9. SEDATF ve HPNOTK LALARDo.Dr. nsal al

9.1. 9.2. 9.3. 9.3.1. 9.3.2. 9.3.3. 9.3.4. 9.3.5. 9.3.6. 9.3.7. 9.3.8. 9.3.9. 9.4.

Giri Bitkisel droglar norganik bileikler Organik bileikler Alkoller Aldehitler Amit ve reitler Karbamik asit esterleri Barbitratlar Piperidindionlar 4-Kinazolinon Trevleri Benzodiazepinler Dier Bileikler Endojen uyku maddeleri ve benzerleri Mstahzarlar

Sinir Sistemi lalar

9. SEDATF ve HPNOTK LALARDo.Dr. nsal al Merkezi sinir sistemi genel depresan olarak bilinen sedatif (yattrc) ve hipnotik (uyku verici) bileiklerin sedatif etkileri ile hipnotik etkileri arasnda keskin bir snr yoktur. Ayn bileik, her iki etkiyi de gsterebildii gibi, dk dozda sedasyon yaparken daha yksek dozda hipnotik etki oluturabilir. Sedatif ve hipnotik bileikler, gsterdikleri sedasyon ve hipnoz etki dereceleri ynnden birbirinden ayrlabilir. Bileikler, hastaya verili dozuna bal olarak sedatif, hipnotik ve anestezik etki gsterebilirler. Merkezi sinir sistemi yattrcs olarak bilinen dier bir grup da trankilizan bileiklerdir. Trankilizan bileikler, merkezi sinir sistemini yattrc etki gstermelerine ramen sonuta uyku hali oluturmazlar. Fizyolojik uyku, vcudun bir rejenerasyon olay olarak tanmlanabilir. Beyin aktivitesinin sabit olmad fakat birbirini takip eden iki zt fizyolojik durumu ieren aktif iki sretir. Kaydedilen elektroensefalogram ve gz hareketlerine gre, uyku iki faza ayrlr. REM uyku (Rapid Eye Movement) D uyku veya paradoks uyku olarak da bilinir. Genellikle toplam uykunun % 20-25ini oluturur. ounlukla rya grme bu fazda meydana gelir. Hzl gz hareketleriyle tanmlanr. NREM uyku (Nonrapid Eye Movement) S uyku veya ortodoks uyku olarak da bilinir. Toplam uykunun % 75-80ini kapsar. Bu fazda kardiovaskler ve solunum aktiviteleri durgundur, kas tonusu biraz azalmtr. Gz hareketler olmayan uyku eklidir. NREM uyku kendi iinde, uyuukluktan ok derin uykuya kadar drt safhaya blnebilir. Uyku zinciri 90 dakikalk NREM uykusuyla balar. Yaklak 20 dakikalk REM uykusuyla devam eder. Gece boyunca 4-5 kez 90 dakika aralklarla REM evreleri devirsel olarak grlr. deal bir hipnotik ila, fizyolojik uykuya mmkn olduu kadar benzer bir uyku durumu yaratmaldr. Ksa etkili hipnotik bileikler, hafif uyku bozukluklarnda, uzun etkili bileikler ise genel uyku dzeni bozukluunda nemlidir. Bu grup ilalarn ou doal uykuya sebep olamaz, ancak REM uykusunun srekliliini ve skln azaltr. Sedatifhipnotik bileikler uyuukluk, letarji ve ba ars gibi ortak yan etkilere sahip olup, yksek dozda beynin hayati merkezlerinin depresyonu sonucunda koma ve solunum durmasna bal lm grlebilir. Teraptik dozlarda dahi uzun sre kullanm, tolerans ve fiziksel bamlla neden olabilir. Ani olarak ilacn buraklmas, bazen konvlsiyonlar ve deliryumla karakterize edilen iddetli yoksunluk sendromlaryla sonulanabilir. Koma ve lm meydana gelebilir. Bu grup bileiklerle zehirlenmeye ok sk rastlanr. Byle durumlarda ilacn mideden uzaklatrlmas, uygun solunum ve dolamn salanmasyla tedavi edilir. Sedatif-hipnotikler farkl kimyasal yapda olmalarna ramen belli ortak fiziko-kimyasal ve yapsal zellik gsterirler. Hepsi yaplarnda nonpolar (lipofilik) gruplarn yansra polar (hidrofilik) gruplar da ierirler. Bunlar lipofilik karakteri baskn olan bileiklerdir. Maksimum etki ve farmakolojik optimizasyonlar oktanol/su partisyon katsaylarnn P=100 (logP=2) civarnda olmas ile salanr. Bileiklerin bu zellii, kan-beyin engelini gemede ve reabsorbsiyonlarnda nemli bir kriterdir. lacn aktivitesi ve log P deeri arasnda bir korelasyon vardr. Liebig tarafndan 1832 ylnda hazrlanm olan kloral hidrat, Liebreich tarafndan 1869 ylnda hipnotik olarak deerlendirilmitir. Kloral hidratn hipnotik etkisi in vivo olarak haloform reaksiyonu sonucu kloroform salmasna dayandrlmtr. Daha sonra kloral hidratn kanda trikloroetanole redklendii anlalm ve hipnotik aktivitenin bundan dolay olduu ifade edilmitir. Kloral hidratn istenmeyen tat ve kokusu maskelenmeye allm ve gastrik irritasyonunu azaltmak iin kloral betain, klorhekzadol, petrikloral, triklofos sodyum gibi pek ok trevi hazrlanm ve klinik kullanma sokulmutur. Bromrler, ilk olarak 1857de Locock tarafndan sedatif olarak kullanlmtr. 1829 ylnda Wildenbusch tarafndan hazrlanan paraldehit, 1882 ylnda Cervello tarafndan piyasaya sokulmutur. Slfonalin hipnotik aktivitesi, 1888 ylnda Baumann ve Kast tarafndan tesadfen bulunmu ve bugn teraptik dozlarda bile toksisiteleri nedeniyle slfonal ve trional kullanlmamaktadr. lk hipnotik barbitrat olan barbital, 1882 ylnda Conrad ve Guthzeit tarafndan sentezlenmi olup 1903 ylnda Fischer ve von Mehring tarafndan hipnotik aktivitesi tanmlanmtr. Bu gruptan olan fenobarbital 1912 ylnda Bayer firmas tarafndan piyasaya srlmtr. 232

Sedatif ve Hipnotik lalar Glutetimit ve metipirilonun 1954de ortaya kn takiben 1955 ylnda Gujral ve arkadalar metaqualonun hipnotik aktivitesini aklamlardr. Benzodiazepinler Sternbach ve Reeder tarafndan 1960 ylnda sentezlenip Randall tarafndan deerlendirilmesini takiben 1965 ylnda sedatif olarak piyasaya kmtr. Sedatif-hipnotikler kimyasal yapda geni lde eitlilik gsterirler. Bunlar drt ana grup altnda incelemek mmkndr. Bitkisel droglar norganik bileikler Organik bileikler Endojen uyku maddeleri ve benzerleri 9.1. Bitkisel droglar Gnmzde bitkisel kaynakl drog, Valeriana ofisinalis (kedi otu kk) ekstresi olan Baldrion sedatif olarak olduka sk kullanlr. Eterik yalar yannda borneolun isovalerik, formik, asetik ve butirik asit esterleri ile deiik terpenler ierir. erbetiotu olarak bilinen Humulus lupulusun dii ieklerinin tekil ettii drog (Strobili lupuli) ve salg tylerinin tekil ettii esmer toz (Glandula lupuli) da sedatif olarak kullanlr. Analjezikler bahsinde ayrntl olarak incelenecek olan opium alkaloitleri, sedatif-hipnotik etkili olmalarna ramen uyuturucu, alkanlk yapma v.b. zelliklerinden dolay hibir zaman sedatif-hipnotik amala kullanlmazlar. 9.2. norganik bileikler Potasyum bromr, amonyum bromr v.b. inorganik bromrler sedatif-hipnotik olarak kullanldktan sonra bromr iyonlarnn beyin korteksine depresan etki gsterdii, hem duyu hem de motor sinirlerin uyarlmalarn inhibe ettii saptanmtr. Kk dozlarda psiik rahatlamay salarken, normal dozlarda uyku yaratabilmektedirler. Hzl rezorbe olan bromr tuzlar olduka yava atldklar iin vcutta birikerek toksisite gsterirler. Bromrizm ad verilen bu durum, bir olaya konsantre olamama, uykusuzluk ve cilt reaksiyonlar eklinde kendini gsterir. Bu toksik belirtiler grlmeye baland an tedavi derhal kesilmelidir. kinci nemli inorganik iyon magnezyum iyonudur. Vcutta magnezyum iyonu belirli bir konsantrasyona eritiinde fel tr, krar tipi narkoz oluur. Bunun sebebi merkezi sinir sisteminde efektr blgede magnezyum iyonlarnn art sonucu magnezyum iyonunun depresan etkisinden ileri gelmemekte ve kalsiyum iyonunun eksikliinden kaynaklanmaktadr. Magnezyum narkozu hastaya kalsiyum iyonu verilerek ortadan kaldrlabilir. Gnmzde magnezyum tuzlarnn sedatif-hipnotik kullanm yoktur. 9.3. Organik bileikler Gnmzde sedatif-hipnotik olarak kullanlan organik bileikler, deiik kimyasal yapda olmasna ramen, bunlar hidrofilik polar ksm ve yksek oktanol-su partisyon katsays gibi ortak fizikokimyasal ve yapsal zelliklere sahiptirler. Organik sedatif-hipnotik bileikleri aada verilen kimyasal snflamaya gre incelemek mmkndr. Alkoller Aldehitler Amit ve reitler Karbamik asit esterleri Barbitratlar Piperidindionlar 4-Kinazolinon trevleri Benzodiazepinler Dier bileikler

9.3.1. Alkoller Birok alkol hipnotik aktiviteye sahiptir. Bu grubun ilk yesi olan metanol, krle neden olmas nedeniyle teraptik amala kullanlmaz. Etanol ve bunun dz zincirli homologlar hipnotik ve doza bal olarak narkotik zellik gsterir. Sedatif-hipnotik olarak kullanlan baz alkol trevi bileikler, Tablo 9.1de verilmitir. 233

Sinir Sistemi lalar Tablo 9.1. Alkol trevi baz sedatif-hipnotik bileikler Bileik Etanol Etil Alkol Amilen hidrat 2-Metil-2-butanolCH 3

FormlCH3 CH2 OH

OH C CH 3 CH2 CH3 C C OH CH 3 CH 3

Klorbutanol 1,1,1-Trikloro-2-metilpropan-2-ol

Cl Cl Cl

Klorhekzadol 2-Metil-4-(2,2,2-trikloro-1-hidroksietoksi)-2-pentanol

CH3 CH 3 C OH

CH3

OH

CH2 CH O CH C

Cl Cl Cl

Etklorvinol 1-Kloro-3-etilpenten-4-in-3-ol

C2H5 Cl CH CH C OH C CH

Meparfinol 3-Metilpentin-3-ol

C2H5 CH 3 C OH C CH

Santalun 3-metil-4-fenilbutin-3,4-diolCH OH

CH 3 C OH C CH

Alkol trevi sedatif-hipnotiklerden amilen hidrat, amil alkolnn dehidratasyonu ile kazanlan amilene seyreltik slfrik asitli ortamda tekrar su katlmas ile kazanlr. Klorbutanol ise tersiyer butanoln halojenlenmesi sonucu elde edilir.ZnCl2 H2O H2O H2SO4 OH CH 3 C CH3 CH2 CH3

HO

CH2

CH CH3

CH2

CH3

CH2

C CH3

CH2

CH3

OH CH 3 C CH3 CH3 Cl2 CH 3

OH C CH3 C

Cl Cl Cl

Doymam yap ieren etklorvinol, propiyonil klorrn bir Lewis asidi varlnda vinil klorre sbstitsyonu ile elde edilen 2-klorovinil etil ketonun lityum asetilenr ile sv amonyak iinde reaksiyonu sonucu kazanlr.C CH / NH3 C2H 5 ClCH 2 CH C OH C CH

CH 3

CH2

COCl

CH 2=CHCl AlCl3

CH 3

CH 2

CO

CH

CH

Cl

Li

234

Sedatif ve Hipnotik lalar Meparfinol, metil etil ketonun lityum asetilenr ile sv amonyak iinde reaksiyonu sonucu kazanlr. Santalun ise hidroksibenzil metil ketonun sodyum asetilenr ile reaksiyonu sonucu elde edilir.O CH3 C CH2 CH3 Li C CH / NH3 CH C CH3 C OHO CH OH C CH 3 Na C CH / NH 3 CH OH CH3 C OH C CH

CH2

CH 3

Etanoln kullanlmasyla kronik alkolizm hzla gelitiinden ve yksek dozda etkili olduundan etanol, hipnotik olarak nerilmemektedir. Keskin bir kokuya sahip olan etklorvinoln fazla miktarda alnmas, fiziksel bamlla neden olabilir. Alkollerin sedatif-hipnotik etkilerine ilikin yap-aktivite sonular yle sralanabilir. n-Oktanole kadar zincir uzamasyla hipnotik aktivite artar. Doymamlk aktiviteyi arttrr. Fakat buna bal olarak toksisite de artar. Tersiyer alkollerden primer alkollere doru gidildike aktivite azalr. Yapda dallanma depresan etkinin artmasna neden olur. Alkol yapsna ikinci bir hidroksil grubunun girmesi aktivitenin dmesine neden olurken toksisitenin de dmesine neden olur. Yapda halojenin bulunmas aktiviteyi arttrr. Yukarda bahsedilen yap-aktivite ilikileri gz nne alnrsa, n-oktanolde etki maksimuma eriir. Ancak bu bileik hibir zaman sedatif-hipnotik amala kullanlmaz. nk vcutta primer ve sekonder alkoller okside olarak kolayca inaktive olurlar. Ancak tersiyer alkol yapsndaki bileiklerin kullanl bazan mmkn olabilmektedir. Sonu olarak alkoller, halojenlenirse veya moleklde doymam yap bulunursa sedatif-hipnotik etkileri hem ykselmekte, hem de teraptik amala kullanlan trevlere eriilebilmektedir. 9.3.2. Aldehitler Aldehitlerin sedatif-hipnotik etkileri, 1882 ylnda Cervello'nun paraldehidi hipnotik olarak kullanmas ile ortaya konulmutur. Aldehitler ok kt kokular ve mukozay tahri edici etkilerinden dolay sklkla bavurulan bileik grubu deildir. Kullanlan baz rnekleri Tablo 9.2de verilmitir. Bu bileiklerden paraldehit, asetaldehitin trimeri olup 1,3,5-trioksan yapsndadr ve asetaldehitin deriik slfirik asit karsnda polimerizasyonuyla oluur.CH 3 3 CH3CHO O O O CH3 CH3

Kloral hidrat, etanoln halojenlenmesi ve ardndan oksidasyonu sonucu kazanlan kloralin hidrat olarak izole edilebilir.OH Cl3C CH OH

CH3 CH2 OH

Cl2

Cl3C CH2 OH

Oks.

Cl3C CHO

H2O

Kt koku ve mukozay irrite edici zellikleri halojenlenmek suretiyle giderilmeye allmsa da solunum depresyonu ve karaciere olan hepatotoksik etkilerinden dolay gnmzde fazlaca tercih edilmemektedirler. 235

Sinir Sistemi lalar Tablo 9.2. Aldehit grubu sedatif-hipnotikler Bileik Paraldehit 2,4,6-Trimetil-1,3,5-trioksan FormlCH 3 O O O CH3 CH3

Kloral hidrat Trikloroasetaldehit hidrat Petrikloral (pentaeritritol kloral) 1,1'-[2,2-Bis[(2,2,2-trikloro-1-hidroksietoksi)metil]-1,3propanediilbis(oksi)]bis-[2,2,2-trikloroetanol]

OH Cl3C CH OH

OH OH Cl3C CH O CH2 O OHO Cl3C CH2 O P O Na OH+

CH2 C CH2

O CH O

CCl3 CH CCl3 OH

CH2

Cl3C CH

Triklofos sodyum 2,2,2-Trikloroetanol dihidrojen fosfat monosodyum

Kloralin pentaeritrol ile reaksiyonu sonucu kazanlan petrikloral, aldehit grubu bir baka sedatif-hipnotik bileiktir.OH HO CH2 HO CH2 CH2 OH C CH2 OH + Cl3C CHO OH Cl3C CH O CH2 O OH CH2 C CH2 O CH O CCl3 CH CCl3 OH

CH2

Cl3C CH

Kloral hidrat karacierde metabolize edilir. Aada gsterildii gibi biyotransformasyonunun iki esas yola vardr. Bunlar redksiyon ve oksidasyondur. Kloral hidrat, karacier ve bbrekte trikloroasetik aside oksitlenir ve karacierde alkol dehidrojenaz ile trikloroetanole redklenirken, alyuvarlar da kloral hidrat redkleme yeteneine sahiptir. Trikloroetanol, trikloroasetik aside oksitlendii gibi glkuronat konjgatna da dnr. Kloral hidratn idrardaki esas metaboliti trikloroasetik asittir.OH Cl3C CH OH Redksiyon Oksidasyon Cl3C CHO

Cl3C CH 2 OH Trikloroetanol Konjgasyon

Cl3C COOH Trikloroasetik asit

Cl3C CH2

O O OH

COOH HO

OH

Aldehitlerin sedatif etkilerinden ok hipnotik etkileri sz konusudur. Aktiviteleri hzl balar ve yar mrleri ksadr. 236

Sedatif ve Hipnotik lalar 9.3.3. Amit ve reitler Bugne kadar bu gruptan ok fazla bileik ortaya konulamamtr. Bunlarn ou ayn zamanda kas gevetici ve trankilizan zelliklere de sahiptirler (Bkz ). Tedavide kullanlan amit ve reit yapsndaki baz bileikler Tablo 9.3'de gsterilmitir. Bunlar yapsal olarak barbitratlara benzerlik gsterirler. Barbitratlarda, siklik ail re grubu sz konusu olup, blm 1.2.3.5'de ayrntl olarak incelenecektir.R R O Br NH2 NHO

Bromoreit O

R R1 O

NH O NH

Barbitrat

Bromoreitlerden bromizoval ve karbromal uzun sre sedatif olarak uyku bozukluklarnda kullanlmlardr. Bileikler, ncelikle enzimatik olarak brom kaybederler. Bromr iyonunun yarlanma mr, ana bileiklere gre olduka uzundur (12 gn). Bu nedenle devaml kullanmlarnda bromun birikmesi sonucu yan etkiler grlr. Bu akne ve nrotoksik belirtilerle kendini gsteren bir tablodur (Bromizm).-

Br R R O Br NH2 NH O

R R

H NH2 NH O Br O NH2

O

R CONH2 R

reitlerin kazanlmas iin klasik yol, renin uygun asit halojenrlerle ailasyonudur. Asit halojenrler uygun asitlerin halojenlenmesiyle elde edilirler. Karbromal, 2-etilbutirik asidin bromlanmas sonucu kazanlan rnden hareketle elde edilir. Asetilkarbromal ise karbromalin asetik anhidrit ile asetillenmesi sonucu kazanlr. Karbromalin potasyum hidroksit ile hidrojen bromr eliminasyonu sonucu ektil re sentez edilir.C2H5 CH C2H5 COOH C2H5 C C2H5 Br COBr C2H 5 C C2H 5 Br CONH CONH2

Br2

re

KarbromalCH2 C CH 3 C2H5 C C2H5 Br CONH CONH COCH3 CH CONH CONH 2

C2H5 C C2H5 Br CONH CONH2

KOH -HBr

Ektil re

(CH 3CO)2O

Asetilkarbromal

Bromizoval, izovaleryanik asidin bromlanmas sonucu kazanlan -bromoizovaleryanil bromrden hareketle elde edilir.CH3 CH CH3 CH 2 COOH Br2 CH3 CH CH 3 CH Br COBr re CH3 CH CH3 CH Br CONH CONH 2

237

Sinir Sistemi lalar Trimeglamin, 3,4,5-trimetoksi benzoik asidin halojenlenmesi sonucu kazanlan 3,4,5-trimetoksi benzoil klorrn dietilglisilamit ile kondenzasyonu sonucu elde edilir. Dietilglisilamit ise kloroasetil klorrn dietilamin ile reaksiyonundan kazanlr.C2H5 CH3O CH3O CH 3OC2H5 C2H5

CH3O COOH SOCl2 CH 3O CH3O

NH2 CH2 CON COCl

CH3O CH3O CH3O CONH CH2 CON

C2H5

C2H 5 C2H 5

Cl CH2 COCl + HN

C2H 5 NH 2 CH2 CON C2H 5

Apronalit, -allilizovaleryanil klorrn re ile reaksiyonundan elde edilir. -Allilizovaleryanil klorrn sentezi ise, izovaleryanatn nce allil bromr daha sonra da tiyonil klorr ile reaksiyonu sonucu olur.CH3 CH CH3 CH 2 COOR + CH2 CH CH2 Br NaNH2 CH3 CH CH3 CH CH 2 COOH CH CH2 SOCl2

CH 3 CH CH3 CH CH2 COCl CH CH 2

re

CH 3 CH CH3 CH CH2 CONH CH CONH2 CH 2

Valnoktamit, 2-etil-3-metilvaleraldehidin oksidasyonu sonucu kazanlan 2-etil-3-metilvaleryanik asitten elde edilir. Bu valeryanik asit trevi, nce tiyonil klorr ile 2-etil-3-metilvaleryanil klorre sonra amonyak ile reaksiyona sokularak valnoktamiti verir.O C2H 5 CH CH CH 3 C2H 5NH3

C H

Oksidasyon

O C2H5 CH CH CH3 C2H5 C OH

SOCl2

O C2H5 CH CH CH3 C2H5 C Cl

C2H5 CH CH CH3 C2H5

CONH2

Oksanamit sentezinde, nce 2-etil-2-hekzenalin oksidasyonu sonucu 2-etil-2-heksenoik asit kazanlr. Bu asit, tiyonil klorr ile asit klorre sonra amonyak ile 2-etil-2-hekzenamite dntrlr. Son aamada ise perftalik asit etkisiyle epokside evrilerek oksanamit elde edilmi olur.O C3H 7 C H C C H C2H5 O2 O C3H 7 C H C C OH SOCl2 C3H7 C H C C Cl C2H5 H Perftalik asit C3H7 C O C2H 5 O

NH 3

O C3H 7 C H C C NH2 C2H5

C2H 5 C CONH2

238

Sedatif ve Hipnotik lalar Tablo 9.3. Amit ve reit trevi baz sedatif-hipnotik bileikler Bileik Trimeglamin N-(3,4,5-Trimetoksibenzoil)glisin dietilamitCH3O CH3O CH3O CONH CH2 CON C2H 5

FormlC2H 5

Valnoktamit 2-Etil-3-metilvaleramit

C2H 5 CH CH CH3 C2H5

CONH2

Okzanamit 2,3-epoksi-2-etilhekzanamit

H C3H 7 C O

C2H 5 C CONH2

Bromisoval 2-Bromoizovalerilre

CH3 CH CH CH3 Br

CONH

CONH2

Karbromal (-bromo--etilbutiril)re

C2H5 C C2H5 Br CONH CONH COCH3 CONH CONH2

Asetilkarbromal N-Asetil-N'-bromodietilasetilre

C2H5 C C2H5 Br

Apronalit (Apronal) 2-(zopropil)-4-pentenoilre

CH 2

CH

CH 2 CH3

CH

CONH

CONH2

CH CH3CONH CONH2

Ektil re (cis 2-etilkrotonil)reCH3

CH 2 C CH

9.3.4. Karbamik asit esterleri Sedatif etkili bu bileiklerden ilk rnek olan etil retan, bugn sedatif-hipnotik olarak tedavide kullanlmamakta, ancak, hayvan deneylerinde narkoz amacyla kullanlmaktadr. Bu gruptaki baz bileikler Tablo 4 'de gsterilmektedir. Hepsinin vcutta birikimine bal toksik etkileri olup, ani solunum depresyonuna neden olurlar. Karbamik asit esterlerinin kazanlmas, uygun alkoln fosgen ile reaksiyonu sonucu hazrlanan alkil oksi karbonil klorrlerin amonyak ile reaksiyonu sonucu mmkndr. Alkol olarak, etil retanda etanol, voluntalin sentezinde 2,2,2trikloroetanol kullanlr.R OH + Cl CO Cl R O CO Cl NH3 R O CONH2

Etinamat sentezinde kullanlan alkol, 1-etinilsiklohekzanol olup, siklohekzanonun potasyum asetilenr ile reaksiyonu sonucu kazanlr. 239

Sinir Sistemi lalarO K C CH HC C OH

Meprobomatn sentez, kullanl ve biyotransformasyonuyla ilgili bilgiler trankilizanlar konusunda verilmitir (Bkz. 10 ). Tablo 9.4. Karbamik asit esteri baz sedatif ve hipnotik bileikler Bileik Etil retan (retan) Etil karbamat Voluntal (Triklororetan) 2,2,2-Trikloroetil karbamat Etinamat 1-Etinilsiklohekzanol karbamat Meprobamat 2-Metil-2-propil-1,3-propandiol dikarbamat FormlC2H 5 OCl3C CH2 O

CONH2CONH2

C CH O CONH2CH3 C C3H7 CH2 O CONH2 CH 2 O CONH 2

9.3.5. Barbitratlar Ail reitleri hazrlamak amacyla malonik asit ile renin aillenmesi srasnda 1863 ylnda Bayer tarafndan 2,4,6trioksopirimidinin (barbitrik asit) sentezi yaplmtr. Aslnda fizyolojik etkisi olmayan bu yapnn 5. konumdan alkiller ile sbstite edildiinde hipnotik etki ortaya km ve saysz bileik hazrlanmtr. lk defa 1903'de E.Fischer 5,5-dietilbarbitrik asidi (barbital) sentez ederek hipnotik etkisini gzlemitir. Tedavide kullanlan barbitrik asit trevleri Tablo 9.5'de gsterilmitir.O H H6 1 2 5 4 3

NH O NH

O R5 R5' O6 1 2 5 4 3

N

R1 X X= O Barbitratlar = S Tiyobarbitratlar

O Barbitrik asit

NH

Tablo 9.5. Barbitrik asit trevi sedatif-hipnotikler Bileik Barbital 5,5-dietilbarbitrik asit Probarbital 5-etil-5-izopropilbarbitrik asit Butetal 5-butil-5-etilbarbitrik asit Fenobarbital 5-etil-5-fenilbarbitrik asit Aprobarbital 5-allil-5-izopropilbarbitrik asit 240 R1 -C2H5 -C2H5 -C2H5 -C2H5 -CH2-CH=CH2 -CH(CH3)2 R5 -C2H5 -CH(CH3)2 -C4H9(n) R5 -H -H -H -H -H Etki sresi (saat) 4-12 4-12 4-12 4-12 2-8

Sedatif ve Hipnotik lalar Butabarbital 5-etil-5-(1-metilpropil)barbitrik asit Amobarbitral 5-etil-5-izopentilbarbitrik asit Allobarbitral 5,5-diallilbarbitrik asit Siklobarbitral 5-etil-5-siklohekzenilbarbitrik asit Heptabarbitral 5-etil-5-sikloheptenilbarbitrik asit Siklopal 5-allil-5-(2-siklopenten-1-il)barbitrik asit Butalbital 5-allil-5-izobutilbarbitrik asit Vinbarbitral 5-etil-5-(1-metilbtenil)barbitrik asit Hekzetal 5-etil-5-hekzilbarbitrik asit Pentobarbitral 5-etil-5-(1-metilbtil)barbitrik asit Propallilonal 5-(2-bromopropenil)-5-izopropilbarbitrik asit Butallilonal 5-(1-metilpropil)-5-(2-bromoallil) barbitrik asit Sekobarbitral 5-allil-5-(1-metilbtil)barbitrik asit Vinilbital 5-(1-metilbtil)-5-vinilbarbitrik asit Hekzobarbitral 1,5-dimetil-5-siklohekzenil barbitrik asit Metilfenobarbitral 5-etil-5-fenil-1-metilbarbitrik asit Metarbital 5,5-dietil-1-metilbarbitrik asit -C2H5 -C2H5 -CH2-CH=CH2CH CH2 CH3 CH 3

Tablo 9.5 (devam) -H 2-4 -H -H 2-8 2-8

-CH2-CH2-CH(CH3)2 -CH2-CH=CH2

-C2H5 -C2H5

-H -H

2-8 2-4

-CH2-CH=CH2 -CH2-CH=CH2CH CH2 CH3 CH 3

-H -H

2-4 2-4

-C2H5 -C2H5 -C2H5 -CH(CH3)2

C CH CH2 CH3 CH 3

-H -H -H -H

2-4 2-4 2-4 2-4

-(CH2)5-CH3CH CH2 CH2 CH3 CH 3

CH2 C Br

CH2

CH CH2 CH3 CH 3CH (CH2)2 CH3 CH3

CH2 C Br

CH2

-H

2-4

-CH2-CH=CH2CH CH2 CH2 CH3 CH 3

-H -H -CH3 -CH3

1-4 2-4 1-4 1-4 4-12

-CH=CH2 -CH3 -C2H5 -C2H5

-C2H5

-CH3

Tiyobarbitrik asit trevleri, daha ok intravenz anestezik olarak kullanldklar iin burada deinilmemi, ilgili konuda incelenmilerdir (Bkz). 241

Sinir Sistemi lalar Sedatif ve hipnotik etkileri olmayan fakat barbitratlarla birlikte verildiklerinde sedatif-hipnotik etkiyi kuvvetlendiren bir ok bileik bulunmutur. Bu bileiklerden bazlar barbitratlarn biyotransformasyonlar srasnda oksidasyonu nlerler. Bylece barbitratlarn hem etki sresini uzatrlar, hem de etki derinliini artrrlar.R HO1

CH 2 CH CH2 SH SH OHR2 O R3

DimerkaprolC2H 5 CH3 CH2 CH2 C CO O CH 2 CH2 C2H5 N C2H 5 C2H 5

Vitamin-E (Tokoferol)

Dietilaminoetil 2,2-dietilvaleriyanat

Barbitratlar, baz analjeziklerin (salisilatlar, pirazolonlar gibi) etkilerini potensiyalize ederler. Barbitratlarn antagonistleri analeptiklerdir. Bunlar barbitrat zehirlenme belirtilerinin bazlarn ortadan kaldrrlar. Respirasyon inhibisyonunu koramin, kardinazol, lobelin ve kafein ortadan kaldrr. Akut solunum durmasnda ise bir yararlar olmaz. Bu durumda benzedrin, edkraton, striknin ve pikrotoksin gibi antagonistler kullanlr. 1864'de Baeyer'in ortaya koyduu sentez metodu zamanla baz modifikasyonlara uramsa da temelde bir deiiklik olmamtr. Bu yntemde sbstite malonik asit esterlerinin re veya tiyore ile bir baz karsnda kondenzasyonu sonucu barbitrat veya tiyobarbitratlar elde edilmektedir. N-sbstite barbitratlarn sentezinde, re yerine sbstite re kullanlmaktadr.R R R1 3 1

COOC2H5 C COOC2H5 +

HN C H 2N X

2

NaOC2H 5

R R

O N N O

R3 XNa H+ R1 2

O N NH

R3 X

2

R

O X: O Barbitrik asit trevi X: S Tiyobarbitrik asit trevi

Barbitratlarn R1 ve R2 sbstitentlerinin alifatik, sikloalifatik veya fenil olmasna gre, sbstite dietil malonatn hazrlanmas deiik ekilde yaplmaktadr. R1 : Alifatik ve R2 : Alifatik ise, malonik asit esterinin baz karsnda alkil halojenrler ile reaksiyonu sonucu sbstite malonik asit esterleri hazrlanr.H C H COOC2H 5 COOC2H5 R NaOC2H5 R1 1

COOC2H5 C COOC2H5

NaOC2H5 R2

R R

1

COOC2H 5 C COOC2H5

X

H

X

2

R1 : Alifatik ve R2 : Sikloalifatik ise, malonik asit esterinin sikloalifatik ketonlar ile reaksiyonu sonucu kazanlan mono sbstite malonik asit esteri bazik ortamda alkil halojenrler ile muamele edildiinde uygun disbstite malonik asit esterleri kazanlr.H C H COOC2H 5NaOC2H 5 R1

COOC2H5 + O1

H OH C

COOC2H5 COOC2H5

R

COOC2H 5 C COOC2H5

X

242

Sedatif ve Hipnotik lalar R1 : Alifatik ve R2 : Fenil ise, fenilasetonitrilin dietil oksalat ile bazik ortamda reaksiyonundan kazanlan rnn nce asit hidrolizi ardndan da esterletirilmesi sonucu mono sbstite malonik asit esterleri kazanlr. Mono sbstite malonik asit esterileri bazik ortamda alkil halojenrler ile reaksiyona sokulduunda uygun disbstite malonik asit esterleri elde edilir.CN CH COOC2H5 H 3O H C COOC2H 51

CH2CN +

COOC2H5 COOC2H5

NaOC2H5

+

COOH

C2H 5OH / H

+

H C

COOC2H 5 COOC2H5

NaOC2H 5 R1

R

COOC2H 5 C COOC2H5

X

Barbitrik asitin pKa's 4dr ve C-5 'deki mono sbstitsyonuyla pKa's asetik asidin pKa (4.75) deeri ile karlatrlabilir. Asitlii ar mezomeri ile oluan anyonun stabilize edilmesine dayanr. C-5in alkilasyonu ile asitlii nemli derecede azalr. Dietilbarbitrik asit (barbital) de pKa = 7.2-7.9 civarndadr. Fizyolojik pH = 7.4de barbital % 50 orannda dissosiye olur. lacn merkezi sinir sistemine ulaabilmesi iin membranlar geebilmesi gerekir. Bu da ancak dissosiye olmayan eklin varlyla mmkndr. C-5 monosbstite ve nonsbstite barbitrik asit trevleri pH = 7.4 de tamamen iyonize formdadrlar. Onun iin etki gstermeleri doaldr. Asitlii zayflatan dier bir zellik de N- metilbarbitalde olduu gibi N-1 'in alkilasyonudur. Bu trevlerde pKa>8 'dir ve bylece molekl lipofilik karakter kazanr. Tiyobarbitratlarda, C-2 'deki kkrt, oksijene gre asitlii ok azaltrsa da kkrt atomu lipofilik zellii artrdndan bu trevlerdeki noniyonize form ok iyi absorbe olabilmektedir. 5,5-disbstite barbitrik asit trevleri 1N sodyum hidroksit zeltisi iinde mono ve dianyon verir.O N NH O O-

R

1 2

R

1

O N ON O-

R

R

2

Monoanyon

Dianyon

Alkali zeltilerinde zamanla paralanrlar; C-4 ve C-6dan halka alr, disbstite malonik asit oluur. Dekarboksile olarak ail reye kadar yklrlar. Eer C-5'de sterik engel oluturan sbstitent varsa, o zaman C-2 'den paralanarak malonik asit diamit rn oluur.1

O

R R1 2

OH NHCONH2

R R2

1

H NHCONH2 O

O NH O NH O OH- / H 2O

R

2

O1

R

O

R

NH2 NH2

R

2

O

Bu grup ilalar, uygun dozlarda hcre membrannn geirgenliini deitirerek postsinaptik hcrenin uyarlma yeteneini azaltrlar. Genel olarak, barbitratlarla inhibitr sinaptik iletim etkilenmez, ekzitatr sinaptik iletim azalr. 243

Sinir Sistemi lalar Barbitratlar, etkilerini retikler aktivatr sistemin sinaptik iletimi zerine gsterirler. ykseltirler ve post sinaptik hcrenin refraktr periyotunu uzatrlar. Bu ilalar, bilin eiini

Barbitrik asit trevleri, sedatif etkilerinden dolay analjezik preparatlarla kombine halde kullanlmalar yannda uyuyabilme ve uykunun devamlln salayabilmek iin hipnotik olarak kullanlabilmektedirler. Ayrca kk ameliyatlarda enjeksiyon anestezii olarak yararlanlan trevleri de bulunmaktadr. Buna gre, etki derinlii sedatif > hipnotik > narkotik eklindedir. Barbitratlarn farmakolojik etki nitelikleri : Sedatif > hipnotik > narkotik etkilerini gsterme hzlarna Gsterdikleri bu etkilerin devamllk srelerine Etki kuvvetlerine gre tanmlanrlar. Bu tanma gre, barbitratlar yle snflandrlrlar (parantez iinde etki sreleri verilmektedir): Uzun etki sreli barbitrik asit trevleri (6 saat ve yukars) Orta etki sreli barbitrik asit trevleri (6 saat ve daha az) Ksa etki sreli barbitrik asit trevleri (1/2 saat). Bu etki srelerine gre bileiklerin tedavideki kullanllar da deiik amaldr. rnein uzun etki sreli trevler, antiepileptik ve hipnotik amala kullanlrlar. ok ksa etki sreli trevler ise enjeksiyon anestezii olarak kullanlmaktadr. Barbitratlarn yap-aktivite ilikileri aadaki gibi zetlenebilir: 5. konumdan monoalkillenmi barbitrik asit trevleri aktiviteye sahip olmakta fakat tedavi asndan nemli bir zellik gstermemektedir. 5. konumun dialkilasyonu veya aralkilasyonu farmakodinamik adan ila olabilecek trevleri ortaya karmaktadr. Bu dialkilasyon, molekln fizikokimyasal zelliini tanmlayan pKa ve log P deerlerinde de deiiklik yaratmaktadr. Trevlerin farmakolojik (farmakodinamik) optimizasyonu iin baz artlar yle saptanmtr. Hipnotik aktivite art alkillerin metil, etil, alkil ve aralkil olmasna gre bir sra takip etmektedir. Alkillerin karbon saysnda 7. ve 8. karbondan sonra aktivitede d gzlenir. Dallanm alkiller dallanmam alkillere gre daha etkilidirler. 5.konumdaki alkillerin konfigrasyon izomerlerinin aktiviteye nemli etkileri yoktur. Alkillere -OH, -SH, -NH2, -CO-NH-, -COOH, -SO2- gibi hidrofilik fonksiyonel gruplarn girmesi, molekllerin lipofilisitesini azaltaca iin aktiviteyi azaltmaktadr.

1. veya 3. konumdaki azot atomlarndan birinin sbstitsyonu aktiviteyi artrr. nk fizyolojik pH'da moleklde tautomerizmi nleyecei iin ana yapnn iyonizasyonu engellenir ve bileiklerin hzl rezorbsiyonunu salar. Ayrca kan beyin engelini abuk atklar iin narkotik etkili bileiklere ulalmasn mmkn klar. 1,3dimetil trevlerinde aktivite ortadan kalkar. 2. konumdaki karbonil grubunun biyoizosteri olarak tiyokarbonil getirildiinde bileiklerin log P deerleri artacandan rezorbsiyon hzl olacak, dolaysyla yine narkotik etki ortaya kacaktr. 2,4-Ditiyotrevlerinde aktivite der. Barbitrik ve tiyobarbitrik asit trevlerinin farmakokinetik zelliklerini asitlik ve lipofilik zelliklerinden baka enzimatik reaksiyonlara kar gsterdikleri zellikler de belirler. Bu zellikler yapsal ve fizikokimyasal faktrlere dayanr. Genel olarak artan lipofilik zellikler metabolizasyon miktarn artrr ve etki sresini ksaltrlar. Barbital en uzun etki sreli bileiktir, nk vcuttan deimeden atlr, fenobarbital ise uzun etkili bir bileik olup yar mr yaklak gndr. Karacierde metabolize olur. Fenobarbitalin metabolitleri, aada gsterildii gibi alt eit olup, en nemli metaboliti 5-etil-5-(p-hidroksifenil)barbitrik asittir. Bu metabolit glkuronat konjugasyonu ile vcuttan atlr. Vcutta bu oksidasyonu monooksijenaz enzimi yapar ve bu enzimin vcutta artmasn salad iin de uzun sre fenobarbital kullanan hastalarda oksijenaz enzim indksiyonu oluur 244

Sedatif ve Hipnotik lalarO NH C2H5 O NH O Fenobarbital

HO O HO O HO C2H5 NH O NH O 5-(p-hidroksifenil)-5etilbarbitrik asit C2H5 NH O NH O NH OH HO

O O -fenil- -butirolakton C2H5

O NH O N OCH2OH O H H H OH H OH U

O 5-(3,4-dihidroksi-1,5siklohekzadien-1-il)-5etilbarbitrik asit HO CH2 CH 2 HO O HO C2H5 NH O NH O 5-(3,4-dihidroksifenil)-5etilbarbitrik asit

NH O 5-fenil-5-hidroksietilbarbitrik asit

fenobarbital-N-glikozit

C-5'de dallanm alkil tayan trevlere bir rnek olarak pentobarbitalin biyotrasformasyonu verilecek olursa, oksidasyon ile 1-metilbutil sbstitenti okside olur ve hem alkol hem de asit oluarak inaktive olur.OH CH 3 CH3 CH3 CH2 CH2 CH C2H5 O CH CH 3 CH2 CH C2H5 O NH O NH HOOC CH2 O CH3 CH2 CH C2H5 O O NH O NH O NH O NH

Hekzobarbitalin biyotransformasyon rnleri incelendiinde ok az miktarda deimeden idrarla atld gzlenmitir. Karacierde metabolize olan hekzobarbitalin 5. konumunda bulunan siklohekzen halkasnn allilik konumdan oksidasyonu ile 3'-hidroksihekzobarbital ve 3'-ketohekzobarbitale dnt grlmtr. Bir baka nemli metabolitinin ise 1,5-dimetilbarbitrik asit olduu belirtilmektedir.HO O O CH3 O CH3 O CH3 O NH O O CH3 O NH O

+CH3

CH3 O NH

3'-hidroksihekzobarbitalH CH 3 O O CH 3 O NH

3'-ketohekzobarbital 1,5-dimetilbarbitrik asit 245

Sinir Sistemi lalar Sekobarbital esas olarak hidroksilasyonla metabolize olur. Metabolitleri, 5-allil-5-(3'-hidroksi-1'-metilbutil)barbitrik asit, 5-allil-5-(3'-okso-1'-metilbutil)barbitrik asit, 5-allil-5-(1'-metil-3'-karboksipropil)barbitrik asit ve 5-(2',3'dihidroksipropil)-5-(1'-metil-butil)barbitrik asidin iki diastereoizomerik formunu ierir. Hi aktif metaboliti yoktur ve bu metabolitler, idrarla atlr.OH CH3 CH CH2 O CH3 CH3 CH3CH2CH2 CH CH2 CH CH 2 O O NH O NH HOOC CH2 CH 2 C CH2 CH3 CH2 CH CH CH2 O CH 3 CH2 CH CH CH 2 O CH3 CH2 CH CH CH2 O CH3 CH3 CH2 CH2 CH OH CH CH2 O NH O NH O 5-(2',3'-Dihidroksipropil-5-(1'-metilbtil)barbitrik asit O NH O NH 5-Allil-5-(1'-metil-3'-karboksipropil) barbitrik asit O NH O NH 5-Allil-5-(3'-okso-1'-metilbtil) barbitrik asit O NH O NH 5-Allil-5-(3'-hidroksi-1'-metilbtil) barbitrik asit

HOCH2

9.3.6. Piperidindionlar Sedatif-hipnotik etkili 2,4- ve 2,6-piperidindion trevleri yapsal ve farmakolojik adan barbitratlara benzer bileiklerdir. Tedavide metipirilon, glutetimit, piperidion ve piritildion kullanlmaktadr. Tablo 9.6. Piperidindion trevi sedatif-hipnotikler Bileik Metipirilon 3,3-dietil-5-metil-2,4-piperidindionC2H5 C2H5 O NH

FormlO CH3

Glutetimit 3-etil-3-fenilpiperidin-2,6-dionC2H5 O NH OO C2H 5 C2H5 O O C2H 5 C2H5 O NH NH

Piperidion 3,3-dietil-2,4-piperidindion

Piritildion 3,3-dietil-2,4-dioksotetrahidropiridin

246

Sedatif ve Hipnotik lalar Piritildion, piperidion ve metipirilon genel bir yntem olarak -dietilasetoasetik asit etil esterinin nce etil formiyatla Claisen kondenzasyonuna tabi tutulmas ve daha sonra amonyak ile reaksiyona sokulmas ve elde edilen bileii, bazik ortamda piperidindion halkas eklinde kapatlmas ile elde edilirler.C2H 5 CH 3 CO C COO C2H5 C2H5 + HCOOC2H 5 Na/Toluen C2H5 C2H 5 COOC2H5 OH O O C2H5 C2H 5 COOC2H 5 NH 2 O

H

O

C2H 5 C2H5 COOC2H5

NH3

O NaOC2H5 N H

C2H5 C2H5 O H2/ Pd C

O

C2H 5 C2H 5 O

Na/HCOOCH3

O HO CH N H

N H

C2H5 C2H5 O

PiritildionO H2/Raney Ni CH3 N H C2H5 C2H5 O

Piperidion

Metipirilon Metipirilon, dietilpropiyoasetik asit etil esterinden hareketle de hazrlanr.C2H5 CH3 CH2 CO C COO C2H5 C2H5 + HCOOC2H 5 Na/Toluen CH3 H O C2H5 C2H 5 COOC2H5 CH3 C2H 5 C2H5 COOC2H5 NH2 O

NH3

O

NaOC2H5

CH 3

O

C2H5 C2H5 O

H2/Pd C

CH3

O

C2H5 C2H5 O

N H

N H

Glutetimit, 2-fenilbutironitrilin benzil trimetilamonyum hidroksitin katalizrlnde metil akrilat veya akrilonitrile Micheal katm sonucu elde edilir.

CH2 CH H C C2H5 CN

COOCH3 C2H5

CH2CH2COOCH3 C CN

NaOH C2H5

CH 2CH2COOH C CONH2

CH2 CH CN C2H5

CH2CH2CN C CN

H2SO4 C2H 5 O N H

O

247

Sinir Sistemi lalar Metipirilon ve glutetimit rneinde gsterildii gibi bunlar da barbitratlarn C-5 konumundaki disbstitsyon gibi aktivite koulunu tamaktadrlar.O C2H5 C2H5 O NHC2H5 O

CH34 5 3 1 6 2

O

R

1 2

O NH O NH O

NH

R

Metipirilon

Glutetimit

Barbitrat

Bunlardan glutetimit 3. konumda bir asimetrik merkez tamakta olup R(+) enansiyomerinde aktivite daha yksektir. Bu bileikle birlikte talidomit de tedaviye sokulmu olmakla birlikte teratojenik etkisinden dolay hemen tedaviden ekilmitir. Bu grup bileikler olduka iyi hipnotik etkiye sahip olmakla beraber, uzun sreli kullanllarnda hastann kan kontrolleri sklkla yaplmaldr.O N O CH3 O NH O

Talidomit Bu grup bileiklerin biyotransformasyonlar barbitratlarnkine benzer. Glutetimitte biyotransformasyon ya piperidindion halkasnda C-5den ya da yan zincirin hidroksilasyonu ile sonulanr. R(+) enansiyomerinde piperidindion halka hidroksilasyonu olurken S(-) enansiyomerinde etil grubunun hidroksilasyonu grlr.OH C2H5 O O NH Hidroksilasyon C2H 5 O NH O

R(+) GlutetimitOH C2H5 NH O O Hidroksilasyon CH3 CH NH O O

S(-) Glutetimit Metipirilon, byk miktarda karacierde biyotransformasyona urar ve sadece % 3' idrardan deimeden atlr. Metipirilon oksidasyon ile 6-oksometilpirilon veya dehidrojenasyon ile 5-metilpiritildiona dnr ve bu iki metabolitin de hipnotik aktivite gsterdii bilinmektedir. 5-metilpiritildion hidroksilasyon ile 5-hidroksimetilpiritildion ve ardndan oksidasyon ile 5-karboksimetilpiritildiona dnerek metabolize olur.CH3 O C2H 5 C2H5 N H O Dehidroksilasyon CH3 O C2H5 C2H 5 Hidroksilasyon HOCH2 O C2H5 C2H5 N O H 5-hidroksimetilpiritildion Oksidasyon CH3 O O C2H5 C2H5 N O H 6-oksometilpirilon Konjgasyon O

Oksidasyon

N O H 5-metilpiritildion

HOOC

C2H5 C2H5

N O H 5-karboksimetilpiritildion

248

Sedatif ve Hipnotik lalar 9.3.7. 4-Kinazolinon Trevleri Guryal ve arkadalar, 1955 ylnda baz kinazolinon trevlerinin olduka iyi bir sedatif etkiye sahip olduklarn saptamlardr. Tedaviye giren 4-kinazolinon trevleri dikkate alndnda, bunlarn barbitrat, bromoreit ve piperidindion grubu bileiklerle ksmen yapsal benzerlik gsterirler. Tedavide kullanlan 4-kinazolinon trevi bileikler Tablo 9.7'de gsterilmitir. Tablo 9.7. 4-Kinazolinon trevi sedatif-hipnotik bileiklerO N N CH3 R R'

Bileik Metakualon 2-metil-3-(o-tolil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon Meklokualon 2-metil-3-(o-klorofenil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon Etakualon 2-metil-3-(o-etilfenil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon Nitrometakualon 2-metil-3-(2-metoksi-4-nitrofenil)-3,4-dihidro-4-kinazolinon

R -CH3

R' -H

-Cl

-H

-C2H5

-H

-OCH3

-NO2

Kinazolin trevi sedatif-hipnotik ilalar antranilik asitin asetillendikten sonra, fosfor oksiklorr karsnda sbstite anilin trevleri ile stlmas sonucu elde edilir.O R' POCl3 N N CH3 R R'

COOH NH2

(CH3CO)2O

COOH + NHCOCH 3 H2N

R

Bu grup ilalar, yan etkileri ve toksisiteleri asndan farkllk gsterirler. Ar dozlarda ekzitasyon va kramplara neden olurlar. Bu durum etkilerini farkl mekanizmalarla gsterdiklerini ortaya koyar. Paradoks uykuda pratik deerleri yoktur. 9.3.8. Benzodiazepinler

1,4-Benzodiazepin yapsndaki pek ok bileik trankilizan, kas gevetici, antikonvlsan ve sedatif-hipnotik etkiler gsterir. 1,4-Benzodiazepinlerde trankilizan etki esas olmakla birlikte (Bkz.10) pratik olarak, genelde sedasyon gzlenmektedir. Baz 1,4-Benzodiazepin trevlerinde sbstitent katks ile hipnotik ve antiepileptik etkinin artt bilinmektedir. Sedatif-hipnotik etkili baz 1,4-benzodiazepin trevi bileikler Tablo 8'de verilmitir. Bu grubun hipnoz iin belirgin bir seicilii saptanmam olmasna ramen, 1,4-benzodiazepin trevi baz bileikler yaygn olarak uyku verici olarak kullanlmaktadr. Bunlar REM uykuyu ve NREM uykunun son iki safhasnda nemli lde azalma olutururlar. Hipnotik olarak en yaygn olarak kullanlanlar, flurazepam, lorazepam, oksazepam, temazepam ve triazolamdr. 249

Sinir Sistemi lalar Tablo 9.8. Sedatif-hipnotik etkili baz 1,4-benzodiazepin trevi bileiklerR29 8

N1 5

R32 3 4

R4 H

R1

7 6

N

R5 CH2

Bileik Klonazepam 5-(2-klorofenil)-7-nitro-1,3-dihidro-2H1,4-benzodiazepin-2-on Nitrazepam 5-fenil-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4benzodiazepin-2-on Nordazepam 5-fenil-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4benzodiazepin-2-on Lorazepam 3-hidroksi-5-(2-klorofenil)-7-kloro-1,3dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Oksazepam 3-hidroksi-5-fenil-7-kloro-1,3-dihidro-2H1,4-benzodiazepin-2-on Diazepam 5-fenil-7-kloro-1-metil-1,3-dihidro-2H1,4-benzodiazepin-2-on Flunitrazepam 5-(2-fluorofenil)-7-nitro-1-metil-1,3dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Flurazepam 1-(dietilaminoetil)-5-(2-florofenil)-7kloro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2on Halazepam 5-fenil-7-kloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3dihidro-2H-2,4-benzodiazepin-2-on Nimetazepam 5-fenil-1-metil-7-nitro-1,3-dimetil-2H-1,4benzodiazepin-2-on Pinazepam 5-fenil-7-kloro-1-(2-propinil)-1,3-dihidro2H-1,4-benzodiazepin-2-on 250

R1

R2

R3

R4

R5

-NO2

-H

=O

-H

-Cl

-NO2

-H

=O

-H

-H

-Cl

-H

=O

-H

-H

-Cl

-H

=O

-OH

-Cl

-Cl

-H

=O

-OH

-H

-Cl

-CH3

=O

-H

-H

-NO2

-CH3

=O

-H

-F

-Cl

-(CH2)2NEt2

=O

-H

-F

-Cl

-CH2CF3

=O

-H

-H

-NO2

-CH3

=O

-H

-H

-Cl

-CH2CCH

=O

-H

-H

Sedatif ve Hipnotik lalar Tablo 9.8 (devam) Pirazepam 5-fenil-7-kloro-1-siklopropilmetil-1,3dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Temazepam 5-fenil-3-hidroksi-7-kloro-1-metil-1,3dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Lormetazepam 3-hidroksi-5-(2-klorofenil)-7-kloro-1metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2on Estazolam 8-kloro-6-fenil-4H-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin Adinazolam 6-fenil-8-kloro-N,N-dimetil-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]-1,4-benzodiazepin-1metanamin Alprazolam 6-fenil-8-kloro-1-metil-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin Triazolam 8-kloro-6-(2-klorofenil)-1-metil-4H[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin -Cl =O -H -H

-Cl

-CH3

=O

-OH

-H

-Cl

-CH3N

=O

-OH

-H

-Cl

N

-H

-H

-Cl

CH3 C CH3

N

N

-H

-H

-Cl

CH3

N

N

-H

-H

-Cl

CH3

N

N

-H

-Cl

1,4-Benzodiazepin trevi bileiklerin sentezinde eitli metotlar bilinmektedir. En sk kullanlan metoda gre, psbstiteanilinin o-sbstite benzoil klorr ile inko klorr varlnda reaksiyonundan kinazolin trevleri hazrlanr. Kinazolin yapsnn asit ortamda hidrolizi ile kazanlan 2-amino benzofenon trevleri, pek ok 1,4-benzodiazepin trevlerinin sentezinde hareket maddesi olarak kullanlr.R5 NH 2 2 R1 + 2 COCl ZnCl2 R5 R1 N N OH R5 R1 H 3O+ R1 NH2 C O R5

2-Aminobenzofenon trevlerinin kloro asetil klorr ve takiben amonyakla reaksiyonu ile 1,3-dihidro-2H-1,4benzodiazepin-2-on trevleri hazrlanr. Bu trevlerin alkillenmesi ile 1-sbstite-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2on trevleri elde edilir.O NH2 R1 C O R5 R4 ClCOCHCl R1 NH C C O R5 R4 CH Cl NH 3 R1 H N N O R4 H R5 Klanazepam Nitrazepam Nordazepam Lorazepam Oksazepam

251

Sinir Sistemi lalarDiazepam Flunitrazepam Flurazepam Halazepam Nimetazepam Pinazepam Pirazepam Temazepam Lormetazepam

R2 N R2 X R1 N O R4 H R5

2-Amino benzofenonun amino asetonitril ve daha sonra hidrazin hidratla reaksiyonundan 1,3-dihidro-2H-1,4benzodiazepin-2-on hidrasyonu oluur. Bu bileiin formik asit, asetik asit ve dimetil amino asetik asitle reaksiyonu sonucunda estazolam, alprazolam, triazolam ve adinazolam gibi triazola benzodiazepin trevi ilalar elde edilir.

NH2 R1 C O H 2N CH2 CN R5 R1

N N

NH2 H 2N NH2 R5 R1

H N N

N NH2

R5

N N N Cl N H Estazolam H H HCOOH R1

H N N

CH3 N NH 2 CH3 (CH 3)2NCH2COOH R5 Cl CH N

N N H N H H

Adinazolam

CH3 H N R1 N R5 N NH2 CH3COOH Cl N

N N H N H H ve Cl

CH3 N

N N H N Cl H

Alprazolam

Triazolam

Klonazepam, byk miktarda karacierde metabolize edilir. Esas olarak metabolitleri halinde itrah edilmesine ramen dozun % 1inden az idrarla deimeden atlr. Klonazepamn metabolitleri aada gsterilmitir. 252

Sedatif ve Hipnotik lalarH N O2N O Redksiyon N Cl Klonazepam H2N H N O Asetilasyon N Cl CH 3CONH H N O

N Cl

7-Aminoklonazepam

7-Asetamidoklonazepam

Hidroksilasyon

Hidroksilasyon

Hidroksilasyon

H N O2N

O OH N Cl

Redksiyon H2N

H N

O OH N Cl Asetilasyon CH 3CONH

H N

O OH N Cl

3-Hidroksiklonazepam

3-Hidroksi-7-aminoklonazepam

3-Hidroksi-7-asetamidoklonazepam

Glkuronit ve slfat konjgatlar

Glkuronit ve slfat konjgatlar

Glkuronit ve slfat konjgatlar

Lorazepamn esas biyotrasformasyon yola, karacierde glkronik asitle nc konumdan konjgasyonudur. Kk bir miktarda dier yollarla hidroksilorazepam veya kinazoline ya da kinazolin karboksilik asit trevlerine metabolize edilir.H N Cl N O OH Cl N H N O O Glu

Benzodiazepin trevi sedatif-hipnotiklerden diazepam, karacierde metabolize olur ve ok kk oranda metabolit safra yoluyla intestinal kanala atlr. N-demetilasyon, hidroksilasyon ve glkuronik asit konjgasyonu eklinde ana biyotransformasyon yolandan sz edilebilir. Biyotransformasyonla diazepamn aktif metaboliti oluur. Bunlardan en nemlisi N-demetildiazepamdr. Diazepama benzer bir farmakodinamik profile sahiptir, fakat daha uzun bir yar mr vardr. Hidroksilasyonla yine aktif metaboliti olan oksazepama dnr. Fakat aktif bu metabolit, glkuronik asit ile konjge edildii ve idrarla atld iin nispeten ksa mre sahiptir. nc aktif metaboliti, temazepam olup, diazepamn hidroksillenmi rndr. Temazepam, byk oranda karacierde biyotrasformasyona urar, dorudan glkuronik asitle konjge edilip idrarda atlabildii gibi konjgasyondan nce oksazepam oluturmak zere N-demetillenebilir ve ardndan glkuronik asit ile konjgasyonu sonucu inaktif metabolitine dnr. Oksazepamn byk bir ksm glkuronat konjugatna metabolize olurken ok az ksm deimeden atlr. 253

Sinir Sistemi lalarCH3 O N Cl N H N Cl N O Hidroksilasyon Cl H N N O OH

Demetilasyon

Diazepam

N-Demetildiazepam

Oksazepam

Hidroksilasyon

Demetilasyon CH3 O N OH Cl N Konjugasyon Glukuronat konjugat Temazepam

Konjugasyon

Glukuronat konjugat

Nitrazepamn biyotransformasyonu, esas olarak nitro grubunun inaktif amin trevine redksiyonudur. Sonraki aamada ise asetilasyonla 7-asetamido trevi (ana metabolit) meydana gelir. Ayn zamanda da nc konumdan hidroksilasyon gereklemektedir.H N O2N N O Redksiyon H2N H N N O Hidroksilasyon H N H2N N O OH

Nitrazepam

7-Aminonitrazepam Asetilasyon H N

3-Hidroksi-7-aminonitrazepam

O Hidroksilasyon N CH3CONH

H N N

O OH

Deimemi ila

CH 3CONH

7-Asetamidonitrazepam

3-Hidroksi-7-asetamidonitrazepam

Hidroksilasyon sonras benzodiazepin halkasnn paralanmasn takiben 2-amino-3-hidroksi-5-nitrobenzofenon olumas sz konusudur. Nitrazepamn btn metabolitleri inaktiftir.OH NH2 O2N C O Hidroksilasyon O2N NH2 C O Konjgatlar

254

2-Amino-5-nitrobenzofenon

2-Amino-3-hidroksi-5-nitrobenzofenon

Sedatif ve Hipnotik lalar 9.3.9. Dier Bileikler Etomidat : (R)-1-(1-Feniletil)-1H-imidazol-5-karboksilik asit etil esteriN C2H5OCO N CH3 CH

Anestezi uygulamalarnda ksa etkili hipnotik olarak kullanlr. ntravenz uygulanan etomidat, normal indksiyona izin veren ve anesteziyi devam ettiren yeterince uzun, derin uykuya neden olur. Genel anestezikler konusunda ayrntl olarak ele alnmtr (Bkz. 8 ). Klometiyazol : 5-(2-Kloroetil)-4-metiltiyazolN S CH3 CH2CH2Cl

Amonyum ditiyokarbamatn 1,3-dikloro-4-okso-pentan ile reaksiyonundan elde edilir.O NH2 S C S ++ NH4

CH3 C CH CH2 CH 2 Cl Cl HS N S CH3 CH2 CH 2 Cl HCl/H2O2 N S CH3 CH2 CH2 Cl

Hipnotik olarak uzun sreli kullanmdan sonra uyku potansiyelinde bir dzen meydana getirir. Klometiazoln % 1'den az miktar metabolize olmadan idrarla atlrken byk ksm metabolize olur. Metabolizmasnda drt ana yolaktan bahsetmek gerekir: 5-(1-hidroksi-2-kloroetil)-4-metiltiyazol vermek zere hidroksilasyon, 5-(2-hidroksietil)-4-tiyazolo karboksilik asit laktonu vermek zere deklorizasyon, oksidasyon ve dehidratasyon, 4-metiltiyazoloasetik asit vermek zere deklorizasyon ve oksidasyon, 4,5-demetiltiyazolo-N-oksit-S-oksit vermek zere N- ve S-oksidasyon.

Klometiyazoln deklorizasyon ve hidrosilasyon sonucu oluan 5-(1-hidroksietil)-4-metiltiyazol ve 5-(2-hidroksietil)-4metiltiyazol metabolitleri glkuronat konjugatna urar.N S N S CH3 CH3 CH2CH2Cl O N S CH3 N CH3 N S 5-(2-Hidroksietil) tiyazolo-4-karbolakton O

CHCH 2Cl OH 5-(1-Hidroksi-2-kloroetil)4-metiltiyazol

CHCH3 S CH 2CH2OH OH 5-(1-Hidroksietil)-4-metiltiyazol 5-(2-Hidroksietil)-4-metiltiyazol

Konjgat

N S

CH3 COCH3

N S

CH3 CH2COOH

Konjgat

5-Asetil-4-metiltiyazol

4-M etiltiyazol-5-asetik asid

255

Sinir Sistemi lalar Fenadiazol: 2-(1,3,4-Oksadiazol-2-il)fenolN O N OH

Fenadiazol, sedatif olarak sk uyanmalarn ve sinir gerginlii durumlarnn tedavisinde kullanlr. Zopiklon: 4-Metil-1-piperazinkarboksilik asit 6-(5-kloro-2-piridinil)-6,7-dihidro-7-okso-5H-pirolo[3,4-b]-pirazin-5-il esterN N OCO N N CH3 O N N Cl

Zopiklon, yksek afiniteyle belli bal benzodiazepin reseptrlerine balanan bir bileiktir. Gece uyanmalarnn saysnda ve uykunun balang potansiyelindeki azalma ile uyku miktarn arttrr. Zopiklonun % 4-5'i deimeden itrah edilirken ok byk miktar ana yolakla metabolize olur. Oksidasyonla Noksit trevine, demetilasyonla N-demetil trevine metabolize olur, hidrolizle ester grubu alr.N N OCO N N H O N N Cl Demetilasyon N N OCO N N CH3 Zopiklon Hidroliz N N OH O N N Cl O N N Cl Oksidasyon N N OCO N N CH3 O O N N Cl

N-Demetilzopiklon

Zopiklon-N-oksit

Difenhidramin : 2-Difenilmetoksi-N,N-dimetiletilamin

CH O CH2 CH2 N

CH 3 CH 3

Baz antihistaminik ve antikolinerjik ilalar, ayn zamanda sedatif-hipnotik zellikler gsterirler. Antihistaminik etkiye sahip olan difenhidramin, sedatif olarak da kullanlmaktadr. Bu bileik, antiallerjik ilalar bahsinde ayrntl olarak incelenecektir (Bkz. 34). 9.4. Endojen uyku maddeleri ve benzerleri Bu konuda yenilik olarak kabul edilecek olan uyku faktrleri aratrmalar Pieron ve arkadalar tarafndan 1913 ylnda balatlm, Monnier ve arkadalar 1963 ylnda delta-uyku-indkleyen peptit (delta-sleep-inducing peptide: DSIP) izolasyonunu yapmlardr. Yapnn Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu amino asit diziliine sahip bir nonapeptit olduu 1975 ylnda tanmlam ve 1977 ylnda sentezlenmitir. Dier endojen uyku faktrlerinin interlkin-1, muramil peptitler, prostoglandin D2 ve uyku destekleyici madde (sleep-promoting substance: SPS) belirlenmi ve gnmzde bu konuda almalar devam etmektedir. 256

Sedatif ve Hipnotik lalar Mstahzarlar: Diazepam : Diapam (Tems), Diazem (Deva), Diazepam Desitin (Medsan), Lizan (Nobel), Nervium (Saba), SpazmaValibrin (Mulda), Zepam (Akpa) Diphenhidramine hidroklorr : Allerjin, Diyenil (Gnsa), Asthmadol (Bozok), Benadryl, Benafed, Benylin, Caladryl (E. Warner Lambert), Benil, Tanol (Akdeniz), Benison, Metorfan, Neo-Jucodine (Tems), Defeks (Berk Farma), Fenidin (Merkez Lab.), Fenotral, Tuseptil (Mnir ahin), Gayaben (Bilim), Hydryllin (Ali Raif), Kalmosan, Pereks (Kurtsan), Ovadril (Toprak), Pedilin (Abdi brahim), Saltazinc (En) Etomidat : Hypnomidate (Sanofi-Dou) Fenobarbital : Antiastm (ztrk), Bellergal (Novartis), Luminal, Luminalettin (Bayer), Paranox (Sanofi-Dou), Pedimat (lsan), Pirofen (Deva) Klonazepam : Rivotril (Roche) Kloral hidrat : Dilan (T. Gnal) Lorazepam : Ativan (Wyeth) Meprobamat : Danitrin forte (Deva), Meprol (Lokman) Triklofos sodyum : Tricloryl (Glaxo Wellcome) Zopiklon : Imovane (E.R.P.)

257