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Secuencia Didáctica 2: Mutaciones, ingeniería genética y biotecnología.

1. Mutaciones A) Tipos se mutaciones B) Efecto de las mutaciones en los organismos

2. Genética y salud humana A) Tipos de enfermedades genéticas B) Malformaciones

I.- MUTACIONES 1.- DEFINICIÓN: El material genético de cualquier ser vivo formado por ADN puede sufrir diversos tipos de alteraciones y a diferentes niveles (molecular, estructural o numérico); a

todas ellas se denominan mutaciones. Éstas pueden ser beneficiosas para el individuo que la posee, perjudiciales (llegando a ser letales) o neutras.

2.- TIPOS DE MUTACIONES: Según el tipo de célula que se vea afectada, se distinguen las mutaciones

germinales, si afectan a las células reproductoras, con lo que se transmitirá a los descendientes (en los organismos unicelulares todas son germinales); y las mutaciones somáticas si la alteración ocurre en células no reproductoras, pudiendo ocasionar enfermedades (como un cáncer).

Según como sea la alteración del material genético se diferencian tres grupos de mutaciones: génicas, cromosómicas y genómicas.

1. Molecular (génicas o puntuales): Son mutaciones a nivel molecular y

afectan la constitución química de los genes, es decir a la bases o “letras” del DNA.

2. Cromosómica: El cambio afecta a un segmento de cromosoma (de

mayor tamaño que un gen), por tanto a su estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir porque grandes fragmentos se pierden (Delección), se duplican, cambian de lugar dentro del cromosoma.

3. Genómica (numérica): Afecta al conjunto del genoma, aumentando

el número de juegos cromosómicos (poliploidía) o reduciéndolo a una sola serie (haploidía o monoploidía) o bien afecta al número de cromosomas individualmente (por defecto o por exceso), como la trisomía 21 o Síndrome de Down.

DESCRIPCIÓN DE LAS MUTACIONES 1.-MUTACIONES GÉNICAS O PUNTUALES (moleculares) Afectan la constitución química de los genes (bases nitrogenadas). Son cambios moleculares en el interior de un gen, pueden ser de muy diverso tipo

(alteraciones en la secuencia de nucleótidos, roturas en las cadenas o enlaces de más).

Las más comunes consisten en un cambio de una base nitrogenada por otra (sustitución), la ausencia de una base (delección) y la adición de una base de más (inserción). Las dos últimas mutaciones provocan un corrimiento del punto de lectura, con lo

cual la proteína que se va a formar sería muy distinta. Entre las mutaciones genéticas podemos distinguir:

A.- Sustitución. Donde debería haber un nucleótido se inserta otro. Por

ejemplo, en lugar de la citosina se instala una timina. Se producen al cambiar en

una posición un par de bases por otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucleótidos de una cadena). Distinguimos dos tipos que se producen por diferentes mecanismos bioquímicos:

a.- Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un

par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo. Las dos bases Púricas son adenina (A) y guanina (G), y las dos Pirimídicas son citosina (C) y timina (T). La sustitución de un par AT, por ejemplo, por un par GC, sería una transición.

b.- Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo. Por ejemplo, la sustitución del par AT por TA o por CG.

B.- Mutaciones de corrimiento, cuando se añaden o se quitan pares de

nucleótidos alterándose la longitud de la cadena. Si se añaden o quitan pares en

un número que no sea múltiplo de tres (es decir si no se trata de un número exacto de codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto, y no sólo en él, toda la información queda alterada. Hay dos casos:

Mutación por pérdida o deleción de nucleótidos: En la

secuencia de nucleótidos se pierde uno y la cadena se acorta en una unidad. Le hace falta una base nitrogenada a la secuencia de los aminoácidos en una proteína. Mutación por inserción de nuevos nucleótidos: Dentro de la secuencia del ADN se introducen nucleótidos adicionales, interpuestos entre los que ya había, alargándose correspondientemente la cadena. Además pueden dar lugar a mutaciones sin sentido si se

introduce un codón de terminación. Si los cambios dan lugar a un nuevo aminoácido, será una mutación no sinónima, pero si la mutación es neutra habrá ninguna ventaja selectiva.

2.- MUTACIONES CROMOSÓMICAS: son modificaciones en la estructura

interna de los cromosomas, afectando al orden o al número de los genes dentro de un cromosoma. Se pueden agrupar en dos tipos: a) Las que suponen pérdida o duplicación de segmentos:

- Delección cromosómica: Es la pérdida de un segmento de un cromosoma.

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- Duplicación cromosómica: Es la repetición de un segmento del cromosoma.

b) Las que suponen variaciones en la distribución de los segmentos de los cromosomas.

- Inversiones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra

situado en posición invertida, se rompe, gira 180º y se suelda. - Translocaciones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en otro cromosoma. Consisten en el cambio de lugar de un segmento de cromosoma. Homólogas (entre cromosomas

homólogos) o Heterólogas (entre dos cromosomas no homólogos), Algunos tipos de translocaciones producen abortos tempranos. -Duplicaciones: un segmento de cromosoma se repite. Las dos primeras alteran el orden de los genes, mientras que las dos últimas modifican el

número de genes de un cromosoma.

3.- MUTACIONES GENÓMICAS o numéricas: son alteraciones en el número normal de cromosomas de las células de una especie, ya sea por exceso o por

defecto. (Se detecta en el estudio del cariotipo). Suelen ocurrir durante la meiosis al no producirse correctamente la separación de los cromosomas o de las cromátidas. Se diferencian dos clases (Euploidias y Aneuploidias):

Euploidias: Se debe a alteraciones del número normal de dotaciones

cromosómicas.

Monoploidía o haploidía. Existe un solo cromosoma de cada par (n). Ejemplo: Vegetales e insectos sociales (zánganos

Poliploidía. Organismos que contienen más de un juego completo de cromosomas. La poliploidia es más frecuente en vegetales que en animales). Los organismos poliploides generalmente son más grandes y vigorosos, y frecuentemente

presentan gigantismo. Pueden ser triploides (plátanos), tetraploides (patatas) o hexaploides (trigo)

Aneuploidías: Afecta al número de cromosomas individualmente (por defecto o

por exceso). Como ejemplo tenemos la trisomía del par 21 que origina la

enfermedad conocida como síndrome de Down (mongolismo). Un caso de monosomía es el síndrome de Turner, las personas, de sexo femenino, sólo tienen un cromosoma X, en lugar de los dos habituales; son estériles y con los caracteres sexuales poco desarrollados.

La trisomía del cromosoma 21 produce el síndrome de Down (47, XX + 21 ó 47, XY + 21). Los afectados tienen retardo mental en diferente grado, corazón defectuoso, baja estatura, párpados rasgados, boca pequeña, lengua salida, cráneo ancho y marcha lenta. Las mujeres son fértiles y los transmiten al 50% de

su progenie; los hombres son estériles. Los individuos normales son disómicos, y los aneuploides se clasifican siguiendo la siguiente terminología:

Monosomía: Falta un cromosoma de una determinada pareja. Se le llama monosomía cuando un cromosoma es eliminado de

la carga genética de algún individuo, el individuo quedaría con 45 cromosomas. Individuo al que le falta un cromosoma

completo. Su dotación cromosómica es (2n-1), y en meiosis forma (n-1). XX XX X XX Nulosimias: Falta una pareja cromosómica (efectos letales). Se da cuando hay pérdida de los dos cromosomas homólogos

correspondientes a un par, el individuo quedaría con 44 cromosomas. Individuo al que le falta una pareja cromosómica de su complemento cromosómico. Su dotación cromosómica es (2n-2) y en meiosis forma (n-1) bivalentes. XX XX XX ___ XX

Trisomías: Un cromosoma se encuentra triplicado. Se da cuando se presenta tres cromosomas en lugar del par habitual XX XX XXX XX Es un individuo que tiene un cromosoma extra. Su dotación cromosómica es (2n+1). Existen varios tipos

de trisómicos dependiendo de las características que tenga el cromosoma crítico Tetrasomias: Es la ganancia de 2 cromosomas homólogos donde el individuo posee 48 cromosomas.

XX XX XXXX XX XX Es el individuo que tiene 4 cromosomas iguales. En meiosis formará (n-1) bivalentes y un tetravalente. Pentasomias: Se produce con la ganancia de 5 cromosomas. XX XX XX XXXXX XX

Los cromosomas sexuales también pueden afectarse por una trisomía. Los individuos afectados por el síndrome de Klinefelter (47, XXY) son varones estériles con rasgos femeninos y retraso mental. Son fértiles,

altos y de conducta controversial. Sus células tienen un número anormal de cuerpos de Barr. En el síndrome triequis o metahembras (47, XXX) son mujeres fértiles de apariencia normal pero con tendencia al retardo mental.

En la polisomía XYY (47, XYY) Los afectados presentan estatura elevada, acné, un tamaño mayor de dientes, conducta agresiva y la Espermatogénesis puede o no estar alterada.

La falta de un cromosoma produce una monosomía conocida como el síndrome de Turner (45, X) que ocurre en mujeres quiénes desarrollan baja estatura, dobleces característicos en el cuello y retardo mental moderado. En la pubertad no menstrúan ni desarrollan caracteres

sexuales secundarios.

3.- AGENTES MUTAGENOS Las mutaciones pueden ser espontáneas (se producen en la naturaleza) o ser inducidas por el hombre (al pretender obtener mutantes con algún fin). Los

agentes capaces de producir mutaciones pueden ser: a) Físicos: radiaciones ionizantes (rayos X, radiación a,b y g de la

desintegración radiactiva) y radiaciones no ionizantes (rayos

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ultravioletas: UVA y UVB). b) Químicos: diversas sustancias con poder mutagénico: ácido nitroso,

agentes alquilantes (añaden grupos metilo o etilo a las bases como el metasulfonato de etilo), benzopireno (presente en el humo del tabaco), análogos de bases (5-bromouracilo), colorantes (naranja de acridina), etc.

II) GENÉTICA Y SALUD HUMANA. Los cambios del ADN pueden clasificarse atendiendo a su efecto en el individuo en:

1) silenciosos o neutros cuando no suponen ni ventaja ni inconveniente, 2) patogénicos cuando causan o incrementan el riesgo de aparición de una enfermedad,

3) letales si ocasionan la muerte ya sea en etapa temprana o a mayor plazo, y 4) ventajosos cuando suponen alguna ventaja para el individuo o la especie.

Estrictamente, desde el punto de vista químico, mutación es tan sólo cualquier cambio en el ADN ya sea neutro o patogénico. Básicamente, los cambios patogénicos y las enfermedades producidas por ellos

pueden clasificarse, dependiendo del tipo de cromosoma en el que se encuentra la alteración y atendiendo a la forma en cómo se transmiten a través de las generaciones, en autosómicos dominantes, autosómicos recesivos, ligados al cromosoma X y del ADN mitocondrial.

Importancia de la Genética Médica I. La genética médica se está convirtiendo en un componente esencial

para comprender la mayoría de las enfermedades. Entre estas enfermedades no sólo se incluyen las pediátricas, sino también

enfermedades frecuentes del adulto, como las cardiopatías, la diabetes, muchos tipos de cánceres y diversas alteraciones psiquiátricas. Dado que los genes influyen en todos los componentes del cuerpo humano, las enfermedades genéticas tienen relación con todas las especialidades

médicas. En la actualidad, los profesionales de la salud deben conocer la genética médica.

II. La genética médica incluye cualquier aplicación de la genética en la práctica médica. Abarca los estudios de la herencia de las enfermedades

familiares, la localización específica de los genes de las enfermedades en los cromosomas (mapeo), el análisis de los mecanismos moleculares mediante los cuales los genes causan la enfermedad y el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades genéticas. Como consecuencia del

rápido progreso de la genética molecular, se ha iniciado recientemente la terapia génica, la inserción de genes normales con la finalidad de corregir las enfermedades genéticas.

III. La genética médica también incluye el consejo genético, que implica la

comunicación a los pacientes y a sus familias de la información relativa a los riesgos, el pronóstico y el tratamiento.

Causas de las enfermedades genéticas:

1. Genes trasmitidos de padres a hijos. 2. Anomalías en el número o en la estructura de los cromosomas. 3. Trastornos debidos a la combinación de factores genéticos y

ambientales.

4. Exposición a medicamentos tóxicos, radiaciones, virus o bacterias durante el embarazo.

Personas de riesgo:

1. Las parejas que han tenido un hijo con alguna enfermedad hereditaria. 2. Las personas que padecen una enfermedad genética y quieren tener

hijos. 3. Las mujeres que presentan dificultades repetidas para culminar sus

embarazos. 4. Las mujeres mayores de 35 años y los hombres mayores de 50 años. 5. Las personas que tienen antecedentes familiares de enfermedades

hereditarias.

6. Las parejas consanguíneas. 7. Las personas que han estado en contacto con agentes capaces de

producir mutaciones (radiaciones, sustancias químicas, etc.).

Tipos de enfermedades genéticas. Se calcula que cada ser humano posee aproximadamente entre 30,000 – 40,000 genes diferentes. Las alteraciones de estos genes, o de sus combinaciones, pueden producir trastornos genéticos, que se clasifican en varios grupos

principales:

1). Trastornos cromosómicos, en los que los cromosomas completos o amplios fragmentos de los mismos se pierden, se duplican o se alteran

de algún otro modo. En estos trastornos se incluyen enfermedades como síndrome de Down y el síndrome de Turner. 2). Trastornos en los que se altera un único gen a menudo denominadas “mendelianos” o trastornos monogénicos. Ejemplos bien conocidos son la

fibrosis quística, la hemofilia y la drepanocitosis. 3). Trastornos multifactoriales, debidos a un grupo relativamente pequeño de enfermedades causadas por la alteración del pequeño cromosoma citoplasmático mitocondrial.

Las enfermedades hereditarias o también llamadas anomalías genéticas son aquellas enfermedades producidas por la trasmisión hereditaria de genes, dominantes o recesivos, algunas se manifiestan ya desde el nacimiento del niño,

pero otras se van desarrollando a lo largo de la infancia o la edad adulta. Pero en este tipo de anomalías no solo actúa la herencia sino también tiene un papel muy importante el ambiente, como la dieta alimenticia o el estilo de vida.

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Algunas enfermedades genéticas frecuentes Cáncer: Enfermedad cuyas causas no pueden ser atribuidas a

una sola razón, pero parte de los variados tipos de cáncer tiene su origen en ciertos genes llamados ONCOGENES, que desencadenan la independización de algunas células que empiezan a dividirse y a utilizar recursos y espacios de células

sanas, llegando a destruir los órganos que afectan, pudiendo, además, extenderse a otros órganos (METÁSTASIS).

Enfermedad de Alzheimer: Provoca la degeneración del sistema nervioso central a nivel del encéfalo, lo cual origina la

pérdida de diversas capacidades humanas, desde la memoria, hasta las funciones motoras y sensitivas.

Distrofia de Duchenne: Enfermedad progresiva que provoca la degeneración de la musculatura esquelética.

Hipercolesterolemia: Aumento de los niveles de colesterol en

sangre, responsable de la formación de placas arteriales, trombos, etc.

Enfermedad de Tay-Sachs: Enfermedad metabólica que impide el desarrollo del sistema nervioso.

Trisomía del 21: Conocida como Síndrome de Down o mongolismo, se caracteriza por serios problemas físicos, incluyendo trastornos cardíacos y retraso mental.

Hemofilia: Incapacidad de coagular la sangre.

Trastornos de un único gen: También se conocen como trastornos hereditarios mendelianos, debido al primer trabajo en genética de Gregor Mendel. En estos trastornos, un solo gen es responsable de un defecto o anomalía. Los trastornos

de un único gen normalmente tienen mayores riesgos de ser heredados y pueden ser:

Dominante - se produce una anomalía cuando sólo uno de los genes de uno

de los padres es anormal. Si el padre tiene el trastorno, el bebé tiene un 50 por ciento de posibilidades de heredarlo. Ejemplos incluyen lo siguiente:

Acondroplasia - desarrollo imperfecto de los huesos que causa el enanismo.

Síndrome de Marfan - trastorno del tejido conectivo que provoca extremidades largas y defectos cardíacos.

Recesivo - sólo se produce una anomalía cuando ambos padres tienen genes anormales. Si ambos padres son portadores, el bebé tiene un 25 por ciento

de posibilidades de tener el trastorno. Ejemplos incluyen lo siguiente: Fibrosis quísticas - trastorno glandular que produce exceso de mucus

en los pulmones y problemas en la función pancreática y la absorción de los alimentos.

Anemia drepanocítica - trastorno que produce glóbulos rojos anormales.

Enfermedad de Tay Sachs - trastorno autosómico recesivo hereditario que produce la degeneración progresiva del sistema

nervioso central, con resultados fatales (normalmente alrededor de los 5 años de edad).

El trastorno está determinado por los genes del cromosoma X. Los principales afectados y quienes tienen el trastorno son los hombres. Las hijas de hombres que sufren el trastorno son portadoras del rasgo y tienen una

posibilidad cada dos de transferirlo a sus hijos. Los hijos varones de las mujeres portadoras tienen una posibilidad cada dos de tener el trastorno. Ejemplos incluyen lo siguiente:

Distrofia muscular de Duchenne - enfermedad de debilidad y desgaste

muscular. Hemofilia - trastorno hemorrágico causado por bajos niveles, o ausencia,

de una proteína de la sangre que es esencial para la coagulación.

Algunos defectos congénitos no siguen el patrón de un único gen ni de anomalía cromosómica sino que se deben a varios problemas, o al efecto combinado de los genes y el ambiente. Es difícil predecir la herencia de anomalías causadas por factores múltiples. Algunos ejemplos son los defectos cardíacos, el labio leporino

o el paladar hendido y los defectos del tubo neural (defectos en la columna o en el cerebro).

Se sabe que ciertas substancias producen anomalías en los bebés. Muchos defectos congénitos se producen cuando el feto es expuesto a teratógenos

(substancias que causan anomalías) durante el primer trimestre del embarazo, cuando los órganos están en formación. Algunos teratógenos conocidos, entre otros, son los siguientes: Algunos medicamentos (consulte siempre a su médico antes de tomar cualquier

medicamento durante el embarazo)

El alcohol

Exposición a altos niveles de radiación

El plomo

Determinadas infecciones (como la rubéola).

Congénito. Se refiere a una condición que está presente al nacer. Esto puede o no ser genético. Por ejemplo un niño con infección congénita por

citomegalovirus, portador de pie equino al nacer o un niño con síndrome de Down, todos nacen con un problema congénito pero sólo el S. de Down es genético y ninguna de estas condiciones es habitualmente hereditaria.

Hereditario. Indica condiciones que se transmiten de padres a hijos. Estas

condiciones son siempre genéticas, pero no todas las condiciones genéticas son hereditarias. Un ejemplo clásico lo constituye la hemofilia, trastorno de coagulación, transmitida por la madre a sus hijos. Características que aparecen con frecuencia dentro de una familia se denominan familiares y pueden ser

genéticas o no genéticas. Las condiciones hereditarias son familiares.

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GUÍA DE ACTIVIDADES DEL TEMA “MUTACIONES” 1.- Diseña un organizador gráfico que contenga la definición de mutación, diferencias entre mutaciones somáticas y germinales y grupos de mutaciones según la alteración del material genético. 2.- Diseña y contesta tres cuadros sinópticos o un organizador gráfico en los que expliques los tres tipos de mutaciones y sus grupos de acuerdo al material genético que se ve alterado. 3.- Contesten el siguiente cuestionario referente al tema: “Genética y salud humana” ¿Cuáles son los 4 efectos en los individuos provocados por los cambios en el ADN? ¿Qué es una mutación? ¿Qué importancia tiene la Genética Médica para el ser humano? ¿Cuáles son algunas de las enfermedades estudiadas, además de las pediátricas, por la genética médica? ¿Cuáles son las causas de las enfermedades genéticas?

¿Cuáles son las personas que están en alto riesgo? Explica en qué consisten las siguientes causas de las enfermedades genéticas: Trastornos cromosómicos, de un único gen y multifactoriales. ¿Qué son las enfermedades hereditarias o anomalías genéticas? ¿Cómo se expresan los trastornos provocados por un único gen cuando es dominante o recesivo? ¿Quiénes salen afectados por los trastornos ligados al cromosoma X? ¿Qué son los teratógenos y algunos ejemplos? ¿Qué diferencias hay entre trastornos congénitos y hereditarios?

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ACTIVIDAD #1 ORGANIZADOR GRÁFICO

MUTACIONES

DEFINICIÓN:

Germinales

Somáticas

Se definen como:

Molecular (génicas o puntuales):

Cromosómica

Genómica o numérica

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ACTIVIDAD #2 ORGANIZADOR GRÁFICO

MUTACIONES Según la alteración del

material genético

CROMOSÓMICAS O ESTRUCTURALES

GENÓMICAS O NUMÉRICAS

GÉNICAS PUNTUALES O MOLECULARES

Corrimiento

Sustitución

Transicionales o transiciones

Transversionales o transversiones

Pérdida o Delección

Adición o Inserción

Euploidias

Aneuploidías

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Investiga la información que te permita completar el siguiente cuadro sobre enfermedades genéticas.

Enfermedad Descripción de los síntomas o síndrome

Causa Patrón hereditario Cromosoma o gen

Prevención

Enfermedad de Huntington

Diabetes tipo 2

Fibrosis quística

Hipercolesterolemia Familiar

Poliquistosis renal del adulto

Braquiodactilia

Labio leporino y paladar hendido

Mutaciones génicas o puntuales

Sustitución

Inversión

Traslocación

Inserción

Delección

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Principales clases de mutaciones cromosómicas:

a.- Delección

a.- Inversión

c) Duplicación

d) Translocación

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1) Mutaciones génicas: Son aquellas que producen alteraciones en la secuencia de nucleótidos de un gen. Existen varios tipos:

a) Sustituciones de pares de bases. Éstas pueden ser: - Transiciones: Es el cambio en un nucleótido de una base púrica por otra púrica o de una pirimidínica por otra pirimidínica.

- Transversiones: Es el cambio de una base púrica por una pirimidínica o viceversa. b) Perdida o inserción de nucleótidos, lo que induce a un corrimiento en el orden de lectura. Pueden ser: - Adiciones génicas: Es la inserción de nucleótidos en la secuencia del gen. - Delecciones génicas: Es la pérdida de nucleótidos.

2) Mutaciones cromosómicas o estructurales: Son los cambios en la estructura interna de los cromosomas. Se pueden agrupar en dos tipos:

a) Las que suponen pérdida o duplicación de segmentos: - Deleción cromosómica: Es la pérdida de un segmento de un cromosoma. - Duplicación cromosómica: Es la repetición de un segmento del cromosoma. b) Las que suponen variaciones en la distribución de los segmentos de los cromosomas. - Inversiones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en posición invertida. - Translocaciones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en otro cromosoma

3) Mutaciones genómicas o numéricas: Consisten en la alteración del número de cromosomas de una especia, ya sea

por exceso o por defecto. (Se detecta en el estudio del cariotipo) Euploidias: Se debe a alteraciones del número normal de dotaciones cromosómicas

Monoploidía. Existe un solo cromosoma de cada par (n). Ejemplo: Vegetales

Poliploidía. Organismos que contienen más de un juego completo de cromosomas. Pueden ser triploides (plátanos), tetraploides (patatas) o hexaploides (trigo)

Aneuploidías: Estos individuos presentan algún cromosoma de más o de menos respecto a su dotación normal.

Nulisomías: Falta una pareja cromosómica (efectos letales)

Monosomías: Falta un cromosoma de una determinada pareja

Trisomías: Un cromosoma se encuentra triplicado. (Plantas)

Tetrasomías: 4 ejemplares de un cromosoma.

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