Suspected rotavirus infection following rotavirus vaccination were described: (1)

75 days after rotavirus vaccination in a 6-month-old male child; (2) 3 months

following rotavirus vaccination, approximately, in a boy of unknown age; and

435 days after in a 19-month-old female girl. The available data were not

sufficient to determine whether they completed the vaccination schedule, or

whether the rotavirus diagnosis was laboratory-confirmed.

5.3.6. Vigilancia pasiva versus estudio observacional:

sensibilidad de la notificación de invaginación intestinal



[Passive surveillance versus observational study: Reporting

sensitivity for intussusception]

Two intussusception cases were reported to the Regional Pharmacovigilance

Centre as diagnosed during the seven days after any dose of rotavirus vaccine

administration. During the same period, four cases were identified within the

seven days after any dose of rotavirus vaccine administration by using active

surveillance. These four cases were classified according to the standardized

Brighton Collaboration intussusception case definition 37 as Level 1 and Level 2

cases. Therefore, reporting sensitivity for intussusception within this risk period

was 50%. Reporting sensitivity for 1-21, 1-30 and 1-42 days was 22, 20 and 17%,

respectively (Table 5).

Table 5. Reporting sensitivity for intussusception: number of reported

intussusception cases (passive surveillance) versus number of observed

intussusception cases (observational study) during the 2007-2011 period

Number of reported versus observed intussusception cases

Interval between vaccine

administration and

intussusception occurrence (days)

Passive surveillance Observational study Reporting sensitivity (%)

1-7 2 4 50

1-21 2 9 22

1-30 2 10 20

1-42 2 12 17

* Cases classified as Level 1 and Level 2 according to the standardized Brighton Collaboration case definition for intussusception.



CAPÍTULO 6 Discusión [Discussion]





This comprehensive post-licensure safety evaluation of the rotavirus vaccines in

the Valencia Region, a whole region of Spain, includes the first post-licensure

observational study of the intussusception risk following rotavirus vaccination in

Europe, updated intussusception background rates in Spain, a description of

the adverse events reported to the regional Pharmacovigilance centre, and an

evaluation of the sensitivity of the regional passive surveillance system to

detect intussusception, the main safety concern associated with these vaccines.

The potential risk of intussusception following administration of the currently

licensed rotavirus vaccines (Rotarix® and Rotateq®) has been a concern in all

countries since the market withdrawal of Rotashield®, the first rotavirus

vaccine, because of its significant association with intussusception. 20,29 Our study shows, for the first time, historical trends of intussusception in a

whole region of Spain. The historical intussusception trends found in our study

are lower than in previously published comparable studies in Spain. 39 Our

results suggest that computerised surveillance for intussusception using

CMBD, the Spanish discharge database, is feasible, even without performing

medical record review. Our incidence estimations are robust because they are

based on data from almost all of Valencia´s population (98.3%) 76 and use a

standardised case definition. 37 The previously published historical data

showing Spain as a country with high intussusception incidence rates were not

obtained from well-defined denominator-based studies or from analyses of the

population of whole regions, 39 and differences in case detection or case

definition may have affected those estimates. 88 As in other regions, 36,40,85 the

intussusception rates in the vaccine pre-licensure period have decreased.

Despite introduction of the rotavirus vaccines and of their subsequent increase

in coverage, the intussusception hospitalization trends in infants aged <10

months in the Valencia Region have continued to decrease. Taking into

account that an ecological study cannot establish or exclude a causal

association, this decrease could be explained because the impact of rotavirus

vaccines in intussusception rates may not be sufficiently strong to alter the

decreasing pattern in intussusception incidence in the Valencia Region. 64,67,69,71,73 Another possible explanation is that both rotavirus vaccines and wild



rotavirus infections are associated with intussusception, and, therefore, the

vaccine´s contribution to a decrease in rotavirus incidence could have helped

decrease the overall incidence of intussusception, overcoming the effects of a

moderate intussusception increase occurring shortly after vaccination.32 In

addition, factors unrelated to rotavirus, such as continuing improvements in

health care and sanitation, could have also played a role. 89 Strengths of our

study include the representativeness of the data and the use of a very specific

outcome, verified by record review using a standardised definition, which

allows comparison with other similarly rigorous published studies. The main

limitation lies on the population size, because, despite the study being

implemented in a whole Spanish region with 5,000,000 inhabitants during a 12-

year period, intussusception is a rare event, thus, limiting the precision of our

estimates. Because rotavirus vaccines are not included in the official

immunization schedule, there is a possibility of underreporting of rotavirus

vaccination by providers, although almost all (86%) rotavirus vaccine doses

distributed in Valencia during the 2009–2012 period were registered in SIV as

administered in children aged less than one year. 90 However, we cannot rule-

out the possibility that some doses could have been missed or administered in

private vaccination centres not using SIV, or outside the health care setting. In

the ecological study we used intussusception hospitalizations rates as the

outcome, and, consequently, intussusception cases managed only in

Emergency Departments or mild cases with spontaneous resolution may have

been overlooked: one study found that 6% of intussusception episodes did not

have specific symptoms, and these were detected only through abdominal

ultrasound in cases of nonspecific abdominal pain; 91 also, as has been

described in another study, spontaneous resolution of intussusception can be

found in up to 10% of patients. 92 Nevertheless, because non-hospitalized

cases are usually mild and difficult to confirm, it would not be practical to focus

on them as a targets in a near real-time post-licensure surveillance. Our

decision to include the second discharge code position could be also debated,

although it is supported by other studies using not only the second, 41 but also

any discharge position. 60,85 In our case, the only one episode found in second

discharge code position was confirmed as a Level 1 intussusception case. The

specific ICD-9-CM code for intussusception used (560.0) shows very high PPV



when validated by medical record review, taking into account several

standardised levels of diagnosis certainty. 37 These values did not appear to

change by calendar year. Our findings show the soundness of the database for

identifying intussusception cases independently of the discharge code

position. Our PPV assessment for Level 1 (85.4%; CI 95%: 78.8%-90.6%) is

comparable to the 81% obtained by the Vaccine Safety Datalink (VSD) for

children aged 1-35 months. 93 Based on the PPV found, we believe that the

intussusception discharge diagnosis ICD-9-CM code could be used, without

medical record review validation, for intussusception and rotavirus vaccine

safety studies by using the whole Spanish hospital database or other hospital

electronic healthcare using the same codification system. Although this could

be debatable, the following reasons justify our decision: a) CMBD is not a

regional database, but a national one working equally in all Spanish regions, b)

the highly specific ICD intussusception code has been shown as an accurate

tool for identifying intussusception cases, and c) ICD-9-CM codes are

standardized across different healthcare systems.

However, the generalization of the use of the second discharge position would

require further investigations. We did not search for cases in CMBD using other

ICD-9-CM codes possibly related to intussusception, such as 543.9 (other and

unspecified diseases of the appendix, including intussusception), or with

procedure codes such as 96.29 (reduction of intussusception of alimentary

tract), 46.80-46.82 (intra-abdominal manipulation of intestine), because the use

of a less specific case definition in vaccine safety studies may bias results

towards lack of association. 94,95 Moreover, the lower validation rates for

intussusception obtained by the VSD study for these codes would support this

decision. 93

We also examined passive surveillance data from the Valencia Region´s

Pharmacovigilance Centre. After administration of more than 185,000 doses

(the number registered in the SIV over a five-year period), the data suggest

that the available vaccines against rotavirus offer a good safety profile overall,

as the most frequently reported suspected adverse reactions were fever,

diarrhoea, and vomiting, consistent with results of the pre-licensure clinical

trials. Seventy-four per cent of reported events were classified as non-serious,



and the observed frequency of reports relative to the number of expected non-

intussusception adverse events was very low. Intussusception, reported twice

within the first 7 days following rotavirus vaccination, has been associated in

previous studies abroad. 62,64,67,69,71,73,75 Concerning other serious events, it is a

relief that there have been no reports of Kawasaki disease after the

administration of at least 118,996 RotaTeq® doses (SIV, December 20, 2012),

as an increase -although not statistically significant - in the rate of this disease

was observed during pre-licensure trials. 47 This potential association has also

not been found in the U.S. passive surveillance system, VAERS, 96 or in

observational studies. 59

The detection of serious adverse events by passive surveillance systems can be

inaccurate, especially if reports do not provide sufficient information. The

reported suspected adverse reactions not described in the product information

were tachycardia, urinary tract infection, and thrombocytopenia. However,

these reports appear more likely to be false positive signals instead of new

signals that require exhaustive investigation, because, in addition to the low

reporting rate, supraventricular tachycardia tends to appear in infants younger

than one year for causes that are not related to vaccination, 97 the unspecified

tachycardia report was accompanied by fever (a common cause of tachycardia),

urinary tract infections are not known to be associated with vaccination, 10 and

thrombocytopenia was described as part of an intussusception report that did

not suggest this was a case of immune thrombocytopenic purpura (ITP).

Furthermore, ITP, while associated with the measles-mumps-rubella vaccine in

very low frequencies and very occasionally with other viral vaccines, has not

been associated with rotavirus vaccines. 98 At any rate, passive surveillance

systems are intended to detect signals of potential vaccine-adverse event

associations. Therefore, temporal proximity and suspected association with the

vaccine are reason enough to report an event, 99 particularly if it is serious, even

if no reasons to suspect causality have been identified. Assessing causality is

difficult, and sometimes it is simply not possible; for instance, when it comes to

simultaneous administration with other vaccines, it is difficult to attribute the

suspected event to a specific vaccine, especially when the disorder has been

described in association with more than one of them. Simultaneous

administration of Rotarix® or RotaTeq® with inactivated vaccines, such as



combined diphtheria, tetanus toxoid, acellular pertussis vaccine, inactivated

poliovirus vaccine, Haemophilus influenzae type b conjugate, hepatitis B

vaccine, and pneumococcal conjugate vaccine have been shown not to

interfere significantly with the protective immune responses or safety profile of

the respective vaccines. 100 An important limitation of our study is the lack of

information on the brand and dose number of administered vaccines, which

makes it difficult to associate suspected adverse events with brand or dose

number, or to calculate expected frequencies of events by brand and number

of administered doses of vaccine. However, although the composition of both

vaccines is different, 47,48 they have a similar mechanism of action, 101 although

they seem to differ in the association of intussusception with the number of

administered doses. 62 Nonetheless, the results of this study suggest that

rotavirus vaccines have a good safety profile overall.

We want to highlight that the regional Pharmacovigilance centre has shown a

sensitivity of 50% for the detection of intussusception in the first 7 days after

vaccination, which is very close to the sensitivity estimated for VAERS while

Rotashield® was in the market. 102 This relatively high reporting sensitivity for

intussusception does not necessarily apply to other adverse events, as

intussusception occurred in close temporal proximity to vaccination, and the

experience with Rotashield®, added to the strict monitoring that the new

vaccines have been subject to, contributed to the awareness of a potential

association. 87,102

Since the intestinal replication of the vaccine virus in the 7 days post-

vaccination makes intussusception biologically plausible, 62 we also assessed

this risk in the Valencia Region. Our finding of an elevated intussusception risk

point estimate during the first week following administration of the first dose of

rotavirus vaccines was comparable in magnitude to estimates from similar

studies performed in the United States, Australia, and Mexico. 62,64,67,69,71,73

Despite having analysed the whole population of a large region for five years,

our findings were not statistically significant. The study´s limited power could

be the reason for the non-significant findings. This has also limited the utility of

presenting attributable risk estimates, which are more relevant from a public



health perspective. This is understandable given the rarity of intussusception

and the low rotavirus vaccine coverage in the region during the study period

(full-schedule coverage estimated for children aged under one year as ranging

between 24% to 49%, based on distributed vaccine data). Because of the small

size of the total vaccinated population, and our need to evaluate rotavirus

vaccine safety for the region (regardless of specific vaccines used) both

vaccines were evaluated jointly. Nevertheless, we did not analyse all doses

combined since most studies have found an increased risk only following first

dose administration, 64,67,71,73 which is consistent with the biological plausibility

of the association. Therefore, although the combined analysis would increase

the study power, that analysis would decrease the likelihood of finding this

increased risk, if it exists only (or mainly) following the first dose administration.

We investigated intussusception cases among infants discharged from all

hospitals of the Valencia Region´s public health system, which covers >98% of

the approximately 5 million population of the region. Therefore, it is unlikely

that a significant proportion of the total cases of intussusception would have

been seen in private hospitals. Also, vaccines administered in all public and

some private health centres are recorded in SIV, regardless of their inclusion in

the official immunization schedule. As stated above, a recent study has shown

that, among all rotavirus vaccine doses distributed during the 2009-2012

period, most (86%) were registered in SIV as administered in children aged less

than one year. 90 Nonetheless, because of these concerns, we chose a SCCS

approach restricted only to vaccinated cases as a design for the observational

study. This method implicitly controls for time-fixed confounders, and, because

of the restriction to vaccinees, also minimizes potential misclassification bias,

and eliminates the need to address the healthy vaccinee effect and the

contraindication to vaccination issue found in some studies. An additional

strength of this study is that intussusception diagnoses were confirmed through

medical record review of all potential cases hospitalized. Our finding of very

few intussusception cases among vaccinated children despite a thorough multi-

year investigation in a country, which, according to previous studies, may have

a large background rate of intussusception,39,40 is reassuring.



CAPÍTULO 7 Conclusiones

[Conclusions]





ü Similarly to studies from the US, Mexico, and Australia, we found an

elevated intussusception incidence rate point estimate during the first week

following first dose of rotavirus vaccines, although our findings were not

statistically significant, possibly because of insufficient study power

ü Our finding of very few intussusception cases among rotavirus vaccinated

children despite a thorough multi-year investigation in a country which,

according to previous studies, may have a large background rate of

intussusception, is reassuring

ü Intussusception hospitalization rates have decreased in Valencia in the

vaccine pre-licensure period, and have continued to decrease after rotavirus

vaccine introduction, suggesting that, despite a possible elevated risk of

intussusception in the first week following administration of the first dose of

rotavirus vaccines, these vaccines may have had no net detrimental effect

on intussusception rates in Valencia

ü Studies focused on assessing the possible association between intestinal

infections, including rotavirus and intussusception, should be undertaken

ü The possible association with intussusception should be further investigated

using larger datasets

ü The high (93%) PPV found for the discharge diagnosis of intussusception in

our study has opened the door to the implementation of larger analytical

studies, including using computerised surveillance, for intussusception,

without the need to perform medical record reviews

ü Following verification of the PPV of the discharge diagnosis codes in

candidate sites abroad, the study could be extended to include other

European databases, thus gaining substantial power for the analysis of this

rare event, even if vaccination coverage remains low. Such database

integration will substantially improve the capacity for timely post-licensure

assessments of the safety of any new vaccines introduced in Europe



ü A high quality investigation of the safety of other childhood vaccinations

using Valencia´s healthcare databases is possible

ü Passive surveillance data suggest that rotavirus vaccines have a good safety

profile overall

ü Compared to other passive surveillance systems, the Valencia Region´s

Pharmacovigilance centre has a surveillance system sufficiently sensitive to

detect signs of a potential association with intussusception

ü In summary, the ensemble of our investigations shows that the rotavirus

vaccines being used in Spain have a good overall safety profile. Thus, this

study may help to inform decisions about the continuity of the use of these

vaccines in Spain.



Referencias, Lista de Tablas, Lista de

Figuras, Abreviaturas [References, List of

Tables, List of Figures, Abbreviations]





Referencias [References]

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Lista de Tablas [List of Tables]

Tabla 1. Valor predictivo positivo del código CIE-9-MC para invaginación

intestinal de acuerdo con la definición de caso de la Brighton Collaboration,

por posición diagnóstica y por año de calendario [Table 1. Positive predictive

values according to The Brighton Collaboration case classification by discharge

code position and by calendar year]

Tabla 2. Estimaciones de riesgo en casos de invaginación intestinal

confirmados tras la vacunación con Rotarix®/RotaTeq®, serie de casos

autocontrolados solamente en vacunados [Table 2. Risk estimates for

confirmed intussusception cases after Rotarix®/RotaTeq® vaccination,

vaccinees-only SCCS approach]

Tabla 3. Tasas de incidencia de hospitalizaciones por invaginación [Table 3.

Intussusception hospitalization person-time incidence rates]

Tabla 4. Sospechas de reacciones adversas distintas a invaginación intestinal

descritas en las fichas técnicas de las vacunas frente a rotavirus: frecuencias

observadas y esperadas por dosis administradas [Table 4. Suspected non-

intussusception adverse events described in the product information of

Rotarix® and RotaTeq®: observed and expected frequencies by administered

dose]

Tabla 5. Número de invaginaciones intestinales notificadas al Centro de

Farmacovigilancia y número de invaginaciones intestinales observadas a través

del studio observacional: tasa de sensibilidad en la notificación de invaginación

intestinal [Table 5. Reporting sensitivity for intussusception: number of

reported intussusception cases (passive surveillance) versus number of

observed intussusception cases (observational study) during the 2007-2011

period]

Tabla 6. Definición estandarizada de caso para el diagnóstico de

invaginación intestinal aguda en lactantes y niños pequeños [Table 6.



Standardized case definition for the diagnosis of acute intussusception in

infants and young children]

Tabla 7. Composición de las vacunas frente a rotavirus [Table 7. Composition

of rotavirus vaccines]

Tabla 8. RotaTeq®: Principales estudios observacionales posautorización de

seguridad [Table 8. RotaTeq®: Main post-licensure safety studies]

Tabla 9. Rotarix®: Principales estudios observacionales posautorización de

seguridad [Table 9. Rotarix®: Main post-licensure safety studies]

Tabla 10: Tamaño de muestra ignorando efectos de la edad considerando

como periodo de riesgo los siete primeros días tras la administración de cada

dosis [Table 10. Sample size ignoring age effects: Risk period of days 1-7

following each dose administration]

Tabla 11: Tamaño de muestra ignorando efectos de la edad considerando

como periodo de riesgo los 8-21 tras la administración de cada dosis [Table

11. Sample size ignoring age effects: Risk period of days 8-21 following each

dose administration]

Tabla 12. Tasas de hospitalizaciones por invaginación por edad en niños

menores de 12 meses de edad no vacunados [Table 12: Intussusception

hospitalization rates by age in unvaccinated Valencia Region´s children aged

less than 12 months during the 2001-2011 period]

Tabla 13. Casos hospitalizados de invaginación incluidos en el análisis de series

de casos autocontrolados [Table 13. Hospitalized-intussusception cases

included in the SCCS analyses: demographic characteristics, risk factors, clinical

management and ending]

Tabla 14. Número de casos de invaginación intestinal incluidos en el análisis

de series de casos autocontrolados por marca de vacuna [Table 14. Stratified hospitalized-intussusception case counts included in the SCCS analyses by vaccine brand]



Tabla 15. Sospechas de reacciones adversas notificadas según la clasificación

MedDRA de órganos y sistemas afectados [Table 15. Reported adverse events

classified according to MedDRA system organ classification





Lista de Figuras [List of Figures]

Figura 1. La seguridad en el ciclo completo de una vacuna [Figure 1. Safety in

the life-cycle of a vaccine]

Figura 2. Casos de invaginación notificados inicialmente a VAERS (n=15) en

vacunados con Rotashield®: días transcurridos entre el inicio de síntomas y la

vacunación [Figure 2. Intussusception cases reported initially to VAERS (n=15)

among Rotashield® vaccinees: days elapsed between onset of symptoms and

vaccination]

Figura 3. Casos de invaginación notificados inicialmente a VAERS (n=13) en

vacunados con la primera dosis de Rotashield®: días transcurridos entre el

inicio de síntomas y la vacunación [Figure 3. Intussusception cases reported

initially to VAERS (n=13) among vaccinees with first dose of Rotashield®: days

elapsed between onset of symptoms and vaccination]

Figura 4. Riesgo de invaginación intestinal en los primeros siete días tras la

administración de la primera dosis de RotaTeq® [Figure 4. Intussusception risk

within 7 days following dose 1 of RotaTeq® vaccination]

Figura 5. Riesgo de invaginación intestinal en los primeros siete días tras la

administración de la primera dosis de Rotarix® [Figure 5. Intussusception risk

within 7 days following dose 1 of Rotarix® vaccination]

Figura 6. Distribución de los servicios de salud en la Comunidad Valenciana

[Figure 6. Distribution of health services across the Valencia Region]

Figura 7. Las bases de datos sanitarias de la Comunidad Valenciana [Figure 7.

The Valencian health care databases]

Figura 8. Diseño de casos autocontrolados solamente en vacunados:

distribución de los periodos de riesgo y de no riesgo [Figure 8. Vaccinated

cases only SCCS design: distribution of risk and non-risk periods]



Figura 9. Tasas de hospitalización por invaginación por edad en niños menores

de 12 meses de edad no vacunados [Figure 9. Intussusception hospitalization

rates by age in unvaccinated Valencia Region´s children aged less than 12

months during the 2001-2011 period]

Figura 10. Organigrama de los casos de hospitalización por invaginación

intestinal [Figure 10. Flowchart of hospitalized-intussusception cases]



Abreviaturas [Abbreviations]

AEMPS Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

BC The Brighton Collaboration

CCID50 Dosis infectiva al 50% en cultivo celular [50% cell culture infective

dose]

CDC Centers for Disease Control and Prevention

CID Clinical Infectious Diseases: Oxford journal

CIE-9-MC

[ICD-9-CM]

Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión,

Modificación Clínica [International Classification of Diseases Ninth

revision, Clinical Modification

CMBD Conjunto Mínimo Básico de Datos [Hospital discharge database]

CSISP Centro Superior de Investigación en Salud Pública

CEIC DGSP/CSISP Comité Ético de la Dirección General de Salud Pública-Centro

Superior de Investigación en Salud Pública

EMA Agencia Europea del Medicamento [European Medicines Agency]

FDA Food and Drug Administration

GACVS Comité Asesor en Seguridad Vacunal [Global Advisory Committee on

Vaccine Safety]

NCKP Northern California Kaiser Permanente

NEJM New England Journal of Medicine

OMS [WHO] Organización Mundial de la Salud [World Health Organization]

PCV-1; PCV-2 Circovirus porcino tipo 1; circovirus porcino tipo 2

PIDJ The Pediatric Infectious Disease Journal

PRISM Post-Licensure Rapid Immunization Safety Monitoring Program



SCCS Serie de casos autocontrolados [Self-controlled case series]

SCRI Self-controlled risk interval

SIP Número único de identificación personal [Unique identification

number]

Sistema de Información Poblacional [Population-based administrative

database]

SIV Sistema de Información Vacunal [Vaccine Information System]

UNICEF United Nations Children´s Fund

VAERS Vaccine Adverse Event Reporting System

VSD Vaccine Safety Datalink



Agradecimientos [Acknowledgments]





In alphabetical order:

Alemán-Sánchez, Sara 1 Belda, Ana María 2

Cabedo Ferriols, Raquel 3

Díez-Domingo, Javier 1 Escribano López, Begoña 1

Gadroen, Kartini 4

Gil Prieto, Ruth 5 Giner, Francisco 1

Gomar Fayos, Mª Jose 2

Hospital Archives Departments 2 Íñiguez, Carmen 1

Izurieta, Hector S. 6 Jara Castillejo, Eva 1

Kulldorff, Martin 7

López-Lacort, Mónica 1 Martín-Navarro, Marian 1

Martínez-Úbeda, Sergio 1

Muñoz Balada, Rodrigo 3 Natividad Sancho, Àngels 1

Parents contacted

Pastor-Villalba, Eliseo 2 Peñarrocha Nebot, Javier Carlos 8

Platero Sanchis, Lorena 1

Puig-Barberà, Joan 1 Ramos Trujillo, María 8

Rodrigo Bartual, Vicenta 9

Rodríguez-Galán, Alejandra 10 Romio, Silvana 4

Sastre Barceló, Jaume 11 Sastre Cantón, Macrina 1

Soriano García, Esther 1

Sturkenboom, Miriam 4 Weibel, Daniel 4

Wise, Robert 12

1 FISABIO-Public Health, Valencia, Spain. 2 Conselleria de Sanitat, Valencia,

Spain. 3 Hospital de La Plana, Vila-real, Spain. 4 Erasmus University Medical

Center, Rotterdam, The Netherlands. 5 Rey Juan Carlos University, Alcorcón,

Madrid, Spain. 6 U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland,

US. 7 Harvard Medical School and Harvard Pilgrim Health Care Institute. 8

Hospital General Universitario de Castellón, Castellón, Spain. 9 Consorcio

Hospitalario Provincial de Castellón, Castellón, Spain. 10 Universidad Austral de

Chile, Valdivia, Chile. 11 Hospital General Universitario de Alicante, Alicante,

Spain. 12 AstraZeneca/MedImmune, Gaithersburg, Maryland, US.





Publicaciones y presentaciones en

congresos [Publications, congress

presentations]





Publicaciones [Publications]

Pérez-Vilar S, Diez-Domingo J, Puig-Barberà J, Gil-Prieto R, Romio S. Intussusception following rotavirus vaccination in the Valencia Region, Spain. Human Vaccines & Immunotherapeutics 2015 Jul 3; 11(7):1848-52

Buttery JP, Standish J, Pérez-Vilar S, Bines JE. Intussusception and rotavirus vaccines: an update. Vaccine Safety Quarterly, 2014 (3):1-3

Pérez-Vilar S, Díez-Domingo J, Gomar-Fayos J, Pastor-Villalba E, Sastre-Cantón M, Puig-Barberà J. Passive surveillance of post-licensure safety of rotavirus vaccines: reporting sensitivity for intussusception. An Pediatr (Barc). 2014 Aug;81(2):77-85

Presentaciones en congresos [Congress

presentations]

2015. Best oral communications "Intussusception following rotavirus vaccination in the Valencia Region, Spain". S. Pérez-Vilar, J. Díez-Domingo, J. Puig-Barberà, Hector S. Izurieta, R. Gil-Prieto, S. Romio. EEROVAC, 4th European Expert Meeting on Rotavirus Vaccination. Santiago de Compostela, Spain.

2014. Poster presentation "Intussusception following first dose of rotavirus vaccines in the Valencia Region, Spain". S. Pérez-Vilar, S.A. Romio, R. Gil-Prieto, J. Puig-Barberà, J. Díez-Domingo. 32nd Annual Meeting of the European Society for Pediatric Infectious Disease, ESPID. Dublin, Ireland

2013. Poster presentation “Intussusception risk following rotavirus vaccination in the Valencian Community, Spain”. S. Pérez-Vilar, S. A. Romio, R. Gil-Prieto, H. S. Izurieta, J. Puig-Barberà, Javier Díez-Domingo. 7th Vaccine & ISV Congress. Sitges, Spain.

2013. Poster presentation “Rotavirus vaccine surveillance in the Valencian Community, Spain: Sensitivity of the passive surveillance system to report



intussusception following vaccination”. S. Pérez-Vilar, J. Puig-Barberà, J. Gomar-Fayos, E. Pastor-Villalba, J. Díez-Domingo. 7th Vaccine & ISV Congress. Sitges, Spain.

2013. Poster presentation “Intussusception hospitalizations in infants before and after introduction of rotavirus vaccines in the Valencian Community: implications for post-licensure monitoring of vaccine safety using electronic healthcare databases in Spain”. S. Pérez-Vilar, J. Puig-Barberà, S. Martínez-Úbeda, A. Natividad-Sancho, A. Rodríguez-Galán, J.Díez-Domingo. 7th Vaccine & ISV Congress. Sitges, Spain

2013. Poster presentation “Predictive value of the intussusception ICD-9-CM code for post-licensure surveillance of rotavirus vaccines in Spain”. S. Pérez-Vilar, J.Puig-Barberà, S. Martínez-Úbeda, J. Díez-Domingo*. 31st Annual Meeting of the European Society for Pediatric Infectious Disease, ESPID. Milan, Italy

2013. Oral communication “Falta aparente de asociación entre la invaginación intestinal y la circulación de rotavirus en la Comunidad Valenciana”. S. Pérez-Vilar, M. López-Lacort, J. Puig-Barberà, L. Pérez-Breva, M. Sastre-Cantón, J. Díez-Domingo. 7th Congress of the Spanish Vaccinology Association (AEV). Cáceres, Spain

Documents

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