-
http://www.google.com.mx/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CB0QFjAAahUKE
wjYgKjvzIrGAhVQDJIKHQJVALs&url=http%3A%2F%2Fescuela.med.puc.cl%2Fpaginas%2Fcursos%
2Ftercero%2Fintegradotercero%2FFptLitiasisBiliar.doc&ei=Igx7VdjnINCYyASCqoHYCw&usg=AFQj
CNErw1PP6zXH8wyIqLORVea2JUInwQ&sig2=HGfYUf4UAfujVyFmq_Fjog&bvm=bv.95515949,d.a
Ww
SECRECION DE LIPIDOS BILIARES Y LITOGENESIS (FISIOPATOLOGA DE LA
LITIASIS BILIAR)
MEC-231-A
Dr. Juan Fco. Miquel P.
Departamento de Gastroenterologa
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Catlica de Chile
Objetivos principales:
1. Conocer la relevancia, origen y mecanismos de secrecin
heptica de lpidos biliares (colesterol, sales biliares y
fosfolpidos).
2. Conocer la composicin y las funciones fisiolgicas de la
secrecin biliar. 3. Conocer los mecanismos fisiopatolgicos
involucrados en la formacin de clculos
en la vescula biliar y la composicin qumica de los clculos.
4. Comprender la relevancia epidemiolgica, las consecuencias e
implicancias clnicas generales de la colelitiasis.
I. SECRECION DE LIPIDOS BILIARES
A. Introduccin
El hgado es un rgano central en el metabolismo del colesterol
corporal y el nico
rgano capas de secretar hacia el medio externo, va secrecin
biliar, cantidades
significativas de colesterol, ya sea como colesterol libre o
mediante su conversin a
sales biliares. El colesterol es una molcula esteroidal
fundamental en la estructura de
las clulas (membranas celulares) y sirve como sustrato para
distintas molculas que
cumplen funciones biolgicas muy relevantes (e.j. hormonas
esteroidales, vitamina D,
sales biliares). Dado que el colesterol es a su vez una molcula
altamente insoluble en
agua y es txica para la clula cuando est en exceso, se requieren
mecanismos que
regulen finamente su balance corporal e intracelular, como
tambin su transporte en
fluidos corporales (plasma y bilis). Alteraciones en la
regulacin de este balance
metablico llevan al desarrollo de enfermedades altamente
prevalentes en nuestra
poblacin, como lo es la aterosclerosis (precipitacin de
colesterol en las paredes
arteriales) y la colelitiasis (precipitacin de colesterol en la
va biliar).
B. Secrecin heptica de colesterol biliar
El hgado capta en forma muy eficiente el colesterol lipoproteico
tanto de origen
diettico (transportado en el plasma en quilomicrones, rQM) como
de origen endgeno
proveniente de los rganos perifricos (ej. msculos y tejido
graso) va receptores
-
lipoproteicos especficos (receptores de rQM, LDL, HDL) y tiene
la capacidad (al igual
que toda clula) de sintetizar colesterol de novo a partir de
acetato (colesterol de
neosntesis). El colesterol dentro del hepatocito (tanto el
proveniente de lipoprotenas
como de neosntesis) tiene distintas posibilidades de destinacin:
a) puede ser
esterificado para ser almacenado en gotas de grasa o ser
incorporado a partculas
lipoproticas VLDL para secrecin hacia el plasma; la enzima clave
en esta va
metablica es denominada ACAT (acyl-coenzyme A:cholesterol
acyltransferase), b)
puede ser incorporado a la membrana plasmtica y/o membranas de
organelos
intracelulares, c) puede ser destinado a sntesis de sales
biliares (SB) para su posterior
secrecin biliar; las enzimas limitantes de esta va metablica son
la colesterol 7--
hidroxilasa (Cyp7a1) y la oxysterol 7--hidroxilasa (Cyp7b1);
esta funcin metablica slo ocurre en el hgado, y d) puede ser
secretado como colesterol libre hacia la bilis,
junto a SB y fosfolpidos. Estas vas metablicas del colesterol en
el hgado se grafican
en la figura 1. De esta forma el hgado es un rgano clave en
censar y regular los
niveles de colesterol en el plasma y es la principal va de
excrecin o escape de
molculas esteroidales en nuestro organismo.
El colesterol heptico que ser secretado hacia la bilis, debe
primero ser destinado
vectorialmente hacia el polo canalicular del hepatocito; una vez
alcanzado este
compartimento celular, debe salir hacia el lumen biliar
(canalculo biliar) y ser
mantenido en una solucin estable. No est an del todo claro los
mecanismos
responsables de la destinacin del colesterol hacia el polo
canalicular y como esta
molcula alcanza el lumen biliar. Lo que s sabemos es que la
secrecin biliar de
colesterol requiere como fuerza impulsora indispensable la
secrecin concomitante de
los otros dos lpidos biliares, sales biliares y fosfolpidos
(figura 2). Si se bloquea
hipotticamente la secrecin de sales biliares y/o de fosfolpidos,
el hgado ser incapaz
de secretar colesterol hacia la bilis.
C. Secrecin heptica de sales biliares (SB)
Las SB son detergentes corporales naturales y se sintetizan
exclusivamente en el hgado
a partir de colesterol mediante una cascada enzimtica. El hgado
sintetiza cido clico
y quenodeoxiclico (denominadas SB primarias), las que son
conjugados con
aminocidos glicina o taurina. Las SB son transportadas hacia el
polo canalicular del
hepatocito y secretadas hacia la bilis contra una gradiente de
concentracin mediante la
accin de un transportador de membrana denominado BSEP (bile salt
export protein).
Las SB secretadas hacia la bilis son la principal fuerza osmtica
(solutos con capacidad
osmtica) para la secrecin de agua hacia el lumen biliar y la
mantencin del flujo
biliar. La secrecin de colesterol y lecitina es a su vez
dependiente de la secrecin de
sales biliares, dada la capacidad detergente (pueden solubilizar
lpidos como colesterol y
lecitina) de estas molculas. Las sales biliares secretadas hacia
la bilis alcanzan el
intestino y en el leon distal son recaptadas eficientemente por
un receptor ileal
especfico (Ibat), llevadas por va portal al hgado donde son
recapturados en forma muy
eficiente por un transportador ubicado en el polo sinusoidal del
hepatocito (NTCP) para
ser nuevamente secretado hacia la bilis. De esta forma las SB
pasan a formar parte de lo
que se denomina la circulacin enteroheptica de SB (figura 3).
Normalmente, casi la
totalidad de la masa de SB en el organismo (denominado pool de
SB) est confinado a
la circulacin enteroheptica de SB. Las SB expuestas a las
bacterias intestinales
pueden sufrir deconjugacin (remocin de aminocidos) o
dehidroxilacin, formando
las denominadas SB secundarias (deoxiclico, litoclico). Las SB,
ademsde ser
productos finales de degradacin del colesterol, cumplen
importantes funciones
-
metablicas como por ejemplo: a. mantener el flujo biliar, b.
solubilizar el colesterol
biliar, c. solubilizar y emulsionar nutrientes liposolubles
(colesterol, grasas, vitaminas
liposolubles) permitiendo su absorcin intestinal.
D. Secrecin heptica de fosfolpidos
Los fosfolpidos constituyen los segundos solutos de la bilis
desde un punto de vista
cuantitativo. El hgado secreta casi exclusivamente
fosfatidilcolina (o lecitina), lo que
refleja un mecanismo de seleccin altamente especfico por parte
del hepatocito. La
lecitina destinada a secrecin biliar se origina fundamentalmente
de neosntesis heptica
(sntesis en el retculo endoplsmico de hepatocitos) y una fraccin
menor parece
originarse de lipoprotenas plasmticas de alta densidad (HDL). La
lecitina es
transportada hacia la membrana canalicular del hepatocito y
secretada hacia la bilis por
un mecanismo facilitado por una protena que se expresa en el
canalculo biliar,
denominada MDR3. Esta protena facilita la transferencia
especficamente de lecitina
desde el citoplsma hacia el lumen del canalculo biliar, desde
donde este lpido es
extrado hacia la bilis por el efecto detergente de las sales
biliares presentes en el
canalculo biliar. Por lo tanto, la secrecin de lecitina depende
por una parte de una
adecuada funcin de esta protena MDR3 y por otra parte, de la
secrecin de sales
biliares (figura 4).
II. COMPOSICION DE LA BILIS Y SOLUBILIZACION DEL COLESTEROL
BILIAR.
La bilis es un fluido complejo generado por la secrecin heptica
(hapatocitos) y
modificado (secrecin, absorcin) por la va biliar (colangiocitos)
en su trfico desde el
hepatocito hacia la vescula biliar y el intestino. Sus
principales solutos son las sales
biliares (68%), lecitina (22%), colesterol libre (4%), protenas
(4,5%) y bilirrubina
(0,3%). Dado que el colesterol es una molcula prcticamente
insoluble en agua, la
presencia de sales biliares y lecitina en la bilis es
fundamental para mantener en
solucin al colesterol biliar. En condiciones fisiolgicas esto se
logra formando
complejos moleculares donde se asocian estos tres lpidos en
relaciones de
concentracin (relacin molar) definidas que le dan estabilidad en
una solucin acuosa.
Estos complejos moleculares son denominados micelas mixtas
(sales biliares, lecitina,
colesterol) y vesculas o liposomas (lecitina y colesterol). Se
cree que en el canalculo
biliar el colesterol es transportado casi exclusivamente en
vesculas y luego a medida
que la bilis se concentra e incrementa la concentracin relativa
de sales biliares,
predomina el transporte en estructuras micelares.
El fluido biliar es ms estable desde un punto de vista
termodinmico cuando el
colesterol presente es solubilizado en micelas mixtas. Cuando
existe un exceso relativo
de colesterol en la bilis se habla de una bilis sobresaturada
(> ndice colesterol/sales
biliares+lecitina). En estas condiciones la bilis se vuelve
inestable siendo las micelas mixtas ms ricas en colesterol y
persisten en la bilis vesculas o liposomas ricos en
colesterol. En estas condiciones el colesterol tiende a salir de
una fase soluble estable, a
una fase insoluble inestable y precipitar.
-
III. PATOGENIA DE LA LITIASIS BILIAR
A. Relevancia de la enfermedad por clculos vesiculares
(colelitiasis).
La presencia de clculos en la vescula biliar es una enfermedad
muy frecuente en los
pases occidentales. Esta enfermedad alcanza una frecuencia
especialmente elevada en
algunas poblaciones de Amrica, en particular en nuestro pas. En
Chile, ms del 60%
de las mujeres y ms del 30% de los hombres sobre 50 aos han
tenido o son portadores
de clculos en la vescula biliar. Por esta razn, la operacin
abdominal ms frecuente
realizada en los servicios de ciruga en Chile es la ciruga
destinada a tratar los clculos
vesiculares (colecistectoma). La litiasis vesicular es a su vez
el principal factor de
riesgo para desarrollar cncer de la vescula biliar, la
complicacin ms grave de la
litiasis vesicular. El cncer de la vescula biliar es la
principal causa de muerte por
cncer en las mujeres Chilenas y la cuarta causa de muerte por
cncer en hombres. Todo
esto hace que la colelitiasis sea una enfermedad que genera un
gran impacto de
morbilidad y de costos directos e indirectos generados por esta
enfermedad en el
sistema de salud en Chile.
B. Composicin qumica de los clculos vesiculares
La composicin qumica de los clculos se estima analizando
mediante diferentes
metodologas los componentes especficos de los clculos secos y
triturados. En
occidente y en Chile, el 80 a 90% de los clculos son de
colesterol; esto quiere decir que
ms del 75% de su peso seco es colesterol libre. Aproximadamente
un 10% de los casos
son de composicin mixta (de colesterol y pigmento) y un 5% son
pigmentarios (ms
del 80% de su peso seco es bilirrubinato de calcio
fundamentalmente).
El desarrollo de clculos pigmentarios en la va biliar, menos
frecuentes de ver,
obedecen a mecanismos patognicos muy diferentes a los clculos de
colesterol. Se
postula que su patogenia se debe a la deconjugacin de la
bilirrunina secretada a la bilis,
por presencia de bacterias que han colonizado la va biliar y que
contienen una enzima
denominada -Glucuronidasa capaz de deconjugar la bilirrubina
biliar. La bilirrubina no-conjugada es menos soluble en agua y
precipita formando complejos con el clcio
presente en la bilis, formando agregados insolubles de
Bilirrubinato de Calcio. Por ello,
los clculos pigmentarios son ms frecuentes de ver en condiciones
donde se ve
facilitada la colonizacin o infeccin crnica de la va biliar por
bacterias de origen
entrico. Por ser poco frecuentes en nuestro medio, no nos
referiremos mayormente a
este tipo de clculos.
C. Fases de la formacin de clculos biliares de colesterol.
Se reconoce que la formacin de colelitiasis por clculos de
colesterol es en mltiples
etapas probablemente sucesivas y sobrepuestas (figura 5). Se
requiere inicialmente la
formacin de una bilis sobresaturada de colesterol en forma
sostenida en el tiempo (1ra
fase). Esta etapa inicial indispensable es causada porque el
hgado hipersecreta
colesterol y no por un defecto o menor secrecin de sales
biliares o lecitina. Por lo
tanto, la colelitiasis de colesterol debe ser entendida como un
defecto heptico en el
metabolismo del colesterol. No est claro an cual o cuales son
los mecanismos que
condicionan esta situacin, pero existen evidencias que sugieren
que puede estar
determinada tanto por factores genticos (uno o ms genes) y por
factores ambientales
(ej. dieta, balance energtico). Los factores de riesgo clnicos
que favorecen el
-
desarrollo de colelitiasis se asocian efectivamente a estados de
mayor secrecin de
colesterol biliar (Tabla 1).
Sin embargo, la presencia de una bilis sobresaturada es
frecuente en el ser humano
adulto, y no necesariamente lleva al desarrollo de clculos. Se
requiere una 2da fase
donde el colesterol cristaliza y precipita (denominada fase de
nucleacin o
cristalizacin) formando pequeos cristales o "microclculos"
visibles a microscopa
ptica. Se ha postulado que esta fase puede ser facilitada por
mayores niveles de
saturacin de colesterol biliar, mayor tiempo de retencin
(estasia) de la bilis inestable
en la vescula (ayuno prolongado por ejemplo) y/o protenas
biliares que pueden
facilitar este proceso de cristalizacin del colesterol biliar
(ej. mucina o mucus secretado
por el epitelio biliar). Adems, para formar clculos visibles
macroscpicamente, estos
cristales de colesterol deben crecer y agregarse en forma
progresiva (3ra fase de
crecimiento); esta tercera etapa es de velocidad muy variable y
puede tomar semanas,
meses o generalmente aos.
D. Rol de la vescula biliar en la formacin de clculos de
colesterol
La vescula biliar cumple una funcin de reservorio de bilis
durante los perodos de
ayuno. Durante ese tiempo la vescula biliar se llena de bilis
para luego absorber
activamente agua y electrolitos, concentrando los solutos
biliares 4 a 7 veces; una
fraccin de colesterol y lecitina (15-20%) puede ser absorbida
tambin por el epitelio
biliar. Luego, frente a la ingestin de nutrientes la vescula
biliar se contrae activamente
y vaca su contenido al coldoco y desde ah al duodeno. Frente a
la presencia de una
bilis litognica (sobresaturada de colesterol y con cristales de
colesterol), la vescula
biliar experimenta cambios morfolgicos y funcionales notorios
que van a favorecer a
su vez la formacin de clculos (fase dos y tres). Por esta razn
la gran mayora de los
clculos de la va biliar se forman y residen en la vescula biliar
(ms del 95% de las
veces).
La bilis litognica produce los siguientes cambios en la vescula
biliar:
1. Incrementa su tamao y peso (mayor grosor de la pared
vesicular). 2. Se llena menos eficientemente en los perodos de
ayuno, y disminuye su capacidad
contractil posterior a las comidas (disminuye el vaciamiento de
su contenido).
3. Incrementa la secrecin de mucus (mucina) y otras protenas. 4.
Existe inflamacin crnica y a veces fibrosis de su pared. Estos
cambios son progresivos pero se inician en etapas iniciales de la
enfermedad, y
son una consecuencia o respuesta de este rgano a la presencia de
una bilis litognica en
forma sostenida. El colesterol biliar en exceso pareciera ser el
principal factor inductor
de estos cambios (recordar que el colesterol libre excesivo es
txico para las clulas).
Todos estos cambios de la vescula biliar tienden a favorecer la
cristalizacin del
colesterol biliar, agregacin y crecimiento de los clculos, al
existir mayor tiempo de
residencia de colesterol precipitado (cristales) en su lumen. La
secrecin incrementada
de mucina favorece ms este proceso formando una matriz mucinosa,
viscosa y
adherente (sustrato inmovil) en la cual los cristales de
colesterol pueden adherirse y
crecer (figura 6).
